FI64366C - Analogifoerfarande foer framstaellning av antihypertensiva kinazolinderivat - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av antihypertensiva kinazolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64366C FI64366C FI783347A FI783347A FI64366C FI 64366 C FI64366 C FI 64366C FI 783347 A FI783347 A FI 783347A FI 783347 A FI783347 A FI 783347A FI 64366 C FI64366 C FI 64366C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- benzodioxane
- quinazoline
- mixture
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
j ra1 .,,. KU ULLTUSJULKAISU SA-7S/· jtfjSfo ^ * UTLÄGG N1NGSSKRI FT 64 366 C Pot :i; Iti ry'i'r.r.V ‘ 1 ·· 1? il 1913 (45) n... ί . , l ^ (51) Kv.lk.^InfcCI.3 C 07 D 405/Ί2 SUOMI —FIN LAND (21) Pwenttlhtktmu* — P«t*ntin*ekplng 7033^7 (22) H»k*ml»pilrt — An»öknlng*dtg 02.11.78 (23) AlkupSlvl — Glltighetidig 02.11-78 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offumllg 06.05.79
Patentti- ja rekisterihallitus NihtivUcipsnon j. kuuLjuik».™ pvm. -
Patent· och rcglsterstyrefsen Antiikin utlagd oeh utUkrlften publlcer»d 29.07.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 05-11.77
Englanti-Engiand(GB) 16128/77 (71) Pfizer Corporation, Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon,
Panama(PA) (72) Simon Fraser Campbell, Kingsdovn, Deal Kent, Englanti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5M Analogiamenetelmä antihypertensiivisten kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av antihyper-tensiva .kinazolinderivat
Keksintö koskee analogiamenetelmää antihypertensiivisten kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 1 R2 ^ < il. (i) T T Ö XR3
1 N
nk2 jossa m on 1 tai 2, X on -CH2-, -CHiC.H^)- tai -CH2-CH2-, R^ on vety tai alempi alkyyli 2 3 ja R ja R , jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat molemmat vetyä, alemnaa alkyyliä, alempaa alkoksia, halogeenia tai alempaa alkanoyyliä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi.
2 64366
Valmistettavat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 4-amino-2-(piperatsin-l-yyli tai homopiperatsin-l-yyli)kinatsoliinin uusia johdannaisia. Tällaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydänverisuoni-järjestelmän säätelijöinä ja erikoisesti hyoertension käsittelyssä.
Tässä patenttijulkaisussa "halogeeni” tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia. Termi "alempi" alkyyli- tai alkoksiryhmästä puhuttaessa osoittaa, että tällainen suoraketjuinen tai haarautunut ryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia. Termi "alempi" alkanoyyliryhmästä puhuttaessa tarkoittaa, että tällainen suoraketjuinen tai haarautunut ryhmä sisältää 2-6 hiiliatomia, edullisesti 2-4 hiiliatomia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat sellaiset, jotka on muodostettu happojen kanssa, jotka muodostavat myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja sisältäviä happoadditiosuoloja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai hapan fosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, sukkinaatti, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, ja p-tolueeni-sulfonaattisuolat.
Erään edullisen yhdisteryhmän muodostavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joita kaavassa m on 1, X on tai -CH(CH3)-, on vety.
Edullisin yhdiste on 4-amino-2-/3-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsin-l-yyli/-6,7-dimetoksikinatsoliini.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät yhden tai useampia asymmetrisiä keskuksia, esiintyvät yhtenä tai useampana enen-tiomeeriparina ja tällaiset parit tai yksityiset isomeerit voivat olla erotettavissa fysikaalisilla menetelmillä, esim. sopivien suolojen ja-kokiteytyksellä. Uudet yhdisteet käsittävät sekä erotetut parit että niiden seokset raseemisina seoksina tai erotettuina d- ja 1-optisesti aktiivisina isomeerisina muotoina.
Kun X tarkoittaa ryhmää -CHiCH^)- on cis- ja trans-isomeeria mahdollinen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten kinat-soliinijohdannaisten valmistamiseksi, on tunnusomaista, että (A) kinatsoliini, jolla on kaava (II) 64 36-6 I I di) ch30 nh2 jossa Q tarkoittaa helposti lähtevää ryhmää, kuten klooria, bromia, jodia, alempaa alkoksia tai alempaa alkyylitioa, saatetaan reagoimaan piperatsiinin tai homopiperatsiinin kanssa, jolla on kaava (III)
Ri r2 x-<Γ X ΤΠ ««>
«N N-C -JL JL
(Yp , _/ '1 0 \ r3
im 0 R
Ί 2 3 jossa X, R"1", R , R ja m merkitsevät samaa kuin edellä, tai (B) kinatsoliini, jolla on kaava (VI) ^ R1 CH.,0 N x-<Γ (VI)
V-N NH
L. 1 N (CH2)m-^ ch30 ^ NH2 jossa R^ ja m merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VII) R2 | (VII)
ys/ / ^ x —— COOH
3
RJ
‘l 2 3 4 64366 jossa X, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen kanssa asy-loivana aineena funktionaalisen ekvivalentin kanssa, ja haluttaessa menetelmiä (A) ja (B) seuraa saadun kaavan (I) mukaisen tuotteen muuttaminen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi reaktiossa myrkyttömän hapon kanssa.
Menetelmän (A) reaktiosta seuraa HQ:n eliminaatio. Q on edullisesti kloori tai bromi. Tämä reaktio suoritekaan tyypillisesti lämmittämällä reagoivia aineita esim. lämpötilassa välillä 80 - 150°C esim. palautusjäähdyttäen inertissä orgaanisessa liuottimessa esim. n-butanolissa. Kun reaktio on oleellisesti päättynyt, tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi tyypillisessä menettelyssä reaktioseos jäähdytetään ja saatu raakatuote kerätään, pestään esim. kylmällä n-butanolilla ja kuivataan. Raakatuote voidaan puhdistaa tyypillisellä menettelyllä liuottamalla se kuumaan dimetyyliformamidin vesiliuokseen, suodattamalla ja väkevöimällä suodatettu liuos esim. tyhjössä. Sitten liuos jäähdytetään ja eetteriä lisätään Duhtaan tuotteen saostamiseksi, joka voidaan suodattaa ja pestä eetterillä.
Kaavojen (II) ja (III) mukaiset välituotteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa alalla aikaisemmin tunnettujen kanssa analogisilla menetelmillä. Esimerkiksi kaavan (III) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa seuraavan reaktiomenettelyn mukaisesti : 2 HN MW 1 I ->HN N-c—L Λ \ Nh + Cl - c—\ / 8 , «ay*/ » (CH2)m-/ o R3 (IV) (V) (III)
Kaavojen (IV) ja (V) mukaiset välituotteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä. Kun X on ryhmä -CHiCH^)-, ovat yhdisteen (V) cis- ja trans-isomeerit mahdollisia. Näiden isomeerien seosta voidaan käyttää, mutta haluttaessa pääasiallisesti cis- tai trans-lopputuotetta, voidaan sopiva cis-tai trans-lähtöaine yleensä valmistaa sopivalla, vastaavan metyyli- tai etyyliesterin kromatografisella käsittelyllä, jota seuraa muuttaminen happokloridiksi.
Il i 64366
Menetelmässä (B) kaavan (VII) mukaisen karboksyylihapon kanssa asyloivana aineena funktionaalisena ekvivalenttina on esim. kaavan (VII) mukaisen yhdisteen happokloridi tai -bromidi, "aktivoitu" esteri tai seosanhydridi.
Happokloridit tai bromidit voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla vapaa happo reagoimaan vastaavasti tionyylikloridin tai -bromidin kanssa.
Edullinen "aktivoitu" esteri on kaavan (VIII)
Vr0^» y, , I JLc-o-h (viii>
yJ
R O ' mukainen meripihkahappoimidoesteri, joka jälleen voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla vapaa happo reagoimaan N-hydroksimeripihkahappoimidin kanssa dehydratoivan aineen läsnäollessa, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Toinen edullinen "aktivoitu" esteri on ftaalimidoesteri.
Sopivat seosanhydrideillä on kaava (IX) R2 % o i ; ° <ix) - o - C - x R3/ jossa Y on alempi alkyyli- tai alempi alkoksiryhmä, edullisimmin t-bu-tyyli- tai iso-butoksiryhmä. Ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla vapaa happo reagoimaan sopivan alemman al-kanoyylikloridin tai alemman alkyyliklooriformiaatin kanssa vastaavasti, esim. pivaloyylikloridi tai iso-butyyliklooriformiaatti, emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
64366
Kun käytetään yhdisteen (VII) vapaan hapon muotoa, olisi reaktio yleensä suoritettava dehydratoivan aineen, kuten disykloheksyyli-karbodi-imidin läsnäollessa.
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet saatetaan edullisesti reagoimaan happokloridiensa tai -bromidiensa muodossa.
Tyypillisessä menettelyssä käytettäessä yhdisteen (VII) happo-kloridia, happokloridi sopivassa liuottimessa, esim. metyleenikloridis-sa, lisätään tipoittain kinatsoliinin (VII) sekoitettuun suspensioon sopivassa liuottimessa, esim. metyleenikloridissa. Seosta voidaan sitten sekoittaa muutaman tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja saatu kiinteä aine suodatetaan sitten pois ja puhdistetaan tavanomaisilla tavoilla.
Kun X on ryhmä -CH(CH^)-, on cis-trans-isomeeria mahdollinen, kuten menetelmässä (A).
Kaavan (VI) ja (VII) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla vapaa emäs reagoimaan sopivan hapon kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa ja ottamalla saatu suolasakka talteen suodattamalla. Tarvittaessa tuote voidaan sitten puhdistamiseen kiteyttää uudelleen. Usein kuitenkin menetelmissä (A) ja (B) saatu tuote on jo happoadditiosuolan muodossa.
Keksintö sisältää myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät bioedeltäjät ja mainitut niiden suolat.
Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä bioedeltäjä" vaatii hiukan selitystä. Farmaseuttisessa kemiassa on tietenkin yleinen käytäntö selvittää lääkeaineen jokin haitallinen fysikaalinen tai kemiallinen ominaisuus muuttamalla lääkeaine kemialliseksi johdannaisekseen, jossa tätä haitallista ominaisuutta ei ole, mutta joka annettaessa eläimelle tai ihmiselle muuttuu takaisin emäaineeksi. Esimerkiksi ellei lääkeaine absorboidu hyvin eläimelle tai potilaalle annettaessa suun kautta, voi olla mahdollista muuttaa lääkeaine kemialliseksi johdannaisekseen, joka absorboituu hyvin ja joka seerumissa tai kudoksissa muuttuu takaisin emäaineeksi. Jälleen, jos lääkeaine on epästabiili liuoksessa, voi olla mahdollista valmistaa lääkeaineen kemiallinen johdannainen, joka on stabiili ja voidaan antaa liuoksessa, mutta joka muuttuu ruumiissa emä-ainetta tuottaen. Farmaseuttinen kemisti on hyvin selvillä mahdollisuudesta selvitä luontaisista haitoista lääkeaineessa kemiallisilla muunnoksilla, jotka ovat vain väliaikaisia ja ovat eläimelle tai potilaalle annettaessa palautuvia.
64366 Tämän patenttijulkaisun tarkoituksissa termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä bioedeltäjä" kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle tarkoittaa yhdistettä, jonka rakennekaava on erilainen kuin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, mutta joka siitä huolimatta annettaessa eläimelle tai ihmiselle muuttuu potilaan ruumiissa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antihvpertensiivistä aktiivisuutta osoittaa niiden kyky alentaa tajuissaan olevien spontaanisti hynertensiivisten rottien ja tajuissaan olevien renaalisti hyperten-siivisten koirien verenpainetta annettaessa suuhun annoksina enintään 5 mg/kg.
Taulukoissa I ja II esitetään terapeuttisia koetuloksia, jotka on saatu keksinnön mukaisille yhdisteille käyttämällä seuraavaa koemenetelmää:
Tutkittavia yhdisteitä annettiin oraalisesti 5,0 mg/kg hypertensiivi-sille rotille, joita oli kussakin ryhmässä kuusi kappaletta. Systolinen paine ja sydämen lyöntitiheys saatiin käyttämällä häntään kiinnitettyä verenpainemittaria ja oskilloskoopoiin liitettyä säädettävän kapasitanssin muutinta. Rottia pidettiin lämpimässä häkissä 33°C:ssa 20-30 minuuttia ennen verenpaineen mittausta. Verenpaine ja sydämen lyönti-tiheys mitattiin ennen tutkittavan yhdisteen antamista ja sitten 1, 2, 4 ja 6 tuntia tutkittavan yhdisteen antamisen jälkeen, kun tutkittava yhdiste annettiin rotille oraalisesti letkulla. Ennen tutkittavan yhdisteen antamista kaikkien koe-eläintsn systolisen paineen vertailuarvo oli yli 160 mmHg. Normaali verenpaine rotalla on 130 mmHg.
Taulukoissa esitetään maksimaalinen prosentuaalinen verenpaineen aleneminen (mmHg) ja se on laskettu seuraavasti: /maksimaalinen todellinen/ verenpaineen aleneminen/ „ * V x 100 %
Vertailuverenpaine - 130 8
Taulukko I
64366 ί CH30 n / ^ — c — ^ ^ J (ch2v ; NH2
Maksimaalinen prosentuaalinen m verenpaineen alenema (mtnHg) 1 77 2 72
II
64366
Taulukko II R1 / \ 7)T - N N —c _ z ^ I r v_y n nh2
Maksimaalinen prosen- R1 z tuaalinen verenpaineen alenema (mmHg) n ^ OCH^ H f VV 119 >sx) ! o x ! f V\)6 (8- ja 5- { H JL J! CH3 ;'-saT,eer;'-eri 81 ! I seos ! 8
- JOCC
CCh3
JOO
-^-1_i 64 36 6 10
Taulukko II (jatkuu)
Maksimaalinen prosen- r1 Z tuaalinen verenpaineen alenema (mmHg) H X I 58 och3 H r°V^l6 (6-ja ΤΙ JJ--Cl isomee- 100 7 rien seos) * ' X°X> h jC (+) 109 Y° · H I f cis, trans- 102 ^ O seos CH _ V°y\ H jtrans ^ 1_j_
Taulukko II (jatkuu) 11 64366
Maksimaalinen prosen- R1 Z tuaalinen verenpaineen alenema (mmHg) H ] Il cis 90 Λθ coch3
iXT
<€0
xliO
--------- ----------- ------------,j 64 36 6
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yksin, mutta yleensä niitä annetaan seoksina farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka on valittu silmällä pitäen aiottua antotapaa ja tavallista farmaseuttista käytäntöä. Esimerkiksi ne voidaan antaa suuhun tablettien muodossa, jotka sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleissa joko yksin tai seoksina täyteaineiden kanssa tai eliksiirien tai suspensioitten muodossa, jotka sisältävät maku-tai väriaineita. Ne voidaan ruiskuttaa parenteraalisesti esimerkiksi lihakseen, laskimoon tai ihon alle. Parenteraalisesti annettaessa niitä käytetään parhaiten steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi riittävästi suolaa tai glukoosia tekemään liuoksen isotoniseksi.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ihmisille hypertension käsittelemiseksi, joko suun kautta tai parenteraalisesti ja suun kautta se voidaan antaa annostasoilla noin alueella 1-20 mg/ päivä keskimääräiselle aikuiselle potilaalle (70 kg), annettuna yhtenä annoksena tai enintään kolmena jaettuna annoksena. Laskimon annettavat annostasot olisivat odotetusti välillä 1/5 - 1/10 päivittäisestä annoksesta suun kautta. Siten keskimääräiselle aikuiselle potilaalle yksittäinen suun kautta otettava annos tabletin tai kapselin muodossa on suunnilleen alueella 1 - 50 mg aktiivista yhdistettä. Käsiteltävän henkilön painosta ja tilasta sekä valitusta antotavasta johtuen näitä annosmääriä voidaan muuttaa.
Seuraavassa kuvataan menetelmässä käytettävien lähtöaineiden valmistusta: II: 13 64366
Valmistus 1 (A) N- (1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsiini /\ [ IJ-^ Γ\ f I! "\_Τ + IVJ1 γ^Ο - ^
O
Piperatsiinin (11,88 g) ja natriumasetaatin (29,30 g) suspensiota veden (70 ml) ja asetonin (95 ml) seoksessa sekoitettiin 10-15°C:ssa, sitten lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (noin 35 ml), kunnes liuoksen pH oli 1,5. 1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyliklori-dia (31,0 g) ja natriumhydroksidia (5N, noin 45 ml) lisättiin sitten annoksittain pitäen lämpötilan välillä 10 - 15°C, natriumhydrok-sidin pitäessä pH välillä 1,7 - 2,2. Kun lisäys oli täydellinen, pH säädettiin 2,0:ksi lisäämällä natriumhydroksidia ja suspensiota sekoitettiin vielä 30 minuutin ajan. Vettä lisättiin, kunnes saatiin homogeeninen liuos, asetoni poistettiin tyhjössä, ja jäljelle jäänyt vesiliuos uutettiin kloroformilla (3 x 200 ml). Vesifaasi tehtiin emäksiseksi pH:n 8-9 natriumhydroksidilla (5N), uutettiin uudelleen kloroformilla (3 x 200 ml) ja uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO4) ja haihdutettiin tyhjössä, öljymäinen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuok-sella, haihdutettiin tyhjössä ja kiinteä jäännös jauhettiin eetterin kanssa, jota seurasi uudelleen kiteytys metanolista, jolloin saatiin N- (1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsiinihydroklori-dia (4,85 g), sp. 265 - 267°C.
Analyysi % .
Saatu: C, 54,6; H, 5,5; N, 9,7
Laskettu C13H16N203.HC1:lie C, 54,8; H, 6,0; N, 9,8.
Valmistus 2 ΐ4 64366 ; ί 6-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo CH?°H ° 'ν' co?" ΛΧ j juu C h3o c:h3o v
Hienoksi jauhettua kaliumpermanganaattia (5,02 g) lisättiin neljässä annoksessa sekoitettuun 2-hydroksimetyyli-6-metoksi-l,4-bentso-dioksaanin (4,52 g) suspensioon kaliumhydroksidiliuoksessa (1,47 g, 42 mlrssa vettä) 5°C:ssa. Reaktion aikana lämpötila pidettiin välillä 5 - 15°C, lisäyksen loputtua sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan, sitten reaktioseos jätettiin sei somaan yök si.
Mangaanidioksidi poistettiin suodattamalla, kiinteä aine pestiin vedellä ja yhdistetty vesifaasi tehtiin happamaksi (pH 1) väkevällä kloorivetyhapolla, jäähdytettiin, uutettiin sitten kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestiin natriumhydroksidi-liuöksella (5N, 2 x 40 ml), sitten emäksinen faasi pestiin edelleen kloroformilla, jäähdytettiin, tehtiin happamaksi (pH 1) väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin uudelleen kloroformilla. Tämä jälkimmäinen kloroformiliuos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi raaka jäännös 6-metoksi-l,4-bentso-dioksaani-2-karboksyylihappoa (2,33 g) . Näyte kiteytettiin uudelleen vedestä, sp. 120 - 121°C.
Analyysi %;
Saatu C, 57,1; H, 4,8
Laskettu ciqH10^5: He C, 57,1; H, 4,8.
Valmistus 3 is 64366 8- ja 5-(seos)-isopropyyli-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo (A) Sekoitettua 3-isopropyylikatekolin (23 g) liuosta asetonissa (250 ml) kuumennettiin palautus jäähdyttäen, sitten lisättiin kalium-karbonaattia (28 g). Heterogeenistä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen edelleen 15 minuutin ajan, jota seurasi metyyli-2,3-dibromi-propionaatin (10 g) lisäys tipoittain.Vielä kolme erää kaliumkarbonaattia (28 g) ja metyyli-2,3-dibromipropionaattia (10 g) lisättiin samalla tavalla, sitten seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 12 tunnin ajan.Sitten seos haihdutettiin, jäännös laimennettiin vedellä (700 ml), uutettiin kloroformilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin.Jäijelle jäänyt öljy tislattiin. Saatiin metyyli-3(5)-isopropyyli-1,4-bentsodiok-saani-2-karboksylaattia (29,3 g), kp. 115 - 120°C/0,07 kPa. nmr- spektroskopia vahvisti tuotteen 8-(71 %) ja 5-(29 %) isomeerien seokseksi.
(B) Yllä valmistettua tuotetta (29,0 g) natriumhydroksidiliuokses-sa (160 ml, 2,5N) kuumennettiin 100°C:ssa 1/2 tunnin ajan, sitten liuos jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyha-polla. Seos uutettiin kloroformilla ( 3 x 200 ml),yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi öljy (18 g), joka kiinteytyi seisoessaan.Uudelleen kiteytys meta-nolista tuotti 8- ja 5-isopropyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyy-lihappojen seoksen, sp. 86 - 88°C.
Analyysi % :
Saatu: C, 64,7; H, 6,3
Laskettu C12H1404:Ile c, 64,9; H, 6,3.
Korkeapainenestekromatografia osoitti, että tuote oli 8-(86 %) ja 5-(13 %) isomeerien seos.[spektriä Physics 3 500 cs-laite; kolonni, 25,4 mm x 6,35 mm (1' x 1/4") O.O.^a Bondapak C-18; eluentti, asetonitriili (1)/0,15M kaliumvetyfosfaattipuskuri pH 3,5 (2); virtausnopeus, 14 ml/min; paine 4139 kPaT]
Valmi stus 4 i6 64366 8- ja 5-metyyii-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappojen seos
Kaliumpermanganaattia (23,15 g) lisättiin kolnessa annoksessa sekoitettuun 8- ja 5—metyyli-2-hydroksimetyyli-l,4-bentsodioksaa-nien seoksen (20 g) suspensioon kaliumhydroksidiliuoksessa (6,5 g 187 ml H^.-ssa) 5°C:ssa. Reakti olämpötila pidettiin 15°C alla ja kun lisäys oli lopetettu, reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan. Manganidioksidi poistettiin suodattamalla, suodos jäähdytettiin, tehtiin happamaksi väkevällä kloori-vetyhapolla ja öljymäinen tuote, joka eroittui edelleen jäähdytettäessä, uutettiin kloroformilla. Kloroforrr.iuutteet pestiin 5N natriumhydroksidiliuoksella, emäksinen kerros pestiin kloroformilla ja tehtiin sitten happamaksi väkevällä kloorivetyhaoolla pllihon 1. Hapan liuos uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin suolavedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi 8- ja 5-metyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihap-pojen seos (7,3 g) siirappimaisena jäännöksenä, jolla oli yhdenmukaiset spektroskooppiset ominaisuudet. Pieni näyte esteröitiin diatsometaanin kanssa ja se osoittautui kaasukromatografisesti olevan isomeeriseos (5:2) .
Valmistus 5 6,7-dinetyyli-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo α'3ΥΥ"’Ύ“^νγ Υ^ΥϊΤ a.3^0,, ^ ‘ci, ^ (A) Sekoitettua 4,5-dimetyylikatekolin (7,9 g) liuosta kuivassa asetonissa (45 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen, sitten lisättiin kaliumkarbonaattia (5 g), jota seurasi etyylidibromipropio-naatin (3,5 g) lisäys tipoittain. Sitten lisäystoimitus toistettiin edelleen kolme kertaa 1 1/4 tunnin aikana, sitten reaktioseosta sekoitettiin palautus jäähdyttäen edelleen 3 3/4 tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen seos suodatettiin»kiinteät aineet pestiin hyvin asetonilla, sitten yhdistetty suodos väkevöitiin tyhjössä. Vettä (35 ml) i7 64 366 lisättiin, saatu kiinteä aine kerättiin, pestiin bensiinillä, otettiin sitten eetteriin.Eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin etyyli-6,7-dimetyyli-1,4-bentsodioksaani-2-karboksylaattia (10,17 g), sp.
70 - 71°C.
Analyysi %
Saatu C, 65,7; H, 6,8
Laskettu :-^e C, 66,1; H, 6,8.
(B) Yllä valmistetun esterin (5,0 g) hydrolyysi natriumhydroksi- din (10 %, 13 ml) kanssa etanolissa (125 ml) analogisille yhdisteille kuvatulla tavalla suoritettuna (J.A.C.S., 77, (1^56),5374 tuotti raakaa 6,7-dimetyyli- 1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa (4,04 g). Näyte kiteytettiin uudelleen vedestä, sp. 150-151°C. Analyysi %
Saatu: C, 63,9; H, 6,0
Laskettu C^H^O^lle C, 63,5; H, 5,8.
Valmistus 6 6,7-dikloori-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo
Etyyli-6,7-dikloori-l,4-bentsodioksaani-2-karboksylaatin (5,0 g) hydrolyysi natriumhydroksidin (10 %, 10,9 ml) kanssa etanolissa (50 ml) tuotti 6,7-dikloori-l,4-bentsodioksaani-2-karbok- o syylihappoa (3,4 g),sp.l55 - 158 C, jolla oli autenttisen näytteen kanssa yhdenmukainen nmr-spektri ja identtinen Rf (ohutkerroskro-matografiässä).
Valmistus 7 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksamidia (2,41 g) 50 % kloorivetyhapossa (35 ml) sekoitettiin 100°C:ssa 1 tunnin ajan. Saatu liuos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä (200 ml), uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml), sitten uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä. Kiinteä jäännös (1,8 g) kiteytettiin uudelleen vedestä (sp. 75 - 78°C),sitten etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa, sp. 131 - 132°C.
Analyysi %
Saatu: C, 56,9; H, 4,8
Laskettu C1qH^qO5:lie C, 57,1; H, 4,8.
i8 64 3 6 6
Valmistus 8 5- metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo Tämä yhdiste valmistettiin valmistuksen 7 menetelmällä lähtien 5-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksamidista. Tuote kiteytettiin vedestä, sp. 85 - 87°C, sitten etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin 5-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa, sp. 139 - 141°C.
Analyysi % :
Saatu: C, 56,9; H, 4,8
Laskettu ciohio05: He C, 57,1; H, 4,8.
Valmistus 9 6- asetyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo
Jones'in reagenssia (11,6 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun 6- asetyyli-2-hydroksimetyyli-l,4-bentsodioksaanin (4,0 g) liuokseen asetonissa (70 ml) 10-15°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan, sitten se laimennettiin isopro-panoli/vesi/kloroformilla, orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin uudelleen kloroformiin, uutettiin kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella (2 x 30 ml), sitten emäksinen faasi pestiin kloroformilla, jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi pHthon 1 väkevällä kloorivetyhapolla. Hapan liuos uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uuteet pestiin kyllästetyllä suolavedellä, kuivattiin (NajSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 6-asetyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa (1,56 g)fsp.159 - 162°C. Näyte kiteytettiin uudelleen etanoli/ etyyliasetaatista, sp. 174 - 175°C.
Analyysi %:
Saatu: C, 59,0; H, 4,8
Laskettu C^H^gO^:lle C, 59,5; H, 4,5.
Valmistus 10 7- asetyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo (A) Metyyli-2,3-dibromipropionaatin (13 ml) liuos asetonissa (50 ml) lisättiin tipoittain 1/2 tunnin aikana sekoitettiin 3,4-dihydroksi asetofenonin (15,1 g) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (28 g) suspensioon asetonissa (100 ml), jota kuumennettiin palautus-jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan, sitten se haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen. Kloroformiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin 19 64366 (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 6- ja 7-asetyyli- 1.4- bentsodioksaani-2-karboksyylihappojen metyyliestereitten seos 13 (18 g) suhteessa 2:1 määritettynä C -nmr-spektroskopialla. Tämän raakatuotteen näyte kiteytettiin uudelleen isopropanolista, sp. 68 - 80°C.
Analyysi %:
Saatu: C, 60,7; H, 4,9
Laskettu C12H1205:lle C, 61,0; H, 5,1.
(B) Natriumhydroksidin vesiliuos (1,2 g, 5 ml:ssa vettä) lisättiin sekoitettuun kohdan (A) tuotteen (7 g) liuokseen etanolissa (25 ml) 15°C:ssa. Reaktiolämpötila pidettiin 25°C alapuolella 1/2 tunnin ajan, sitten seos haihdutettiin tyhjössä, jäännös jauhettiin vedessä, tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (MgS04), haihdutettiin tyhjössä ja jäännös (1,46 g) kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanolista, jolloin saatiin 7-asetyyli- 1.4- bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa, sp. 167-168°C.
Analyysi%:
Saatu: C, 59,0; H, 4,5
Laskettu C^H^O^: lie C, 59,5; H, 4,5.
Korkeapainenestekromatografia (HPLC) osoitti <"'-'96 % isomeeri-puhtauden /Spektriä Physics 3 500 CS laite; kolonni 25,4 x 6,4 mm 0.D.yU-Bondapak C-18; eluentti, asetonitriili (1)/0,05M kaliumfos-faattipuskuri pH 4,5 (2); virtausnopeus 0,6 ml/min. paine 5381 kPa_.7 Hapan vesifaasi haihdutettiin tyhjössä jäännös uutettiin metanolilla, yhdistetyt uutteet haihdutettiin tyhjössä ja tuote .
(5,5 g) kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanolista, jolloin saatiin 6-asetyyli-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa. HPLC osoitti vain yhden aineosan vastaavan autenttista valmistuksen 9 mukaan valmistettua näytettä.
Valmistus 11 (A) (+) 1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo 1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa (21,6 g) ja (+) dehyd-roabietyyliamiinia (34,26 g) sekoitettiin keskenään kuumassa teollisessa metyloidussa väkiviinassa (1000 ml), sitten sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan. Muodostunut sakka ~ 64366 20 (20 g) otettiin talteen, suodos väkevöitiin 600 ml:ksi ja jätettiin 48 tunniksi, jolloin muodostui lisää kiinteää ainetta (4 g). Yhdistetty tuote (24 g, sp. 204-210°C) kiteytettiin toistuvasti teollisesta väkiviivasta-metanolista vakiosp:hen 229 - 230°C (3,0 g) , sitten emäliuokset kahdesta viimeisestä uudelleen kiteytyksestä yhdistettiin, tilavuus pienennettiin ja kiinteä tuote (5,6 g) otettiin talteen. Tämä suola muutettiin vapaaksi karboksyylihapoksi (5,5 g), <J\ p+ 60,1°(1 % kloroformissa) tavallisella tavalla, sitten se kiteytettiin kahdesti uudelleen tdueenista,jolloin saatiin (+)l,4-bent-sodioksaani-2-karboksyylihappoa (0,23 g), sp. 98-99°C,^\^ = + 62,1° (1 % liuos kloroformissa).
Analyysi %:
Saatu: C, 60,3; H, 4,4
Laskettu CgHg04:lle C, 60,0; H, 4,5.
(B) (-) 1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo
Alkuperäiset emäliuokset (600 ml) edellisestä kokeesta haihdutettiin tyhjössä ja öljymäinen jäännös otettiin asetoniin (250 ml), asetettiin sitten sivuun, kunnes kiteytyminen oli täydellinen.
Kiinteä tuote (10,0 g) otettiin talteen, kiteytettiin asetonista, sitten suola (6,0 g) muutettiin vapaaksi hapoksi tavallisella tavalla käyttäen laimeaa rikkihappoa. Raakatuote otettiin kloroformiin, kromatografoitiin silikageelillä (10 x 50 mm pylväskoko), eluoitiin kloroformilla,haihdutettiin tyhjössä, sitten kiteytettiin toluee-nista, jolloin saatiin (-)-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa (0,90 g), sp. 98 - 99°C,o6 D= -66,1° (1 % liuos kloroformissa.
Analyysi %:
Saatu: C, 59,9; H, 4,5
Laskettu CgHgO^rlle C, 60,0; H, 4,5.
Valmistus 12 N-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)homopiperatsiini Tämä yhdiste valmistettiin kuten valmistuksessa 1 käyttäen homo-piperatsiinia piperatsiinin tilalla. Näyte hydrokloridisuolasta kiteytettiin uudelleen metanolista, sp. 189°C.
Analyysi %:
Saatu: C, 56,2; H, 6,2; N, 9,3
Laskettu cy4H],gN20 3 :
Ile C, 56,3; H, 6,4; N, 9,4.
n 2i 64366
Valmistus 13 6- ja 7-(seos)kloori-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo (A) Kloorikaasua johdettiin sekoitettuun jääkylmään metyyli-1,4-bentsodioksaani-2-karboksylaatin (10 g) liuokseen kloroformissa (100 ml) alumiinikloridin läsnäollessa (0,06 g). Reaktio lopetettiin 20 minuutin kuluttua, sitten liuokseen johdettiin typpeä, se pestiin vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella, sitten jälleen vedellä, kuivattiin (Ν32δΟ^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi metyyli-6- ja 7-kloori-l,4-bentsodioksaani-2-karboksy- •l 3 laattien seos (12 g) (1:1 seos C~ nmr-spektroskopialla).
(B) Yllä valmistetun tuotteen (1,4 g) näyte etanolissa (20 ml) käsiteltiin natriumhydroksidin liuoksella (0,25 g) vedessä (1 ml) huoneen lämpötilassa, jolloin muodostui musta värjääntyminen. 48 tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa seos väkevöitiin tyhjössä, laimennettiin vedellä, uutettiin klorofcrmillä ja kloroformi-kerros hävitettiin. Vesifaasi tehtiin happamaksi väkevällä kloorive-tyhapolla, uutettiin kloroformilla, sitten yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 6- ja 7-kloori-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappojen seos (1,0 g), sp. 145 - 146°C, jolla oli yhdenmukaiset spektroskopiset ominaisuudet .
Valmistus 14 2-metyyli-l,4-bentsodioksaani-l-karboksyylihappo
Jones'in reagenssia (33,3 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun 2-hydroksimetyyli-2-metyyli-l, 4-bentsodio.ksaanin (5 g) liuokseen asetonissa (300 ml) 5°C:ssa, sitten reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Isopropanolia (10 ml) lisättiin sitten, jota seurasi vesi (200 ml), sitten uutettiin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vesifaasia pestiin edelleen kloroformilla. Vesifaasi tehtiin sitten happamaksi kloorivetyhapolla, uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-metyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa (1,7 g). Näyte kiteytettiin uudelleen tolueenista, sp. 133-134°c.
Analyysi %:
Saatu C, 61,8; H, 5,2
Laskettu C^H^O^lle C, 61,9; H, 5,2.
22 64366
Valmistus 15 cis-ja trans-etyyli-3-metyylj-l,4-bentsodioksaani-2-karboksylaatti Nämä yhdisteet erotettiin toisistaan preparatiivisen HPLC:n avulla ja tunnistettiin nmr-spektroskopisesti julkaistujen tietojen mukaan (katso esim. J.Med.Chem., 10,(1967), 880. Kukin isomeeri hydrolysoitiin vastaavaksi hapoksi, joka muutettiin happokloridiksi enempää tunnistamatta.
Valmistus 16 4-amino-6,7-dimetoksi~2-(3-metyylipiperatsin-l-yyli)kinatsoliini 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (8,05 g) ja 2-metyylipiperatsiinia (10 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen bu-tanolissa 15 tunnin ajan.Reaktioseos haihdutettiin sitten tyhjössä ja jäljelle jäänyt öljy otettiin kloroformiin (200 ml), pestiin vedellä (4 x 50 ml), kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy (13 g) kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(3-metyylipiperatsin-l-yyli ) kinatsoliinihemihydraattia (3,0 g), sp. 185-187°C.
Analyysi %:
Saatu: C, 58,1; H, 6,8; N, 22,8
Laskettu ^2^2^^021/21120:116 C, 57,7; H, 7,1; N, 22,4.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 23 64366 4-amino-2-/4- (1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli) piperatsin-l-yyli7_ 6,7-dimetoksikinatsoliini cha /-λ r vsriv >λ r V>Vy 1'^°^, «A--V · NHp ° CH30 NH2 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (140 g) jaN-(l,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsiinia (150 g) sekoitettiin keskenään palautusjäähdyttäen n-butanolissa (2 1) 3 1/2 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin sitten 80°C:een, kiinteä tuote otettiin talteen, pestiin kylmällä n-butanolilla (2 x 250 ml) ja kuivattiin. Raaktuote liuotettiin kuumaan (80°C) dimetyyliformamidiin (530 ml) ja veteen (130 ml), suodatettiin, väkevöitiin tyhjössä noin 300 ml:ksi, jäähdytettiin sitten ja lisättiin eetteriä (1,8 1) . Näin saatu kiinteä tuote otettiin talteen ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 4-amino-2-/4-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsin-l-yyli7-6,7-dimetoksikinatsoliinihydrokloridia (215 g), sp.
289 - 290°C.
Analyysi %:
Saatu C, 56,9} H, 5,4; N, 14,4
Laskettu C23H25N5°5‘HCl:lleC' 56'6f H' 5'4* N' 14'4* 24 64366
Esimerkki 2 4-amino-2-/4-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)homopiperatsin-1-yyli/-6,7-dimetoksikinatsoliini 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (1,58 g) ja N-(l,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)homopipertasiinia (2,0 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen n-butanolissa (114 ml) 60 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin sitten,butanoli poistettiin tyhjössä ja kiinteä jäännös jauhettiin eetterin kanssa, otettiin kuumaan metanoliin, suodatettiin ja jäähdytettiin. Kiinteä tuote otettiin talteen, sitten jäljelle jäänyt liuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin kuumaanisopropanoliin, jäähdytettiin,suodatettiin, sitten haihdutettiin uudelleen tyhjössä. Jäännös yhdistettiin alkuperäiseen kiinteään tuotteeseen, käsiteltiin kylmällä metanolilla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 4-amino-2-^4-(l,4-bentsodiok-saani-2-karbonyyli)homopiperatsin-l-yyli7-6,7-dimetoksikinätsoliini-hydrokloridia (0,57 g), sp. 250 - 251°C.
Analyysi %;
Saatu C, 57,2; H, 5,4; N, 13,8
Laskettu C24H27N5°5’HC1:lle C' 57'4; H' 5'6j N' 14'°
II
Esimerkki 3 25 64366 4-amino-2-^4-(6-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli) piperatsin-l-yyli/-6,7-dimetoksikinatsoliini o, rVr”3 ^r°rT'’3 Γιί -t l f[ “ Ί Ν-7 £ ϊ * -Hei Π o I Jj ^ 0 CH_0 NH. J ΝΠ Λ / 6-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karbonyylikloridin (2,17 g) (valmistettu haposta ja tionyylikloridista) liuos dikloorimetaanissa (25 ml) lisättiin tipoittaan sekoitettuun 4-amino-2-piperatsin-l-yyli-6,7-dimetoksi-kinatsoliinin (2,48 g) suspensioon metyleenikl»»radassa (50 ml) huoneen lämpötilassa.Kun lisäys oli päättynyt, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan, sitten se suodatettiin ja kiinteä aine suspendoitain kaliumkarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin kloroformilla.Yhdistetyt uutteet pe-stiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä jäännös (4,15 g) joka kromatografoitiin pii hapolla (160 g) ja eluoitiin kloroformilla, sitten kloroformi-metanolilla(2 1/2 %). Samanlaiset fraktiot (ohutkerroskromatograflasta) yhdistettiin, haihdutettiin tyhjössä, sitten jäännös otettiin etyylaasetaatti-me-tanoliin ja sitä käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuokseila. Eetterin lisäys, jota seurasi jäähdytys, tuotti kiinteän aineen, joka otettiin talteen ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 4-amino-2-/4- (6-metoksi-l, 4-bentsodioksaani.-2-karbonyyli) piperatsin-l-yyli?-6,7-dimetoksikinatsoliinihydrokloridihydraattia (0,95 g), sp. 220 - 222°C.
Analyysi %:
Saatu C, 53,3; H, 5,5; N, 13,4
Laskettu C24H27N506.HC1.H20;He C, 53,8; H, 5,6; N, 13,1.
Esimerkit 4-19 26 64366
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla lähtien 4-amino-2-piperatsin-l-yyli (tai 2-/3-netyylipiperat-sin-l-yyli/)-6,7-dimetoksi-kinatsoliinista ja sopivasta karbonyy-likloridista.
27 6 4 3 6 6 <y\ r-P ro o ro ro « * * *. » ·* * " j ro ro i ro ro ro ro
H H rlrt '—' '—I
o? !
03 I
•H I
^ i ,q ** r- rsi cm oo o
<*> g =! UOUO VO SO UOVD
|s S
PT-5 | (0 P | <j In cm ^ ocr sn cm
8 u SS SE' EE
'S
! s»—^ ! I !
I I
3 -i-j Q *H P v Ή v Ή
3 03 4-1 -HP -HP
E -H (0 03 P Ό p *—. ; M ίυ Ή ITJ -H Π3 «N >i O O MO M (Ö M ro Λ N_ 0 J? O p-9o o U o o M o
y^- u p -— Λί>ι^ i-Η rQ O CO
' <U · 0£N 44 >i ro X >1 to
^ \ -P Cb M 9 I p Λ <N pi (N
Ί " ” %S” tl a tl A
l J aa x*0· ? ja #S s M2 ^ / 2 fsj K * ® ^
# h---h—H
(O) _ ry/-V ro 8 3 8
% r 5 " a ” n aM
υ υ I § υ S G /u ·| ^ - ·π Λ_/ 6 \ t / \ E / \ \ o o _ o o V/ » v_/ A w I I ^
00 CO
! i e o ; .S r. ^ uo vo
! 03 G
u I i ‘ 1 28 64366 - — I j
I I
t i
σι Γ0 ! 00 H CO (N
« ·>·> I ' - - ^ ro ro cn ro oj ro '—1 I—I I—il—f j —il—i
”r5 I
S i ^ in in ro to j oo en 'jjj 'Λ 33 m m in lo i o· ^ δ i i
-H C I
s 2 ! ?) H *r oo I ro o ! £ - - > - | - » ! i ori O' ^ I roro n) n! i δ ^ lo lo lo tn ; tn tn : ^ ^ i i------i_! ( ~ I 1 ί ou i ~wr S' -H Xl vH | H jj >, -d -l> τ v ί in) -H (8 T> -o ! -r ,
Cf, M Jj -1-1 m rö M +j -n ! M
V- O 0) & M O Q 4J <Ö j O +J O
s~L -PO »H 'u o h -p i Tji;^
^ rn ji v4 *“>- r- iij ^ I CO
3 1 112 13 s i 1 3 2 ^ I ~"
rH SI K K
t..." « - μ---j-; I _ i ! w - S ’ ro ro U io 3 u ie; ro _. _ ro ! .j) O' ν j/^Vis O O O ] / o 7
M W |^(A
LO i g o- oo σ> U o V) ·· W e
-ί --------- _. 'Ui ->.. ... ,. I...·,..,·., , ........— ,.J
II
29 64366
1 ~~ I I
I _ j
CvJ CN] j r—i LO ^ I
23 ** ·* , ^ ·* ·» v j ro ro , ^ rr ^ j rH rH t T”H Γ-^ r·H r—^ i 1 i fö ! tn ; 5 I j ; H j (η ^ ιχ) I ' «—r XJ I W ^ I ^ % ] Ή CO "!f ^ LD Lfl LTi LO '
CO I
S' ί ! !
03 ·η J I
IS I I
QJ LD <N ΙΠ CD j °ί. V£2.
^ , ) ** * *► * '< <0 '\0 O U CM (N V£> ! lOlT» ί LD LO in LD 1 ' 1 i 1 _ I . _„J_1-! 5 oo«: ^ :ΰ !
Q -h o on m \ oo co I
3 1 *H CO · LC . *H CNJO tC
5 «Μ I rQ rvj o .. f nj if) _*· \ >i cj $ x > s ' u g i
05 n J-fc ij o o _ I α I o + p I
\— O -H "—' Tjon H O' ΉΰΟ i
/ _* >1 ^ Λ f' p ; (NM # I
_ u a si cn o ^ #io *r
^ \ w to -d I ,5 : M O * I
I W -on Knj ^ ^ I
—j—*--—r--—, (o)^_____
' y ! 0! Q
O p I o o j o o
^-( '—i. M
i Π””" ; ( I ! 1 ; O rH (N j S rH rH *H ! Π o ! cn m c 1_,_ 30 643 66 vo lo i—i uo j f" o «k H V K «* *» S3 m m mm (Nm
H H H H H H
*($ en en c*p d , 'd _ lo oo r~~ oo lo o •H !3 E x x >«* xx
tn CO LO LO lO LO LO VO
I 5 1 11 ! 4-) i
[ gj 1 o rr 00 O VO I
3 U mm lo in rr m a
Q LO LO LO LO LO LO
-1—Γ— I—U_I_ j -I 3 'β 'ä -h
_ >1 u -Ή -H -h 4J
S °~ u b a o b| on >=° J 5 ^ 3 3 ; äs a
to +J tn o ni <n O |d n optN
'N 'dSrö! $ Λ 'b ^ m 'ö ,c w s ·π έ1 Äa £ £ s : ™
Sa^---1"- vO>« L_J--^-,
® I
X X
' 8jQ«£* W . .V-< >-< 3 % € ,tr . m ·<3< lo C i-t Ή Ή •W O tn w c 31 64366 ------------ . O O 00 00 % H ^ 2S m ro cn cm
i—! r—| rH I-H
S
CO
•H
3
r-H ro ^ (N LO
3 Ä 1 * *
CO LO LO LH LO
li
Λ 4J
s i
O v£> r- CO
Φ * *· - - jj U LO IT) —’ in un m in
S
8 ^ 3
E *H *H
iH, —» M Π3 M -H
« N >i U OM 0-*-i
\ 4J O i—I Ό rM -P
. >-° ·§ t «s
Lzx w &1 >3 ij o 'ä M s ä * ä *5 v2 ---- V~ 2 '“o; εκ \°/f---- <°> «S, / tf Θ S 03^ y o M /~\ /Γ\\
W W
/ \ ' \ o o o o W v_< g uo r~ H O r-i
ti C
--1--- 64366 32 σ> P ^ o I ··. »k ·. ^
2 (N CM f—I CM
Γ-H f—I Γ-H r-4
S
ϋ)
H
*> % a
, Λ "sD VO in LO
i 'S q ; Il
rfl 4J
i ^ m P ro oo vo y U in lp, ro ro
LO LO LO LO
I i s 3 *h q ro c t3 3 roÄ _i r * ’r-f -P O -h g o £ <£ s| s st?
)* O ! $ . 3 -5 -H 7 8 5 V
U'x » » Sii S Si S
f J Ö ·” £83 «8 / \ , ro “ x δ H i & ro ro SS _
H Q
° ? Po \-< ro 2 -· -i w c ---1--
Claims (2)
1. Analogiförfarande för framställning av antihypertensiva kinazolinderivat med formeln (I) /r1 r~\ f i l 111 | ^Zrrr7 o * CH30 N nh2 väri m är 1 eller
2, X är -CH2~f-CH(CH^)-eller R^ är väte eller lägre alkyl och R2 och R3, som kan vara identiska eller olika, betecknar bäda väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, halogen eller lägre alkanoyl, och farmaceutiskt godtagbara syra-additionssalter därav, kännetecknat därav, att (A) ett kinazolin med formeln (II) CH30 / Q I II I (II) JL /N NH2 väri Q betecknar en lätt. avgäende grupp, säsom klor, brom, jod, lägre alkoxi eller lägre alkyltio, omsättes med ett pioerazin eller homo-piperazin med formeln (III) R2 / r1 / / \ l 1 J (m) ° * 12 3 väri X, R , R , R och m betecknar det samma som ovan, eller (B) ett kinazolin med formeln (VI)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4612877 | 1977-11-05 | ||
| GB4612877 | 1977-11-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783347A FI783347A (fi) | 1979-05-06 |
| FI64366B FI64366B (fi) | 1983-07-29 |
| FI64366C true FI64366C (fi) | 1983-11-10 |
Family
ID=10439957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783347A FI64366C (fi) | 1977-11-05 | 1978-11-02 | Analogifoerfarande foer framstaellning av antihypertensiva kinazolinderivat |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5498792A (fi) |
| AR (2) | AR219562A1 (fi) |
| AT (1) | AT365186B (fi) |
| AU (1) | AU509329B2 (fi) |
| BE (1) | BE871771A (fi) |
| CA (1) | CA1088059A (fi) |
| CH (1) | CH643255A5 (fi) |
| CS (2) | CS207671B2 (fi) |
| DD (1) | DD139850A5 (fi) |
| DE (1) | DE2847623C2 (fi) |
| DK (1) | DK154082C (fi) |
| EG (1) | EG13594A (fi) |
| ES (2) | ES474805A1 (fi) |
| FI (1) | FI64366C (fi) |
| FR (1) | FR2407929A1 (fi) |
| GR (1) | GR81514B (fi) |
| HK (1) | HK94284A (fi) |
| HU (1) | HU176306B (fi) |
| IE (1) | IE47888B1 (fi) |
| IL (1) | IL55857A (fi) |
| IN (1) | IN148828B (fi) |
| IT (1) | IT1100919B (fi) |
| KE (1) | KE3350A (fi) |
| LU (2) | LU80470A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500286A (fi) |
| NL (2) | NL174549C (fi) |
| NO (1) | NO150158C (fi) |
| NZ (1) | NZ188813A (fi) |
| PH (1) | PH13966A (fi) |
| PL (2) | PL119586B1 (fi) |
| PT (1) | PT68735A (fi) |
| SE (1) | SE437518B (fi) |
| SU (1) | SU816403A3 (fi) |
| UA (1) | UA8324A1 (fi) |
| YU (2) | YU40204B (fi) |
| ZA (1) | ZA786184B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985002617A1 (en) * | 1983-12-14 | 1985-06-20 | Takeda Chemical Industries. Ltd. | 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation |
| WO1985004658A1 (en) * | 1984-04-04 | 1985-10-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,5-benzoxathiepine derivatives and their preparation |
| WO1986002644A1 (en) * | 1984-11-01 | 1986-05-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation |
| EP0849264A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von doxazosinmesylat (Form I) |
| DE59611417D1 (de) * | 1996-12-20 | 2007-03-29 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Neue polymorphe Form von Doxazosinmesylat (Form III) |
| EP0849265A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von Doxazosin-Mesylat (Form II) |
| TW448155B (en) * | 1999-03-29 | 2001-08-01 | Dev Center Biotechnology | Method for producing amide compounds and quinazolin derivatives |
| EP1403263B1 (en) * | 2002-09-27 | 2005-06-22 | Council of Scientific and Industrial Research | Process for the preparation of N-(2,3-dihydrobenzo 1,4 dioxin-2-carbonyl) piperazine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3635979A (en) * | 1969-09-29 | 1972-01-18 | Pfizer | Certain 6- and/or 7-alkoxy-substituted-2 4-bis(disubstituted amino) quinazolines |
| US3669968A (en) * | 1970-05-21 | 1972-06-13 | Pfizer | Trialkoxy quinazolines |
-
1978
- 1978-09-27 DK DK428678A patent/DK154082C/da active
- 1978-10-03 IN IN712/DEL/78A patent/IN148828B/en unknown
- 1978-10-24 CA CA314,027A patent/CA1088059A/en not_active Expired
- 1978-10-24 PH PH21726A patent/PH13966A/en unknown
- 1978-10-31 UA UA2679598A patent/UA8324A1/uk unknown
- 1978-10-31 SU SU782679598A patent/SU816403A3/ru active
- 1978-11-02 ZA ZA00786184A patent/ZA786184B/xx unknown
- 1978-11-02 CH CH1132178A patent/CH643255A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 PT PT68735A patent/PT68735A/pt unknown
- 1978-11-02 FI FI783347A patent/FI64366C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 NZ NZ188813A patent/NZ188813A/xx unknown
- 1978-11-02 HU HU78PI648A patent/HU176306B/hu unknown
- 1978-11-02 AT AT0784378A patent/AT365186B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 JP JP13569578A patent/JPS5498792A/ja active Granted
- 1978-11-02 NL NLAANVRAGE7810909,A patent/NL174549C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 SE SE7811382A patent/SE437518B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 AR AR274321A patent/AR219562A1/es active
- 1978-11-02 YU YU2553/78A patent/YU40204B/xx unknown
- 1978-11-02 IL IL55857A patent/IL55857A/xx unknown
- 1978-11-02 CS CS787166A patent/CS207671B2/cs unknown
- 1978-11-02 GR GR57562A patent/GR81514B/el unknown
- 1978-11-02 DE DE2847623A patent/DE2847623C2/de not_active Expired
- 1978-11-03 IE IE2179/78A patent/IE47888B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-11-03 BE BE191544A patent/BE871771A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-03 DD DD78208868A patent/DD139850A5/de unknown
- 1978-11-03 PL PL1978210681A patent/PL119586B1/pl unknown
- 1978-11-03 PL PL1978216980A patent/PL119419B1/pl unknown
- 1978-11-03 FR FR7831126A patent/FR2407929A1/fr active Granted
- 1978-11-03 NO NO783705A patent/NO150158C/no unknown
- 1978-11-03 IT IT29434/78A patent/IT1100919B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-11-03 LU LU80470A patent/LU80470A1/fr unknown
- 1978-11-03 ES ES474805A patent/ES474805A1/es not_active Expired
- 1978-11-03 AU AU41322/78A patent/AU509329B2/en not_active Expired
- 1978-11-04 EG EG641/78A patent/EG13594A/xx active
-
1979
- 1979-04-30 ES ES480121A patent/ES8308559A1/es not_active Expired
- 1979-10-18 AR AR278545A patent/AR223015A1/es active
-
1983
- 1983-02-17 YU YU386/83A patent/YU40419B/xx unknown
- 1983-11-21 KE KE3350A patent/KE3350A/xx unknown
-
1984
- 1984-11-29 HK HK942/84A patent/HK94284A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY286/85A patent/MY8500286A/xx unknown
-
1991
- 1991-11-22 CS CS913544A patent/CS354491A3/cs unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930062C patent/NL930062I2/nl unknown
- 1993-06-24 LU LU88331C patent/LU88331I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7416365B2 (ja) | アポトーシス誘発剤 | |
| US4188390A (en) | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines | |
| RU2155187C2 (ru) | Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека. | |
| EP0850235B1 (fr) | Derives de quinolein-2(1h)-one comme antagonistes de la serotonine | |
| US20060293304A1 (en) | Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein | |
| JPH09506363A (ja) | ４，６−ジアニリノ−ピリミジン誘導体、それらの製造およびチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの用途 | |
| DK159264B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-(threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolforbindelser | |
| CN101663283A (zh) | 喹喔啉化合物及其用途 | |
| FI64366C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antihypertensiva kinazolinderivat | |
| JPS6131104B2 (fi) | ||
| JP2002105081A (ja) | 新規チオフェンニ環化合物 | |
| US20170000789A1 (en) | Methods of Treating Tumoral Diseases, or Bacterial or Viral Infections | |
| WO1999027965A1 (fr) | Agents anti-hyperlipemiques | |
| US5328910A (en) | Sino-atrial node modulating pyrrolopyrimidines | |
| US4423056A (en) | 5(Aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro[d]thiazole containing compositions for and medical use in treating circulatory insufficiencies | |
| US6407112B1 (en) | Optically active tetrahydrobenzindole derivative | |
| JP2959598B2 (ja) | 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物 | |
| JPH03264579A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| JP3465827B2 (ja) | アザインドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 | |
| PT89490B (pt) | Processo para a preparacao de benzotienopiridinas e de composicoes farmaceuticas contendo-as | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| EA014236B1 (ru) | Новые пиперазиновые производные диалкилоксиндолов | |
| JPS6333378A (ja) | ピリド〔１，８〕ナフチリジノン、その製造方法及びそれらの化合物を含有する製剤 | |
| AP899A (en) | Indole derivatives useful in therapy. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER CORPORATION |