FI64366C - Analogifoerfarande foer framstaellning av antihypertensiva kinazolinderivat - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av antihypertensiva kinazolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64366C FI64366C FI783347A FI783347A FI64366C FI 64366 C FI64366 C FI 64366C FI 783347 A FI783347 A FI 783347A FI 783347 A FI783347 A FI 783347A FI 64366 C FI64366 C FI 64366C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- benzodioxane
- quinazoline
- mixture
- group
- Prior art date
Links
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical class N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 succinic acid imido ester Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCTSNZLKXRKWQQ-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 GCTSNZLKXRKWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUHBKUNAJQULTQ-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 DUHBKUNAJQULTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- ROXQOUUAPQUMLN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(Br)CBr ROXQOUUAPQUMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- FLUPDJNTYCSBJZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N1CCNCC1 FLUPDJNTYCSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 3',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPWWMZKGOOLBMJ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=C1C=CC=C2OC OPWWMZKGOOLBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZOAKOKTRSSQSO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 MZOAKOKTRSSQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNAIQDWMRUEWMJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=C1C=C(C)C(C)=C2 CNAIQDWMRUEWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWNAHFMNEDUMSF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=CC(OC)=CC=C21 YWNAHFMNEDUMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000845082 Panama Species 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- AUTFPLSMEDVRPW-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2h-1,4-benzodioxin-3-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(CO)COC2=C1 AUTFPLSMEDVRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXRFDSMDYPYGW-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanol Chemical class O1C(CO)COC2=C1C=CC=C2C DHXRFDSMDYPYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVQSTULKLORPY-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanol Chemical compound O1C(CO)COC2=CC(OC)=CC=C21 FTVQSTULKLORPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWVFKFLHYIYCEM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]ethanone Chemical compound O1C(CO)COC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 LWVFKFLHYIYCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUKBWYXLYINULI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl(piperazin-4-ium-1-yl)methanone;chloride Chemical compound [Cl-].C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N1CC[NH2+]CC1 TUKBWYXLYINULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCGTFBXZKCPOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)Cl)COC2=C1 UPCGTFBXZKCPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZSWEZVZZDCWCF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2h-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)(Cl)COC2=C1 OZSWEZVZZDCWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZHGKDRKSKCAU-UHFFFAOYSA-N 3-isopropylcatechol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(O)=C1O XLZHGKDRKSKCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNXYEGILYPEDQA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C(O)=O)COC2=C1 PNXYEGILYPEDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQJFKLRXDLRNP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethylbenzene-1,2-diol Chemical compound CC1=CC(O)=C(O)C=C1C VKQJFKLRXDLRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DZHQWQYIQWDPRF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxamide Chemical compound O1C(C(N)=O)COC2=C1C=CC=C2OC DZHQWQYIQWDPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAQSTTXGKRRQSZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=C1C=CC=C2OC JAQSTTXGKRRQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDSYUAXLDKFGU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)COC2=C1C=CC=C2C IPDSYUAXLDKFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUULQMBWAPKDU-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)COC2=C1C=CC=C2C(C)C RGUULQMBWAPKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZPIKGWOWNDBR-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-(3-methylpiperazin-1-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNC(C)C1 BMZPIKGWOWNDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSTWMRLDWRKTOX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(Cl)C=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 PSTWMRLDWRKTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMXLZBWNUNMPBC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C2C(=C1)C(=NC(=N2)N3CCNC(C3)C(=O)C4COC5=CC=CC=C5O4)N)OC Chemical compound COC1=C(C=C2C(=C1)C(=NC(=N2)N3CCNC(C3)C(=O)C4COC5=CC=CC=C5O4)N)OC OMXLZBWNUNMPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETOQQGWKIVJGK-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC2=C1OC(CO2)C(=O)N.COC2=CC=CC1=C2OC(CO1)C(=O)O Chemical compound COC1=CC=CC2=C1OC(CO2)C(=O)N.COC2=CC=CC1=C2OC(CO1)C(=O)O HETOQQGWKIVJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXVOQUKINDLDOL-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)Cl.NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)N1CC(NCC1)C Chemical compound NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)Cl.NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)N1CC(NCC1)C PXVOQUKINDLDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150000679 OPTN gene Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- AQAZIYFEPYHLHC-UHFFFAOYSA-N [2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carbonyl)piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 AQAZIYFEPYHLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIDWOCNSSODKC-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CC3)C(=O)C3OC4=CC=C(C=C4OC3)OC)=NC(N)=C21 RRIDWOCNSSODKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- JTBHBFGHWBSLFU-GZMMTYOYSA-N ethyl (2S,3R)-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1OC2=C(O[C@H]1C(=O)OCC)C=CC=C2 JTBHBFGHWBSLFU-GZMMTYOYSA-N 0.000 description 1
- DCPDRQNPPXSXIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dibromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(Br)Br DCPDRQNPPXSXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKWBHQDFOFJSRG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dichloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2OC(C(=O)OCC)COC2=C1 OKWBHQDFOFJSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUQVCZDDYJSMHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dimethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(C)C=C2OC(C(=O)OCC)COC2=C1 QUQVCZDDYJSMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SNLAAGHHNZECPE-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)OC)COC2=C1 SNLAAGHHNZECPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
j ra1 .,,. KU ULLTUSJULKAISU SA-7S/· jtfjSfo ^ * UTLÄGG N1NGSSKRI FT 64 366 C Pot :i; Iti ry'i'r.r.V ‘ 1 ·· 1? il 1913 (45) n... ί . , l ^ (51) Kv.lk.^InfcCI.3 C 07 D 405/Ί2 SUOMI —FIN LAND (21) Pwenttlhtktmu* — P«t*ntin*ekplng 7033^7 (22) H»k*ml»pilrt — An»öknlng*dtg 02.11.78 (23) AlkupSlvl — Glltighetidig 02.11-78 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offumllg 06.05.79
Patentti- ja rekisterihallitus NihtivUcipsnon j. kuuLjuik».™ pvm. -
Patent· och rcglsterstyrefsen Antiikin utlagd oeh utUkrlften publlcer»d 29.07.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 05-11.77
Englanti-Engiand(GB) 16128/77 (71) Pfizer Corporation, Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon,
Panama(PA) (72) Simon Fraser Campbell, Kingsdovn, Deal Kent, Englanti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5M Analogiamenetelmä antihypertensiivisten kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av antihyper-tensiva .kinazolinderivat
Keksintö koskee analogiamenetelmää antihypertensiivisten kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 1 R2 ^ < il. (i) T T Ö XR3
1 N
nk2 jossa m on 1 tai 2, X on -CH2-, -CHiC.H^)- tai -CH2-CH2-, R^ on vety tai alempi alkyyli 2 3 ja R ja R , jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat molemmat vetyä, alemnaa alkyyliä, alempaa alkoksia, halogeenia tai alempaa alkanoyyliä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi.
2 64366
Valmistettavat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 4-amino-2-(piperatsin-l-yyli tai homopiperatsin-l-yyli)kinatsoliinin uusia johdannaisia. Tällaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydänverisuoni-järjestelmän säätelijöinä ja erikoisesti hyoertension käsittelyssä.
Tässä patenttijulkaisussa "halogeeni” tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia. Termi "alempi" alkyyli- tai alkoksiryhmästä puhuttaessa osoittaa, että tällainen suoraketjuinen tai haarautunut ryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia. Termi "alempi" alkanoyyliryhmästä puhuttaessa tarkoittaa, että tällainen suoraketjuinen tai haarautunut ryhmä sisältää 2-6 hiiliatomia, edullisesti 2-4 hiiliatomia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat sellaiset, jotka on muodostettu happojen kanssa, jotka muodostavat myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja sisältäviä happoadditiosuoloja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai hapan fosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, sukkinaatti, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, ja p-tolueeni-sulfonaattisuolat.
Erään edullisen yhdisteryhmän muodostavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joita kaavassa m on 1, X on tai -CH(CH3)-, on vety.
Edullisin yhdiste on 4-amino-2-/3-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsin-l-yyli/-6,7-dimetoksikinatsoliini.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät yhden tai useampia asymmetrisiä keskuksia, esiintyvät yhtenä tai useampana enen-tiomeeriparina ja tällaiset parit tai yksityiset isomeerit voivat olla erotettavissa fysikaalisilla menetelmillä, esim. sopivien suolojen ja-kokiteytyksellä. Uudet yhdisteet käsittävät sekä erotetut parit että niiden seokset raseemisina seoksina tai erotettuina d- ja 1-optisesti aktiivisina isomeerisina muotoina.
Kun X tarkoittaa ryhmää -CHiCH^)- on cis- ja trans-isomeeria mahdollinen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten kinat-soliinijohdannaisten valmistamiseksi, on tunnusomaista, että (A) kinatsoliini, jolla on kaava (II) 64 36-6 I I di) ch30 nh2 jossa Q tarkoittaa helposti lähtevää ryhmää, kuten klooria, bromia, jodia, alempaa alkoksia tai alempaa alkyylitioa, saatetaan reagoimaan piperatsiinin tai homopiperatsiinin kanssa, jolla on kaava (III)
Ri r2 x-<Γ X ΤΠ ««>
«N N-C -JL JL
(Yp , _/ '1 0 \ r3
im 0 R
Ί 2 3 jossa X, R"1", R , R ja m merkitsevät samaa kuin edellä, tai (B) kinatsoliini, jolla on kaava (VI) ^ R1 CH.,0 N x-<Γ (VI)
V-N NH
L. 1 N (CH2)m-^ ch30 ^ NH2 jossa R^ ja m merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VII) R2 | (VII)
ys/ / ^ x —— COOH
3
RJ
‘l 2 3 4 64366 jossa X, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen kanssa asy-loivana aineena funktionaalisen ekvivalentin kanssa, ja haluttaessa menetelmiä (A) ja (B) seuraa saadun kaavan (I) mukaisen tuotteen muuttaminen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi reaktiossa myrkyttömän hapon kanssa.
Menetelmän (A) reaktiosta seuraa HQ:n eliminaatio. Q on edullisesti kloori tai bromi. Tämä reaktio suoritekaan tyypillisesti lämmittämällä reagoivia aineita esim. lämpötilassa välillä 80 - 150°C esim. palautusjäähdyttäen inertissä orgaanisessa liuottimessa esim. n-butanolissa. Kun reaktio on oleellisesti päättynyt, tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi tyypillisessä menettelyssä reaktioseos jäähdytetään ja saatu raakatuote kerätään, pestään esim. kylmällä n-butanolilla ja kuivataan. Raakatuote voidaan puhdistaa tyypillisellä menettelyllä liuottamalla se kuumaan dimetyyliformamidin vesiliuokseen, suodattamalla ja väkevöimällä suodatettu liuos esim. tyhjössä. Sitten liuos jäähdytetään ja eetteriä lisätään Duhtaan tuotteen saostamiseksi, joka voidaan suodattaa ja pestä eetterillä.
Kaavojen (II) ja (III) mukaiset välituotteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa alalla aikaisemmin tunnettujen kanssa analogisilla menetelmillä. Esimerkiksi kaavan (III) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa seuraavan reaktiomenettelyn mukaisesti : 2 HN MW 1 I ->HN N-c—L Λ \ Nh + Cl - c—\ / 8 , «ay*/ » (CH2)m-/ o R3 (IV) (V) (III)
Kaavojen (IV) ja (V) mukaiset välituotteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä. Kun X on ryhmä -CHiCH^)-, ovat yhdisteen (V) cis- ja trans-isomeerit mahdollisia. Näiden isomeerien seosta voidaan käyttää, mutta haluttaessa pääasiallisesti cis- tai trans-lopputuotetta, voidaan sopiva cis-tai trans-lähtöaine yleensä valmistaa sopivalla, vastaavan metyyli- tai etyyliesterin kromatografisella käsittelyllä, jota seuraa muuttaminen happokloridiksi.
Il i 64366
Menetelmässä (B) kaavan (VII) mukaisen karboksyylihapon kanssa asyloivana aineena funktionaalisena ekvivalenttina on esim. kaavan (VII) mukaisen yhdisteen happokloridi tai -bromidi, "aktivoitu" esteri tai seosanhydridi.
Happokloridit tai bromidit voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla vapaa happo reagoimaan vastaavasti tionyylikloridin tai -bromidin kanssa.
Edullinen "aktivoitu" esteri on kaavan (VIII)
Vr0^» y, , I JLc-o-h (viii>
yJ
R O ' mukainen meripihkahappoimidoesteri, joka jälleen voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla vapaa happo reagoimaan N-hydroksimeripihkahappoimidin kanssa dehydratoivan aineen läsnäollessa, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Toinen edullinen "aktivoitu" esteri on ftaalimidoesteri.
Sopivat seosanhydrideillä on kaava (IX) R2 % o i ; ° <ix) - o - C - x R3/ jossa Y on alempi alkyyli- tai alempi alkoksiryhmä, edullisimmin t-bu-tyyli- tai iso-butoksiryhmä. Ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla vapaa happo reagoimaan sopivan alemman al-kanoyylikloridin tai alemman alkyyliklooriformiaatin kanssa vastaavasti, esim. pivaloyylikloridi tai iso-butyyliklooriformiaatti, emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
64366
Kun käytetään yhdisteen (VII) vapaan hapon muotoa, olisi reaktio yleensä suoritettava dehydratoivan aineen, kuten disykloheksyyli-karbodi-imidin läsnäollessa.
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet saatetaan edullisesti reagoimaan happokloridiensa tai -bromidiensa muodossa.
Tyypillisessä menettelyssä käytettäessä yhdisteen (VII) happo-kloridia, happokloridi sopivassa liuottimessa, esim. metyleenikloridis-sa, lisätään tipoittain kinatsoliinin (VII) sekoitettuun suspensioon sopivassa liuottimessa, esim. metyleenikloridissa. Seosta voidaan sitten sekoittaa muutaman tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja saatu kiinteä aine suodatetaan sitten pois ja puhdistetaan tavanomaisilla tavoilla.
Kun X on ryhmä -CH(CH^)-, on cis-trans-isomeeria mahdollinen, kuten menetelmässä (A).
Kaavan (VI) ja (VII) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla vapaa emäs reagoimaan sopivan hapon kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa ja ottamalla saatu suolasakka talteen suodattamalla. Tarvittaessa tuote voidaan sitten puhdistamiseen kiteyttää uudelleen. Usein kuitenkin menetelmissä (A) ja (B) saatu tuote on jo happoadditiosuolan muodossa.
Keksintö sisältää myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät bioedeltäjät ja mainitut niiden suolat.
Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä bioedeltäjä" vaatii hiukan selitystä. Farmaseuttisessa kemiassa on tietenkin yleinen käytäntö selvittää lääkeaineen jokin haitallinen fysikaalinen tai kemiallinen ominaisuus muuttamalla lääkeaine kemialliseksi johdannaisekseen, jossa tätä haitallista ominaisuutta ei ole, mutta joka annettaessa eläimelle tai ihmiselle muuttuu takaisin emäaineeksi. Esimerkiksi ellei lääkeaine absorboidu hyvin eläimelle tai potilaalle annettaessa suun kautta, voi olla mahdollista muuttaa lääkeaine kemialliseksi johdannaisekseen, joka absorboituu hyvin ja joka seerumissa tai kudoksissa muuttuu takaisin emäaineeksi. Jälleen, jos lääkeaine on epästabiili liuoksessa, voi olla mahdollista valmistaa lääkeaineen kemiallinen johdannainen, joka on stabiili ja voidaan antaa liuoksessa, mutta joka muuttuu ruumiissa emä-ainetta tuottaen. Farmaseuttinen kemisti on hyvin selvillä mahdollisuudesta selvitä luontaisista haitoista lääkeaineessa kemiallisilla muunnoksilla, jotka ovat vain väliaikaisia ja ovat eläimelle tai potilaalle annettaessa palautuvia.
64366 Tämän patenttijulkaisun tarkoituksissa termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä bioedeltäjä" kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle tarkoittaa yhdistettä, jonka rakennekaava on erilainen kuin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, mutta joka siitä huolimatta annettaessa eläimelle tai ihmiselle muuttuu potilaan ruumiissa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antihvpertensiivistä aktiivisuutta osoittaa niiden kyky alentaa tajuissaan olevien spontaanisti hynertensiivisten rottien ja tajuissaan olevien renaalisti hyperten-siivisten koirien verenpainetta annettaessa suuhun annoksina enintään 5 mg/kg.
Taulukoissa I ja II esitetään terapeuttisia koetuloksia, jotka on saatu keksinnön mukaisille yhdisteille käyttämällä seuraavaa koemenetelmää:
Tutkittavia yhdisteitä annettiin oraalisesti 5,0 mg/kg hypertensiivi-sille rotille, joita oli kussakin ryhmässä kuusi kappaletta. Systolinen paine ja sydämen lyöntitiheys saatiin käyttämällä häntään kiinnitettyä verenpainemittaria ja oskilloskoopoiin liitettyä säädettävän kapasitanssin muutinta. Rottia pidettiin lämpimässä häkissä 33°C:ssa 20-30 minuuttia ennen verenpaineen mittausta. Verenpaine ja sydämen lyönti-tiheys mitattiin ennen tutkittavan yhdisteen antamista ja sitten 1, 2, 4 ja 6 tuntia tutkittavan yhdisteen antamisen jälkeen, kun tutkittava yhdiste annettiin rotille oraalisesti letkulla. Ennen tutkittavan yhdisteen antamista kaikkien koe-eläintsn systolisen paineen vertailuarvo oli yli 160 mmHg. Normaali verenpaine rotalla on 130 mmHg.
Taulukoissa esitetään maksimaalinen prosentuaalinen verenpaineen aleneminen (mmHg) ja se on laskettu seuraavasti: /maksimaalinen todellinen/ verenpaineen aleneminen/ „ * V x 100 %
Vertailuverenpaine - 130 8
Taulukko I
64366 ί CH30 n / ^ — c — ^ ^ J (ch2v ; NH2
Maksimaalinen prosentuaalinen m verenpaineen alenema (mtnHg) 1 77 2 72
II
64366
Taulukko II R1 / \ 7)T - N N —c _ z ^ I r v_y n nh2
Maksimaalinen prosen- R1 z tuaalinen verenpaineen alenema (mmHg) n ^ OCH^ H f VV 119 >sx) ! o x ! f V\)6 (8- ja 5- { H JL J! CH3 ;'-saT,eer;'-eri 81 ! I seos ! 8
- JOCC
CCh3
JOO
-^-1_i 64 36 6 10
Taulukko II (jatkuu)
Maksimaalinen prosen- r1 Z tuaalinen verenpaineen alenema (mmHg) H X I 58 och3 H r°V^l6 (6-ja ΤΙ JJ--Cl isomee- 100 7 rien seos) * ' X°X> h jC (+) 109 Y° · H I f cis, trans- 102 ^ O seos CH _ V°y\ H jtrans ^ 1_j_
Taulukko II (jatkuu) 11 64366
Maksimaalinen prosen- R1 Z tuaalinen verenpaineen alenema (mmHg) H ] Il cis 90 Λθ coch3
iXT
<€0
xliO
--------- ----------- ------------,j 64 36 6
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yksin, mutta yleensä niitä annetaan seoksina farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka on valittu silmällä pitäen aiottua antotapaa ja tavallista farmaseuttista käytäntöä. Esimerkiksi ne voidaan antaa suuhun tablettien muodossa, jotka sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleissa joko yksin tai seoksina täyteaineiden kanssa tai eliksiirien tai suspensioitten muodossa, jotka sisältävät maku-tai väriaineita. Ne voidaan ruiskuttaa parenteraalisesti esimerkiksi lihakseen, laskimoon tai ihon alle. Parenteraalisesti annettaessa niitä käytetään parhaiten steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi riittävästi suolaa tai glukoosia tekemään liuoksen isotoniseksi.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ihmisille hypertension käsittelemiseksi, joko suun kautta tai parenteraalisesti ja suun kautta se voidaan antaa annostasoilla noin alueella 1-20 mg/ päivä keskimääräiselle aikuiselle potilaalle (70 kg), annettuna yhtenä annoksena tai enintään kolmena jaettuna annoksena. Laskimon annettavat annostasot olisivat odotetusti välillä 1/5 - 1/10 päivittäisestä annoksesta suun kautta. Siten keskimääräiselle aikuiselle potilaalle yksittäinen suun kautta otettava annos tabletin tai kapselin muodossa on suunnilleen alueella 1 - 50 mg aktiivista yhdistettä. Käsiteltävän henkilön painosta ja tilasta sekä valitusta antotavasta johtuen näitä annosmääriä voidaan muuttaa.
Seuraavassa kuvataan menetelmässä käytettävien lähtöaineiden valmistusta: II: 13 64366
Valmistus 1 (A) N- (1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsiini /\ [ IJ-^ Γ\ f I! "\_Τ + IVJ1 γ^Ο - ^
O
Piperatsiinin (11,88 g) ja natriumasetaatin (29,30 g) suspensiota veden (70 ml) ja asetonin (95 ml) seoksessa sekoitettiin 10-15°C:ssa, sitten lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (noin 35 ml), kunnes liuoksen pH oli 1,5. 1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyliklori-dia (31,0 g) ja natriumhydroksidia (5N, noin 45 ml) lisättiin sitten annoksittain pitäen lämpötilan välillä 10 - 15°C, natriumhydrok-sidin pitäessä pH välillä 1,7 - 2,2. Kun lisäys oli täydellinen, pH säädettiin 2,0:ksi lisäämällä natriumhydroksidia ja suspensiota sekoitettiin vielä 30 minuutin ajan. Vettä lisättiin, kunnes saatiin homogeeninen liuos, asetoni poistettiin tyhjössä, ja jäljelle jäänyt vesiliuos uutettiin kloroformilla (3 x 200 ml). Vesifaasi tehtiin emäksiseksi pH:n 8-9 natriumhydroksidilla (5N), uutettiin uudelleen kloroformilla (3 x 200 ml) ja uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO4) ja haihdutettiin tyhjössä, öljymäinen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuok-sella, haihdutettiin tyhjössä ja kiinteä jäännös jauhettiin eetterin kanssa, jota seurasi uudelleen kiteytys metanolista, jolloin saatiin N- (1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsiinihydroklori-dia (4,85 g), sp. 265 - 267°C.
Analyysi % .
Saatu: C, 54,6; H, 5,5; N, 9,7
Laskettu C13H16N203.HC1:lie C, 54,8; H, 6,0; N, 9,8.
Valmistus 2 ΐ4 64366 ; ί 6-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo CH?°H ° 'ν' co?" ΛΧ j juu C h3o c:h3o v
Hienoksi jauhettua kaliumpermanganaattia (5,02 g) lisättiin neljässä annoksessa sekoitettuun 2-hydroksimetyyli-6-metoksi-l,4-bentso-dioksaanin (4,52 g) suspensioon kaliumhydroksidiliuoksessa (1,47 g, 42 mlrssa vettä) 5°C:ssa. Reaktion aikana lämpötila pidettiin välillä 5 - 15°C, lisäyksen loputtua sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan, sitten reaktioseos jätettiin sei somaan yök si.
Mangaanidioksidi poistettiin suodattamalla, kiinteä aine pestiin vedellä ja yhdistetty vesifaasi tehtiin happamaksi (pH 1) väkevällä kloorivetyhapolla, jäähdytettiin, uutettiin sitten kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestiin natriumhydroksidi-liuöksella (5N, 2 x 40 ml), sitten emäksinen faasi pestiin edelleen kloroformilla, jäähdytettiin, tehtiin happamaksi (pH 1) väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin uudelleen kloroformilla. Tämä jälkimmäinen kloroformiliuos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi raaka jäännös 6-metoksi-l,4-bentso-dioksaani-2-karboksyylihappoa (2,33 g) . Näyte kiteytettiin uudelleen vedestä, sp. 120 - 121°C.
Analyysi %;
Saatu C, 57,1; H, 4,8
Laskettu ciqH10^5: He C, 57,1; H, 4,8.
Valmistus 3 is 64366 8- ja 5-(seos)-isopropyyli-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo (A) Sekoitettua 3-isopropyylikatekolin (23 g) liuosta asetonissa (250 ml) kuumennettiin palautus jäähdyttäen, sitten lisättiin kalium-karbonaattia (28 g). Heterogeenistä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen edelleen 15 minuutin ajan, jota seurasi metyyli-2,3-dibromi-propionaatin (10 g) lisäys tipoittain.Vielä kolme erää kaliumkarbonaattia (28 g) ja metyyli-2,3-dibromipropionaattia (10 g) lisättiin samalla tavalla, sitten seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 12 tunnin ajan.Sitten seos haihdutettiin, jäännös laimennettiin vedellä (700 ml), uutettiin kloroformilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin.Jäijelle jäänyt öljy tislattiin. Saatiin metyyli-3(5)-isopropyyli-1,4-bentsodiok-saani-2-karboksylaattia (29,3 g), kp. 115 - 120°C/0,07 kPa. nmr- spektroskopia vahvisti tuotteen 8-(71 %) ja 5-(29 %) isomeerien seokseksi.
(B) Yllä valmistettua tuotetta (29,0 g) natriumhydroksidiliuokses-sa (160 ml, 2,5N) kuumennettiin 100°C:ssa 1/2 tunnin ajan, sitten liuos jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyha-polla. Seos uutettiin kloroformilla ( 3 x 200 ml),yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi öljy (18 g), joka kiinteytyi seisoessaan.Uudelleen kiteytys meta-nolista tuotti 8- ja 5-isopropyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyy-lihappojen seoksen, sp. 86 - 88°C.
Analyysi % :
Saatu: C, 64,7; H, 6,3
Laskettu C12H1404:Ile c, 64,9; H, 6,3.
Korkeapainenestekromatografia osoitti, että tuote oli 8-(86 %) ja 5-(13 %) isomeerien seos.[spektriä Physics 3 500 cs-laite; kolonni, 25,4 mm x 6,35 mm (1' x 1/4") O.O.^a Bondapak C-18; eluentti, asetonitriili (1)/0,15M kaliumvetyfosfaattipuskuri pH 3,5 (2); virtausnopeus, 14 ml/min; paine 4139 kPaT]
Valmi stus 4 i6 64366 8- ja 5-metyyii-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappojen seos
Kaliumpermanganaattia (23,15 g) lisättiin kolnessa annoksessa sekoitettuun 8- ja 5—metyyli-2-hydroksimetyyli-l,4-bentsodioksaa-nien seoksen (20 g) suspensioon kaliumhydroksidiliuoksessa (6,5 g 187 ml H^.-ssa) 5°C:ssa. Reakti olämpötila pidettiin 15°C alla ja kun lisäys oli lopetettu, reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan. Manganidioksidi poistettiin suodattamalla, suodos jäähdytettiin, tehtiin happamaksi väkevällä kloori-vetyhapolla ja öljymäinen tuote, joka eroittui edelleen jäähdytettäessä, uutettiin kloroformilla. Kloroforrr.iuutteet pestiin 5N natriumhydroksidiliuoksella, emäksinen kerros pestiin kloroformilla ja tehtiin sitten happamaksi väkevällä kloorivetyhaoolla pllihon 1. Hapan liuos uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin suolavedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi 8- ja 5-metyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihap-pojen seos (7,3 g) siirappimaisena jäännöksenä, jolla oli yhdenmukaiset spektroskooppiset ominaisuudet. Pieni näyte esteröitiin diatsometaanin kanssa ja se osoittautui kaasukromatografisesti olevan isomeeriseos (5:2) .
Valmistus 5 6,7-dinetyyli-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo α'3ΥΥ"’Ύ“^νγ Υ^ΥϊΤ a.3^0,, ^ ‘ci, ^ (A) Sekoitettua 4,5-dimetyylikatekolin (7,9 g) liuosta kuivassa asetonissa (45 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen, sitten lisättiin kaliumkarbonaattia (5 g), jota seurasi etyylidibromipropio-naatin (3,5 g) lisäys tipoittain. Sitten lisäystoimitus toistettiin edelleen kolme kertaa 1 1/4 tunnin aikana, sitten reaktioseosta sekoitettiin palautus jäähdyttäen edelleen 3 3/4 tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen seos suodatettiin»kiinteät aineet pestiin hyvin asetonilla, sitten yhdistetty suodos väkevöitiin tyhjössä. Vettä (35 ml) i7 64 366 lisättiin, saatu kiinteä aine kerättiin, pestiin bensiinillä, otettiin sitten eetteriin.Eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin etyyli-6,7-dimetyyli-1,4-bentsodioksaani-2-karboksylaattia (10,17 g), sp.
70 - 71°C.
Analyysi %
Saatu C, 65,7; H, 6,8
Laskettu :-^e C, 66,1; H, 6,8.
(B) Yllä valmistetun esterin (5,0 g) hydrolyysi natriumhydroksi- din (10 %, 13 ml) kanssa etanolissa (125 ml) analogisille yhdisteille kuvatulla tavalla suoritettuna (J.A.C.S., 77, (1^56),5374 tuotti raakaa 6,7-dimetyyli- 1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa (4,04 g). Näyte kiteytettiin uudelleen vedestä, sp. 150-151°C. Analyysi %
Saatu: C, 63,9; H, 6,0
Laskettu C^H^O^lle C, 63,5; H, 5,8.
Valmistus 6 6,7-dikloori-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo
Etyyli-6,7-dikloori-l,4-bentsodioksaani-2-karboksylaatin (5,0 g) hydrolyysi natriumhydroksidin (10 %, 10,9 ml) kanssa etanolissa (50 ml) tuotti 6,7-dikloori-l,4-bentsodioksaani-2-karbok- o syylihappoa (3,4 g),sp.l55 - 158 C, jolla oli autenttisen näytteen kanssa yhdenmukainen nmr-spektri ja identtinen Rf (ohutkerroskro-matografiässä).
Valmistus 7 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksamidia (2,41 g) 50 % kloorivetyhapossa (35 ml) sekoitettiin 100°C:ssa 1 tunnin ajan. Saatu liuos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä (200 ml), uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml), sitten uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä. Kiinteä jäännös (1,8 g) kiteytettiin uudelleen vedestä (sp. 75 - 78°C),sitten etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa, sp. 131 - 132°C.
Analyysi %
Saatu: C, 56,9; H, 4,8
Laskettu C1qH^qO5:lie C, 57,1; H, 4,8.
i8 64 3 6 6
Valmistus 8 5- metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo Tämä yhdiste valmistettiin valmistuksen 7 menetelmällä lähtien 5-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksamidista. Tuote kiteytettiin vedestä, sp. 85 - 87°C, sitten etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin 5-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa, sp. 139 - 141°C.
Analyysi % :
Saatu: C, 56,9; H, 4,8
Laskettu ciohio05: He C, 57,1; H, 4,8.
Valmistus 9 6- asetyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo
Jones'in reagenssia (11,6 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun 6- asetyyli-2-hydroksimetyyli-l,4-bentsodioksaanin (4,0 g) liuokseen asetonissa (70 ml) 10-15°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan, sitten se laimennettiin isopro-panoli/vesi/kloroformilla, orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin uudelleen kloroformiin, uutettiin kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella (2 x 30 ml), sitten emäksinen faasi pestiin kloroformilla, jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi pHthon 1 väkevällä kloorivetyhapolla. Hapan liuos uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uuteet pestiin kyllästetyllä suolavedellä, kuivattiin (NajSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 6-asetyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa (1,56 g)fsp.159 - 162°C. Näyte kiteytettiin uudelleen etanoli/ etyyliasetaatista, sp. 174 - 175°C.
Analyysi %:
Saatu: C, 59,0; H, 4,8
Laskettu C^H^gO^:lle C, 59,5; H, 4,5.
Valmistus 10 7- asetyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo (A) Metyyli-2,3-dibromipropionaatin (13 ml) liuos asetonissa (50 ml) lisättiin tipoittain 1/2 tunnin aikana sekoitettiin 3,4-dihydroksi asetofenonin (15,1 g) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (28 g) suspensioon asetonissa (100 ml), jota kuumennettiin palautus-jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan, sitten se haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen. Kloroformiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin 19 64366 (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 6- ja 7-asetyyli- 1.4- bentsodioksaani-2-karboksyylihappojen metyyliestereitten seos 13 (18 g) suhteessa 2:1 määritettynä C -nmr-spektroskopialla. Tämän raakatuotteen näyte kiteytettiin uudelleen isopropanolista, sp. 68 - 80°C.
Analyysi %:
Saatu: C, 60,7; H, 4,9
Laskettu C12H1205:lle C, 61,0; H, 5,1.
(B) Natriumhydroksidin vesiliuos (1,2 g, 5 ml:ssa vettä) lisättiin sekoitettuun kohdan (A) tuotteen (7 g) liuokseen etanolissa (25 ml) 15°C:ssa. Reaktiolämpötila pidettiin 25°C alapuolella 1/2 tunnin ajan, sitten seos haihdutettiin tyhjössä, jäännös jauhettiin vedessä, tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (MgS04), haihdutettiin tyhjössä ja jäännös (1,46 g) kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanolista, jolloin saatiin 7-asetyyli- 1.4- bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa, sp. 167-168°C.
Analyysi%:
Saatu: C, 59,0; H, 4,5
Laskettu C^H^O^: lie C, 59,5; H, 4,5.
Korkeapainenestekromatografia (HPLC) osoitti <"'-'96 % isomeeri-puhtauden /Spektriä Physics 3 500 CS laite; kolonni 25,4 x 6,4 mm 0.D.yU-Bondapak C-18; eluentti, asetonitriili (1)/0,05M kaliumfos-faattipuskuri pH 4,5 (2); virtausnopeus 0,6 ml/min. paine 5381 kPa_.7 Hapan vesifaasi haihdutettiin tyhjössä jäännös uutettiin metanolilla, yhdistetyt uutteet haihdutettiin tyhjössä ja tuote .
(5,5 g) kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanolista, jolloin saatiin 6-asetyyli-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa. HPLC osoitti vain yhden aineosan vastaavan autenttista valmistuksen 9 mukaan valmistettua näytettä.
Valmistus 11 (A) (+) 1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo 1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa (21,6 g) ja (+) dehyd-roabietyyliamiinia (34,26 g) sekoitettiin keskenään kuumassa teollisessa metyloidussa väkiviinassa (1000 ml), sitten sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan. Muodostunut sakka ~ 64366 20 (20 g) otettiin talteen, suodos väkevöitiin 600 ml:ksi ja jätettiin 48 tunniksi, jolloin muodostui lisää kiinteää ainetta (4 g). Yhdistetty tuote (24 g, sp. 204-210°C) kiteytettiin toistuvasti teollisesta väkiviivasta-metanolista vakiosp:hen 229 - 230°C (3,0 g) , sitten emäliuokset kahdesta viimeisestä uudelleen kiteytyksestä yhdistettiin, tilavuus pienennettiin ja kiinteä tuote (5,6 g) otettiin talteen. Tämä suola muutettiin vapaaksi karboksyylihapoksi (5,5 g), <J\ p+ 60,1°(1 % kloroformissa) tavallisella tavalla, sitten se kiteytettiin kahdesti uudelleen tdueenista,jolloin saatiin (+)l,4-bent-sodioksaani-2-karboksyylihappoa (0,23 g), sp. 98-99°C,^\^ = + 62,1° (1 % liuos kloroformissa).
Analyysi %:
Saatu: C, 60,3; H, 4,4
Laskettu CgHg04:lle C, 60,0; H, 4,5.
(B) (-) 1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo
Alkuperäiset emäliuokset (600 ml) edellisestä kokeesta haihdutettiin tyhjössä ja öljymäinen jäännös otettiin asetoniin (250 ml), asetettiin sitten sivuun, kunnes kiteytyminen oli täydellinen.
Kiinteä tuote (10,0 g) otettiin talteen, kiteytettiin asetonista, sitten suola (6,0 g) muutettiin vapaaksi hapoksi tavallisella tavalla käyttäen laimeaa rikkihappoa. Raakatuote otettiin kloroformiin, kromatografoitiin silikageelillä (10 x 50 mm pylväskoko), eluoitiin kloroformilla,haihdutettiin tyhjössä, sitten kiteytettiin toluee-nista, jolloin saatiin (-)-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa (0,90 g), sp. 98 - 99°C,o6 D= -66,1° (1 % liuos kloroformissa.
Analyysi %:
Saatu: C, 59,9; H, 4,5
Laskettu CgHgO^rlle C, 60,0; H, 4,5.
Valmistus 12 N-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)homopiperatsiini Tämä yhdiste valmistettiin kuten valmistuksessa 1 käyttäen homo-piperatsiinia piperatsiinin tilalla. Näyte hydrokloridisuolasta kiteytettiin uudelleen metanolista, sp. 189°C.
Analyysi %:
Saatu: C, 56,2; H, 6,2; N, 9,3
Laskettu cy4H],gN20 3 :
Ile C, 56,3; H, 6,4; N, 9,4.
n 2i 64366
Valmistus 13 6- ja 7-(seos)kloori-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo (A) Kloorikaasua johdettiin sekoitettuun jääkylmään metyyli-1,4-bentsodioksaani-2-karboksylaatin (10 g) liuokseen kloroformissa (100 ml) alumiinikloridin läsnäollessa (0,06 g). Reaktio lopetettiin 20 minuutin kuluttua, sitten liuokseen johdettiin typpeä, se pestiin vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella, sitten jälleen vedellä, kuivattiin (Ν32δΟ^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi metyyli-6- ja 7-kloori-l,4-bentsodioksaani-2-karboksy- •l 3 laattien seos (12 g) (1:1 seos C~ nmr-spektroskopialla).
(B) Yllä valmistetun tuotteen (1,4 g) näyte etanolissa (20 ml) käsiteltiin natriumhydroksidin liuoksella (0,25 g) vedessä (1 ml) huoneen lämpötilassa, jolloin muodostui musta värjääntyminen. 48 tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa seos väkevöitiin tyhjössä, laimennettiin vedellä, uutettiin klorofcrmillä ja kloroformi-kerros hävitettiin. Vesifaasi tehtiin happamaksi väkevällä kloorive-tyhapolla, uutettiin kloroformilla, sitten yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 6- ja 7-kloori-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappojen seos (1,0 g), sp. 145 - 146°C, jolla oli yhdenmukaiset spektroskopiset ominaisuudet .
Valmistus 14 2-metyyli-l,4-bentsodioksaani-l-karboksyylihappo
Jones'in reagenssia (33,3 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun 2-hydroksimetyyli-2-metyyli-l, 4-bentsodio.ksaanin (5 g) liuokseen asetonissa (300 ml) 5°C:ssa, sitten reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Isopropanolia (10 ml) lisättiin sitten, jota seurasi vesi (200 ml), sitten uutettiin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vesifaasia pestiin edelleen kloroformilla. Vesifaasi tehtiin sitten happamaksi kloorivetyhapolla, uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-metyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa (1,7 g). Näyte kiteytettiin uudelleen tolueenista, sp. 133-134°c.
Analyysi %:
Saatu C, 61,8; H, 5,2
Laskettu C^H^O^lle C, 61,9; H, 5,2.
22 64366
Valmistus 15 cis-ja trans-etyyli-3-metyylj-l,4-bentsodioksaani-2-karboksylaatti Nämä yhdisteet erotettiin toisistaan preparatiivisen HPLC:n avulla ja tunnistettiin nmr-spektroskopisesti julkaistujen tietojen mukaan (katso esim. J.Med.Chem., 10,(1967), 880. Kukin isomeeri hydrolysoitiin vastaavaksi hapoksi, joka muutettiin happokloridiksi enempää tunnistamatta.
Valmistus 16 4-amino-6,7-dimetoksi~2-(3-metyylipiperatsin-l-yyli)kinatsoliini 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (8,05 g) ja 2-metyylipiperatsiinia (10 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen bu-tanolissa 15 tunnin ajan.Reaktioseos haihdutettiin sitten tyhjössä ja jäljelle jäänyt öljy otettiin kloroformiin (200 ml), pestiin vedellä (4 x 50 ml), kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy (13 g) kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(3-metyylipiperatsin-l-yyli ) kinatsoliinihemihydraattia (3,0 g), sp. 185-187°C.
Analyysi %:
Saatu: C, 58,1; H, 6,8; N, 22,8
Laskettu ^2^2^^021/21120:116 C, 57,7; H, 7,1; N, 22,4.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 23 64366 4-amino-2-/4- (1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli) piperatsin-l-yyli7_ 6,7-dimetoksikinatsoliini cha /-λ r vsriv >λ r V>Vy 1'^°^, «A--V · NHp ° CH30 NH2 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (140 g) jaN-(l,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsiinia (150 g) sekoitettiin keskenään palautusjäähdyttäen n-butanolissa (2 1) 3 1/2 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin sitten 80°C:een, kiinteä tuote otettiin talteen, pestiin kylmällä n-butanolilla (2 x 250 ml) ja kuivattiin. Raaktuote liuotettiin kuumaan (80°C) dimetyyliformamidiin (530 ml) ja veteen (130 ml), suodatettiin, väkevöitiin tyhjössä noin 300 ml:ksi, jäähdytettiin sitten ja lisättiin eetteriä (1,8 1) . Näin saatu kiinteä tuote otettiin talteen ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 4-amino-2-/4-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsin-l-yyli7-6,7-dimetoksikinatsoliinihydrokloridia (215 g), sp.
289 - 290°C.
Analyysi %:
Saatu C, 56,9} H, 5,4; N, 14,4
Laskettu C23H25N5°5‘HCl:lleC' 56'6f H' 5'4* N' 14'4* 24 64366
Esimerkki 2 4-amino-2-/4-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)homopiperatsin-1-yyli/-6,7-dimetoksikinatsoliini 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (1,58 g) ja N-(l,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)homopipertasiinia (2,0 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen n-butanolissa (114 ml) 60 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin sitten,butanoli poistettiin tyhjössä ja kiinteä jäännös jauhettiin eetterin kanssa, otettiin kuumaan metanoliin, suodatettiin ja jäähdytettiin. Kiinteä tuote otettiin talteen, sitten jäljelle jäänyt liuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin kuumaanisopropanoliin, jäähdytettiin,suodatettiin, sitten haihdutettiin uudelleen tyhjössä. Jäännös yhdistettiin alkuperäiseen kiinteään tuotteeseen, käsiteltiin kylmällä metanolilla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 4-amino-2-^4-(l,4-bentsodiok-saani-2-karbonyyli)homopiperatsin-l-yyli7-6,7-dimetoksikinätsoliini-hydrokloridia (0,57 g), sp. 250 - 251°C.
Analyysi %;
Saatu C, 57,2; H, 5,4; N, 13,8
Laskettu C24H27N5°5’HC1:lle C' 57'4; H' 5'6j N' 14'°
II
Esimerkki 3 25 64366 4-amino-2-^4-(6-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli) piperatsin-l-yyli/-6,7-dimetoksikinatsoliini o, rVr”3 ^r°rT'’3 Γιί -t l f[ “ Ί Ν-7 £ ϊ * -Hei Π o I Jj ^ 0 CH_0 NH. J ΝΠ Λ / 6-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karbonyylikloridin (2,17 g) (valmistettu haposta ja tionyylikloridista) liuos dikloorimetaanissa (25 ml) lisättiin tipoittaan sekoitettuun 4-amino-2-piperatsin-l-yyli-6,7-dimetoksi-kinatsoliinin (2,48 g) suspensioon metyleenikl»»radassa (50 ml) huoneen lämpötilassa.Kun lisäys oli päättynyt, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan, sitten se suodatettiin ja kiinteä aine suspendoitain kaliumkarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin kloroformilla.Yhdistetyt uutteet pe-stiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä jäännös (4,15 g) joka kromatografoitiin pii hapolla (160 g) ja eluoitiin kloroformilla, sitten kloroformi-metanolilla(2 1/2 %). Samanlaiset fraktiot (ohutkerroskromatograflasta) yhdistettiin, haihdutettiin tyhjössä, sitten jäännös otettiin etyylaasetaatti-me-tanoliin ja sitä käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuokseila. Eetterin lisäys, jota seurasi jäähdytys, tuotti kiinteän aineen, joka otettiin talteen ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 4-amino-2-/4- (6-metoksi-l, 4-bentsodioksaani.-2-karbonyyli) piperatsin-l-yyli?-6,7-dimetoksikinatsoliinihydrokloridihydraattia (0,95 g), sp. 220 - 222°C.
Analyysi %:
Saatu C, 53,3; H, 5,5; N, 13,4
Laskettu C24H27N506.HC1.H20;He C, 53,8; H, 5,6; N, 13,1.
Esimerkit 4-19 26 64366
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla lähtien 4-amino-2-piperatsin-l-yyli (tai 2-/3-netyylipiperat-sin-l-yyli/)-6,7-dimetoksi-kinatsoliinista ja sopivasta karbonyy-likloridista.
27 6 4 3 6 6 <y\ r-P ro o ro ro « * * *. » ·* * " j ro ro i ro ro ro ro
H H rlrt '—' '—I
o? !
03 I
•H I
^ i ,q ** r- rsi cm oo o
<*> g =! UOUO VO SO UOVD
|s S
PT-5 | (0 P | <j In cm ^ ocr sn cm
8 u SS SE' EE
'S
! s»—^ ! I !
I I
3 -i-j Q *H P v Ή v Ή
3 03 4-1 -HP -HP
E -H (0 03 P Ό p *—. ; M ίυ Ή ITJ -H Π3 «N >i O O MO M (Ö M ro Λ N_ 0 J? O p-9o o U o o M o
y^- u p -— Λί>ι^ i-Η rQ O CO
' <U · 0£N 44 >i ro X >1 to
^ \ -P Cb M 9 I p Λ <N pi (N
Ί " ” %S” tl a tl A
l J aa x*0· ? ja #S s M2 ^ / 2 fsj K * ® ^
# h---h—H
(O) _ ry/-V ro 8 3 8
% r 5 " a ” n aM
υ υ I § υ S G /u ·| ^ - ·π Λ_/ 6 \ t / \ E / \ \ o o _ o o V/ » v_/ A w I I ^
00 CO
! i e o ; .S r. ^ uo vo
! 03 G
u I i ‘ 1 28 64366 - — I j
I I
t i
σι Γ0 ! 00 H CO (N
« ·>·> I ' - - ^ ro ro cn ro oj ro '—1 I—I I—il—f j —il—i
”r5 I
S i ^ in in ro to j oo en 'jjj 'Λ 33 m m in lo i o· ^ δ i i
-H C I
s 2 ! ?) H *r oo I ro o ! £ - - > - | - » ! i ori O' ^ I roro n) n! i δ ^ lo lo lo tn ; tn tn : ^ ^ i i------i_! ( ~ I 1 ί ou i ~wr S' -H Xl vH | H jj >, -d -l> τ v ί in) -H (8 T> -o ! -r ,
Cf, M Jj -1-1 m rö M +j -n ! M
V- O 0) & M O Q 4J <Ö j O +J O
s~L -PO »H 'u o h -p i Tji;^
^ rn ji v4 *“>- r- iij ^ I CO
3 1 112 13 s i 1 3 2 ^ I ~"
rH SI K K
t..." « - μ---j-; I _ i ! w - S ’ ro ro U io 3 u ie; ro _. _ ro ! .j) O' ν j/^Vis O O O ] / o 7
M W |^(A
LO i g o- oo σ> U o V) ·· W e
-ί --------- _. 'Ui ->.. ... ,. I...·,..,·., , ........— ,.J
II
29 64366
1 ~~ I I
I _ j
CvJ CN] j r—i LO ^ I
23 ** ·* , ^ ·* ·» v j ro ro , ^ rr ^ j rH rH t T”H Γ-^ r·H r—^ i 1 i fö ! tn ; 5 I j ; H j (η ^ ιχ) I ' «—r XJ I W ^ I ^ % ] Ή CO "!f ^ LD Lfl LTi LO '
CO I
S' ί ! !
03 ·η J I
IS I I
QJ LD <N ΙΠ CD j °ί. V£2.
^ , ) ** * *► * '< <0 '\0 O U CM (N V£> ! lOlT» ί LD LO in LD 1 ' 1 i 1 _ I . _„J_1-! 5 oo«: ^ :ΰ !
Q -h o on m \ oo co I
3 1 *H CO · LC . *H CNJO tC
5 «Μ I rQ rvj o .. f nj if) _*· \ >i cj $ x > s ' u g i
05 n J-fc ij o o _ I α I o + p I
\— O -H "—' Tjon H O' ΉΰΟ i
/ _* >1 ^ Λ f' p ; (NM # I
_ u a si cn o ^ #io *r
^ \ w to -d I ,5 : M O * I
I W -on Knj ^ ^ I
—j—*--—r--—, (o)^_____
' y ! 0! Q
O p I o o j o o
^-( '—i. M
i Π””" ; ( I ! 1 ; O rH (N j S rH rH *H ! Π o ! cn m c 1_,_ 30 643 66 vo lo i—i uo j f" o «k H V K «* *» S3 m m mm (Nm
H H H H H H
*($ en en c*p d , 'd _ lo oo r~~ oo lo o •H !3 E x x >«* xx
tn CO LO LO lO LO LO VO
I 5 1 11 ! 4-) i
[ gj 1 o rr 00 O VO I
3 U mm lo in rr m a
Q LO LO LO LO LO LO
-1—Γ— I—U_I_ j -I 3 'β 'ä -h
_ >1 u -Ή -H -h 4J
S °~ u b a o b| on >=° J 5 ^ 3 3 ; äs a
to +J tn o ni <n O |d n optN
'N 'dSrö! $ Λ 'b ^ m 'ö ,c w s ·π έ1 Äa £ £ s : ™
Sa^---1"- vO>« L_J--^-,
® I
X X
' 8jQ«£* W . .V-< >-< 3 % € ,tr . m ·<3< lo C i-t Ή Ή •W O tn w c 31 64366 ------------ . O O 00 00 % H ^ 2S m ro cn cm
i—! r—| rH I-H
S
CO
•H
3
r-H ro ^ (N LO
3 Ä 1 * *
CO LO LO LH LO
li
Λ 4J
s i
O v£> r- CO
Φ * *· - - jj U LO IT) —’ in un m in
S
8 ^ 3
E *H *H
iH, —» M Π3 M -H
« N >i U OM 0-*-i
\ 4J O i—I Ό rM -P
. >-° ·§ t «s
Lzx w &1 >3 ij o 'ä M s ä * ä *5 v2 ---- V~ 2 '“o; εκ \°/f---- <°> «S, / tf Θ S 03^ y o M /~\ /Γ\\
W W
/ \ ' \ o o o o W v_< g uo r~ H O r-i
ti C
--1--- 64366 32 σ> P ^ o I ··. »k ·. ^
2 (N CM f—I CM
Γ-H f—I Γ-H r-4
S
ϋ)
H
*> % a
, Λ "sD VO in LO
i 'S q ; Il
rfl 4J
i ^ m P ro oo vo y U in lp, ro ro
LO LO LO LO
I i s 3 *h q ro c t3 3 roÄ _i r * ’r-f -P O -h g o £ <£ s| s st?
)* O ! $ . 3 -5 -H 7 8 5 V
U'x » » Sii S Si S
f J Ö ·” £83 «8 / \ , ro “ x δ H i & ro ro SS _
H Q
° ? Po \-< ro 2 -· -i w c ---1--
Claims (2)
1. Analogiförfarande för framställning av antihypertensiva kinazolinderivat med formeln (I) /r1 r~\ f i l 111 | ^Zrrr7 o * CH30 N nh2 väri m är 1 eller
2, X är -CH2~f-CH(CH^)-eller R^ är väte eller lägre alkyl och R2 och R3, som kan vara identiska eller olika, betecknar bäda väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, halogen eller lägre alkanoyl, och farmaceutiskt godtagbara syra-additionssalter därav, kännetecknat därav, att (A) ett kinazolin med formeln (II) CH30 / Q I II I (II) JL /N NH2 väri Q betecknar en lätt. avgäende grupp, säsom klor, brom, jod, lägre alkoxi eller lägre alkyltio, omsättes med ett pioerazin eller homo-piperazin med formeln (III) R2 / r1 / / \ l 1 J (m) ° * 12 3 väri X, R , R , R och m betecknar det samma som ovan, eller (B) ett kinazolin med formeln (VI)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4612877 | 1977-11-05 | ||
| GB4612877 | 1977-11-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783347A7 FI783347A7 (fi) | 1979-05-06 |
| FI64366B FI64366B (fi) | 1983-07-29 |
| FI64366C true FI64366C (fi) | 1983-11-10 |
Family
ID=10439957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783347A FI64366C (fi) | 1977-11-05 | 1978-11-02 | Analogifoerfarande foer framstaellning av antihypertensiva kinazolinderivat |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5498792A (fi) |
| AR (2) | AR219562A1 (fi) |
| AT (1) | AT365186B (fi) |
| AU (1) | AU509329B2 (fi) |
| BE (1) | BE871771A (fi) |
| CA (1) | CA1088059A (fi) |
| CH (1) | CH643255A5 (fi) |
| CS (2) | CS207671B2 (fi) |
| DD (1) | DD139850A5 (fi) |
| DE (1) | DE2847623C2 (fi) |
| DK (1) | DK154082C (fi) |
| EG (1) | EG13594A (fi) |
| ES (2) | ES474805A1 (fi) |
| FI (1) | FI64366C (fi) |
| FR (1) | FR2407929A1 (fi) |
| GR (1) | GR81514B (fi) |
| HK (1) | HK94284A (fi) |
| HU (1) | HU176306B (fi) |
| IE (1) | IE47888B1 (fi) |
| IL (1) | IL55857A (fi) |
| IN (1) | IN148828B (fi) |
| IT (1) | IT1100919B (fi) |
| KE (1) | KE3350A (fi) |
| LU (2) | LU80470A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500286A (fi) |
| NL (2) | NL174549C (fi) |
| NO (1) | NO150158C (fi) |
| NZ (1) | NZ188813A (fi) |
| PH (1) | PH13966A (fi) |
| PL (2) | PL119586B1 (fi) |
| PT (1) | PT68735A (fi) |
| SE (1) | SE437518B (fi) |
| SU (1) | SU816403A3 (fi) |
| UA (1) | UA8324A1 (fi) |
| YU (2) | YU40204B (fi) |
| ZA (1) | ZA786184B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985004658A1 (fr) * | 1984-04-04 | 1985-10-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives de 1,5 benzoxathiepine et leur preparation |
| WO1986002644A1 (fr) * | 1984-11-01 | 1986-05-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives de 1,5-benzoxathiepines et leur procede de preparation |
| WO1985002617A1 (fr) * | 1983-12-14 | 1985-06-20 | Takeda Chemical Industries. Ltd. | Derives de 1,5-benzoxathiepine et leur procede de preparation |
| EP0849265A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von Doxazosin-Mesylat (Form II) |
| DK0849266T3 (da) * | 1996-12-20 | 2007-06-04 | Heumann Pcs Gmbh | Hidtil ukendt polymorf form af doxazosin-mesylat (form III) |
| EP0849264A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von doxazosinmesylat (Form I) |
| TW448155B (en) * | 1999-03-29 | 2001-08-01 | Dev Center Biotechnology | Method for producing amide compounds and quinazolin derivatives |
| EP1403263B1 (en) * | 2002-09-27 | 2005-06-22 | Council of Scientific and Industrial Research | Process for the preparation of N-(2,3-dihydrobenzo 1,4 dioxin-2-carbonyl) piperazine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3635979A (en) * | 1969-09-29 | 1972-01-18 | Pfizer | Certain 6- and/or 7-alkoxy-substituted-2 4-bis(disubstituted amino) quinazolines |
| US3669968A (en) * | 1970-05-21 | 1972-06-13 | Pfizer | Trialkoxy quinazolines |
-
1978
- 1978-09-27 DK DK428678A patent/DK154082C/da active
- 1978-10-03 IN IN712/DEL/78A patent/IN148828B/en unknown
- 1978-10-24 CA CA314,027A patent/CA1088059A/en not_active Expired
- 1978-10-24 PH PH21726A patent/PH13966A/en unknown
- 1978-10-31 SU SU782679598A patent/SU816403A3/ru active
- 1978-10-31 UA UA2679598A patent/UA8324A1/uk unknown
- 1978-11-02 NZ NZ188813A patent/NZ188813A/xx unknown
- 1978-11-02 CH CH1132178A patent/CH643255A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 JP JP13569578A patent/JPS5498792A/ja active Granted
- 1978-11-02 FI FI783347A patent/FI64366C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 IL IL55857A patent/IL55857A/xx unknown
- 1978-11-02 AR AR274321A patent/AR219562A1/es active
- 1978-11-02 HU HU78PI648A patent/HU176306B/hu unknown
- 1978-11-02 CS CS787166A patent/CS207671B2/cs unknown
- 1978-11-02 PT PT68735A patent/PT68735A/pt unknown
- 1978-11-02 YU YU2553/78A patent/YU40204B/xx unknown
- 1978-11-02 NL NLAANVRAGE7810909,A patent/NL174549C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 GR GR57562A patent/GR81514B/el unknown
- 1978-11-02 AT AT0784378A patent/AT365186B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 DE DE2847623A patent/DE2847623C2/de not_active Expired
- 1978-11-02 SE SE7811382A patent/SE437518B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 ZA ZA00786184A patent/ZA786184B/xx unknown
- 1978-11-03 FR FR7831126A patent/FR2407929A1/fr active Granted
- 1978-11-03 PL PL1978210681A patent/PL119586B1/pl unknown
- 1978-11-03 AU AU41322/78A patent/AU509329B2/en not_active Expired
- 1978-11-03 ES ES474805A patent/ES474805A1/es not_active Expired
- 1978-11-03 IT IT29434/78A patent/IT1100919B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-11-03 BE BE191544A patent/BE871771A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-03 NO NO783705A patent/NO150158C/no unknown
- 1978-11-03 LU LU80470A patent/LU80470A1/fr unknown
- 1978-11-03 DD DD78208868A patent/DD139850A5/de unknown
- 1978-11-03 IE IE2179/78A patent/IE47888B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-11-03 PL PL1978216980A patent/PL119419B1/pl unknown
- 1978-11-04 EG EG641/78A patent/EG13594A/xx active
-
1979
- 1979-04-30 ES ES480121A patent/ES8308559A1/es not_active Expired
- 1979-10-18 AR AR278545A patent/AR223015A1/es active
-
1983
- 1983-02-17 YU YU386/83A patent/YU40419B/xx unknown
- 1983-11-21 KE KE3350A patent/KE3350A/xx unknown
-
1984
- 1984-11-29 HK HK942/84A patent/HK94284A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY286/85A patent/MY8500286A/xx unknown
-
1991
- 1991-11-22 CS CS913544A patent/CS354491A3/cs unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930062C patent/NL930062I2/nl unknown
- 1993-06-24 LU LU88331C patent/LU88331I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7416365B2 (ja) | アポトーシス誘発剤 | |
| US4188390A (en) | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines | |
| EP0850235B1 (fr) | Derives de quinolein-2(1h)-one comme antagonistes de la serotonine | |
| JPH09506363A (ja) | ４，６−ジアニリノ−ピリミジン誘導体、それらの製造およびチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの用途 | |
| JP2019055952A (ja) | 新規な化合物、それらの調製及びそれらの使用 | |
| FI64366C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antihypertensiva kinazolinderivat | |
| JPS6131104B2 (fi) | ||
| WO1999027965A1 (en) | Antihyperlipemic agents | |
| JP2002105081A (ja) | 新規チオフェンニ環化合物 | |
| JPWO2001021206A1 (ja) | ＮＦ−κＢ阻害剤を有効成分とする心筋炎、拡張型心筋症および心不全の予防または治療薬 | |
| US5328910A (en) | Sino-atrial node modulating pyrrolopyrimidines | |
| US7601715B2 (en) | Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein | |
| US4423056A (en) | 5(Aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro[d]thiazole containing compositions for and medical use in treating circulatory insufficiencies | |
| EP0458160A2 (en) | Substituted diphenylmethane derivatives as analgesic or anti-inflammatory agents | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| US6407112B1 (en) | Optically active tetrahydrobenzindole derivative | |
| JPH03264579A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| PT89490B (pt) | Processo para a preparacao de benzotienopiridinas e de composicoes farmaceuticas contendo-as | |
| JP2959598B2 (ja) | 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物 | |
| JP3465827B2 (ja) | アザインドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 | |
| DE69314022T2 (de) | Derivate von 2,3-dihydro-2,2,4,6,7-pentaalkyl-5-benzofuranen | |
| CZ327494A3 (en) | Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| JPS6333378A (ja) | ピリド〔１，８〕ナフチリジノン、その製造方法及びそれらの化合物を含有する製剤 | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER CORPORATION |