CH668596A5 - Isochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue Isochinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstsellung, diese enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Herstellung therapeutischer Mittel.
Isochinolin-Verbindungen wurden beispielsweise in EP-A-108 620 und EP-A-161102 als Anti-Cancer-Aktivität zeigend erwähnt. Es wurde nun gefunden, dass gewisse neue Isochinolin-Verbindungen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Anti-Cancer-Aktivität, besitzen. Verbindungen gemäss der Erfindung haben auch besonders nützliche physiko-chemische Eigenschaften, welche sie für die pharmazeutische Formulierung besonders geeignet machen.
Die Erfindung schafft Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, CM-Alkoxy-oder C2-4-Alkanoyloxygruppe;
R3 ein Wasserstoffatom oder, wenn R2 nicht ein Wasserstoffatom ist, ausserdem eine Hydroxyl-, CM-Alkoxy- oder C^-Alkanoyloxygrappe oder R2 und R3 sind zusammen eine Methy-lendioxygruppe;
R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe;
R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OCOCH2NR7R8, worin R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C^-Cycloal-kylgruppe sind oder eine gerade oder verzweigte Cw-Alkyl-gruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe, oder -NR7R8 bildet eine gesättigte, heterocyclische Amino-gruppe, welche 5 bis 7 Ringglieder hat und gegebenenfalls im Ring ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe -NH-oder -N(R)- enthält, wobei R eine CM-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe ist, mit der Massgabe, dass, wenn eines von R5 und R6 ein Wasserstoffatom ist, das andere eine Gruppe OCOCH2NR7R8 bedeutet,
und Salze, insbesondere physiologisch annehmbare Salze davon.
Verbindungen der Formel (1) können als Stereoisomere existieren, und die Erfindung soll so verstanden werden, dass sie alle solche Isomere von Verbindungen der Formel (1) einschliesslich Mischungen davon einschliesst.
Die Verbindungen der Formel (1) können Salze mit Säuren bilden. Es sei erwähnt, dass diese Salze für die pharmazeutische Verwendung physiologisch annehmbar sind, es können jedoch andere Salze verwendet werden, beispielsweise bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (1) sowie der physiologisch annehmbaren Salze davon.
Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind Säureadditionssalze, stammend von anorganischen und organischen Säuren. Solche Salze umfassen beispielsweise dieHydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tartrate, Citrate, Benzoate, Acetate, Fumarate und Succinate der Verbindungen der Formel (1). Die Hydrochloridsalze sind besonders wichtig. Im folgenden sind Bezugnahme auf Verbindungen der Formel (1), wenn der Kontext nichts anders erfordert, auf die Verbindungen selbst und ihre physiologisch annehmbaren Salze.
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In der allgemeinen Formel (1) ist die Gruppe R1 vorzugsweise eine Methylgruppe.
Die Gruppe R2 kann beispielsweise ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy- oder Acetyloxygruppe sein und ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Wenn die Gruppe R3 eine Cw-Alkoxy- oder C2^-Alkanoyl;-oxygruppe ist, kann sie beispielsweise eine Methoxy-, Ethoxy-oder Acetyloxygruppe sein. R3 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel (1) ist R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, besonders ein Wasserstoffatom, und R3 ist ein Wasserstoffatom.
Wenn die Gruppe R4 in der allgemeinen Formel (1) ein Halogenatom ist, so kann sie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, insbesondere ein Bromatom, sein.
Im allgemeinen ist R4 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. Bei einer anderen Bevorzugung ist R4 ein Bromatom.
Beispiele von Alkylgruppen, die durch R7 oder R8 in den Verbindungen der Formel (1) dargestellt sind, umfassen Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe, beispielsweise 2-Hydroxyethyl. Wenn R7 oder R8 eine Cycloalkylgruppe ist, kann sie beispielsweise Cyclopro-pyl sein.
Wenn -NR7R8 in den Verbindungen der Formel (1) eine gesättigte, heterocyclische Aminogruppe bedeutet, kann diese 5, 6 oder 7 Ringglieder haben und enthält gegebenenfalls im Ring ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe -NH- oder -N(R)-, wobei R beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe sein kann, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe, z. B. 2-Hydroxyethyl. Beispiele solcher Gruppen -NR7R8 sind Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Pipe-razino, N-Methylpiperazino, Morpholino oder Thiomorpholino.
Im allgemeinen ist die Gruppe R5 oder R6 in Verbindungen der Formel (1) vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OCOCH2NR7R8, wobei R7 und R8 jeweils eine gerade oder verzweigte CM-Alkylgruppe, insbesondere eine Ethylgruppe, darstellen.
Im besonderen ist die Gruppe R5 vorzugsweise eine Gruppe -OCOCH2NR7R8, wobei R7 und R8 jeweils eine gerade oder verzweigte Cw-Alkylgruppe bedeuten, und ist insbesondere eine Gruppe -OCOCH2N(CH3)\, -OCOCH2N(CH2CH3)2 oder -OCOCH2N(CH2CH2CH3)2, speziell -OCOCH2N(CH2CH3)2. Die Gruppe R7 ist bevorzugt eine Gruppe -OCOCH2N(CH3)2, -OCOCH2N(CH2CH3)2 oder -OCOCH2N(CH2CH2CH3)2, oder bevorzugter ein Wasserstoffatom.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäss der Erfindung hat die Formel (la)
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worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe;
R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OCOCH2NR7R8, wobei R7 undR8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine gerade oder verzweigte Cw-Alkyl-gruppe bedeuten;
und die Salze, besonders die physiologisch annehmbaren Salze, davon.
In Verbindungen der Formel (la) ist R1 vorzugsweise eine Methylgruppe.
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R4 ist vorzugsweise ein Bromatom oder eine Methylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom.
R5 ist vorzugsweise eine Gruppe -OCOCH2NR7R8, wobei R7 und R8 jeweils eine gerade oder verzweigte C^-Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl-, Propyl- und besonders bevorzugt eine Ethylgruppe, bedeuten. Besonders bevorzugte Gruppen R5 sind -OCOCH,N(CH3)2, -OCOCH,N(CH2CH2CH3)2 und insbesondere -OCÖCH2N(CH2CH3)2.
R6 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Eine besonders wichtige Verbindung der Formel (1) ist (Diethylamino)-essigsäure-(5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz[5.6]isoindolo[2.1-n]isochinolin-9-yl)-esterund seine physiologisch annehmbaren Salze, besonders die Hydro-chloride davon.
Die Verbindungen der Formel (1) besitzen Anti-Cancer-Aktivität, besonders gegen Tumore, wie Sarkom, Carcinom und Hepatom.
Wenn eine Verbindung der Formel (1) intraperitoneal, intravenös oder oral an Mäuse mit einem subkutanen Tumor, der von einem Implantat von S180-Zellen stammt, verabreicht wird, zeigte eine nachfolgende Prüfung, dass das Tumorwachstum bedeutend reduziert wurde, und in einigen Fällen erfolgte eine totale Rückbildung des Tumors. Eine Aktivität gegen L1210 (Mäuse-lymphozytische Leukämie, ascital gewachsen) wurde ebenfalls beobachtet.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) geschaffen zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung des menschlichen oder nicht-menschlichen Säugetier- bzw. tierischen Körpers zur Bekämpfung von Cancer, besonders Tumoren darin.
Die Verbindungen der Formel (1) haben vorteilhaft eine gute Wasserlöslichkeit, welche sie für die pharmazeutische Formulierung sehr geeignet machen.
Gemäss einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung geschaffen, welche als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (1) umfasst zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten.
Zur pharmazeutischen Verabreichung kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) in übliche Präparate, entweder in fester oder in flüssiger Form, einverleibt werden.
Die Zusammensetzungen können beispielsweise in einer Form, geeignet für die orale, rektale, topische oder, besonders bevorzugt, parenterale Verabreichung, dargeboten werden. Geeignete Formen umfassen beispielsweise Tabletten, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Crèmes, Salben und Lotionen und insbesondere Suspensionen und/oder Lösungen zur Injektion oder Infusion.
Der aktive Bestandteil kann in Exzipienten einverleibt werden, die üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie beispielsweise Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäss-rige oder nicht-wässrige Träger, fettige Substanzen tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und/oder Konservierungsmittel.
Vorteilhaft können die Zusammensetzungen als Dosiseinheiten formuliert werden, wobei jede Einheit angepasst ist, um eine bestimmte Dosis der Verbindung der Formel (1) zu liefern. Geeignete Dosiseinheiten für Erwachsene enthalten 25 bis 1000 mg Verbindung der Formel (1).
Die Dosierung, welche je nach dem besonderen zu behandelnden Patienten und dem betreffenden Leiden variiert werden kann, kann beispielsweise vonO,05 bis2,5 g, z. B. 0,1 bis 1 g, pro Tag beim Erwachsenen liegen.
Die nützlichen Verbindungen gemäss der Erfindung können durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden, die im folgenden beschrieben sind, wobei verschiedene Gruppen und Symbole wie für Formel (1) definiert sind, falls nicht anders angegeben. Bei diesen Verfahren kann es notwendig sein, Hydroxylgruppen, falls vorhanden, in einer geschützten Form zu sein, und der letzte Schritt bei einem Verfahren kann so die Entfernung einer Schutzgruppe sein. Die Schutzgruppe kann irgendeine geeignete Hydroxyl-Schutzgruppe sein, beispielsweise wie in «Protective Groups in Organic Synthesis» von Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, New York 1981) und «Protective Groups in Organic Chemistry» von J.F.W. McOmie (Plenum Press, London 1973) beschrieben, und kann beispielsweise eine Silylgruppe, z. B. t-Butyldimethylsilyl, sein. Standard-Schutz und Schutzgruppen abspaltende Verfahren können verwendet werden, beispielsweise solche, die in dem vorstehend erwähnten Leitfaden von Greene und McOmie beschrieben sind. So kann beispielsweise der Schutz mit einer Silylgruppe durch Reaktion mit einem Silylhalogenid in Gegenwart einer Base erreicht werden. Die anschliessende Abspaltung der Schutzgruppe kann durch Verwendung von Fluoridionen, z. B. aus einem Tetraalkylammoniumfluorid, wie Tetra-n-butylammo-niumfluorid, erzielt werden. Wo Mischungen von Isomeren unter Verwendung der folgenden Verfahren erhalten werden, können die individuellen Isomeren durch übliche Mittel daraus abgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie unter Verwendung von z. B. Silikagel.
Eine Verbindung der Formel (1), worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, kann hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (2)
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[worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; eines von R9 und R10 ist eine Gruppe -OCOCH2L (worin L eine austauschbare, auftretende Gruppe ist, wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydrocarbylsul-fonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyl-oxy), und das andere ist ein Wasserstoffatom; oder beide R9 und R10 sind -OCOCH2L-Gruppen] mit einem Amin R7R8NH und anschliessende Entfernung irgendwelcher etwa vorhandener Schutzgruppen.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Acetonitril, oder eines Ketons, wie Aceton, oder eines substituierten Amids, z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (2) sind neue Verbindungen und bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (2) können hergestellt werden durch Kondensieren eines Chinons der Formel (3)
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(worin R11 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -CHO oder -COH3 ist) in Gegenwart eines Alkansäureanhydrids, wie Essige Säureanhydrid, bei erhöhter Temperatur, z. B. 100 °C.
Verbindungen der Formel (4) sind entweder bekannte Verbindungen oder können unter Verwendungvon Methoden, die analog denjenigen sind, welche für die Herstellung der bekannten Verbindungen angewandt werden, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (3), worin R9 und/oder R10 eine Gruppe -OCOCH2L und L ein Chloratom ist, können aus den entsprechenden bekannten Chinonen, worin R9 und/oder R10 eine Hydroxylgruppe ist, durch Reaktion mit Chloressigsäureanhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, in Gegenwart einer Base, wie 4-Dimethylaminopyridin oder Triethylamin, bei Umgebungstemperatur hergestellt werden. Die Chloratome in diesen Zwischenverbindungen der Formel (4) können unter Verwendung üblicher Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel (4), worin L eine austretende Gruppe, anders als ein Chloratom ist, ausgetauscht werden.
Alternativ können Verbindungen der Formel (2), worin L ein Chloratom ist, durch Basen-katalysierte Acylierung einer entsprechenden Verbindung, worin R9 und/oder R10 eine Hydroxylgruppe sind, hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung von Chloressigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Der Austausch des Chloratoms unter Verwendung üblicher Verfahren liefert dann andere Verbindungen der Formel (2). Die Ausgangsmaterialien für diese Reaktion können hergestellt werden wie in der Europäischen Patentpublikation Nr. 161102 beschrieben.
Verbindungen der Formel (1), worinR4 ein Halogenatomist, können hergestellt werden durch Halogenieren einer entsprechenden Verbindung, worin R4 ein Wasserstoffatom ist. Es können Standard-Halogenierungsverfahren verwendet werden, beispielsweise Reaktion mit einem N-Chlor-, N-Brom- oder N-Jodamid, z. B. N-Chlor-, N-Brom- oderN-Jodsuccinimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur oder durch Reaktion mit Perchlorylfluorid.
Physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) mit einer geeigneten Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Wasser.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
Zwischenverbindungs-Beispiele Zwischenverbindung 1 5-Chloracetoxy-l,4-naphthalindion
30 g 5-Hydroxy-l,4-naphthalindion, 180 g Chloressigsäureanhydrid und 6 g 4-Dimethylaminopyridin in 750 ml Dioxan wurden 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis und Wasser (etwa 11) gegossen und ergaben einen Feststoff, der * durch Filtrieren gesammelt, bei Raumtemperatur luftgetrocknet (etwa 2 h) und dann unter vermindertem Druck (0,1 mm) 17 h bei 50 °C getrocknet wurde und 44 g Titelverbindung ergab. Eine Probe wurde zweimal aus Ethylacetat-Petrolether (Kp. 60-80°) umkristallisiert und ergab die Titelverbindung, Fp. 125-127° (Zers.).
Zwischenverbindung 2 5-Jodacetoxy-1,4-naphthalindion
44 g Zwischenverbindung 1 und 90 g Natriumjodid in 1500 ml Aceton wurden 20 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis und Wasser (etwa 61) gegossen und 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen, und man erhielt einen Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt, 2 h luftgetrocknet und dann 18 h unter vermindertem Druck (0,1 mm) bei 60° getrocknet wurde und
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55,82 g Titelverbindung ergab. Eine Probe wurde durch Chromatographie auf Siliciumdioxid unter Eluieren mit Dichlormethan-Ethylacetat (9/1) und anschliessend durch Umkristallisieren aus Aceton-Petrolether (Kp. 60-80°) gereinigt und ergab die Titelverbindung, Fp. 124-125°.
Zwischenverbindung 3 (Jod)-essigsäure-(5,8,13,14-tetrahydro-l,13-dioxobenz[5,6]iso-indolo[2,l-b]isochinolin-9-yl)-ester 27,9 g Zwischenverbindung 2,8,35 g 2-Formyl-l ,2,3,4-tetra-hydro-3-isochinolin-carbonsäure und 420 ml Essigsäureanhydrid wurden 30 min bei 100° gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Ein grüner Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Essigsäureanhydrid, Ethylacetat und Ether gewaschen und dann getrocknet (75°, 0,1 mm) und ergab 12,07 g Titelverbindung, Fp. >260° (Zers.).
Zwischenverbindung 4 5,8-Dichloracetoxy-l,4-naphthalindion 5 g 5,8-Dihydroxy-l ,4-naphthalindion, 60 g Chloressigsäureanhydrid und 2 g Dimethylaminopyridin in 250 ml Dioxan wurden 25 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Eis gegossen und ein grüner Feststoff durch Filtrieren gesammelt, gewaschen und getrocknet (CaCl2, 0,1 mm; dann 4 h bei 70° und 0,1 mm) und ergab 11,3 g Titelverbindung; Xmax (Ethanol) 247 (E} 378), 316 (E} 71) und 399,5 nm (E} 83).
Zwischenverbindung 5 5,8-Dijodacetoxy-l,4-naphthalindion 11g Zwischenverbindung 4 und 44 g Natriumjodid in 550 ml Aceton wurden 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde auf ein kleines Volumen vermindert und das entstandene Gemisch auf Eis gegossen und ergab einen Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde und 13,61 g Titelverbindung ergab. Eine Probe wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Dichlormethan und dann mit Dichlormethan-Ethylacetat (95/1) und anschliessende Kristallisation aus Aceton-Petrolether (Kp. 60-80°) gereinigt und ergab die Titelverbindung, Fp. 158-160°.
Zwischenverbindung 6 (Jod)-essigsäure-[5,8,13,14-tetrahydro-8,13-dioxobenz[5,6]iso-indolo[2,l-b]isochinolin-9,12-diyl]-ester 6,95 g Zwischenverbindung 5 und 1,35 g 2-Formyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure in 34 ml Essigsäureanhydrid wurden 20 min bei 100° gerührt und dann 1 h auf Raumtemperatur abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Essigsäureanhydrid und Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet (70°, 0,1 mm) und ergab 3,0 g Titelverbindung; Xm.AX (Ethanol) 241,5 (Ej 556) und 385 nm (El 99).
Zwischenverbindung 7 4-Methyltetrahydroisochinolin-3-carbonsäure 4 g ß-Methyl-(dl)-phenylalanin-hydrochlorid, 20 ml konzentrierte Salzsäure und 6 ml Formaldehyd wurden 3,5 h unter Rühren in einem Ölbad bei 100° erhitzt und dann zur Trockene eingedampft und ergaben einen weissen Schaum, der in 20 ml Wasser aufgelöst wurde und das pH wurde mit 5M NaOH unter Stickstoff auf 4 eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde 60 h bei 5° aufbewahrt, wonach ein ausgefällter, weisser Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet wurde und 1,965 g Titelverbindung ergab, Fp. >260° (Zers.).
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Zwischenverbindung 8 2-Formyl-4-methyltetrahydroisochinolin-3-carbonsäure 19 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 19 ml Ameisensäure gegeben und das Reaktionsgemisch 2 min bei Raumtemperatur stehengelassen .1,9g Zwischenverbindung 7 wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann zur Trockene eingedampft (Wasserpumpe) und schliesslich über Nacht bei 0,1 mm und bei Raumtemperatur getrocknet. Kristallisation aus wässrigem Methanol lieferte 1,19 g Titelverbindung als weissen Feststoff.
Zwischenverbindung 9 (Jod)-essigsäure-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxo-benz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-9-yl]-ester Ein Gemisch von 6,8 g Zwischenverbindung 2 und 2,4 g Zwischenverbindung 8 in 30 ml Essigsäureanhydrid wurde 0,5 h bei 100° erhitzt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 5° aufbewahrt und der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Essigsäureanhydrid, Ethylacetat und Ether gewaschen und getrocknet (0,1 mm bei 80°) und ergab 2,244 g Titelverbindung, Fp. 207-210° (Zers.); Xmax 243 nm (Ei 945), 373 nm (Ei 142).
Zwischenverbindung 10 5,8,13,14-Tetrahydro-9- und 12-hydroxy-14-methylbenz[5,6]iso-indolo[2,l-b]isochinolin-8,13-dion 160 ml Essigsäureanhydrid wurden zu einem Gemisch aus 20 g N-Formyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-methyl-3-carbon-säure und 31,78 g 5-Hydroxy-l,4-naphthochinon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde Vi h bei 100° erhitzt und dann über Nacht abkühlen gelassen (16 h), danach wurde 1 h weiter gekühlt. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde; durch Dünnschichtchromatographie wurde festgestellt, dass es ein Gemisch von 9-Hydroxy- und 12-Hydroxy-Isomeren war. Die Isomeren wurden durch Chromatographie an Silikagel (unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel) getrennt. Aus den ersten Fraktionen wurde das 9-Hydroxy-Isomere, welches die geringere Komponente war, erhalten. Die grössere Komponente, das 12-Hydroxy-Isomere der Titelverbindung, wurde aus den späten Fraktionen gesammelt; 'kmax 243 nm (Ei 1103), 397 nm (EÌ 381).
Zwischenverbindung 11 Chloressigsäure-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxo-benz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-12-yl]-ester Natriumhydrid (60%ige Dispersion) wurde mit Petrolether (Kp. 40-60°) unter Stickstoff gewaschen, 10 ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt und dann 0,5 g 12-Hydroxy-Isomere der Zwischenverbindung 10, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt und mit 0,15 ml Chlor-acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde dann weitere 10 min gerührt. 1 ml 2-Propanol wurde zugesetzt und anschliessend eine kleine Menge Wasser, welche tropfenweise zugegeben wurde. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Beim Eindampfen auf ein kleines Volumen trat Kristallisation auf und ergab 168 mg Titelverbindung, Fp. 218-222° (Zers.).
Zwischenverbindung 12 Jodessigsäure-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz-[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-12-yl]-ester 2,45 g Zwischenverbindung 11 wurden in 200 ml Aceton gelöst und 6 g Natriumjodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft und erneut in Chloroform gelöst. Das anorganische Material wurde durch Filtrieren entfernt und die Lösung dann zur Trockene eingedampft. Kristallisieren aus Dichlormethan-Petrolether (Kp. 40-60°) ergab die Titelverbindung,
Fp. 205-210° (Zers.).
Produktbeispiele Beispiel 1
(Diethylamino)-essigsäure-[5,8,13,14]-tetrahydro-8,13-dioxo-benz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-9,12-diyl]-ester 1,656 g Zwischenverbindung 6 und 0,5 ml Diethylamin in 165 ml Aceton wurden 15 min bei Raumtemperatur gerührt. 0,5 ml weiteres Diethylamin wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 35 min gerührt, dann mit 4N Salzsäure angesäuert und Wasser zugesetzt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht verworfen. Die Lösung wurde dann mit wässrigem, gesättigtem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit Dichlormethan extrahiert und ergab 1,2 g Titelverbindung. Kristallisieren aus Ether ergab 670 mg Titelverbindung, Fp. 125-130°; Xraax (Ethanol) 243 (Ei 646) und 385 nm (E\ 110); Ô(CDC13) (1,2,1,16) CH3, (2,84,2,8) CH2 (3,87, 3,8) OCH2.
Beispiel 2
(Diethylamino)-essigsäure-[5,8,13,14]-tetrahydro-8,13-dioxo-benz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinoIin-9,12-diyl]-ester,Dihy-drochlorid
600 mg Verbindung von Beispiel 1 wurden in 60 ml Wasser, das 2,28 ml N Salzsäure enthielt, gelöst und die Lösung wurde gefriertetrocknetund ergab 740 mg Titelverbindung; Xmax (Wasser) 246 (E} 450) und 406,5 nm (E} 91).
Beispiel 3
(Diethylamino)-essigsäure-[5,8,13,14]-tetrahydro-8,13-dioxo-benz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-9-yl]-ester 5,2 g Zwischenverbindung 3 und 5 ml Diethylamin in 1250 ml Aceton wurden 135 min bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, eingedampft und mit Aceton verrieben und ergaben 2,1 g Titelverbindung. Eine Probe wurde aus Aceton-Petrolether (Kp. 60-80°) umkristallisiert und ergab die Titelverbindung, Fp. 190-192°; (Ethanol) 243,5 (E} 1071) und 385 nm (Ei 177); ô(CDC13) 1,17 (CH3, Ethyl), 2,84 (CH2), 3,85 (OCH2).
Beispiel 4
(Diethylamino)-essigsäure-[5,8,13,14]-tetrahydro-8,13-dioxo-benz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-9-yl]-ester, Hydrochlorid
1,875 g Verbindung von Beispiel 3 wurden in 562 ml Wasser suspendiert und mit4,38 mlNSalzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und weitere 4,38 ml N Salzsäure zugesetzt. Nach Rühren während weiterer 15 min wurde das pH auf 3 eingestellt und die Lösung filtriert und gefriergetrocknet und ergab 2,33 g Titelverbindung; Xmax (Wasser) 245 (Ei 577) und 393,5 nm (E} 95).
Beispiel 5
(Dipropylamino)-essigsäure-[5,8,13,14]-tetrahydro-8,13-dioxo-benz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-9-yl]-ester 3 g Zwischenverbindung 3 und 6 ml Dipropylamin in 900ml Aceton wurden 30 min bei 40-45° gerührt. Das Lösungsmittel wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und die rohe Titelverbindung (2,3 g) durch Filtrieren gesammelt. Umkristallisieren aus Aceton ergab 1,5 g Titelverbindung, Fp. 199-201°; Xmax (Ethanol) 1243,5 (Ei 904) und 376 nm (Ei 143); ô(CDC13) 0,94 (CH3), 1,7-1,5 (CH2), 271 (CH2).
Beispiel 6
(Dipropylamino)-essigsäure-[5,8,13,14]-tetrahydro-8,13-dioxo-benz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-9-yl]-ester, Hydrochlorid
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
442 mg Verbindung von Beispiel 5 in 200 ml Wasser, enthaltend 4 ml N Salzsäure, wurden 90 min gerührt, woraufweitere 2 ml N Salzsäure zugesetzt wurden. Bei Auftreten einer Lösung wurde das pH auf 3 eingestellt, filtriert und gefriergetrocknet, wobei 682 mg Titelverbindung erhalten wurden ; Xmax (Wasser) 245,5 nm (El 293).
Beispiel 7
(Diethylamino)-essigsäure-[5,8,13,14]-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-9-yl]-ester Ein Gemisch aus Zwischenverbindung 9 (2 g) und 1 ml Diethylamin in 200 ml Aceton wurde 0,5 h bei 20° gerührt,
filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft und getrocknet (0,1 mm über Nacht). Der Feststoff wurde in Aceton unter Erhitzen gelöst, die Lösung filtriert, auf ein geringes Volumen eingedampft und dann 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Der entstandene, ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge Aceton gewaschen und bei 100° getrocknet (0,1 mm) und ergab 1,18 g Titelverbindung, Fp. 191-192°; Xmax 243 nm (Ei 974), 390 nm (E} 135); ô(CDC13) 1,53 (CH3), 1,18 (CH3, Ethyl), 2,87 (CH2, Ethyl), 3,85 (OCH2).
Beispiel 8
Diethylaminoessigsäure-[5,8,13,14]-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-9-yl]-ester, Hydrochlorid
Ein Gemisch aus 1,1 g Verbindung von Beispiel 7,5 ml N Salzsäure und 160 ml Wasser wurde 5 min bei 20° gerührt. Man erhielt fast sofort eine Lösung. Das pH wurde mit etwa 1 Mol-Äquiv. N NaOH auf 3 eingestellt. Die Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet und dann getrocknet (CaCl2,0,1 mm, 24 h) und ergab 1,23 g Titelverbindung; Xmax 245 nm (E} 418), 389 (Ei63).
Beispiel 9
(Dimethylamino)-essigsäure-[5,8,13,14]-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-9-yl]-ester Zu einer Suspension von 1,5 g Zwischenverbindung 9 in 120 ml Aceton wurde eine Lösung von Dimethylamin in Aceton (6,45 M, 0,9 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 20° gerührt, dann filtriert und zur Trockene eingedampft und ergab einen gelben Feststoff, derüberNachtim Vakuum getrocknet wurde. Der Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst undin 2 N Salzsäure extrahiert. Es bildete sich eine Emulsion, die mit einem grossen Volumen Wasser dispergiert wurde. Die wässrige Schicht wurde basisch gestellt (10% NaOH) undin Dichlormethan rückextrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2S04) und zur Trockene eingedampft und lieferte 108 mg Titelverbindung; Xmax 242,6 nm (Ei 861); ô(CDC13) 1,55 (CH3), 2,45 [N-CH3),], 3,69 (COCH2N), 4,94 (CH), 5,22-5,12 (CH2).
668 596
Beispiel 10
(Diethylamino)-essigsäure-[5,8,13,14]-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-12-yl]-ester 1 g Zwischenverbindung 12 und 0,42 ml Diethylamin in 100 ml Aceton wurden 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Lösung wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und lieferte ein Öl, das nach Vermischen mit Ethylacetat einen Feststoff ergab, der mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Kristallisieren aus Methylacetat ergab 410 mg Titelverbindung, Fp. 190-193°; Àmax 243 nm (E} 981); ô(CDCl3) 1,50 (14-CH3), 3,97,4,07 (CH2 des Esters), 1,33 (CH3 des Ethyls), 2,99 (CH2 des Ethyls).
Beispiel 11
(Diethylamino)-essigsäure-[5,8,13,14]-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-12-yl]-ester, Hydrochlorid
375 mg Verbindung von Beispiel 10,20 ml 0,1 N Salzsäure und 375 ml Wasser wurden 30 min bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und gefriergetrocknet und ergaben 40 mg Titelverbindung; xmax 244 nm (Ei481); ô(CDC13) 1,58 (14-Me), 4,71 (CH2 des Esters) ,1,71 (CH3 der Ethylgruppe), 3,78 (CH2 der Ethylgruppe).
Suspension zur parenteralen Verabreichung Der «aktive Bestandteil», wie dies im folgenden verwendet wird, kann beispielsweise die Verbindung des Beispiels 7 sein.
Aktiver Bestandteil 1000 mg
Tween80 1000 mg
Dimethylformamid 1000 ml frisches, destilliertes Wasser 1000 ml
Austauschträger
Tween80 50 mg
Natriumchlorid 900 mg frisches, destilliertes Wasser 100 ml
Herstellungsweise 100 mg Tween 80 und 100 mg aktiver Bestandteil werden in dem Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird 100 ml frisch destilliertem Wasser unter Verwendung eines Radial-Silverson-apparates, ausgestattet mit einem Injektionsrohr, zugesetzt. Dann wird 30 min gerührt und die Suspension in Zentrifugen-röhrchen gegossen und mit 300 U/min zentrifugiert, bis das Überstehende klar ist. Das Überstehende wird abdekantiert. Der «Kuchen» wird mit einem Teil des Austauschträgers erneut suspendiert. Es wird mit dem Austauschträger auf 100 ml aufgefüllt.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
m
Claims (12)
- 668 596PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (1)d 2 1 ii i v /A A A /Aî fi î=i r sJ w /"\ /N\ //'\ A\ /'Ri . . . ;worin bedeutenR1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Cw-Alkoxy-oder Q_4-Alkanoyloxygruppe;R3 ein Wasserstoffatom oder, wenn R2 nicht ein Wasserstoffatom ist, ausserdem eine Hydroxyl-, C^-Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe, oder R2 und R3 sind zusammen eine Methy-lendioxygruppe;R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe;R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OCOCH2NR7R8, wobei R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Q_7 -Cycloal-kylgruppe oder eine gerade oder verzweigte Cw-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe, sind oder -NR7R8 eine gesättigte, heterocyclische Aminogruppe bildet, welche 5 bis 7 Ringglieder hat und gegebenenfalls im Ring ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe -NH- oder -N(R)- enthält, wobei R eine CM-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe, ist, mit der Massgabe, dass, wenn eines von R5 und R6 ein Wasserstoffatom ist, das andere eine Gruppe OCOCH2NR7R8 ist, und die Salze davon.
- 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin wenigstens einer von R5und R6 eine Gruppe der Formel -OCOCH2NR7R8ist, worin R7 und R8 gerade oder verzweigte Cw-Alkylgruppen sind, und Salze davon.
- 3. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 und 2, worin R2 und R3 Wasserstoffatome sind und R4 ein Wasserstoff- oder Bromatom oder eine Methylgruppe ist, und Salze davon.
- 4. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der allgemeinen Formel (la)r1 q R6I 11 I/A A A /A i ii i—i i il• • N • • •w / \ / \ // \ / w /worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe ist; R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OCOCH2NR7R8 sind, wobei R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine gerade oder verzweigte Cw-Alkylgruppe sind, und Salze davon.
- 5. Verbindungen der Fornel (la) gemäss Anspruch 4, worin R1 eine Methylgruppe ist, R4ein Wasserstoff-oder Bromatom oder eine Methylgruppe ist, R5 eine Gruppe der Formel -COCOH2NR7R8 ist, R6 ein Wasserstoffatom ist und R7 und R8 gerade oder verzweigte Cw-Alkylgruppen sind, und Salze davon.
- 6. Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich [5,8,13,14-Tetra-hydro-14-methyl-8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochino-lin-9-yl]-(diethylamino)-acetat, oder ein physiologisch annehmbares Salz davon.
- 7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Exzi-pienten.
- 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (2)r 1 0 r 10„2 1 "IR • • • «w\/\ / \ // \ • • • • • •i ii i—i i ii• • N • » •/ w / \ / \ // \ i \ /R • » • • •worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; eines von R9 und R10 eine Gruppe -OCOCH2L, worin L eine austauschbare, austretende Gruppe ist, und das andere ein Wasserstoffatom ist oder beide R9 und R10 sind Gruppen -OCOCH2L; R1 wie in Anspruch 1 definiert ist; R2eine geschützte Hydroxylgruppe oder wie in Anspruch 1 definiert ist und R3 eine geschützte Hydroxylgruppe oder wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Amin der FormelR7R8NHworin R7 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, anschliessend, falls erforderlich, irgendwelche vorhandene Schutzgruppen entfernt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (1) in ein Salz davon überführt.
- 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R4 ein Halogenatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin R4 ein Wasserstoffatom darstellt, halogeniert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (1) in ein Salz überführt.
- 10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten vermischt wird.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung des menschlichen oder nichtmenschlichen, tierischen Körpers zur Bekämpfung von Cancer.
- 12. Verbindungen der allgemeinen Formel (2)R1 o R10„2 1 "Ir • • • •\ // \ / \ / \ // \ • • • 1 — • • •i ii i—i i ii An A / \ i\ A\ /"r • » • • •worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; eines von R9 und R10 eine Gruppe -OCOCH2L, worin L eine austauschbare, austretende Gruppe ist, und das andere ein Wasserstoffatom ist oder beide R9 und R10 Gruppen -OCOCH2L sind; R1 wie in Anspruch 1 definiert ist; R2 eine geschützte Hydroxylgruppe oder wie in Anspruch 1 definiert ist; und R3 eine geschützte Hydroxylgruppe oder wie in Anspruch 1 definiert ist, als Ausgangsstoff im Verfahren nach Anspruch 8.25101520253035404550556065
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |