SE437518B - Nya derivat av 4-amino-2-(piperazin-1-yl eller homopiperazin-1-yl)kinazolin, sett att framstella denna och farmaceutisk beredning for reglering av det kardiovaskulera systemet - Google Patents

Description

7811382-6 2 föreningarna enligt uppfinningen är de som bildas med syror, vilka ger ogiftiga syraadditionssalter inne- hållande farmaceutiskt godtagbara anjoner, såsom hydro- klorid, hydrobromid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller surt fosfat, acetat, maleat, fumarat, succinat, laktat, tartrat, citrat, glukonat, sackarat och p-toluensulfonat.

Den mest föredragna enskilda föreningen är 4-amino- 2-[Ä-(1,4-bensodioxan-2-karbyl)piperazin-1-yl]-6,7-di- metoxi-kinazolin.

Föreningarna enligt förevarande uppfinning som innehåller en eller flera asymmetricentra förekommer i en eller flera enantiomerpar och sådana par eller en- skilda isomerer kan separeras från varandra medelst fysikaliska metoder, exempelvis genom fraktionerad kristallisation av lämpliga salter. Uppfinningen inne- fattar de enskilda paren-liksom även blandningar därav i form av racemiska blandningar eller i form av prepa- rerade d- och l- optiskt aktiva isomerformer.

När X representerar -CHR1-, därR1 är metyl, är cis- och trans-isomeri möjlig och båda isomererna (och bland- ningar därav) faller inom uppfinningens ram.

Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas på ett flertal olika sätt, bl.a. på något av följande sätt: (1) Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas genom atten kinazolin med formeln CH 0 N ~ 3 'wq v (n) 3 _ cnao 4 N “H2 där Q representerar en lätt utträdande grupp, såsom klor, brom, jod, lägre alkoxi eller (lägre alkyl)tio, omsättes med en piperazin eller en homopiperazin med formeln LO 78í1382-6 ' RI 'ro R2 -/--< (III) - M1 Iïí \Gfl,),_/ å' ° - I: under eliminering av HQ. Q representerar lämpligen klor eller brom.

Reaktionen genomföres i typiska fall på det sättet, att man upphettar reaktionskomponenterna, exempelvis vid en temperatur mellan 80 och 150°C, exempelvis under åter- flöde, i ett inert organiskt lösningsmedel, exempelvis n-butanol. När reaktionen är väsentligen fullständig, kan produkten isoleras och renas på konventionellt sätt.

Ett typiskt förfarande är exempelvis att kyla reaktions- blandningen och därefter uppsamla den erhållna, fasta råprodukten, tvätta denna med exempelvis kall n-butanol och torka den. Råprodukten kan i ett typiskt förfarande renas genom att den löses i het, vattenhaltig dimetyl- formamid, varpå lösningen filtreras och indunstas, exempelvis i vakuum. Lösningen kyles därefter och eter tillsättes för utfällning av den rena produkten, vilken kan avfiltreras och tvättas med eter. y Mellanprodukterna II och III är antingen i och för sig kända föreningar eller kan framställas medelst för- faranden, som är analoga med tidigare kända förfaranden.

Sålunda kan exempelvis mellanprodukterna III framställas enligt följande reaktionsschema: / < x/ / < x/ _ H61 IW nanci-gå fifl" N-fi._l\o | 4 m9 0 o n: gcupñ/ o k? 7s113s2-6 4 Mellanprodukterna IV och V är antingen kända före- ningar eller kan framställas enligt konventionella för- faranden. När X är -CHR1-, där R1 är metyl, är cis- och transisomerer av föreningen V möjliga. En blandning av dessa isomerer kan användas, men om en huvudsakligen cis- eller trans-slutprodukt önskas, kan det lämpliga cis- resp. trans-utgångsmaterialet i allmänhet fram- ställas i enlighet med en lämplig kromatografisk teknik på den motsvarande metyl- eller etylestern och efter- följande omvandling till syrakloriden. (2) Föreningarna enligt uppfinningen kan också fram- ställas genom att en kinazolin med formeln (VI) omsättes med en karboxylsyra med formeln 2 1 . /0- R (VII) H05: i , r 0 o RB eller med en funktionell ekvivalent därav som acyle- ringsmedel, exempelvis en syraklorid eller -bromid, "aktiverad" ester eller blandad anhydrid av föreningen med formeln VII.

Syrakloriderna eller -bromiderna kan framställas på konventionellt sätt, exempelvis genom omsättning av den fria syran med tionylklorid resp. -bromid.

Den föredragna "aktiverade estern" är sucoinimido- estern med formeln 7811582-6 X 0 fi-å.f'0-N (VIII) O vilken i sin tur kan framställas enligt konventionella förfaranden, exempelvis genom omsättning av den fria syran med N-hydroxisuccinimid i närvaro av ett dehydrati- seringsmedel, exempelvis dicyklohexylkarbodiimid. En annan föredragen "aktiverad ester“ är ftalimidoestern.

Lämpliga blandade anhydrider faller under formeln R2 °\ 0 o g o I, (Ix) D J- - -c-v där Y är lägre alkyl eller lägre alkoxi, helst en t- butyl- eller iso-butoxigrupp. De kan framställas på konventionellt sätt, exempelvis genom omsättning av den fria syran med den lämpliga, lägre alkanoylkloriden resp. det lägre alkylklorformiatet, exempelvis pivaloylklorid eller iso-butylklorformiat, i närvaro av en sådan bas som trietylamin.

När den fria syraformen av föreningen VII användes, bör reaktionen i allmänhet genomföras i närvaro av ett dehydratiseringsmedel, såsom dicyklohexylkarbodiimid.

Lämpligen omsättes föreningarna VII i form av sina syraklorider eller -bromider.

Vid ett typiskt förfarande med användning av en syraklorid av VII sättes syrakloriden i ett lämpligt lös- ningsmedel, exempelvis metylenklorid, droppvis till en under omrörning hålles suspension av kinazolinen VI i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis metylenklorid.

Blandningen kan därefter omröras i några få timmar vid r _ M E mf-l-.nlm vil' _ï'w.ßußüpp =«¿,_-«t,r=..=.n.-,-J. 1 7811382-6 6 rumstemperaturen och den så erhållna, fasta substansen avfiltreras och renas på konventionellt sätt.

När X är -CHR1-, där R1 är metyl, är, såsom påpekas under (1) här ovan, cis-transisomeri möjlig.

Mellanprodukterna VI ovh VII kan framställas på kon- ventionellt sätt. (3) De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av föreningarna enligt uppfinningen kan framställas på kon- ventionellt sätt, exempelvis genom att den fria basen om- sättes med den lämpliga syran i ett inert organiskt lös- ningsmedel och den bildade fällningen av saltet avfiltre- ras. Om så erfordras, kan produkten renas genom omkristal- lisation. Den på så sätt som angives här ovan under (1)i och (2) erhållna produkten föreligger emellertid ofta i form av ett syraadditionssalt.

Uppfinningen innefattar också farmaceutiskt godtag- bara bioprekursorer av föreningarna med formeln I och nämnda salter därav.

Uttrycket “farmaceutiskt godtagbara bioprekursorer“ torde behöva en förklaring. Det är givetvis vanlig praxis inom de farmaceutiska kemin att undanröja en icke önskad fysikalisk eller kemisk egenskap hos en förening genom att omvandla föreningen till ett kemiskt derivat därav, som icke är behäftat med den icke önskade egenskapen men som vid administration på en människa eller ett djur återomvandlas till den ursprungliga föreningen. Om exem- pelvis en förening icke väl absorberas vid oral admi-. nistration på ett djur eller på en patient, kan det vara möjligt att omvandla föreningen till ett kemiskt derivat, som väl absorberas och i serum eller i vävnaderna åter- omvandlas till den ursprungliga föreningen. Om å andra sidan en förening är instabil i lösning kan det vara möjligt att framställa ett kemiskt derivat därav, som är stabilt och som kan administreras i lösning, men som i kroppen återomvandlas till den ursprungliga föreningen.

Den farmaceutiska kemisten är väl medveten om möjligheten att undanböja inneboende brister hos en förening genom 7 7811382-6 kemiska modifikationer, som endast är temporära och som är reversibla vid administration på djuret eller patienten.

Med uttrycket "farmaceutiskt godtagbar biopre- cursor" av en förening med formeln I avses i föreva- rande sammanhang en förening med en strukturformel, som skiljer sig från formeln I men som icke desto mindre vid administration på ett djur eller på en människa i krop- pen omvandlas till en förening med formeln I.

Den antihypertensiva aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen demonstreras medelst deras förmåga att sänka blodtrycket hos medvetna, spontant hyperten- siva råttor och medvetna, renalt hypertensiva hundar vid oral administration i doser upp till 5 mg/kg. Vi hän- visar till de provningsresultat som redovisas efter ut- föringsexemplen.

Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras enbart, men de administreras i allmänhet i blandning med en farmaceutisk bärare vald med hänsyn tagen till det av- sedda administrationssättet och till standardfarmaceutisk praxis. Sålunda kan de exempelvis administreras oralt i form av tabletter innehållande sådana excipienter som stärkelse eller laktos eller i form av kapslar antingen enbart eller i blandning med excipienter, eller i form av elexirer eller suspensioner innehållande smak- eller färgämnen. Den kan injicieras parenteralt, exempelvis intramuskulärt, intravenöst eller subkutant. För paren- teral administration användes de helst i form av en steril vattenlösning, som kan innehålla andra lösta substanser, exempelvis salt eller glukos i tillräcklig mängd för att göra lösningen isotonisk.

Enligt förevarande uppfinning tillhandahålles följ- aktligen en farmaceutisk beredning innehållande en före- ning med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar substans som utspädningsmedel eller bärare. [ÉOOR QUALITY HO 7811382-6 8 1 Föreningarna enligt förevarande uppfinning kan administreras på människor för behandling av hypertension antingen oralt eller parenteralt, och de kan administreras oralt i doser om ungefär l - 20 mg/dag för en genomsnittlig, vuxen patient (70 kg) i en enda dos eller i upp till 3 deldoser. Vid intravenös administra- tion kan man vänta sig att den dagliga dosen uppgår till mellan ca 1/5 och 1/10 av den vid oral administration använda dagliga do- sen. Sålunda innehåller för en genomsnittlig vuxen patient de en- skilda doserna vid oral administration i form av tabletter eller kapslar ungefär 1 - 50 mg av den aktiva föreningen. Givetvis måste doserna varieras med hänsyn till patientens vikt och tillstånd liksom även med hänsyn till det valda administrationssättet, vil- ket är välkänt för fackmannen.

Med föreningarna enligt uppfinningen kan man följaktligen be- handla djur inklusive människor med hypertension genom administra- tion av en antihypertensiv mängd av en förening I eller ett farma- ceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav eller en farmaceutisk beredning framställd på ovan angivet sätt.

I följande exempel belyses uppfinningen: Exempel 1: 4-amino-2-[Ä-(1,Ä-bensodioxan-2-karbonyl)piperazin-l- yl]-6,7-dimetoxikinazolin. o cuao /v-x cwao. N u w o \._/' o ' K La \ N O' ”f W* N+HN / 9 Cuso uu Lyí o CH o “z 1. 3 H-amino-2-klor-6,7-dimetoxikinazolin (lü0 g) och N-(l,H-ben- sodioxan-2-karbonyl)piperazin (150 g) omrördes tillsammans under återflöde i n-butanul (2 l) i 3,5 timmar. Blandningen kyldes där- efter till 80°C, den fasta produkten uppsamlades, tvättades med kall n-butanol (2 x 250 ml) och torkades. Råprodukten löstes i het (80°C) dimetylformamid (530 ml) och vatten (130 ml), lösningen filtrerades, indunstades i vakuum till ungefär 300 ml, varpå den kyldes och försattes med eter (1,8 1). Den så erhållna fasta sub- stansen uppsamlades, tvättades med eter och man erhöll Ävamino- 2-[Ä-(1,H-bensodioxan-2-karbonyl)piperazin-1-yl]-6,7-dimetoxiki- 9 7811382-6 nazolin-hydroklorid (215 g), med en smältpunkt av 289- z9o°c.

Analys ÉQ åg fifl Funnet: 56,9 5,4 14,4 Beräknat för C23H25N505.HCl: 56,6 5,4 14,4.

Exempel 2: 4-amino-2~[Å-(1,4-bensodioxan-2-karbonyl)- homopiperazin-1-yl]-6,7-dimetoxikinazolin. 4-amino-2- klor-6,7-dimetoxikinazolin (1,58 g) och N-(1,4-benso- dioxan-Z-karbonyl)homopiperazin (2,0 g) upphettades un- der återflöde i n-butanol (114 ml) i~60 timmar. Bland- ningen kyldes därefter, butanol avlägsnades i vakuum och den fasta återstoden triturerades med eter, upptogs i het metanol, filtrerades och avkyldes. Den fasta produk- ten uppsamlades. Den återstående lösningen indunstades i vakuum och indunstningsåterstoden upptogs i het iso- propanol, kyldes och filtrerades och indunstades på nytt i vakuum. Aterstoden kombinerades med den ursprungliga, fasta produkten och det hela behandlades med kall meta- nol och omkristalliserades i etanol, varigenom man er- höll 4-amino-2-[Ä-(1,4-bensodioxan-2-karbonyl)homopipera- zin-1-yl]-6,7-dimetoxikinazolin-hydroklorid (O,57 g) med en smältpunkt 25o-2s1°c.

Analys n E 313 gg runner: 57,2 5,4 13,8 Beräknat för C24H27N5O5.HCl: 57,4 5,6 14,0 Exempel 3: 4-amino-2-[Ä-(6-metoxi-1,4-bensodioxan-2- karbonyl)piperazin-1-yl]6,7-dimetoxikinazolin. 0 ocu I ocu r-. 3 3 0 3 C330 N u mig ° N u , Jill-fi' ° 'fw-f-fl» u o .f _ N “'30 f cuao I "Hz "Hz :Salman Qnzaurzrz? H1 7811382-6 w En lösning av 6-metoxi-1,4-bensodioxan-2-karbonyl- klorid (2,17 g) (framställd ur syran och tionylklorid) i diklormetan (25 ml) sattes droppvis till en under om- rörning hållen suspension av 4-amino-2-piperaàin-1-yl- 6,7-dimetoxi-kinazolin (2,48 g) i metylenklorid (50 ml) vid rumstemperaturen. Sedan tillsatsen slutförts, om- rördes blandningen vid rumstemperaturen i 4 timmar, fil- trerades och den fasta substansen suspenderades i en vattenlösning_av kaliumkarbonat och extraherades med ikloroform. De kombinerade extrakten tvättades med eter, torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en fast återstod (4,15 g) som kromatografera- des på kiseldioxidgel (160 g). Eluering genomfördes med kloroform och därefter med kloroform-metanol (2,5%).

Inbördes lika fraktioner ltunnskiktskromatografe- ring) kombinerades, indunstades i vakuum_och indunstnings- återstoden npptogs i etylacetat-metanol och behandlades med en eterlösning av HCl. Genom tillsats av en ytter- ligare mängd eter åtföljd av kylning erhölls en fast substans, som uppsamlades och omkristalliserades i meta- nol, varigenom man erhöll 4-amino~2-[Ä-(6-metoxi-1,4~ bensodioxan-2-karbonyl)piperazin-1-yl7-6,7-dimetoxi- kinazolin-hydrokloridhydrat (0,95 g), smältpunkt 220- 222°c. a Analys g ÉQ åh Éfi Funnet: 53,3 .5,5 13,4 Beräknat för E24H27N506.HCl.H2O: 53,8 5,6 13,1.

Exemgel 4~19:Följande föreningar framställdes på sätt som angives i exempel 3, varvid man utgick från 4-amino- 2-piperazin-1-yl (eller 2-[B-metyl-piperazin-1-yl])- 6,7-dimetoxi-kinazolin och lämplig karbonylklorid. 7811382-6 ll uQww~ I www W 3.3 06 Nää ...mššnfisws =u/\ \° m.mH m.m m.>m .ufinoHxo»v>m m _ w .fu / /o Anwnwfionw _ . . ooomw 1 www fm :oo vw >m wcficwnmflnv AG md N m Q »mv pmfivhßfiawfl . Q ÛÉ .nam .ämm muflnoïofiußm m ...Anäuzu Xx m i M o ^AmhmEomw . . . ooozm | ænw um zoo uæ vw wcwwucmfinv ^> md > m = mmv uwfiuänfiamn m=u ß « ¶ QS im Nám .uïoflonufim m . _ ¶ o zu mn Om ^:muhw> mxmwuouowvv uxcsaufiwëw :oo un mmfimce Each ømnwHomH Hm N Hmmëwxw få n O l 20 \_r\ /\F N z z z omzu « |Lr\|\ v . 12 7811382-6 Anwnwëomw 1» zoo um >m wfiflcundflnv zlfk 8.5 må ...NS QOSN | SK ß o .ma . nqmm ßmhøæs m nu m w w = , ..øwhoHxofiuam . .Q o .

Awcficfimufiwøflæwv m=uo 3.2 må æÅÉ uoonm a o/æfi w »mkv G m waNfl mnm aUMHOHMOHUhG O _ o . 3.2 mä. »šmv ooïm... www Q q . . 1 a ß Q E m . m H. ä. áfiwwxwwfimm .m M c :UO zn m» o» ^cmønw> mxmwømnomvv uxcflnvflmëm :oo m N hc fiwmëoxm uæadcm Enou øænmHomH a wzz _ =\L »ru 0 _ _ IIJ fiU¶ NL/z z\rz nzu P ^msn H u=.ov omm w GU 0 3:; .um ïvå Qøâm - .æm A + V Q g 2 m.#H =.m N.wm vfinofixoauhn if. 7811382-6 Amen M u=.=v 13 cflâ - f» ^ - v o ^=.=H :.m w.wmV Qooww - mfim m @@\ HH H.=H @.m m,mm øflnofixonufiz o n n fl o ^~ mfi w = N Nmv uom:~ | ~=~ ~.mH m.= m.~m »mnuznflsmn m uu o od ä ä i axcdaafiæëm sno Aøwunmwawwmwpwuowuv .spam umnwfiømfi fim N Q: Hmmawxm ~== o ||\ =^mv =u fiw/Å\ /v\r/z fl=u F yyz;..».fi.x w v-f-'WFÅÉÉ _ _ ucmflw | :HN \\ o Ao »H O w w.»mv uwnuänfiv m 1/ _ md »JH må. _ 03% .vfinoüönuäm e 1,5 _ ¶ ¶ mama» _ \ 0 3.2 wa. ÅS få - Nä Q ä fm . »mfišß m / o xénzu _ wa H.mH m.mm .ufinofixonuhm mswcvcmfin undan .mao _ . n n Oocaw | fimw , O Am MH m m = mmv ¶ ¶ ßwgwhß m ¶ @%@ MH w.mH .m.m o.mm < .ufinofixonøäm o "zu 7811382-6 zu m» Du ^:m©hm> mxnwuwnomvv uxnzmvflmëu :oo m N _ mc Huaëwxm mæHm:< Each UßhmHowH a _ få o z o~=u __ w» fo z fö ¥ IV1\\ _ 7811382-6 o _ U OMN _ 3.3 mä 3.3 o »mfišn = 0.6 °@\ . æqwfl m.m .fam .uwhoflxofiflæc o 2 . O u www n . o 8.2 .im ...QS »wnvëfiaøs w .G Q 3 o nd NG wømm .flnoflxonumn n.. c Zn än Du ^nounw> øxmfiuønouuv axcsnvflmfiu zoo am N n: flonfioxm 22.22 Snow øønøflonH 3:. n o ._ O o .G .Kf .A z, L/z ma v: |V||.\ 16 7811382-6 002; - E... N ...NH . mä Nää »Nää ä / g 2 wåfi .im _ QR .Ašmå »NHSS . . . ooSN .. SN \ . \ _ 2. NH N w N m5 ...NHo532_r Nää» m F % E m. NH H . w n . mm _ uvfloïonuh: / Q .á ä i .gøflfim,mw.fi_wwwøfiowä, »Nwflwwwwwñwww N h.. å... 2 NWDL/w ...Llk 0:0 Ozu 17 7811382-6 I följande exempel A - P beskrives framställningen av vissa utgångsmaterial.

Exemgel A (A) N-(1,4-bensodioxan-2-karbonyl)piperazin 0 ~\ 0 /A I' -Wflglà-cß 1” En suspension av piperazin (11,88 g) och natrium- acetat (20,3O g) i en blandning av vatten (70 ml) och aceton (95 ml) omrördes HO 78113582-6 18 vid 10 - l5°C, varpå koncentrerad saltsyra tillsattes (ca 35 ml) till dess att lösningens pH blev 1,5. l,H-bensodioxan-2-karbonyl- klorid (3l,0 g) och natriumhydroxid (ca H5 ml 5N-Na0H) tillsattes därefter portionsvis medan temperaturen hölls mellan 10 och l5°C, varvid natriumhydroxiden höll pH mellan 1,7 och 2,2. Sedan till- satsen slutförts, injusterades pH på 2,0 genon tillsats av natrium- hydroxid och suspensionen omrördes i ytterligare 30 minuter. Vat- ten tillsattes därefter, till dess att man erhöll en homogen lös- ning, acetonen avlägsnades i vakuum ooh den vattenhaltiga åter- stoden extraherades med kloroform (3 x 200 ml). Den vattenhaltiga fasen gjordes basisk till pH 8 - 9 med natriumhydroxid (5N-Na0H) och extraherades på nytt med kloroform (3 x 200 ml). Extrakten tvät- tades med vatten, torkades över MgS0u och índunstades i vakuum.

Den oljeartade återstoden löstes i etylacetat, behandlades med en eterlösning av H01, indunstades i vakuum och den fasta in- dunstningsåterstoden triturerades med eter, varpå omkristallisation genomfördes i metanol. Man erhöll N-(1,4-bensodioxan-Zfkarbonyl) piperazin-hydroklorid (4,85 g), smältpunkt 265 - 267°C.

Analys 12 gg _§ Funnet! 5U,6 5,5 9,7 Beräknat för Cl3Hl6N2O3.HClZ 5Ä,8 6,0 9,8 Exempel B: 6-metoxi-1,4-bensodioxan-2-karboxylsyra. 0 //CHzoH 0 C013 :J Hfi2i_;9 O (H30 O CH30 Finmalet kaliumpermanganat (5,02 g) sattes i fyra portioner till en under omrörning hållen suspension av 2-hydroximetyl-6-metoxi- 1,4-bensodioxan (4,52 g) i kaliumhydroxidlösning (l,N7 g i H2 ml vatten) vid 5°C. Under reaktionen hölls temperaturen mellan 5 och l5°C och sedan tillsatsen slutförts, fortsattes omrörningen vid rums- temperaturen i H timmar, varpå reaktionsblandningen ställdes undan över natten. ' Mangandioxid avfiltrerades, den fasta substansen tvättades med vatten och den kombinerade vattenhaltiga fasen surgjordes (pH l) med koncentrerad saltsyra, kyldes och extraherades därefter med kloroform.

De kombinerade kloroformextrakten tvättades med natriumhydro~ H0 7811382-6 19 xidlösning (SN-Na0H, 2 x H0 ml), varpå den basiska fasen ytterliga- re tvättades med kloroform, kyldes, surgjordes (pH 1) med koncentre- rad saltsyra och extraherades på nytt med kloroform. Denna sista kloroformlösníng tvättades med vatten, torkades över Na2S0u och in- dunstades, varigenom man erhöll en rå återstod av 6-metoxi-l,N-ben- sodioxan-2-karboxylsyra (2,33 g). Ett prov omkristalliserades i vat- ten, smaitpunkt 120 - 121°c.

Analzs lg j Funnetš 57,1 4,3 Beräknat för clonlo 5: '57,1' n,8.

Exempel C: 8- och 5-(blandning)-isopropyl~l,4-bensodioxan-2~kar- boxylsvra.

(A) En under omrörning hâllen lösning av 3-isopropylkatekol (23 g) i aceton (250 ml) upphettades under återflöde, varpå kaliumkar- bonat (28 g) tillsattes. Den heterogena blandningen kokades under återflöde i ytterligare 15 minuter, varpå metyl-2,}-dibrompropionat (10 g) droppvis tillsattes. Tre ytterligare satser kaliumkarbonat l(28 g) och metyl-2,3-dibrompropionat (10 g) tillsattes på samma sätt, varpå blandningen omrördes under återflöde i 12 timmar. Bland- ningen indunstades, återstoden utspäddes med vatten (700 ml), ex- traherades med kloroform och de kombinerade extrakten tvättades med vatten, torkades över MgS0u och indunstades. Den som återstod er- hållna oljan destillerades, varigenom man erhöll metyl-8(5)-íso- propyl-l,4-bensodioxan-2-karboxylat (29,3 g), kokpunkt 115 - l20°C/ 0,5 mm Hg. Genom Cl3-NMR-spektroskopiering bekräftades att produk- ten var en blandning av 8-(7l%) och 5-(29%) isomerer.

(B) Den på ovan angivet sätt erhållna produkten (29,0 g) i na- triumhydroxidlösning (160 ml; 2,5N-Na0H) upphettades vid 10000 i en halv timme, varpå den så erhållna lösningen kyldes och surgjor- des med koncentrerad saltsyra. Blandningen extraherades med kloro- form (3 x 200 ml), de kombinerade extrakten torkades över MgSOu och indunstades i vakuum, varigenom man som återstod erhöll en olja (18 g) som stelnade när den fick stå. Genom omkristallisation i metanol erhölls en blandning av 8- och 5-ísopropyl-1,ü-bensodioxan- 2-karboxylsyra, smältpunkt 86 - 88°C.

Analys gg gg Funnet: 611,7 6,3 Beräknat för Cl2Hlu0u2 6U,9 6,3. Ä0 7811382-6 0 N Genom högtrycks väteskekromatografering visade det sig att pro- dukten var en blandning av 8- (86%) och 5- (13%) isomererna. [Épectra Physics 3,500 cs Machine; kolonn, 1' x l/M" 0.D. |1Bondapak C-18; elueringsmedel, acetonitril (1)/0,l5M kaliumvätefosfatbuffert pH 3,5 (2); strömningshasighet lü ml/min.; tryck 600 p.s~i. eller ca i Mag. ~ i Exempel D: En blandning av 8- och 5-metyl-l,U-bensodioxan-2-kar- boxylsyra. Kaliumpermanganat (23,l5 g) sattes i tre portioner till en under omrörning hållen suspension av en blandning av 8- och 5- metyl-2-hydroximetyl-1,U-bensodioxan (20 g) i kaliumhydroxidlös- ning; (6,5 g i 187 m1 H20) vid 5°.c: Reaktionsblandningens temperatur" hölls under l5°C och sedan tillsatsen slutförts, omrördes reaktionsblandningen vid rumstempe- raturen i ä°timmar. Mangandioxid avfiltrerades, filtratet kyldes, surgjordes med koncentrerad saltsyra och den oljeartade produkten, som utföll vid ytterligare kylning, extraherades med kloroform.

Kloroformextrakten tvättades med 5N-NaOH, den basiska fasen tvät- tades med kloroform och surgjordes därefter med koncentrerad salt- syra till pH 1. Den sura lösningen extraherades med kloroform, de kombinerade extrakten tvättades med saltvatten, torkades över MgS0u och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en blandning av 8- och 5-metyl-1,Ä-bensodioxan-2-karboxylsyra (7,3 g) i form av en sirapsliknande återstod med följdriktiga spektroskopiska egenskaper.

Ett litet prov förestrades med diazometan och visade sig genom gas- kromatografering vara en blandning av isomerer (5:2).

Exempel E: 6,7-dimetyl-1,4-bensodioxan-2-karboxylsyra.

CH! CH; “a / °"sr gagn, Û °z°z“s / ° mz" l + --+ --> | T *e r GU O (U “\ 0 cn3 on çya cu3 (A) En under omrörning hållen lösning av 4,5-dimetylkatekol (7,0 g) i torr acetanfl (H5 ml) upphettades under återflöde, varpå kaliumkarbonat (5 5) tillsattes åtföljt av droppvis tillsats av etyldibrompropionat (3,5 g). 0 Tillsatsförfarandet upprepades ytterligare tre gånger under 1,25 timmar, varpå reaktionsblandningen omrördes under âterflöde i H0 n 7811382-6 ytterligare 3,75 timmar. Sedan blandningen kylts, filtrerades den, de fasta beståndsdelarna tvättades väl med aceton och det kombine- rade filtratet indunstades i vakuum. Vatten (35 ml) tillsattes, den bildade fasta fällningen uppsamlades, tvättades med petroleum och upptogs därefter i eter. Eterlösningen tvättades med vatten, torka- des över Na2SOu och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll etyl- 6,7-dimetyl-l,H-bensodioxan-2-karboxylat (l0,l7 g), smältpunkt 70 - 71°c._ e Analys EQ Eg Funnet: 65,7 6,8 Beräknat för C13Hl60u! 66,1 6,8.

(B) Genom hydrolys av den ovan angivna estern (5,0 g) med natrium- hydroxid (102, 13 ml) i etanol (125 ml) på sätt som beskrivas för besläktade föreningar (J.A.C.S., 77, 537ü (1956) erhölls rå 6,7- dimetyl-1,4-bensodioxan-2-karboxylsyra (ü,0U g). Ett prov omkris- talliserades i vatten, smältpunkt 150 - l5l°C.

Analys gg Eg Funnet: 65,9 6,0 Beräknat för CllHl20u: 63,5 5,8.

Exempel F: §,7-diklor-l,U-bensodioxan-2-karboxylsyra. Genom hydro- lys av etyl-6,7-diklor-1,Ä-bensodioxan-2-karboxylat (5,0 g) med natriumhydroxid (l0%, 10,9 ml) i etanol (50 ml) erhölls 6,7-diklor- 1,4-bensodioxan-2-karboxylsyra (3,4 g), smältpunkt 155 - l58°C, som i förhållande till ett autentiskt prov hade följdriktigt en NMR- spektrum och identiskt Ef-värde (tunnskikstkromatografering).

Exempel G: 8-metoxi-1,U-bensodioxan-2-karboxylsyra. 8-metoxi-l,ü- bensodioxan-2-karboxamid (2,Hl g) i 50% saltsyra (35 ml) omrördes vid l00°C i en timme. Den så erhållna lösningen kyldes, utspäddes med vatten (200 ml), lösningen extraherades med kloroform (3 x 100 ml), varpå extrakten torkades över MgSOu och indunstades i vakuum.

Den fasta återstoden (1,8 g) omkristalliserades i vatten (smält- punkt 75 - 78°C) och därefter i etylacetat)hexan, varigenom man er- höll 8-metoxi-l,U-bensodioxan-2-karboxylsyra, smältpunkt 131 - 13200.

Analys 22 šg Funnet: 56,9 h,8 Beräknat för C H O : 57,1 4,8. 10 5 åsoïs ' 15 H0 ?8“ï1382-6 22 Exempel H: 5-metoxi-1,Ä-bensodioxan-2-karboxylsyra. Denna förening framställdes på sätt som angives i exempel G utgående från 5-metoxi- 1,U-bensodioxan-2-karboxamid. Produkten kristalliserades i vatten, smältpunkt 85 - 8700, därefter i etylacetat-hexan, och man erhöll -metoxi-1,4-bensodioxan-2-karboxylsyra, smältpunkt 139 - lHl°C.

Analys äg fifi Funnet: 56,9 Ü,3 Beräknat för CIOHIO 5: 57,1 M,8.

Exempel I: 6-acetyl-1,4-bensodiokan-2-karboxylsyra. Jones' reagens (ll,6 ml) sattes droppvis till en under omrörning hållen lösning av 6-acetyl-2-hydroximetylçl,U-bensodioxan (N,0 g) i aceton (70 ml) vid 10 - 1500. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperaturen i 18 timmar, utspäddes därefter med isopropano1/vatten/kloroform, den organiska fasen avskiljdes och indunstades i vakuum. Återstoden återupplöstes i kloroform, den så erhållna lösningen extraherades med mättad natriumkarbonatlösning (2 x 30 ml), varpå den basíska fasen tvättades med kloroform, kyldes och surgjordes till pH 1 med koncentrerad saltsyra.

Den sura lösningen extraherades med kloroform, de kombinera- de extrakten tvättades med mättad saltlösning, torkades över Na2SOu och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll 6-acetyl-1,4-benso- dioxan-2-karboxylsyra (l,56 g), smältpunkt 159-l62°C. Ett prov om- kristalliserades i etanol/etylacetat, smältpunkt_l7H - l75°C.

Analïs ÅQ fië Funnetß 59,0 4,8 Beräknat för CllHl0O52 59,5 4,5.

Exempel J: 7-acetyl-l,4-bensodioxan-2-karboxylsyra.

(A) En lösning av metyl-2,3-dibrompropionat (l3 ml) i aceton (50 ml) sattes droppvis under en halv timme till en under omrörning hållen suspension av 3,4-dihydroxiacetofenon (l5,l g) och vatten- fritt kaliumkarbonat (28 g) i aceton (100 ml), som upphettades un- der återflöde. Blandningen omrördes under återflöde i 14 timmar och indunstades därefter i vakuum, varpå indunstningsåterstoden för-5 delades mellan kloroform och vatten. Kloroformextrakten tvåttades med vatten, torkades över MgS0u och indunstades, varigenom man som återstod erhöll en blandning (18 g) av 6- och 7-acetyl-l,ü-benso- dioxan-2-karboxylsyra-metylester i förhållande 2:1 (bestämt medelst Cl3-NMR-spektroskopiering. Ett prov av denna râprodukt omkristalli- QUALITY? H0 23 7811382-6 serades i isopropanol, smältpunkt 68 ~ 80°C.

Analys EQ Äfi Funnet: 60,7 4,9 Beräknat för C12Hl2051 61,0 5,1.

(B) En vattenlösning av natriumhydroxid (1,2 g i 5 ml vatten) sattes till en under omrörning hållen lösning av den här ovan un- der (A) erhållna produkten (7 g) i etanol (25 ml) vid 1500. Reak- tionsblandningen hölls under 25°C i en halv timme, varpå blandningen indunstades i vakuum, indunstningsåterstoden triturerades med vat- ten, surgjordes med koncentrerad saltsyra och extraherades med klo- roform. De kombinerade kloroformextrakten torkades över MgS0u, in- dunstades i vakuum och återstoden (l,46 g) omkristalliserades i etylacetat/metanol, varigenom man erhöll 7-acetyl-l,H-bensodioxan~ 2-karboxylsyra, smältpunkt 167 - l68°C.

Analys šg fifl Funnet= 59,0 3,5 Beräknat för Cllfllo 5! 59,5 ü,5.

Genom högtrycks vätskekromatografering (HPLC) visade det sig att isomerrenheten var ca 96% [špectra Physics 3,500 CS Machine; kolonn l' x l/U" 0.D. y-Bondapak C-18; elueringsmedel, acetonitril (l)/0,05M kaliumvätefosfatbuffert pH 4,5 (2); strömningshastighet 0,6 ml/min.; tryck 780 p.s.i. eller 5,H MPaL Den sura vattenfasen indunstades i vakuum, indunstningsåter- stoden extraherades med metanol, de kombinerade extrakten indunsta- des i vakuum och produkten (5,5 g) omkristalliserades i etylacetat/ metanol och man erhöll 6-acetyl-l,4-bensodioxan-2-karboxylsyra.

HPLC visade endast en komponent som svarade mot ett autentiskt prov framställt på sätt som angives i exempel I.

Exempel K: (A) (+)l,Ä-bensodioxan-2-karboxylsyra. l,U-bensodioxan-2-karboxyl- syra (2l,6 g) och (+)dehydroabietylamin (3H,26 g) sammanblandades i het, metylerad industrisprit (1000 ml), varpå blandningen fick stå vid rumstemperaturen i 2H timmar. Den bildade fällningen av- filtrerades (20 g), filtratet indunstades till 600 ml och fick stå i H8 timmar, varunder ytterligare fast produkt (H g) bildades. Den kombinerade produkten (20 g, smältpunkt 200 - 2l0°C) omkristalli- serades flera gånger i metylerad industrisprit-metanol till konstant smältpunkt 229 ~ 23000 (3,0 g), varpå moderlutarna från de två sista '1 , I m” J* wmrcwvw-qvnr fm-»ef ”f (H * _ ' M 49 7811382-6 ' 3 omkristallisationerna kombinerades. Deras volym reducerades och den bildade fasta produkten (5,6 g) uppsamlades. Detta salt om- vandlades till den fria karboxylsyran (5,5 8), 0(D + 60,l° (l% i kloroform) på standardiserat sätt, varpå den omkristalliserades två gånger i toluen. Man erhöll på detta sätt (+)l,H-bensodioxan-2- karboxylsyra (0,23 g), smältpunkt 98 - 99°C, 0(D = + 62,10 (l% lös- ning i kloroform).

Analys 12. lg Funneti 50,3 fl,4 Beräknat för C9H8Ouå 60,0 'Ä,5- (B) (-)1,H-bensodioxan-2-karboxylsyra. De första moderlutarna (600 ml), som erhölls i det föregående försökét, indunstades i vakuum och den oljeartade återstoden upptogs i aceton (250 ml) och ställdes undan till dess att kristallisationen var fullständig. Den fasta produkten (l0,0 g) uppsamlades, omkristalliserades i acetcn, varpå saltet (6,0 g) omvandlades till den fria syran på standardi- serat sätt med användning av utspädd svavelsyra. Råprodukten upp- togs i kloroform, kromatograferades på kiseldioxidgel (kolonn x 50 mm), varpå eluering genomfördes med kloroform. Eluatet in- dunstades i vakuum och indunstningsåterstoden omkristallíserades i toluen, varigenom man erhöll (-01,4-bensodioxan-2-karboxylsyra (0,90 g), smältpunkt 98 - 99°C, 0(D = -66,l° (l% lösning i kloro- form). ' Analys 0 äg gg Funnet: 59,9 H,5 Beräknat för C9H8On2 60,0 H,5.

Exempel L: N-(1,Ä-bensodioxan-2-karbonyl)homopiperazin. Denna före- ning framställdes på sätt som angives i exempel A med användning av homopiperazin i stället för piperazin. Ett prov av hydroklori- den omkristalliserades i metanol, smältpunkt 18900.

Analys ÉQ fig IN Funnetr 56,2 6,2 9,3 Beräknat för clufllßuzoïflci: 56,3 _ 6,14 9,14 Exempel M: 6- och 7-(blandning)klor-l,H-bensodioxan-2-karboxylsyra.

(A) Klorgas leddes genom en under omrörning hållen iskall lösning av metyl-l,H-bensodioxan-2-karboxylat (10 g) i kloroform (100 ml) _i närvaro av aluminiumklorid (0,06 g). Reaktionen avbröts efter 20 7s11ss2-6 minuter, varpå lösningen renblåstes med kväve, tvättades med vat- ten, därefter med en natriumbikarbonatlösning och till sist återigen med vatten, torkades över Na2S0u och indunstades i vakuum, varigenom man som indunstningsåterstod erhöll en blandning (lzl, bestämt me- delst Cl3-NMR-spektroskopiering) av metyl-6- och 7-klor-1,N-benso- dioxan-2-karboxylat (l2,0 g)._ (B) Ett prov av den ovan angivna produkten (1,4 g) i etanol (20 ml) behandlades med en lösning av natriumhydroxid (O,25 g) i vatten (1 ml) vid rumstemperaturen, varigenom svartfärgning utvecklades.

Efter H8 timmar vid rumstemperaturen indunstades blandningen i va- kuum, utspäddes med vatten, extraherades med kloroform och kloro- formfasen kasserades. Vattenfasen surgjordes med koncentrerad salt- syra, extraherádes med kloroform, varpå de kombinerade extrakten torkades över MgS0¿ och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en blandning (1,0 g) av 6- och 7-klor-l,U-bensodioxan-2-karboxyl- syra med en smältpunkt av lH5 - lH6°C och följdríktiga spektrosko- piska egenskaper.

Exempel N: 2-metyl-1,U-bensodioxan-2-karboxylsyra. Jones' reagens (33,3 ml) sattes droppvis till en under omrörning hallen lösning av 2-hydroximetyl-2-metyl-1,ü-bensodioxan (5 g) i aceton (300 ml) vid 500, varpå reaktionsblandningens temperatur fick stiga till rumstemperaturen. Isopropanol (10 ml) tillsattes därefter åtföljd av vatten (200 ml), lösningen extraherades med kloroform och extrak- ten indunstades i vakuum. Den som índunstningsåterstod erhållna ol- jan upptogs i kloroform (200 ml), extraherades därefter med utspädd natríumbikarbonatlösning och den vattenhaltiga fasen tvättades yt- terligare med kloroform. Den vattenhaltiga fasen surgjordes därefter med saltsyra, extraherades med kloroform, de kombinerade extrakten tvättades med vatten, torkades över MgSOn och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll 2-metyl-1,H-bensodioxan-2-karboxylsyra (1,7 g).

Ett prov omkrístalliserades i toluen, smältpunkt 133 - 13400. lnalgs zg gig Funnet: 61,8 5,2 Beräknat för C10Hl00u! 61,9 5,2. ]?c)CïR_§§tHÅïÃñEï, 7811382-6 2¿ Exempel O: cis- och trans-etyl-3-metyl-T,4~bensodioxan- 2-karboxylat. Dessa föreningar separerades från varandra genom preparativ HPLC och identifierades med hjälp av NMR-spektroskopiering enligt publicerade data (se exem- pelvis J. Med. Chem., 10, 880, 1967). VArje isomer hydrolyserades till den motsvarande syran, som omvand- lades till syrakloriden utan ytterligare karakterisering.

Exempel P: 4~amino-6,7-dimetoxi-2-(3-metylpiperazin-1- ' yl)kinazolin. 4-amino-2-klor-6,7-dimetoxikinazolin (8,05 g) och 2-metylpiperazin (10 g) upphettades under återflöae 1 butanol 1 15 timmarl Reaktionsblananingen indunstades därefter i vakuum och den som återstod er- hållna oljan upptogs i kloroform (200 ml), lösningen tvättades med vatten (4 x 50 ml), torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum. Den som indunstningsåterstod erhållna oljan 113 g) omkristalliserades i isopropanol och man erhöll 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(3-metyl-pipera- zin-1-yl)kinazolin-hemihydrat (3,0 g), smältpunkt 185- 1s7°c.

Analys n~§Q n gg gg Funnet: - 58,1 6,8 22,8 Beräknat för C15H21N5O21/2H20: 57,7 7,1 22,4. 27 7811382-6 RESULTAT AV FARMAKOLOGISKA PROVNINGAR: Föreningarna administrerades oralt med 5.0 mg/kg på grupper om vardera 6 hypertensiva råttor. Systoltryok och hjärtfrekvenser registrerades med en uppblåsbar svansmanschett och en variabel kapacitansgivare förbunden med ett oscilloskop. Råttorna placerades i en varm låda med 33°C i 20-30 minuter före blodtrycksmätningen, detta för att åstadkomma rätt bestämning av pulsen i svansartären.

Blodtrycket och hjärtfrekvensen registrerades före administrationen av föreningen och därefter 1, 2, 4 och 6 timmar efter oral administra- tion av den antihypertensiva föreningen Pratozin, som administrerades med hjälp av en sond. Samtliga försöksdjur hade ett kontrollsystol- tryck över 160 mm Hg. l Med tillämpning av den ovan angivna provningsmetoden erhölls följande resultat: o \ i N »f N ---<:-- i / t\ \ j . w/V an-" - (nya ¿ i* X. V" NH2 (R)n W' Maximalt procentuellt blodtrycksfal] i mm;.Hg beräknat med formeln I verkligt blodtrycksfall X 100% kontrollblodtryck_:___]_3Q___ _ _ ____ _ _ __ _ _ 6,7-dimetoxy 1 77 6.7-dimetox 2 - 72 - an; 7811382-6 za Med tillämpning av den ovan angivna provningsmetoden er- hölls följande resultat: / -EL c: H o .7811-382-6 mm maa ßm omv | Muwuuwøfinfiflonunøx fiflmmmmuhwßmofin uwfiflxHm> GHmEH0w wmš ßmflxmnmfl mm .EE fi woof N Ümwmaumupwofin »Hfiwsbamuounfl .Ämfiš _ n.

.Hm Ahwuflswfi lm S00 lw m >\ ï O nu . >m mnfiflwflmfifl. s l/ . w O m3 . . _ . \/_\ol\ 281 138.216 woo.. M om... i. kvßmuwoanfiïmoæufigm Haßwwvfioæhflumöan Mmflfivnfimš ¶ :Hmšuom .mmš umnxmnmn .om .än .Smwmxomnwwofln "Ãaoflvflmuonw "Ämfifixmå > N ,_.__--í%______,_ï_ __ 1811382-6 mm OCH Akwhmnömfläls. .S00 | w ~\\ 0 . >m mflfimwflmfinvfio Q//._ OL;\ w Qw æ o m _. -|_. Moæuubopfinfi Honung. å? x ïwwöxuwupwofln »ufiäwf øflwfinow Uwš umflxwuwn mm .EE fl N M ïmmuwvfiuwuuwofin pïmuunwuonm .åßefinwwfi A N), x/ :Yaga Qumffïi 32 7811382-6 \\ o _ Nß mcmhu _ Ä m F/ o § mmm _ v 0/ Noa UGHGUGNHQ 1.. mamma .wflu H : O mao O mofl .+V x\w/;\\ /J\\ : ínuu omv I xuwnßwoflnfifiowuøox NOOP w HHm«wxo>upwoHn »mfiHx»w> :H®E.HO% .ÜÜE UÜCHMWHÜQ »ES H N m .Éumuwxomuuwoan ßaflwäßnmooum flflmšfluwmä 33 781138_2¶-¶-í6.

Nm Om Éïz mmuou O MGU om? | xu>H»woHnfiHo~»qox wøor x HHm«wxo>H»woHn »mfiHxuw> nfiwänom wmñ umflxmHmQ.mm .EE.fi Hfimmmxomnvwøfifi ßflawfluflmuouà fifimfiflxmä _ :Inllllxllulíllliíl-dl! 1: fin. u; Il. . 59003 QUALITY; ,,N__1a11s_s_2_-_,6_._- % } l* HHmmmUÉUNVHQÜOHQ .uafiwfißnmvømm ufinmfifl NMS ...Svii- ëfšíixxšli. tuff! v ...l 1:23 \ 0 \ wm u SU _ _ w \ \ W mn TJ" Å _ E moon O å \ _ z / , w _ - i. 02 .. xuñnåofinflfioupmox än: x Hfiüwmuwuuwofla »mfiämxf :Hwšuom wwñ umnvmwnmn mm .EE .w N Hm

Claims (6)

10 15 20 25 30 35 55 7811382-6 PATENTKRAV

1. Förening med formeln CH3O I! \ / N N___ c (I) ä \«:H2>m_/ o ° Rfi V N ._ RI I/o R CH 0 m2 där m är 1 eller 2; R1 är väte eller metyl; X är -CH2-, -CH2CH2- eller -CH(CH3)-; och var och en av de allmänna symbolerna R2 och R3, den ena oberoende av den andra, representerar väte, lägre al- kyl, lägre alkoxi, lägre alkanoyl eller halogen; eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.

2. Förening enligt krav 1; n ä m l i g e n 4-amino-2- /4-(1,4-bensodioxan-2-karbonyl)piperazin-1-yl/-6-7-dimetoxi- kinazolin.

3. Farmaceutisk beredning för reglering av det kardiovasku- lära systemet och i synnerhet för behandling av hyperten- sion, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehål- ler en förening av det slag som definieras i krav 1 eller 2 eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar substans som ut- spädningsmedel eller bärare.

4. Sätt att framställa den i krav 1 definierade föreningen med den allmänna formeln I, k ä n n e t e c k n a t därav, att en kinazolin med formeln °“2° I! E19' (u) 3 cuo V" 10 15 20 ß 30 35 7811382-6 56 där Q representerar en lätt utträdande grupp, såsom klor, brom, jod, lägre alkoxi eller (lägre alkyl)tio, omsättes med en förening med formeln _ RI /0 HN/*< t (III) 0 N__ *mn 2 Ra ÖICI där R1, R2, R3, X och m har i krav 1 angivna betydelser.

5. Sätt att framställa den i krav 1 definierade föreningen med den allmänna formeln I, k ä n n e t e c k n a t därav, att en kinazolin med formeln 1 x . N (VI) \:T/ \ NH ca ) / cn3o Vä; 2 .N32 där R1 och m har i krav 1 angivna betydelser, omsättes med en karboxylsyra med formeln . I O R (VII) HOc o ° RB där R2, R3 och X har i krav 1 angivna betydelser, eller med en funktionell ekvivalent därav som acylerande medel.

6. Sätt enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att den funktionella ekvivalenten är en syraklorid eller - 57 7811382-6 bromid, en aktiverad ester eller blandad anhydrid av föreningen VII. e ll »Walpoøfl