JPS6212778A - 新規イソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規イソキノリン誘導体の製造方法、それを含
有する製剤および医薬用途に関する。

インキノリン化合物は例えばヨーロツノ々特許出願第１
０８６２０号および第１６１１０２号の各明細書中に抗
癌活性を示すものとして報告されている。ことに本発明
者等はある種の新規イソキノリン化合物が特に興味深い
薬理学的性質、特に抗癌活性を有するということを見出
した。また本発明による化合物はそれらを製剤に非常に
適したものＫさせる特に有用な物理化学的性質をも有す
る。

（式中Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は水
素原子、ヒドロキシル基、０１〜４アルコキシ基または
０２〜４アルカノイルオキシ基であシ、Ｒ３は水素原子
であるか、または（Ｒ２が水素原子以外である場合には
）場合によりヒドロキシル基、０１〜４アルコキシ基ま
たは０２〜４アルカノイルオキシ基であシ、またはＲ２
およびＲ５は一緒廻してメチレンジオキシ基であｇ、Ｈ
４は水素、ノ・ロゲン原子またはメチル基であ６、Ｒｓ
およびＲ６は　　　　□各々水素原子筐たは基−０００
（Ｈ２ＮＲ７Ｒ８Ｃ但しＲ７お　　　　）よびＲ８は同
一または相異なることができ、各々　　　　１は水素原
子または０５〜７シクロアルキル基、また　　　　（ハ
場合によりヒドロキシル基で置換された直鎖状または分
枝鎖状の０１〜４アルキル基であり、または−ＮＲ７Ｒ
８は５〜７員環で、場合によりその環中に酸素、硫黄原
子、基−ＮＨ−１葦たは−Ｎ（Ｒ）−（ここでＲは場合
によジヒドロキジル基で置換された０１〜４アルキル基
である）を官有する飽和複素環式アミノ基を形成する〕
であるが、但し　　　　［Ｒ５およびＲ６のうちの一方
が水素原子である場　　　　合、他方は基−０ＣＯ（！
Ｈ２ＮＲ７Ｒ８である）で衣される　　　　”化合物お
よびその塩、特に生理学的に許容しり　　　　“；る塩
を提供するものである。　　　　　　　　　　　　１□
臼 式（１）の化合物は立体異性体として存在することがで
き、本発明は式（１）で表される化合物のすべてのかか
る異性体例えばその混合物をも包含するものと理解すべ
きである。

式（１）の化合物は酸で塩を生成しうる。製薬用のため
にこれらの塩は生理学的に許容しうるものであるべきで
あろうが、しかしその他の塩は例えば式（１）の化合物
並びにその生理学的に許容しうる塩の製造において利用
しうろことがわかるであろう。

一般式（１）で表される化合物の適当な生理学的に許容
しうる塩は無機および有機酸から誘導される醒付加塩で
ある。かかる塩の例としては例えば式（１）の化合物の
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シん酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、フマ
ル酸塩およびコハク酸塩を挙げることができる。塩酸塩
が特に重要である。以下、式（１）の化合物に関する記
載はことわらない限シ化合物それ自体およびそれらの生
理学的に許容しうる塩に関するものである。

一般式（１）において基Ｒ１はメチル基が好ましい。

基１２ＩＩ′ｉ例えば水素原子、ヒドロキシル基、メト
キシ基、エトキシ基またはアセチルオキシ基であること
ができるが、水素原子が好ましい。

基Ｒ５が０１ｘ４アルコキシまたは０２〜４アルカノイ
ルオキシ基である場合、それは例えばメトキシ基、エト
キシ基またはアセチルオキシ基であ　　　　：ることか
できる。Ｒ３は好ましくは水素原子である。

式（１）で表される化合物の一群においてＲ２は水素原
子ま“は″ゝ°″′″基・特′水素原子で　　　　。

あシそしてＲ３は水素原子である。　　　　　　　　　
　　ｊ一般式（１）の基Ｒ４がノ１０ゲン原子である場
合そ　　　　□れは弗素、塩素、奥ｙＬまたは沃素原子
、特に臭素原子であるのがよい。

一般に、Ｒ４は水素原子またはメチル基であるのが好ま
しい。別の好例としてはＲ４は臭素原子である。

式（１）の化合物中のＲ７またはＲ８によって表される
アルキル基の例としては例えば場合によジヒドロキジル
基で置換されたメチル、エチル、プロピルおよびブチル
基、例えば２−ヒドロキシエチル基を挙けることができ
る。Ｒ７またはＲ８がシクロアルキル基である場合それ
は例えばシクロゾロビルであるのがよい。

式（１）の化合物中の−ＮＲ７Ｒ８が飽和複素環式アミ
ノ基を表す場合、これは５．６または７負環であること
ができかつ場合により環中に１個の酸素、硫黄原子、基
−ＮＢ−または−Ｎ（Ｒ）−（但しＲは例えば場合によ
りヒドロキシル基で置換されたメチルまたはエチル基例
えば２−ヒドロキシエチルであることができる）を含有
する。かかる基−ＮＲ７Ｒ８の例としてはピロリジノ、
ピＲリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピはラジノ、Ｎ−
メチルピイラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノが
ある。

一般に、式（１）の化合物中の基Ｒ５またはＲ６は好ま
しくは水素原子または基−０ＣＯＯＨ２ＮＲ７Ｒ８（但
しＲ７およびＲ８の各々は直鎖状または分枝鎖状の０１
〜４アルキル基特にエチル基を表す）である。

特に基Ｒ５は基−０（！０ＯＨ２ＮＲ７Ｒ８（但しＲ７
およびＲ８各々は直鎖状または分枝鎖状の０１〜４アル
キル基を表す）であるのが好ましく、％　Ｋ　ｔｉ−Ｏ
ＣＯＣＨ２ＮＣｃｍ５）２、−０ＯＯＯＨ２Ｎ（ＣＨ２
ＯＨ５）２　ｉたは一０Ｃ００Ｈ２Ｎ（ＯＨ２０Ｈ２Ｃ
Ｈ５）２、特に−ｏｃｏｏａ２ｎ（ｃ１１Ｉ２ｃａ３）
２がよい。基Ｒ６は基−００００Ｈ２Ｎ（ＯＨ５）２ζ
−００００Ｈ２Ｎ（ＯＨ２ＣＪ）２または−ｏｃｏｃＨ
２Ｎ（ｃａ２ｃａ２ｃａ５）２であるのが好ましいが、
さらに好ましくは水素原子である。

本発明による化合物の特に好ましい群は式（Ｉａ）（式
中Ｒ１は水素原子またはメチル基であシ、Ｒ４は水素、
ハロゲン原子またはメチル基であシ、Ｒ５およびＲ６け
各々水素原子またはト（！Ｏ（１！Ｈ２朋慄（ここでＲ
７およびＲ８は同一または相異なることができ、各々は
直鎖状または分枝鎖状の０１−４アルキル基である）で
ある）で表される化合物およびその塩、％罠生理学的に
許容しうる塩を有する。式（１ａ）の化合物中、Ｒ１は
メチル基が好ましい。Ｒ４は好ましくは臭素原子または
メチル基であるか、あるいは特に水素原子である。Ｒ５
は好ましくは基−０００ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８（但しＲ７お
よびＲ８の各々は直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜４アル
キル基、特にメチル、プロピルあるいは特にエチル基を
表す）である。特に好ましいＲ５基は一０ＯＯＣＨ２Ｎ
（ＯＨ５）２、−００００Ｈ２Ｎ（０１１１２０Ｈ２０
Ｈ５）２および特に−０ＣＯＣＨ２Ｎ（０１１２０Ｈ！
ｓ）２である。Ｈ６は水素原子であ、るのが好ましい。

式（１）で表される特に重要な化合物は（ジエチルアミ
ノ）酢酸［５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１４−
メチル−８，１３−ジオキソベンズ（：５．６）インイ
ンドロ（２，１−ｂ）　インキノリン−９−イル〕エス
テルおよびその生理学的に許容しうる塩、特にその塩酸
塩である。

式（１）の化合物は特に例えば肉腫、癌腫および肝癌の
ような！瘍に対して抗癌活性を有する。

すなわち、式（１）の化合物がＥｌ　１８０ａ胞の移殖
から発生する皮下腫傷を有するマウスに静脈内、腹腔内
または経口的に投与される場合、その後の試験は腫瘍生
長か有意に減少しそしである場合にはｊｌ’Ｊ１５Ｍｔ
の全緩解が起ったことを示した。またＬ　１２１０（マ
ウスリンパ細胞白血病、腹水に成長したもの）に対する
活性も示された。

したがって本発明のさらに別の特徴によシ、本発明者等
はヒトまたはヒトでない動物体の癌特に腫瘍の抑制のた
めの治療に使用するための式（１）の化合物を提供する
。

本発明のさらに別の特徴によシ、本発明者等はヒトまた
はヒトでない動物体の癌、特に原動の抑制のために治療
するための式（１）の化合物の用途を提供する。

さらに別の本発明の９徴によシ、本発明者等はヒトまた
はヒトでない動物体の癌、特に原動を抑制する治療のた
めの治療剤製造における式（１）の化合物の用途を提供
する。

本発明のさらに別の％徴によル、本発明者等はヒトまた
はヒトでない動物体の癌、特に腫瘍を抑制する治療方法
を提供しそしてその方法は　　　□前記動物体に有効量
の式（１）の化合物を投与する　　　”、ことからなる
。

式（１）の化合物は有利なことＫそれらを製剤に非常に
適したものＫさせる良好な水溶解性を有　　　□する。

本発明のさらに別の特徴において、本発明者等は活性成
分としての式（１）の化合物を１種またはそれ以上の製
薬担体または賦形剤と一緒に含有する製薬組成物を提供
する。

製薬投与のために、一般式（１）の化合物は固体　　　
′または液体のいずれかの形態での通常の製剤中に混入
されうる。

組成物は例えば経口、直腸、局所またはよ）　　　゛好
ましくは非経口投与に適した形態で存在する　　　□こ
とができる。適当な形態の例としては例えば錠剤、カプ
セル、頌粒、生薬、クリーム、軟膏およびローションそ
してさらに好ましくは注射または注入用の懸濁液および
／または溶液を挙けることができる。

活性成分は製薬組成物中に慣例上用いられている賦形剤
例えばメルク、アラビアゴム、ラクトース、殿粉、ステ
アリン酸マグネシウム、ココア脂、水性または非水性ビ
ヒクル、動物または植物源の脂肪物質、パラフィン誘導
体、グリコール類、種々の湿潤剤、分散剤または乳化剤
および／″またけ保存剤中に混入されうる。

有利にはこれら組成物は、各単位が一定投与量の式（１
）の化合物を供給するのに適合されている投与量単位と
して処方されうる。成人用に適当な投与量単位は２５〜
１０００Ｑの式（１）の化合物を含有する。

治療すべき特定の患者および関係する疾患によって変更
されつるが、投与量は例えば成人で１日当り０．０５〜
２．５？例えば０．１〜１ｔであるのがよい。

本発明による有用な化合物は、種々の基および記号は特
にことわらない限り式（１）に関して定義したとおりで
あるが、以下に記載の多数の方法によって製造されつる
。これらの方法において、ヒドロキシル基が存在する際
には保護された形態であることを必要としそして方法の
最終工程は保護基の除去である。保護基は例えばＴｈｅ
ｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ氏による「Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙ
ｎｔｈｅｓｉａ　Ｊ　（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉ
ｅｎｃｅ社出版、１９８１年）およびＪ、Ｆ、Ｗ、　Ｍ
ｃＯｍｉｅ氏による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ　
　　　′（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ社出版、１９７６
年）に記載のいずれか適当なヒドロキシル保護基である
ことができ、例えばシリル基例えばｔ−プチルジメチ　
　　　□ルシリル基であるのがよい。標準的な保護およ
び脱保護操作、例えばａｒθθｎｅ氏およびＭＣｏｍｌ
ｅ氏による前記教科書に広く記載されている操作を使用
することができる。すなわち、例えばシリル基による保
護は塩基の存在下におけるシリルハライドとの反応によ
って達成されうる。その後の脱保護は例えばテトラアル
キルアンモニウムフルオライド例えばテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフルオライドからの弗素イオンを使用し
て達成されうる。以下の操作を使用して異性体の混合物
が得られる場合、個々の異性体は常套手段例えば？リカ
ゲルを使用するクロマトグラフィーによってそれから分
離されうる。

式中Ｒ４が水素原子またはメチル基である式（１）の化
合物は式（２ 〔式中Ｒ４は水素原子またはメチル基であシ、Ｒ９：お
よびＲｌＧのうちの一方は基−ｏｃｏｃｎ２ｒ、（但し
Ｌは置換可能な離脱基例えばハロゲン原子（例えは塩素
、臭素または沃素原子）あるいは炭化水素スルホニルオ
キシ基（例えばメタンスルホニ１］ ルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）　　　
　　］である）であシ、そして他方は水素原子であるか
、あるいはＲ９およびＲ１０の両方が基−ＱＣ！０ＯＨ
２Ｌである〕の化合物をアミンＲ７Ｒ８ＮＨと反応させ
、打続いて存在するいずれもの保護基を除去するこ　　
　　１′″とＫよって製造されうる。

この反応は適当な溶媒例えばアセトニトリル　　　　゛
またはケトン（例えばアセトン）ある（゛は置換アミド
例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミ
ドの存在下、周＠Ｊ温度から還流温度までの温度で実施
されうる。

式（２）で表される中間体は新規化合物であシ、本発明
のさらに別の％徴を形成する。

式（２の中間体は式（６） で表されるキノンをアルカン敢無水物例えば無水酢酸の
存在下、篩められた温度例えば１００℃において式（４
） （式中Ｒ１１は水素、原子マタは基−ＣＨ０または−Ｃ
ＯＣＨ５である）で表される化合物と縮合させることＫ
よシ製造されうろ。

式（４）の化合物は既知化合物であるか、あるいは既知
化合物の製造に使用した方法と類似の方法を使用して製
造されうろ。

式中Ｒ９および／またはＲ１０が基−ｏｃＯＯＨ２Ｌで
あり、そしてＬは塩素原子である式（６）で表される中
間体は式中Ｒ９および／またはＲ１０がヒドロキシル基
である対応する既知キノンから、これを例えば４−ジメ
チルアミノピリジンまたはトリエチルアミンのような塩
基の存在下、例えはジオキサンのような溶媒中において
周囲温度で無水クロロ酢酸と反応させることによって製
造されうる。式（４）のこれら中１間体中の塩素原子は
、式中りが塩素原子以外の脱離基である式（４）の中間
体を製造するための常套法を使用して置換することかで
きる。

あるいはまた、式中りが塩素原子である式（２：Ｊの化
合物は例えばテトラヒドロフランのような溶媒中、例え
ば水素化ナトリウムのような塩基の存在下で無水クロロ
酢酸を使用して、式中Ｒ９および／またはＲ１０がヒド
ロキシル基である対応する化合物を塩基触媒でのアシル
化を行って製造されうる。上記の塩素原子を常套操作を
使用して置き換えること罠よってその他の式（２）で表
される中間体が得られる。この反応のための出発物５ｆ
はヨーロッパ特許出願公告用１６１１０２号明細書に記
載のようにして製造されうる。

式中Ｒ４がハロゲン原子である式（１）の化合物は式中
Ｒ４が水素原子である対応する化合物をノ・ロゲン化す
ることによって製造されうる。標準的なハロゲン化法、
例えば周囲温度での不活性溶媒（例えばジクロロメタン
）中（でおけるＮ−クロロ、Ｎ−ブロモまたはＮ−ヨー
ドイミド例えハＮ　−クロロ−１Ｎ−ブロモ−１り１ｔ
ｌｋＪ−ヨードスクシンイミドとの反応あるいはパーク
ロリルフルオライドとの反応による方法を使用すること
ができる。

一般式（１）の化合物の生理学的に許容しうる塩は一般
式（１）の化合物を適当な溶媒例えはジオキサンまたは
水の存在下、適当な歌と反応させることによって製造さ
れうる。

以下に本発明を実施例により説明する。すべての温度は
℃である。

中間体実施例 中間体　１ ５−クロロアセトキシ−１，４−ナフタレンジオンジオ
キサン（７５０ｍ／）中の５−ヒドロキシ−１，４−ナ
フタレンジオン（３１：ｌ）　、無水クロロ酢酸（１８
（１）および４−ジメチルアミノビリジン（６Ｆ）を室
温で３０分間攪拌しついで氷および水（約４１）上に注
いて固形物を得、これを−過により集め、室温で（約２
時間）風乾しついで５０℃で１７時間減圧下（０，１ｍ
　）に乾燥させて標記化合物（４４１）を得た。１試料
を酢酸エチル−石油エーテル（沸点６０〜８０°）から
２回再結晶させて標記化合物を得た。融点１２５〜１２
７°（ｄＪｏ 中間体　２ ５−ヨードアセトキシ−１，４−ナフタレンジオンアセ
トン（１５００ｍ）中の中間体１　（４４Ｆ）および沃
化ナトリウム（９Ｃ１）を室温で２０時間攪拌しついで
氷および水（約６１）上に注ぎそして室温で１時間放置
して固形物を得、これを濾過によシ集め、２時間風乾し
ついで６０°で１８時間減圧下（０，１ｍ）に乾燥させ
て標記化合物＜５５．８２ｆ）を得た。１試料をジクロ
ロメタン−酢酸エチル（９：１）で溶離させるシリカ上
のクロマトグラフィーによって精製し、続いてアセトン
−石油エーテル（沸点６０〜８０°）から再結晶させて
標記化合物を得た。融点１２４〜１２５°。

中間体　３ （ヨード）酢酸５．８．１３．１４−テトラヒドロ−８
，１３−ジオキソベンズ−［５，６）イソインドロ（２
，１−ｂ）イソキノリン−９−イルエステル 中間体２　Ｃ２７，９ｆ　）　、２−　ホルミ／ｌ／−
１，２，！１．４−テトラヒドロー３−インキノリンカ
ルボン酸（ａ３ｓｒ　）および無水酢酸（４２ｏ＋ｖ）
を１００゜で３０分間攪拌しついで放置して室温に冷却
させしめそして緑色沈殿を濾過によ）集め、無水酢酸、
酢酸エチルおよびエーテルで洗浄しついで乾燥（７５°
、０．１ｇｇ＋）させて標記化合物（１２，０７Ｆ）を
得た。融点〉２６０°（ｄ）。

中間体　４ ５．８−ジクロロアセトキシ−１，４−ナフタレンジオ
ン ジオキサン（２５０ｍ）中の５．８−ジヒドロキシ−１
−４−ナフタレンジオンＣ３ｔ）、無水／ロロ酢＃Ｃ６
０ｆ）およびジメチルアミノピリジン（２ｖ）を室温で
２５分間攪拌した。ついで混合物を氷上に注ぎそして緑
色固形物を濾過により集め、洗浄しそして乾燥させて（
Ｃａ０１２、（Ｌｌｍついでａｌｓｏｌで４時間７０°
において）標記化合物（１１，３ｆ）を得た。λｍａ！
（エタノール）２４７Ｋ　　３７８）、３１６１　７１
）および５９９．５　ｎｍ（Ｂ、８５）。

中間体　５ Ｌ８−　’；ヨードアセトキシー１．４−ナフタレンジ
オン アセトン（５５０ｍ）中の中間体４（１１ｆ）および沃
化ナトリウム（４４Ｆ）を室温で２０時間攪拌し、アセ
トンを小容量に減少させそして生成する混合物を氷上に
注いで固形物を得、これを濾過により集め、水洗しつい
で乾燥させて標記化合物（１３，６１ｆ）を得た。１試
料をジクロロメタンついでジクロロメタン−酢酸エチル
（９５；１）で溶離させるシリカ上のクロマトグラフィ
ーにより精製し、続いてアセトン−石油エーテル（沸点
６０〜８０°）から結晶化させて標記化合物を得た。融
点１５８〜１６０°。

中間体　６ （ヨード）酢酸５，８．１３．１４−テトラヒドロ−８
，１３−ジオキソベンズ（５，６）インインドロ（２、
１−ｂ）インキノリン−９，１２−ジイルエステル無水
酢酸（３４ｓ／）中の中間体５（６，９！Ｍ）および２
−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イン
キノリンカルボン酸（１，３５Ｍ）ヲｌｏｏ°で２０分
間攪拌しついで１時間室温に冷却した。

生成する沈殿を濾過によ）集め、無水酢酸、ｍ酸エチル
で洗浄しついで乾燥させて（７０’、ＣＬ“ｙｍ）標記
化合物Ｃ５，Ｏｆ）を得た。λｍ＆！　（エタノール）
　２４１．５ＣＢ：５５６）および３８５　ｎｍ（Ｅ：
９９’。

中間体　７ ４−メチルテトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸 β−メチル（ａＺ）フェニルアラニン塩酸塩（４ｆ）、
濃塩酸（２０ｍ）およびホルムアルデヒド（６Ｗ１りを
１００°の油浴中４５時間攪拌しながら加熱しついで、
蒸発乾固させて白色泡を得、これを水（２０ｍ）中に溶
解しそしてその−を窒素下５Ｍ　ＮａＯＨで４に調整し
た０反応混合物を５°で６０時間保存し、その後沈殿し
た白色固形物を濾過によシ回収し、少量の水で洗浄しつ
いで乾燥させて標記化合物（１，９６５？）を得た。融
点＞２６０ｃ（分解）。

中間体　８ ２−ホルミル−４−メチルテトラヒトロインキノリン−
３−カルボン酸 ぎ酸（１９ｍ）Ｋ無水酢酸（１９ｔＩＩｔ）を加え、そ
の反応混合物を室温で２分間放置した。中間体７（１，
１）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌しついで蒸
発乾固させ（ウォーターポンプ使用）そして最後Ｋ　Ｏ
，１ｍで室温において一夜乾燥させた。メタノール水溶
液からの結晶化で標記化合物（１，１９Ｆ）を白色固形
物として得た。

中間体　９ （ヨード）酢酸５．８．１３．１４−テトラヒドロ−１
４−メチル−８，１３−ジオキンベンズ［５，６）イン
インドロ（２，ｆ−ｂ）インキノリン−９−イルエステ
ル無水酢酸（３０ｔｄ）中の中間体２（６，８？）およ
ヒ中間体８Ｃ２，４ｆ）（Ｄ混合物を１００°テａ、５
時間加熱しついで冷却した。反応混合物を５°で２時間
だくわえそして固形物を濾過により集め、無水酢酸、酢
酸エチルおよびエーテルで洗浄しついで乾燥させて（８
０°で０．１ａｍにおいて）標記化合物＜２．２４４ｆ
）を得た。融点２０７〜２１０°（分解）０λｍａｚ　
２４３　ｎｍ　％　ＩＣｔ　９４５．３７５　ｎｍ１１
！ｉ：　１４２゜中間体　１０ ５．８．１５．１４−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−
１４−メチルベンズＣ５，６）−イソインドロ（２，１
−ｂ〕イソキノリン−８，１３−ジオン Ｎ−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−メチル−３−カルボン［（２０ｆ）および５
−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（３１，７８Ｆ）
の混合物に無水酢酸（１６ｏ−）を加えた。反応混合物
を１００°で残時間加熱しついで一夜（１６時間）放置
して冷却させしめ、続いてさらに１時間冷却した。沈殿
が生成し、これを−過し、そしてこれは薄層クロマトグ
ラフィーによって９−ヒドロキシおよび１２−ヒドロキ
シ異性体の混合物であることが示された。

これらの異性体をシリカゲル上のクロマトグラフィー（
溶媒としてジクロロメタンを使用）により分離した。初
期フラクションからはよす少ない方の成分である９−ヒ
ドロキシ異性体が得られた。主要成分である標記化合物
は後の方のフラクションから集められた。λｍａｘ２４
５ｎｍ。

Ｂ、ｊｌｏｓ、３９７ｎｍ１Ｆ！、３８１゜中間体　１
１ クロロ酢酸（５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１４
−メチル−８，１５−ジオキソベンズ（５，６）−イソ
インドロ（２，１−ｂ）イソキノリン−１２−イル〕エ
ステル窒素下、水素化ナトリウム（６０％分散液）を石
油エーテル（沸点４０〜６０°）で洗浄し、テトラヒド
ロフラン（１０ｍ）を加え続いてテトラヒドロフラン（
１０ｍ）中に溶解した中間体１Ｇ（ａｓｆ）を加えた。

反応混合物を１０分間攪拌し、これにクロロアセチルク
ロライド（０，１５ｍ）を加えた。ついで混合物をさら
に１０分間攪拌した。２−プロノぞノール（１−）を加
え続いて少量の水を滴加した。この混合物を氷上に注ぎ
ついで酢酸エチルで３回抽出した。蒸発して容量を少な
くすると結晶化して標記化合物（１６８１＆）が得られ
た。融点２１８〜２２２°（ｄｌ。

中間体　１２ ヨード酢酸［：５．８．１３．１４−テトラヒドロ−１
４−メチル−８，１３−ジオキソベンズＣ５，６］−イ
ンインドロ［２，１−ｂ）イソキノリン−１２−イル〕
エステル中間体１１（２，４５ｆ）をアセトン（２００
ｔｄ）中に溶解し、これに沃化ナトリウム（６２）を加
えた。反応混合物を室温で１゛８時間攪拌しついで蒸発
乾固させそしてクロロホルム中に再溶解した。無機物質
を濾過により取り出し、ついで溶液を蒸発乾固させた。

ジクロロメタン−石油エーテル（沸点４０〜６０°）か
ら結晶化させて標記化合物を得た。融点２０５〜２１０
°（由。

生成物実施例 実施例　１ （ジエチルアミノ）酢酸（５，８，１３，１４−テトラ
ヒ）’０−８．１３−ジオキンベンズ［５，６）インイ
ントロＣ２，１−ｂ）インキノリン−９，１２−ジイル
〕エステル アセトン（１６５Ｗ１ｔ）中の中間体６Ｃ１，６５６ｆ
）およびジエチルアミン（０，５ｍ）を室温で１５分間
攪拌した。さらにジエチルアミン（α５−）を加え、そ
の混合物を３５分間攪拌しついで４Ｎ塩酸で酸性にし、
これに水を加えた。溶液をジクロロメタンで抽出しそし
て有機層を傾瀉した。

ついで溶液を飽和炭化水素ナトリウム水溶液でアルカリ
性にしそしてジクロロメタンで３回抽出して標記化合物
Ｃ１，２ｆ）を得た。エーテルから結晶化させて標記化
合物（６７ｏ＃Ｉｇ）を得た。

融点１２５〜１３０°、λＩｎ＆３ｍ（エタノール）　
２４３　（Ｅ７６４６）および３８５ｎｍ（Ｋ：　１１
０）、δ（ｃＤｃｔ５　）　（１，２、’、１６）　Ｏ
Ｈｓ　、（２，８４，２，８）　ＣＨ２Ｎ　（五８７、
五８）００Ｅ！２゜ 実施例　２ （ジエチルアミノ）酢酸［５，８，１３，１４−テトラ
ヒドロ−８，１３−ジオキンベンズ（５，６）−インイ
ンドロＣ２，１−ｂ）インキノリン−９，１２−ジイル
〕エステルニ塩酸塩 実施例１の化合物＜６００１９）をＮ−塩酸（２，２８
−）含有の水（６０ｒｄ）中に溶解しそして浴液を凍結
乾燥させて標記化合物（７４０ｍｇ）？：得た。

λｍａＸ（水）２４６（Ｅ７　４５０）および４０６．
５ｎｍ（ｇ：９１）。

実施例　３ （ジエチルアミノ）酢酸（５，８，１３，１４−テトラ
ヒドロ−８，１３−ジオキソベンズ［５，６）−インイ
ンドロ（２，１−ｂ）イソキノリン−９−イル〕エステ
ルアセトン（１２５ｏｇ）中の中間体３（５，２Ｆ）お
よびジエチルアミン（５−）を室温で１３５分間攪拌し
ついで濾過し、蒸発させそしてアセトンで磨砕して標記
化合物（２，１Ｆ）を得た。１試料をアセトン−石油エ
ーテル（沸点６０〜８０°）から再結晶させて標記化合
物を得た。融点１９０〜１９２°、λｍ＆Ｘ　（エタノ
ール）　２４３．５（Ｅ、１０７１）および３８５　ｎ
ｍ（Ｅｌｌ　７７　）、δ（ＣＤＣ！ｔ３　）　１．１
７　（ＣＨ５、エチル）、２．８４　（ＣＨ２）　、五
８５　（ＯＣＨ３）。

実施例　４ （ジエチルアミノ）酢酸（５，８，１３，１４−テトラ
ヒドロ−８，１３−ジオキンベンズ［５，６）−イソイ
ンドロＣ２，１−ｂ）イソキノリン−９−イル〕エステ
ル塩酸塩 実施例３の化合物（１，８７５Ｆ）を水（５６２ゴ〕中
に懸濁し、これＫＮ−塩酸Ｃ４，５８ｍ１）を加えた。

混合物を１５分間攪拌しついでさらにＮ−塩酸（４，３
８ｍ）を加えた。さらに１５分間攪拌した後に−を３に
調整し、その溶液を濾過しついで凍結乾燥させて標記化
合物（２，３３Ｆ）を得た。λｍａＸ　（水）２４５（
Ｅ、５７７）および３９３ｃ５ｎｍ（Ｅ、７９５）。

実施例　５ （ジプロピルアミノ）酢酸［５，８，１３，１４−テト
ラヒドロ−８，１３−ジオキソベンズＣ５，６）−イソ
インドロＣ２，１−ｂ）インキノリン−９−イル〕エス
テル アセトン（９ｏｏｌ）中の中間体３（３Ｆ）およびジプ
ロピルアミン（６−）を４０〜４５°で３０分間攪拌し
た。溶媒を少ない容量に減少させ、粗標記化合物（２，
５？）を濾過によシ集めた。アセトンから再結晶させて
標記化合物（ｉ、ｓｒ）を得た。融点１９９〜２０１°
。λｍａ工（エタノール）２４５．５（Ｅ：９０４）お
よび３７６ｎｍ（Ｆｉ、１４３）、δ（ａＤｃｔ５）α
９４　（ＯＨ５）、　１．７〜１゜ｓ　（ｃＨ２）、２
．７１　（ＣｎＨ２）。

実施例　６ （ジプロピルアミノ）酢酸（５，８，１３，１４−テト
ラヒドロ−８，１３−ジオキソベンズ（５，６）−イソ
インドロ（２，１−ｂ、ｌ　イソキノリン−９−イル〕
エステル塩酸塩 Ｎ−塩酸（４−）含有の水（２００ｍ）中における実施
例５の化合物（ａ、ａ２ｍｐ）を９０分間攪拌し、その
後さらに別のＮ−塩酸（２ｍ）を加えた。

溶液が生じたらその州を３に調整し、濾過しついで凍結
乾燥させて標記化合物（ｓａ２ｉ＋ｙ）を得た。λｍａ
ｘｃ７ｋ）　２４５．５　ｎｍ（Ｅ、　２９３　）。

実施例　７ （ジエチルアミノ）酢酸［５，８，１３，１４−テトラ
ヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ［５
，６）イソインドロ（２，１−ｂ）イソキノリン−９−
イル〕エステル アセトン（ｚｏｏａｔ）中の中間一番しよびジエチルア
ミン（１−）の混合物を２０°で０．５時間攪拌し、濾
過しそしてＰ液を蒸発乾固しついで乾燥させた（０．１
ｍで一夜）。固形物を加熱によってアセトン中に溶解し
、その溶液な濾過し、蒸発して容量を少なくしついで室
温に１時間放置した。生成する沈殿した固形物を濾過に
よシ集め、少量のアセトンで洗浄しそして１００°で乾
燥させて（０，１ｍ　）標記化合物Ｃ１，１８ｔ）を得
た。融点１９１〜１９２°、λ１ｎ＆ｚ　２４５　ｎｍ
（ｌ：　９７４）、３９０　ｎｍ（Ｉ、１３５　）、δ
（ＣＤＣｌ２）　１．５３　（ＯＨｓ）、１．１８（Ｏ
Ｊ、エチル）　Ｘ　２．８７　（（Ｈ２、エチル）、３
．８５（ＯＣＨ２）。

実施例　８ （ジエチルアミノ）酢酸［５，８，１３，１４−テトラ
ヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズＣ５
，６〕インインドロ（２，１−ｂ）インキノリン−９−
イル〕エステル塩酸塩 実施例７の化合物（１，１ｆ）、Ｎ−塩酸（５−）およ
び水（１６０ｍ）の混合物を２０°で５分間攪拌した。

はとんど直ちに溶液が得られた。その−を約１モル尚量
のＮ　　ＮａＯＨで３に調整した。

溶液な濾過し、凍結乾燥しついで乾燥させて（ＯａＣｔ
２．０１１１１１．２４時間）標記化合物（１，２３Ｐ
）を得た。λｍａｚ　２４５　　ｎ　ｍ　（Ｅ、４１８
　）　３８９　（”１　　　６３）。

実施例　９ （ジメチルアミノ）酢酸（５，８，１３，１４−テトラ
ヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキンベンズ（５
，６）イソインドロ（２，１−ｂ）−イソキノリン−９
−イル〕エステル アセトン（１２０ｍ）中における中間体９（１，５ｆ）
の懸濁液にアセトン中のジメチルアミンの溶液Ｃ＆４５
Ｍ、０．９ｍ）を加えた。反応混合物を２０°で２時間
攪拌しついで濾過しそして蒸発乾固させて黄色固形物を
得、これを真空中で一夜乾燥さ、せた。固形物をジクロ
ロメタン中に溶解しそして２Ｎ塩酸中に抽出した。乳液
が生成し、これを多量の水で分散させた。水性層を塩基
性ＫＬ（１０％ＮａＯＨで）ついでジクロロメタン中罠
逆抽出した。有機溶液を乾燥させ□Ｊａ２ＳＯ４で）そ
して蒸発乾固させて標記化合物（１０８１１ｉりを得た
。λＨ１Ｂｚ　２４２．６　ｎｍ　Ｂ１　＝　８６１、
δ（ＯＤＤｔ３）１．５５（ＯＨｓ）、２．５４　（Ｎ
−（ＯＨ５）２）　、五６９　（ＯＯＯＨ２Ｎ）　、４
．９４（ＯＨ）、５．２２〜５．１２　（ＣＨ２）。

実施例　１０ （ジエチルアミノ）酢酸（５，８，１３，ｊ４−テトラ
ヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ（５
，６）インインドロ（２，１−１））インキノリン−１
２−イル〕エステル アセトン（１００ｍ）中の中間体１２（１ｆ）およびジ
エチル７ξン（α４２−）を室温で１５分間攪拌した。

ついで生成する溶液を減圧下に蒸発乾固させて油状物を
得、これを酢酸エチルとの混合物にして固形物を得そし
てそれを水洗しついで乾燥させた。酢酸メチルからの結
晶化で標記化合物（４１０ｑ）が得られた。融点１０〜
１９３°。λｌｎ＆ｚ　２４３ｎｍ　ｄ！ｉ’、　９８
１、δ（ａｎｃｚ３）　１．５０（１４−ＯＨ５）、五
９７．４．０７　（ニスｆ　ｋ　（Ｄ　ＯＨ２）、１．
３３（エチルの０Ｈ５）、ｚ９９　（工ｆ　ルＯＯＨ２
）。

実施例　１１ （ジエチルアミノ）酢酸（：５．８．１３．１４−ナト
２ヒドロー１４−メチル−８，１３−ジオキンベンズ（
５，６）インインドロ（２，１−ｂ）イソキノリン−１
２−イル〕エステル塩酸塩 実施例１０の化合物（３７５１ｇ）、α１Ｎ塩酸（２０
ｍ）および水（３７５ｓｔ）を室温で３０分間攪拌し、
濾過しついで凍結乾燥させて標記化合物（ａＯｓ＋ｐ）
を得た。λｍａｚ　２４４　ｎｌｎ　ｓ　］！：１４８
１　ｓδ（ＯＤＯｔｓ）　１．５８　（１４−Ｍｅ）　
、４．７１　（：ｒ−ｙ、チルの０Ｈ２）、１．７１（
エチルのｃｉｉ３）、五７８（エチルのＣ１１２）。

実施例　１２ 非経口投与用懸濁液 以下忙使用の１活性成分”は例えば実施例７の化合物で
あることができる。

活性成分　　　　　　　　１０００１ｇトウイーン８０
　　　　　　１０００１ｇジメチルホルムアミド　　１
０００ｍ 新鮮な蒸留水　　　　　　１０００ｍ 置換ビヒクル トウイーンａｏ　　　　　　　　ｓａｍｙ塩化ナトリウ
ム　　　　　　９００即 新鮮な蒸留水を加えて　　１００Ｉｌ＋ｄＫする。

調製方法 トウイーン８０（１００１ｇ）および活性成分Ｃｊ００
Ｑ）をジメチルホルムアミド中に溶解する。注入管を具
備した放射状のシルバーソン（θ１ｌｖｅｒｓｏｎ）を
使用してこの溶液を新鮮な蒸留水（１０（Ｉｄ）Ｋ：加
える。３０分間攪拌する。懸濁液を遠心管中に注ぎそし
て上澄みが透明になるまで３００　ｒｐｍで遠心分離Ｋ
かける。上澄み液を傾瀉する。１ケーキ”を置換ビヒク
ルの一部分と共に再懸濁させる。置換ビヒクルで１００
−に調製する。

本発明による化合物の抗癌活性はマウスにおいて８１８
０細胞の移殖から生ずる皮下腫瘍について測定された。

すなわち例えば実施例４．６および８の化合物はそれぞ
れα７５．１．５および１３８１ｇ／ｋＰの１−８轟た
ル投与量で２１日にわたシマウスに腹腔的投与すると未
処置対照物に比べて平均腫瘍重量の５０％以上の減少を
もたらした。

一般に本発明化合物はマウスで平均ｔ＊ｍ＊量を有意に
減少させる投与量において全く有意の毒性効果を生じな
い。例えば実施例８の化合物はマウスに１日当たり約５
０１ｇ／’ｔまでの投与量で２０日まで腹腔内に投与し
た際、全く有意の毒性効果をもたらさなかった。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中Ｒ＾１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ＾２
   は水素原子またはヒドロキシル基、Ｃ＿１＿〜＿４アル
   コキシ基またはＣ＿２＿〜＿４アルカノイルオキシ基で
   あり、Ｒ＾３は水素原子であるかまたは（Ｒ＾２が水素
   原子以外である場合には）場合によりヒドロキシル基、
   Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ基またはＣ＿２＿〜＿４アル
   カノイルオキシ基であり）またはＲ＾２およびＲ＾３は
   一緒にしてメチレンジオキシ基であり、Ｒ＾４は水素、
   ハロゲン原子またはメチル基であり、Ｒ＾５およびＲ＾
   ６は各々水素原子または基−ＯＣＯＣＨ＿２ＮＲ＾７Ｒ
   ＾８〔但し、Ｒ＾７およびＲ＾８は同一または相異なる
   ことができ、各々は水素原子またはＣ＿３＿〜＿７シク
   ロアルキル基あるいは場合によりヒドロキシル基で置換
   された直鎖状または分枝鎖状のＣ＿１＿〜＿４アルキル
   基であり、あるいは−ＮＲ＾７Ｒ＾８は５〜７員環で、
   場合によりその環中に酸素または硫黄原子あるいは基−
   ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ）−（ここでＲは場合によりヒド
   ロキシル基で置換されたＣ＿１＿〜＿４アルキル基であ
   る）を含有する飽和複素環式アミノ基を形成する〕であ
   るが、但しＲ＾５およびＲ＾６のうちの一方が水素原子
   である場合、他方は基−ＯＣＯＣＨ＿２ＮＲ＾７Ｒ＾８
   である）で表される化合物およびその塩。 ２）式中Ｒ＾５およびＲ＾６のうちの少くとも一方が式
   −ＯＣＯＣＨ＿２ＮＲ＾７Ｒ＾８（但しＲ＾７およびＲ
   ＾８は直鎖状または分枝鎖状のＣ＿１＿〜＿４アルキル
   基である）で表される基である特許請求の範囲第１項記
   載の式（１）の化合物およびその塩。 ３）式中Ｒ＾２およびＲ＾３が水素原子でありそしてＲ
   ＾４が水素、臭素原子またはメチル基である特許請求の
   範囲第１および第２項のいずれかに記載の式（１）で表
   される化合物およびその塩。 ４）一般式（１ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） ｛式中Ｒ＾１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ＾４
   は水素、ハロゲン原子またはメチル基であり、Ｒ＾５お
   よびＲ＾６は各々水素原子または基−ＯＣＯＣＨ＿２Ｎ
   Ｒ＾７Ｒ＾８（ここでＲ＾７およびＲ＾８は同一または
   相異なることができ、各々は直鎖状または分枝鎖状のＣ
   ＿１＿〜＿４アルキル基である）である｝で表される化
   合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそ
   の塩。 ５）式中Ｒ＾１がメチル基であり、Ｒ＾４が水素、臭素
   原子またはメチル基であり、Ｒ＾５が式−ＯＣＯＣＨ＿
   ２ＮＲ＾７Ｒ＾８で表される基であり、Ｒ＾６が水素原
   子でありそしてＲ＾７およびＲ＾８が直鎖状または分枝
   鎖状のＣ＿１＿〜＿４アルキル基である特許請求の範囲
   第４項記載の式（１ａ）で表される化合物およびその塩
   。 ６）〔５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１４−メチ
   ル−８，１３−ジオキソベンズ〔５，６〕−イソインド
   ロ〔２，１−ｂ〕イソキノリン−９−イル〕（ジエチル
   アミノ）アセテートである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 ７）活性成分としての特許請求の範囲第１項に定義した
   一般式（１）の化合物を１種またはそれ以上の製薬担体
   または賦形剤と一緒に含有する製薬組成物。 ８）活性成分としてジエチルアミノ酢酸〔５，８，１３
   ，１４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオ
   キソベンズ〔５，６〕イソインドロ〔２，１−ｂ〕イソ
   キノリン−９−イル〕エステル塩酸塩を含有する特許請
   求の範囲第７項記載の製薬組成物。 ９）以下の工程 （ａ）（式中Ｒ＾４が水素原子またはメチル基である式
   （１）の化合物を製造するために）一般式（２）▲数式
   、化学式、表等があります▼（２） ｛式中Ｒ＾４は水素原子またはメチル基であり、Ｒ＾９
   およびＲ＾１＾０のうちの一方は基−ＯＣＯＣＨ＿２Ｌ
   （但しＬは置換可能な離脱基である）でありそして他方
   は水素原子であるか、あるいはＲ＾９およびＲ＾１＾０
   の両方が基−ＯＣＯＣＨ＿２Ｌであり、Ｒ＾１は特許請
   求の範囲第１項に定義したとおりであり、Ｒ＾２は保護
   されたヒドロキシル基であるか、あるいは特許請求の範
   囲第１項に定義したとおりでありそしてＲ＾３は保護さ
   れたヒドロキシル基であるか、あるいは特許請求の範囲
   第１項に定義したとおりである｝で表される化合物を次
   の式 Ｒ＾７Ｒ＾８ＮＨ （式中Ｒ＾７およびＲ＾８は特許請求の範囲第１項に定
   義したとおりである）で表されるアミンと反応させ、引
   き続き必要に応じて存在するいずれもの保護基を除去す
   る工程、 （ｂ）（式中Ｒ＾４がハロゲン原子である式（１）の化
   合物を製造するために）式中Ｒ＾４が水素原子である式
   （１）の対応する化合物をハロゲン化する工程および （ｃ）こうして得られた式（１）の化合物をその塩に変
   換する工程 のうちの少くとも１つからなる一般式（１）の化合物の
   製造方法。 １０）ヒトまたはヒトでない動物体の癌を抑制する治療
   剤製造のための一般式（１）（特許請求の範囲第１項に
   定義した）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩
   の用途。 １１）一般式（１）（特許請求の範囲第１項に定義した
   ）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩を少くと
   も１種の製薬担体または賦形剤と一緒に混合することか
   らなる製薬組成物の調製方法。 １２）一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） ｛式中Ｒ＾４は水素原子またはメチル基であり、Ｒ＾９
   およびＲ＾１＾０のうちの一方は基−ＯＣＯＣＨ＿２Ｌ
   （但しＬは置換可能な離脱基である）でありそして他方
   は水素原子であるか、あるいはＲ＾９およびＲ＾１＾０
   の両方が基−ＯＣＯＣＨ＿２Ｌであり、Ｒ＾１は特許請
   求の範囲第１項に記載の定義を有し、Ｒ＾２は保護され
   たヒドロキシル基であるかまたは特許請求の範囲第１項
   に記載の定義を有しそしてＲ＾３は保護されたヒドロキ
   シル基であるか、あるいは特許請求の範囲第１項に記載
   の定義を有する｝で表される化合物。