PT89490B - Processo para a preparacao de benzotienopiridinas e de composicoes farmaceuticas contendo-as - Google Patents
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Description
Este invento refere-se a compostos que possuem actividade farmacológica, a um processo para a sua preparação, a composição que os contêm e à sua aplicação no tratamento de mamíferos.
EP-A-0 249 301 (Beecham Group plc) dá a conhecer uma classe de compostos que possuem actividade anxiolítica e/ou anti-depressiva e que são compostos derivados do 4-amino-9H-pirido/2,3-b/-indo1e-3-carboxi1 ato.
I. Lalezari, Journal of Heterociclic Chemistry, 16, 603, (1979) descrve a preparação dos derivados do 4-am inot i eno/f2,3-b7pi r id i no-5-carbox i 1 ato de fórmula (A) :
(A) em que Ra é hidrogénio ou etilo; R^ e Rc são metilo, ou R& e Rc juntos são (C^n sendo n 3, 4 ou 5.
Não se encontra atribuída actividade farmacológica aos compostos de fórmula (A).
Uma classe de compostos está agora a ser descoberta, compostos estes que se descobriu terem actividade CNS particularmente,. actividade anxiolítica e/ou anti-depress i va.
presente invento dá tembém a conhecer um composto de fórmula (I) ou um sal deste farmacêuticamente aceitável .
(I) em que:
R1 é hidrogénio, alquilo C-j.g, fenilo ou f en i 1 - a 1 qu i 1 o C14 em que metade do fenilo é opcionalmente substituída por um ou mais alquilo C^g, alcoxi alquitio C1 g, hidróxido, alcanoilo C2_y, alo, trif1uorometi1 o, nitro, amino opcionalmente sub-s4 i t u í do por um ou dois grupos alquilo Cj_g ou por grupos alcanoilo C2-7’ cian0> carbamoilo ou carboxi.
I?2, R3 e R4 são seleccíonados independentemente do hidrogénio, alquilo C1 g, a 1coxicarboni10 C^g, alquiltio C^g, alcanoilo C2-7’ f 1 uoromet i 10 , ciano, carbamoilo e carboxi, e fenil ou fenil 4 alquilo em que cada metade de fenilo é opciona1 mente substituído por alquilo Cj_g, alcoxi C-|_g, a 1 cox i carbon i 10 C1 g, alquiltio g, hidróxido, alcanoilo C2-7’ c^oro> fluoro, trifluorometilo, nitro ou amino opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo C^g ou por alcanoilo C2_y, ciano, carbamoilo e carbox i ;
R5 e Rg são independentemente seleccionado do hidrogénio, de
alquilo C^_g, cicloalquilo C3_?, cicloalquilo Cg ^-alquilo Cf_4> alquenilo C2_g, alcanoilo C^?, alquisulfoni lo C^g, di-(alquilo C1_6)amino alquilo C1 θ, oxobutilo-3, hidroxibutilo-3, ferilo, feni1-a 1qui1 o C1-4, benzoilo, ferilo alcaroilo C2_y ou benzeno sulfonilo em que qualquer uma das metades ferilo é opcionalmente substituída por um ou dois alageneos, alquilo C^g, alcoxi C^g, CFg, amino ou carboxi, ou Rg e Rg juntos são polimetileno C2_g opcionalmente interrompido por oxigénio ou NRg em que Rg é hidrogénio ou alquilo C1 g opcionalmente substituído por hidrogénio; e -C02R7 é um grupo ester farmacêuticamente aceitável, para utilização farmacêutica.
Por utilização farmacêutica estende-se o tratamento ou profilaxia de doenças em mamíferos incluindo o ser humano. Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis têm actividade anxiolítica e/ou antidepressiva e têm utilização especifica no tratamento e profilaxia de doenças CNS, especialmente a ansiedade e a depressão.
invento também fornece um método de tratamento ou profilaxia de doenças CNS, em especial a ansiedade e depressão em mamíferos incluindo o ser humano, que consiste na administração ao doente uma quantidade efectiva de um composto anti-depressivo ou anxiolítico de fórmula (I) ou um sal deste farmacêuticamente aceitável.
Sob outro aspecto, o invento descreve a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um sal deste farmacêuticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças CNS, em particular a ansiedade ou depressão.
presente invento fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou de um sal deste farmacêuticamente aceitável, e um transportador farmacêuticamente aceitável.
Uma composição farmacêutica do invento, que pode ser preparada por mistura, conveniente à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, è normalmente adaptada para administração oral ou parentérica e, como tal, pode ter a forma de comprimidos, cápsulas, preparados líquidos orais, pôs, grãos, pastilhas pós reconstitulveis, ou soluções ou suspensões injectáveis ou por infusão. Geralmente são preferidas as composições administráveis oralmente.
Os comprimidos ou cápsulas para administração oral podem ter a forma de dose unitária, e podem conter excipiente convencionais, tais como agentes ligantes, agentes do enchimento, lubrificantes para comprimidos, desintegrantes e agentes molhantes aceitáveis. Os comprimidos podem ser revestidos conforme os métodos geralmente conhecidos na prática farmacêutica corrente.
As preparações líquidas orais podem ter a forma, por exemplo, de suspensões aquosas ou de óleos, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ter a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo conveniente utilizado para isso. Estas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, agentes emu1sificantes, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), preservativos, e, se desejado aromatizantes ou corantes tradicionais.
Para administração parentérica, as formas fluidas de dosagem unitária são preparadas utilizando um composto do invento ou um sal deste farmacêuticamente aceitável e um veículo estéril. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração utilizada, pode ser ou dissolvido ou suspensa no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido para injecção e esterilizado por filtração antes de encher o recipiente apropriado ou ampola, e fechada. Vantajosamente dissolvem-se no veículo adjuvantes tais como anestésicos locais, conservantes ou agentes tampão. Para facili-8-
tar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois de vazada no recipiente e a água removida sob vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas de forma substancialmente semelhante, à excepção de que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser realizada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição ao óxido de etileno antes da suspensão num veículo estáril. Vantajosamente inclui-se na composição um agente surfactante ou molhante para facilitar a distribuição uniforme do composto.
A composição pode conter de 0,1% a 99% em peso, de preferência entre 10 e 60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração.
A dose do composto utilizada no tratamento de doenças CNS, tais como a ansiedade ou a depressão, varia como é normal, com a gravosidade da doença, o peso do doente e outros factores semelhantes. No entanto, como indicação geral as doses unitárias convenientes podem ir de 0,05 a 1000 mg, mais convenientemente de 0,05 a 20,0 mg, por exemplo de 0,2 a 5 mg; e estas doses unitárias podem ser administradas mais de uma vez ao dia, por exemplo duas ou três vezes por dia, de tal forma que a dose diária total se encontra entre 0,01 a 100 mg/kg; e esta terapia pode prolongar-se por semanas ou meses.
Dentro da gama de doses indicadas anteriormente, para os compostos deste invento não são indicados efeitos toxicol6gicos adversos.
As metades de alquilo, entre as variáveis R^ a Rg, são preferêncialmente alquilo c-j - 3 ’ tais como metilo, etilo e propilo-n e iso.
Valores para Rpncluem hidrogénio metilo, etilo, propilo-n e iso fenilo e benzilo. Preferência 1 -
-9mente, R^ é metilo.
Valores para R2, Rg e R^ incluem hidrogénio ou alquilo C^. Preferencialmente, dois de R2> R3 e R^ representam hidrogénio, e com maior preferência cada R2, Rj e R^ representam hidrogénio.
Valores para Rg e Rg incluem hidrogénio, metilo, etilo, propilo-n e iso, butilo-n, sec, iso e tert, pentilo-n, sec, iso e neo, cic1openti10, ciclohexilo, cic1ohepti10, ciclopentilo alquilo C1 ciclohexilo alquilo e cicloheptilo a 1 qu i 1 o-C 1 _4 , em que valores para 0 alquilo incluem metileno e etileno, but-2-enilo, but-3-enilo,
1-meti1prop-2-eri10, formilo, acetilo, propionilo, metilsulfonilo, 3-dimeti1aminobuti10, 3-oxobutilo, 3-hidroxibutilo, 3-dimeti1aminobutiI0, 3-oxobutilo, 3-hidroxibutilo, fenilo, benzilo, benzoilo, benzi1carboniI0 e benzenosu1funi10, ou Rg e Rg formam polimetíleno C4 ou Cg -(CH2)2-0-(CH2)2- ou -(CH2)2-NRg-(CH2)2- em que Rq é preferencialmente metilo.
De preferência Rg é hidrogénio e Rg é hidrogénio ou alquilo C^g, por exemplo metilo.
Existe um grupo preferido de compostos dentro da fórmula (I) com fórmula (II) ou um sal destes farmacêuticamente aceitável.
co2R7 (II)
em que R1 , Rg, Rg e R? são definidas como na fórmula (I).
Os valores preferidos para R1, Rg e Rg são descritos como para a fórmula (I).
Existe um grupo preferido de compostos dentro da fórmula (II) com fórmula (III) ou um seu sal destes farmacêuticamente aceitável.
(III) em que Rg'é hidrogénio, ou alquilo θ e R^ e R? são conforme definidos na fórmula (I).
Os valores preferidos para R1 e Rg' são conforme descritos para as variáveis correspondentes da fórmu1 a (I).
Este invento fornece pósteriormente novos compostos dentro da fórmula (I), em que os grupos variantes são conforme definidos na fórmula (I) com a condição de que quando R1 é metilo e R2, R3, R^, R$ e Rg são hidrogénio, Ry é outro que não etilo; estes compostos são referidos mais à frente como compostos de fórmula (Ia).
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição ácida com ácidos, tais como os ácidos convencionais farmacêutica'mente aceitáveis, por exemplo, maleico, hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico, acético, fumá-11-
rico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico e metanosulfónico.
Exemplos próprios de esteres farmacêuticos dos compostos de fórmula (I) incluem esteres alquilo tais como metilo, etilo, propilo-n e iso, esteres butilo-n, sec e tert, esteres alquenilo C2 θ tais como vinilo, prop-1-eni1 o, prop-2-eniI o, 1-meti1vini1 o , but-1-enilo, but-3-enilo, 1-metilenopropilo e 1-meti1prop-2-eni1 o, (em ambas as suas formas E e Z, quando existe estereoisamerismo), esteres alquinilo C2_g tais como prop-2-ini1 o, esteres cicloalquilo e esteres cicloalquilo θ alquilo C1 tais como cic1opropilmeti1 o. Preferencia 1 mente o ester farmacêuticamente aceitável é o ester metilo, etilo, propilo, prop-2-enilo ou prop-2-iniIo, isto é R? é metilo, etilo, propilo, prop-2-enilo ou prop-2-ini1 o.
Será mencionado que os compostos de fórmula (I) em que R$ ou Rg é hidrogénio podem existir com mais de uma forma tautomérica. Este invento refere-se a cada uma destas formas e a misturas delas.
Os compostos de fórmula (I) podem também formar solvatos tais como hidratos e o invento também se refere a estas formas. Quando referida no texto, entende-se que o termo composto de fórmula (1) também inclui solvatos destes.
Um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um sal deste farmacêuticamente aceitável consiste na reacção de um composto de fórmula (IV):
(IV) com um composto de fórmula (V):
em que Rj é R1 conforme definido na fórmula (I) ou um grupo convertível nele, R2, R^ e R4 são conforme definido na fórmula (I), Ry é -CO2R7 conforme definido na fórmula (I) ou um grupo receptor de electrões convertível em -CC^Ry, L é um grupo que se separa e M é hidrogénio ou L e M em conjunto representam uma ligação, e Y é um grupo CN ou COLp em que L1 é um grupo que se separa; e depois, por opção ou se necessário, quando Y é um grupo COLp convertendo o grupo hidroxi resultante num grupo que se separa e reagindo este último com um composto HNRgRg, convertendo Rj em R1 quando Rj for diferente de R1, convertendo R? em -C02R7 quando Ry for ! de -C02R7> interconvertendo R^ ou R^; e'/ou formando um sal do composto de fórmula (I) farmacêuticamente aceitável.
Exemplos próprios do grupo L que se separa incluem halogeneos, tais como o cloro e o bromo, hidroxi, aciloxi tais como acetoxi ou alcoxi tais como metoxi ou etoxi, preferêncialmente metoxi.
Quando L é hidrogénio será referido que o composto de fórmula (V) existe com mais de uma forma tautoméri ca.
A reacção dos compostos de fórmulas (IV) e (V) compreende um passo de condensação seguido de um passo de ciclização, sendo a enamina acíclica intermédia isolada opcionalmente antes de ciclisação.
passo de condensação pode ser realizado sob condições convencionais para as reacções de condensação, a temperaturas elevadas num solvente inerte tal como tolueno, benzeno, etanol, piridina, dimetilformamida ou dioxan, opciona1 mente na presença de um catalizador tal como ácido para-to 1ueno-su1fónico, com separação de água.
A ciclização da enamina pode também ser realizada sob condições convencionais na presença de uma base forte tal como um alcoxi de metal alcalino, por exemplo metoxido de sódio, num solvente apropriado tal como metanol, a temperatura elevada, ou na presença de um ácido de Lewis tal como ZnCl2, SnCl^ ou CuOCOCH^ em acetato n-butilo a temperatura elevada.
Exemplos apropriados dos grupos R? incluem os grupos anteriormente descritos para o -CC^Ry, C02Q em que Q é um grupo protector tal como benzilo, em que a metade benzilo é opcionalmente substituída no anel fenilo por um ou dois de halogéneo, CF3, alcoxi C1 θ, alquilo C1 θ ou nitro, ou ciano e -CONRg R10 em que Rg e R10 são se 1eccionados independentemente do hidrogénio, alquilo C1 θ e fenilo ou fenilo alquilo θ, opcionalmente substituídos conforme descri-14-
to anteriormente por substituintes opcionais no anel fenilo de um éster benzilo, ou em conjunto formam uma cadeia de polimetileno 02_θ opcionalmente interrompida por oxigénio ou NR^ em que R^ é hidrogénio ou alquilo θ, isto é, morfolino ou piperazino.
Um grupo protector Q pode ser removido por hidrólise convencional ou hidrogenolise obtendo-se o ácido livre que pode então ser esterificado sob condições convencionais por reacção com o álcool apropriado R^OH, opcionalmente com a conversão anterior do ácido em cloreto de ácido por reacção com um agente clorante apropriado tal como cloreto de tionilo ou com um agente alquilante R?X em que X é um grupo que se separa tal como cloro, bromo ou iodo, na presença de uma base apropriada tal como carbonato de potássio.
Uma amida intermédia pode ser hidrolizada no ácido livre que pode depois ser esterificado conforme descrito anteriormente.
Um grupo ciano R? pode ser convertido sob condições anidras num ester imino por reacção com o álcool apropriado R?OH e depois hidrolisado no grupo -CC^R?.
Exemplos apropriados do grupo que se separa, quando Y é COLp incluem hidroxi e, com maior preferência, alcoxi tais como etoxi ou metoxi. A reacção dos compostos de fórmulas (IV) e (V) dá um composto resultante que tem um grupo hidroxi na posição-4 do anel piridina. 0 grupo hidroxi pode ser convertido num grupo que se separa, tais como os definidos anteriormente para L, preferêncialmente halo, tal como cloro, por reacção com um agente halogenante tal como o oxicloreto fosforoso ou oxibrometo fosforoso. 0 grupo que se separa pode ser deslocado pelo composto HNRgRg sob condições convencionais para os deslocamentos nuc1eofí1icos aromáticos, a temperaturas elevadas num solvente inerte tal como o tolueno, metanol, etanol, piridina, dimetiIformamido ou dioxan.
Em alternativa a reacção pode realizar-se em HNR^Rg puro que funciona como o solvente.
A conversão do hidrogénio R5 e R^ em outro R^/R^ pode ser realizada de acordo com os processos convencionais para a alquilação ou acilação de uma amida primária. A acilação pode ser realizada por reacção com o haleto de acilo apropriado. No entanto, R5/R5 ao contrário dos grupos de hidrogénio ou acilo são introduzidos de preferência pela via em que Y é COL1 no composto de fórmula (IV), por deslocamento do grupo que se separa com 0 composto HNR^Rg conforme descrito anteriormente.
Para a preparação de composto de fórmula (I) em que R1 é hidrogénio, 0 composto de fórmula (V) pode ser utilizado, em que L e M em conjunto representam a ligação ou L é hidroxi e M é hidrogénio, e R^' éum grupo alcoxicarboni10 C^_g. A reacção com 0 composto de fórmula (IV) pode então ser seguida por um passo de decarboxi1 ação para dar hidrogénio R1 . Em alternativa, pode usar-se um composto de fórmula (V) em que L é um grupo que se separa e R^ é hidroxi. No composto resultante, 0 hidroxi R^ pode ser convertido em hidrogénio primeiro pela sua substituição por cloro, por clorinação convencional com um agente clorante tal como oxicloreto fosforoso, seguida de deha1ogenação redutora sob condições convencionais, por exemplo zinco em ácido acético.
Sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser preparados convencionalmente por reacção com 0 ácido apropriado ao seu derivado.
Será referido que 0 presente invento também fornece um processo para a preparação dos novos compostos de fórmula (Ia).
-16Uma classe de compostos intermédios inclui compostos de fórmula (VI) ou um sal destes:
(VI) em que Rj é conforme definido na fórmula (V), R? é R? conforme definido na fórmula (V), X é Nl^, OH ou cloro e R^, Rg e R4 são conforme definido na fórmula (IV), desde que quando X for NH^ e Rj for R1, Ry seja outra que não -CO2R7, quando X for NH2, RJj for metilo e R2, R3 e R^ forem hidrogénio, Ry seja outro que não CC<2H, quando X for NH2 e Rp R2, R3 ε R/. forem hidrogénic,Ry seja outro que não ciano, e quando X for OH r Rp R2, R3 e R^ forem hidrogénio, Ry seja outro que não CO2H ou CO2C2H5.
Os compostos de fórmula (VI) no qual Ry é 002Η, X é ΝΗ2, R} é metilo e R9, R3 e R^ são hidrogénio foi descrito por I. Lalezari, J. Het. Chem., 16, 603, (1979).
Os compostos de fórmula (VI) nos quais Ry é CO2H e CO2C2H5, X é OH e Rp R2, R3 e R^ são hidrogénio foram descritos na patente Belga 817950 (Takeda).
composto de fórmula (VI) em que Ry é ciano, X é NH2 e Rj, R2, R3 e R^ são hidrogénio foi descrito por K. Gewald et al.', Monatsh Chem., 1070, 1 10(5), 1 189.
Os novos compostos de fórmula (VI) fazem também parte do invento.
Os compostos de fórmulas (IV) e (V) são conhecidos ou podem ser preparados por processos análogos aos utilizados na preparação de compostos conhecidos. Em particular, os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados utilizando processos semelhantes aos de K. Gewald et al.; Chem Ber. 1966, 94. 0 composto de fórmula (IV) em que , R^ e R^ são hidrogénio e Y é etoxicarbonilo encontra-se disponível comerei a 1 mente . 0 composto de fórmula (V) em que R^ é fenil, M é hidrogénio, L é etoxi e R? é etoxicarboni1 o encontra-se descrito por V.L. Leighton, American Chem. Journal, 1898, 20, 133.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos do invento, farmacologicamente activos. Os exemplos 1 a 5, 7 e 8 ilustram a preparação de novos compostos de fórmula (Ia). As descrições seguintes ilustram a preparação de intermediários dos compostos do presente invento.
DESCRIÇÃO 1
2-Amino-3-ciano-4,5,6,7-tetra-h idrobenzeno/b7ti ofeno (D1)
(Dl)
composto em título foi preparado seguindo um processo semelhante ao de K. Gewald et al.; Chem. Ber. 1966, 94 (67% de rendimento; p.f. 146-72C).
DESCRIÇÃO 2
Ester etílico do ácido 4-hidroxi-2-meti1-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo/'bJltieno-/'2,37-piridino-3-carboxí 1 ico (D2)
(D2)
Foram convertidos no composto em título os seguintes compostos: Etil 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo/b/tiofeno-3-carboxi1 ato (5,0 g; 22mM) e eti1-3-etoxicrotonato (4,17 g; 26,7 mM), (5,8 g; 90%), p.f. 135-6°.
Obtido: C, 61,58; H, 5,86; N, 4,72
C^H^NOgS requere C, 61,83; H, 5,88; N, 4,81%
Ester etílico do acido 4-c1oro-2-meti1-5,6,7,8-tetra-hidroben zo/bjt ieno/2,3-bJpi r id ino-3-carbox ί 1 i co. (D3)
/ (D3)
Aqueceu-se sob refluxo uma solução de D2 (10g; 34,3 mM) em oxicloreto fosforoso (100 ml) durante 4 hr e evaporou-se em seguida até à secura. 0 residuo foi repartido entre bicarbonato de sódio aquoso e dic1orometano e a fase orgânica foi seca (Na2S04). A evaporação sob vácuo seguida de cromatografia de flash em sílica deu origem ao composto em título (6,75 g; 63%).
y
EXEMPLO 1
Ester metílico do ácido 4-amiηο-2-meti1-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo/bjt ieno/2,3-b7piridino-3-carboxilíco
(Ei)
Aqueceu-se sob refluxo durante 96 h uma solução de amino nitrilo 01 (7,27 g; 41 mM) e de JJ-metoxicronato de metilo (5,34 g; 41 mM) em tolueno (150 ml). A mistura de reacção foi arrefecida, filtrada e tratada com uma solução 1M de metoxido de sódio e'm metanol (42 ml). A solução escura resultante foi refluída sob azoto durante 5 h. A mistura de reacção foi arrefecida e agitada com salmoura (150 ml). A fase orgânica foi separada, depois seca sob sulfato de sódio anidro e evaporada sob vácuo dando o composto em título E1 como um sólido esbranquiçado (8,75; 78%).
p.f. 185-939 (do metanol)
RMN (CDC13) $ : 182 (4H, m), 2,64 (3H, s), 2,85 (4H, m), 3,85 (3H, s), 6,46 (2H, s, ex D20).
Obtido: C, 60,60; H, 5,69; N, 10,02 C14H16N2°2S recluere C, 60,85; H, 5,84; N, 10,14%
Obtido M+ 276.0938 C14H16N2°2S requere 276.0932
EXEMPLO 2
Ester 2-propenilo do ácido 4-amino-2-meti1-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo /bj tieno-Z?,3-b 7piridino-3-car b o x í 1 i c o
(E2) composto em título E2 foi preparado por hidrólise do ester metílico E1 utilizando hidróxido etanólico de sódio aquoso sob refluxo seguido de alquilação com brometo de alilo usando carbonato de potássio em dimetilformam ido.
P.F. 1 25-62 (do metanol).
Obtido: C, 63,33; H, 6,09; N, 916 C16H18N2°2S Γθ<1υθΓθ C, 63,55; H, 6,00; N, 9,26%.
-22EXEMPLO 3
Ester 2-propinilo do ácido 4-amiηο-2-meti1-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo/b/t i eno-/2,3-b/pi r id i no-3-carbox ί1i co
(E3) composto em título E3 foi preparado a partir do ester metílico E1 e do brometo de 2-propinilo utilizando um método semelhante ao do exemplo 2.
P.f. 158-60- (do metanol)
Obtido: C, 64,10; H, 5,29; N, 9,23 C16H16N2°2S re(luere c> 63,98; H, 5,37; N, 9,33%
-23EXEMPLO 4
Ester etílico do ácido 4-amíηο-2-feni1-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo/bjt i eno-/2,37piridino-3-carboxíIico
(E4) composto em título foi preparado com um rendimento global de 20% a partir do D1 e de JJ-etoxicinamato de etilo utilizando um método semelhante ao do exemplo 1 .
P.f. 54-6Q (do etanol)
Obtido: C, 67,63; H, 5,87; N, 7,80 C20H20N2°2S refere C, 68,16; H, 5,72; N, 7,95%
-24EXEMPLO 5
Ester isopropilico do ácido 4-amiηο-2-meti1-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo/bjt ieno-/2,3-b7piridino-3-carboxílico
(E5) composto em título foi preparado a partir do ester etílico (E6) e do 2-iodopropano utilizando um método semelhante ao do exemplo 2.
P.f. 113-1159C (do éter)
Obtido: C, 63,10; H, 6,48; N, 9,23 C16H20N2°2S Γθ9υθΓθ C, 63,13; H, 6,62; N, 9,20%
-25EXEMPLO 6
Ester etílico do ácido 4-amiηο-2-meti1-5,6,7,8-tetra-hidrobenzoZ'b7tieno-Z>2,3-bJpiridino-3-carboxí 1 ico. (E6)
(E6) composto em título foi preparado com um rendimento global de 22% a partir do D1 e do 3-etoxicrotonato etílico utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 1.
P.f. 133-136-C (do etanol).
Obtido: C, 62,48; H, 6,34; N, 9,61 C15H18N2°2S requere c> θ2,04; H, 6,25; N, 9,65%
EXEMPLO 7
Ester etílico do ácido 2-meti1-4-meti1amino-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo/bj-tieno/l·,3-bJpiridino-3-carboxílico. (E7)
composto em título foi preparado com um rendimento de 20% apartir do D3 e de metilamina utilizando uma autoclave, seguida de cromatografia em Kieselgel 60 em dic 1 orometano.
P.f. 110-112QC (do acetato de eti1o-petróleo).
Obtido: C, 62,85; H, 6,58; N, 9,21 C16H20N2°2S Γθ9υθΓ c> 63,13; H, 6,62; N, 920%.
NMR (CDC13) : 1,43 (3H, t, J = 7Hz), 1,80-1,97 (4H, m), 2,50 (3H, s), 2,-75-2,85 (2H, m), 2,93 (3H, d, J = 5Hz), 2,96-3,03 (2H, m), 4,40 (2H, q, J = 7Hz), 5,07-5,28 (1H, br).
EXEMPLO 8
Ester 2-propinilo do ácido 2-meti1-4-meti1amino-5,6,7,8-tetrah idrobenzo/bj-t ienof2,3-b7piridino-3-carboxílico (E8)
composto em título foi preparado a partir do D3 e de metilamina numa autoclave seguida de hidrólise e esterificação com brometo de propargil utilizando um método semelhante ao do exemplo 2.
P.f. 108-9QC.
Dados Farmacológicos
Prodecimento Geller-Seifter
As propriedades anxiolíticas potenciais foram avaliadas utilizando o procedimento Geller-Seifter baseado no que foi originalmente escrito por Geller e Seifter, (1960). Psycofarmacologia1, 482-492. Este procedimento mostrou ser selectivo pàra drogas com propriedades anxiolíticas
(Cook e Sepinwall, (1975) Mechanism of Action of Benzodiazepina ed. Costa, E. e Greengard, p., Raven Press, New York, pp 1-28).
Treinaram-se ratos para pressionar uma alavanca, em intervalos variáveis de 30 s (VI30) , com o objectivo de obter comida como prémio. As sessões de 5 min. do esquema VI30 alternam com um esquema (FRS) de 2-5 min nos quais a cada 5â alavanca pressionada corresponde a apresentação de um recipiente com uma pastilha de comida acompanhada de um choque fraco durante, 5 seg, no pé. 0 estudo completo demora aproximadamente 30 min. Os ratos responderam, tipicamente, para o esquema VI30. com elevadas velocidades de conflito da sessão FRS. As drogas anxiolíticas aumentaram a velocidade de resposta suprimida dos ratos na sessão de conflito .
As drogas foram administradas no interior do peritoneu ou oralmente a grupos de 3-8 ratos, 30 min antes do teste.
Os resultados encontram-se expressos como a percentagem do aumento da raiz quadrada do número total de pressões da alavanca na sessão de conflito FRS. A transformação em raiz quadrada é necessária para normalizar os dados para análise estatística utilizando métodos paramédicos (ANOVA).
Resultados dos Testes
A actividade dos compostos seguintes, determinada nos testes anteriores, encontra-se detalhada
na tabela seguinte.
| Composto | Dose mg/kg | aumento da resposta na sessão de conf1ito |
| Exemplo 1 (E1) | 50 p.o. | +93% |
| Exemplo 2 (E2) | 20 p.o. | + 21% |
| Exemplo 3 (E3) | 20 p.o. | + 56% |
| Exemplo 4 (E4) | 20 p.o. | + 14% |
Claims (9)
1â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a mistura de uma dose unitária de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitavel:
REIVINDICAÇOES :
(I) em que
R.| é hidrogénio, alquilo θ, fenilo ou f en i 1-a 1 qu i 1 o em que a parte fenilo ê facultativamente substituída por um ou mais de entre alquilo alcoxi alquil Ο^θ-tio, hidroxi, alcanoilo C? 7, halo, trifluorometi10, nitro, amino facultativamente substituído com um ou dois grupos alquilo C.| θ ou com grupos alcanoilo C?-?, ciano, carbamoilo ou carboxi; R2, Rg e R^ são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo C^g, alcoxi C1_g-carboni1 o, alquil C1 θ-tio, alcanoilo C2_?, trifluorometilo, ciano, carbamoilo e carboxi, e fenilo, ou f en i 1-al qu i 10 em que qualquer parte fenilo é facultativamente substituída com alquilo C^_g, alcoxi C^g, alcoxi C1_g-carboni10, alquil C^g-tio, hidroxi, alcanoilo C2 cloro, fluoro, trifluorometilo, nitro ou amíno facultativamente substituído com um ou dois grupos alquilo Cj_g ou com alcanoilo, ciano, carbamoilo e carboxi; Rg e Rg são se 1 eccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo cicloalquilo Cg y, cicloalquilo Cg ^-alquilo C1 4> alcenilo C2_g, alcanoilo C^y, alquil C _g-su 1 f on i 1 o , di(alquil C1 θ) amino-a1qui1 o C1 g, 3-oxobutilo, 3-hidroxibuti1 o, fenilo, feni1 - a 1qui1 o C^_4, benzoilo, feni1-a 1 canoi1 o C2 y ou benzenossu1foni1 o sendo qualquer das partes fenilo facultativamente substituídas com um ou dois de entre halogéneo, alquilo C^g, alcoxi C^ g, CFg, amino ou carboxi ou Rg e Rg juntos são polimetileno facultativamente interrompidos por um átomo de oxigénio ou NRg em que Rg é hidrogénio ou alquilo C^_g facultativamente substituído por hidroxi; e -C02Ry é um grupo éster farmaceuticamente aceitável, com um veículo farmacêuticamente aceitável à temperatura ambiente e à pressão atmosférica,obtendo-se uma composição farmacêutica de conteúdo de 0,1% a 99%, em peso, de ingrediente activo.
23. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (Ia) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável: (la) em que R1, R2, Rg, R^, Rg, Rg e Ry são como se definiu para a fórmula (I) na reivindicação 1, com a limitação de que quando R1 é metilo e R2, Rg, R'4, Rg, e Rg são hidrogénio, Ry é diferente de etilo, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (IV):
(IV) com um composto de fórmula (V):
(V) em que Rj é como se definiu na fórmula (I) ou um grupo convertível nele, R2> Rg e R^ são como se definiu na fórmula (I), Ry é -CO2R7 como se definiu na fórmula (I) ou um grupo receptor de electrões convertível em -C02Ry, L é um grupo separável e M é hidrogénio ou L e M juntos representam uma ligação e Y é um grupo CN ou COL^ onde é um grupo separável; e depois disso, facultativamente ou como necessário, quando Y for um grupo COLp a conversão do grupo hidroxi resultante num grupo separável e a reacção do último composto com um composto HNRgRg, a conversão do R.j , quando diferente de R^ em Rp e conversão de R^, quando diferente de -C02R7 em -CO2R7, a interconversão de Rg a Rg, e/ou a formação de um sal do composto de fórmula (Ia) farmacêuticamente aceitável.
3-. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R? ser alquilo C1 θ, alcenilo C2_6, alcinilo C2_6 ou cicloalquil C3_g-alquilo
4a. - Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3 caracterizado por R^ ser hidrogénio, alquilo Cj_3> fenilo ou benzilo.
5a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 4, caracterizado por R2, Rg e R^ . serem, cada um, hidrogénio.
6a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 5, caracterizado por Rg e Rg serem independentemente hidrogénio ou alquilo g.
7a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2-6 caracterizado por R^ ser metilo ou fenilo, R2 Rg e R^ serem, cada um, hidrogénio, Rg e Rg serem independentemente hidrogénio ou metilo e R? ser metilo, etilo, propilo, prop-2-eni1 o, ou prop-2-inilo.
-348â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 7 caracterizado por o composto de fórmula (Ia) ser:
ácido 4-amino-2-metil-5,6,7,
8-tetra-h id robenzo/b/t i eno/2,3-bJpiridino-3-carboxí1ico, éster metílico ácido 4-amino-2-metil-5,6,7,8-tetra-h idrobenzo/b/t i eno/2,3-bJ piridino-3-carboxí1ico, éster 2-propeni1ico;
ácido 4-amino-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzoZl·7tienoZ2,3-b7 piridino-3-carboxí1ico, éster 2-propini1ico;
ácido 4-am ino-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrobenzoZb7tienoZ2,3-b7 piridino-3-carboxí1ico, éster etílico;
ácido 4-amino-2-metil-5,6,7,8-tetra-h id robenzo£b7t i eno/2,3-b7 piridino-3-carboxí1ico, éster isopropí1ico;
ácido 2-metil-4-metilamino-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo/b7tieno/2,3-b7piridino-3-carboxíIico, éster etílico; ou ácido 2-met i 1 -4-met ilamino-5,6,7,8-tetra-hidrobenzoZ’b7tieno /2,3-b7 piridino-3-carboxílico, éster 2-propinilico.
93. - Método para o tratamento ou profilaxia de desordens do SNC, em particular da ansiedade ou depressão caracterizado por se administrar a um paciente doses unitárias de um medicamento contendo um composto de
-35fórmula (I) como se definiu em qualquer das reivindicações 1 a 8, ou seu sal farmacêuticamente aceitável, numa quantidade de 0,05 a 1000 mg.
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