DE3617938A1 - Neue isochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue isochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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DE3617938A1
DE3617938A1 DE19863617938 DE3617938A DE3617938A1 DE 3617938 A1 DE3617938 A1 DE 3617938A1 DE 19863617938 DE19863617938 DE 19863617938 DE 3617938 A DE3617938 A DE 3617938A DE 3617938 A1 DE3617938 A1 DE 3617938A1
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Description

CH087
GIJlXO GROUP LIMITED London, England
Neue Isochinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Isochinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der Medizin.
/ Isochinolin-Verbindungen wurden beispielsweise in EP-A-.'..' / 108620 und EP-A-161102 als Anti-Cancer-Aktivität zei-'~/"-/ gend erwähnt. Es wurde nun gefunden, daß gewisse neue Isochinolin-Verbindungen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Anti-Cancer-Aktivität, besitzen. Verbindungen gemäß der Erfindung haben auch besonders nützliche physiko-chemische Eigenschaften, welche sie für die pharmazeutische Formulierung besonders geeignet machen.
Die Erfindung schafft Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
R1 η RG
R' . i i 1
• J N · · ·
R # * L 5 I5
{Γ Π R5
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
ρ
R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-,
Cj _^-Alkoxy- oder C2_^-Alkanoyloxygruppe;
R^ ein Wasserstoffatom oder (wenn R anders als
ein Wasserstoffatom ist) gegebenenfalls eine Hydroxyl-,
2 C, ^-Alkoxy- oder C2_^-Alkanoyloxygruppe oder R und r3 sind zusammen eine Methylendioxygruppe; R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine
Methylgruppe;
5 6
R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
Gruppe -OCOCE2NR7R8 [worin R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C, y-Cycloalkylgruppe sind oder eine gerade oder verzweigte C1 /-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe, oder -NR R bildet eine gesättigte, heterocyclische Aminogruppe, welche bis 7 Ringglieder hat und gegebenenfalls im Ring ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe -NH- oder -N(R)- enthält, wobei R eine C1^-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe, ist], mit der Maßgabe, daß, wenn eines von R und R ein Wasserstoffatom ist, das andere eine Gruppe OCOCH2NR7R8 bedeutet,
und Salze, insbesondere physiologisch annehmbare Salze davon.
Verbindungen der Formel (1) können als Stereoisomere existieren, und die Erfindung soll so verstanden wer-'den, daß sie alle solche Isomere von Verbindungen der Formel (1) einschließlich Mischungen davon einschließt.
Die Verbindungen der Formel (1) können Salze mit Säuren bilden. Es sei erwähnt, daß diese Salze für die pharmazeutische Verwendung physiologisch annehmbar sind, es können jedoch andere Salze verwendet werden, beispielsweise bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (1) sowie der physiologisch annehmbaren Salze davon.
Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind Säureadditionssalze, stammend von anorganischen und organischen Säuren. Solche Salze umfassen beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tartrate, Citrate, Benzoate, Acetate, Fumarate und Succinate der Verbindungen der Formel (1). Die Hydrochloridsalze sind besonders wichtig. Im folgenden sind Bezugnahmen auf Verbindungen der Formel (1), wenn der Kontext nichts anderes erfordert, auf die Verbindungen selbst und ihre physiologisch annehmbaren Salze.
In der allgemeinen Formel (1) ist die Gruppe R vorzugsweise eine Methylgruppe.
ρ
Die Gruppe R kann beispielsweise ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy- oder Acetyloxygruppe sein und ist vorzugsweise ein Wassers to ff atom.
■ζ
Wenn die Gruppe R^ eine C^ _^-Alkoxy- oder C2_4-Alkanoyloxygruppe ist, kann sie beispielsweise eine Methoxy-, Ethoxy- oder Acetyloxygruppe sein. R^ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel (1) ist R ein Wasserstoffatorn oder eine Hydroxylgruppe, besonders ■ ein Wasserstoffatom, und R ist ein Wasserstoffatom.
Wenn die Gruppe R in der allgemeinen Formel (1) ein Halogenatom ist, so kann sie ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom, insbesondere ein Bromatom, sein.
4
Im allgemeinen ist R vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. Bei einer anderen Bevorzugung ist R ein Bromatom.
7 8 Beispiele von Alkylgruppen, die durch R oder R in den Verbindungen der Formel (1) dargestellt sind, umfassen Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe, beispielsweise 2-Hdroxyethyl. Wenn R' oder R eine Cycloa: sie beispielsweise Cyclopropyl sein.
7 fi
xyethyl. Wenn R oder R eine Cycloalky!gruppe ist, kann
7 ο
Wenn -NR'R in den Verbindungen der Formel (1) eine gesättigte, heterocyclische Aminogruppe bedeutet, kann diese 5, 6 oder 7 Ringglieder haben und enthält gegebenenfalls im Ring ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe -NH- oder -N(R)-, wobei R beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe sein kann, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe, z.B. 2-Hydroxyethyl. Beispiele solcher Gruppen -NR7R sind Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Piperazino, N-Methylpiperazino, Morpholino oder Thiomorpholine.
κ 6 Im allgemeinen ist die Gruppe R-^ oder R in Verbindungen der Formel (1) vorzugsweise ein Wasserstoffatorn oder eine Gruppe -OCOCH2NR7R8, wobei R' und R jeweils eine gerade oder verzweigte C^ Λ-Alkylgruppe, insbesondere eine Ethylgruppe, darstellen.
5
Im besonderen ist die Gruppe R vorzugsweise eine Gruppe -OCOCH2NR R , wobei R' und R jeweils eine gerade oder verzweigte C, Λ-Alkylgruppe bedeuten, und ist insbesondere eine Gruppe -OCOCH2N(CH3)2, -OCOCH2N(CH2CH3)2 oder -OCOCH2N(CH2CH2CH3)2, speziell -0C0CH2N(CH2CH3)2. Die Gruppe R^ ist bevorzugt eine Gruppe -OCOCH2N(CH3)2, -0C0CH2N(CH2CH3)2 oder -OCOCH2N(Ch2CH2CH3)2 oder bevorzugter ein Wasserstoffatom.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung hat die Formel (1a)
R1 Q R6
I Il I
/Λ A- A /A
\\ A Λ/Λ A\/" (la)
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe;
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe;
Rp und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OCOCH2NR^R8, wobei R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine gerade oder verzweigte C1 ^-Alkylgruppe bedeuten; und die Salze, besonders die physiologisch annehmbaren Salze, davon.
In Verbindungen der Formel (1a) ist R vorzugsweise eine Methylgruppe.
R ist vorzugsweise ein Bromatom oder eine Methylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom.
5 7 8 7
R^ ist vorzugsweise eine Gruppe -OCOCHoNR R , wobei R' und R jeweils eine gerade oder verzweigte C1-^ ■ gruppe, insbesondere eine Methyl-, Propyl- und besonders bevorzugt eine Ethylgruppe, bedeuten. Besonders bevorzugte Gruppen R5 sind -OCOCH2N(CH3)2, -OCOCH2N(CH2CH2-CH,)2 und insbesondere -OCOCH2N(CH2CH3)2.
R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Eine besonders wichtige Verbindung der Formel (1) ist (Diethylamin©)-essigsäure-(5,8,13,14-tetrahydro-i4-methyl-8,13-dioxobenz[5.6]isoindolo[2.1-b]isochinolin-9-yl)-ester und seine physiologisch annehmbaren Salze, besonders die Hydrochloride davon.
Die Verbindungen der Formel (1) besitzen Anti-Cancer-Aktivität, besonders gegen Tumore, wie Sarkom, Carcinom und Hepatom.
Wenn eine Verbindung der Formel (1) intraperitoneal, intravenös oder oral an Mäuse mit einem subkutanen Tumor, der von einem Implantat von S180-Zellen stammt, verabreicht wird, zeigte eine nachfolgende Prüfung, daß das Tumorwachstum bedeutend reduziert wurde,und in einigen Fällen erfolgte eine totale Rückbildung des Tumors. Eine Aktivität gegen L1210 (Mäuse-lymphozytische Leukämie, ascital gewachsen) wurde ebenfalls beobachtet.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (1) geschaffen zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder nichtmenschlichen Säugetier- bzw. tierischen Körpers zur Bekämpfung von Cancer, besonders Tumoren darin.
Gemäß einem noch weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) geschaf-" fen zur Behandlung des menschlichen oder nicht-menschlichen Säugetier- bzw. tierischen Körpers zur Bekämpfung von Cancer, besonders Tumoren darin.
Gemäß einem noch weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) geschaffen zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung des menschlichen oder nicht-menschlichen Säugetier- bzw. tierischen Körpers zur Bekämpfung von Cancer, besonders Tumoren darin.
Gemäß einem noch weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Methode zur Behandlung des menschlichen oder nicht-menschlichen Säugetier- bzw. tierischen Körpers zur Bekämpfung von Cancern, besonders Tumoren, darin geschaffen, wobei diese Methode die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1) an diesen Körper umfaßt.
Die Verbindungen der Formel (1) haben vorteilhaft eine gute Wasserlöslichkeit, welche sie für die pharmazeutische Formulierung sehr geeignet machen.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung geschaffen, welche als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (1) umfaßt zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten.
Zur pharmazeutischen Verabreichung kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) in übliche Präparate, entweder in fester oder in flüssiger Form, einverleibt werden.
ι ο
Die Zusammensetzungen können beispielsweise in einer Form, geeignet für die orale, rektale, topische oder, besonders bevorzugt, parenterale Verabreichung, dargeboten werden. Geeignete Formen umfassen beispielsweise Tabletten, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Cremes, Salben und Lotionen und insbesondere Suspensionen und/ oder Lösungen zur Injektion oder Infusion.
Der aktive Bestandteil kann in Exzipienten einverleibt werden, die üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie beispielsweise Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, fettige Substanzen tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und/oder Konservierungsmittel.
Vorteilhaft können die Zusammensetzungen als Dosiseinheiten formuliert werden, wobei jede Einheit angepaßt ist, um eine bestimmte Dosis der Verbindung der Formel (1) zu liefern. Geeignete Dosiseinheiten für Erwachsene enthalten 25 bis 1000 mg Verbindung der Formel (1).
Die Dosierung, welche je nach dem besonderen zu behandelnden Patienten und dem betreffenden Leiden variiert werden kann, kann beispielsweise von 0,05 bis 2,5 g» z.B. 0,1 bis 1 g, pro Tag beim Erwachsenen liegen.
Die nützlichen Verbindungen gemäß der Erfindung können durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden, die im folgenden beschrieben sind, wobei verschiedene Gruppen und Symbole wie für Formel (1) definiert sind, falls nicht anders angegeben. Bei diesen Verfahren kann es notwendig sein, Hydroxylgruppen, falls vorhanden, in ei-
ner geschützten Form zu sein, und der letzte Schritt bei einem Verfahren kann so die Entfernung einer Schutzgruppe sein. Die Schutzgruppe kann irgendeine geeignete Hydroxyl-Schutzgruppe sein, beispielsweise wie in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W.Greene (Wiley-Interscience, New York 1981) und "Protective Groups in Organic Chemistry" von J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973) beschrieben, und kann beispielsweise eine Silylgruppe, z.B. t-Butyldimethylsilyl, sein. Standard-Schutz- und Schutzgruppen abspaltende Verfahren können verwendet werden, beispielsweise solche, die in dem vorstehend erwähnten Leitfaden von Greene und McOmie beschrieben sind. So kann beispielsweise der Schutz mit einer Silylgruppe durch Reaktion mit einem Silylhalogenid in Gegenwart einer Base erreicht werden. Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppe kann durch Verwendung von Fluoridionen, z.B. aus einem Tetraalkylammoniumfluorid, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid, erzielt werden. Wo Mischungen von Isomeren unter Verwendung der folgenden Verfahren erhalten werden, können die individuellen Isomeren durch übliche Mittel daraus abgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie unter Verwendung von z.B. Silikagel.
Eine Verbindung der Formel (1), worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, kann hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (2)
R1 0 R10
ι j i—i ι
R3
Ii L η R9
(2)
[worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; eines von "Rr und R ist eine Gruppe -OCOCH2L '(worin L eine austauschbare, autretende Gruppe ist, wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Methansulfο-nyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy), und das andere ist ein
Q 10
Wasserstoffatorn; oder beide Rr und R sind -OCOCH9L-
17 p t—
Gruppen] mit einem Amin R'R NH und anschließende Entfernung irgendwelcher etwa vorhandener Schutzgruppen.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Acetonitril, oder eines Ketons, wie Aceton, oder eines substituierten Amids, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
Die Zwischenverbindungen der Formel (2) sind neue Verbindungen und bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Die Zwischenverbindungen der Formel (2) können hergestellt werden durch Kondensieren eines Chinons der Formel (3)
R9 0
1 1
/Λ Λ
! i I
I i o)
R10 0
mit einer Verbindung der Formel (4)
R1
R2 . . COOH
\ / W / \ /
ι I1
J . . RH
1 Λ
(worin R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -CHO oder -COCILz ist) in Gegenwart eines Alkansäureanhydrids, wie Essigsäureanhydrid, bei erhöhter Temperatur, z.B. 1000C.
Verbindungen der Formel (4) sind entweder bekannte Verbindungen oder können unter Verwendung von Methoden, die analog denjenigen sind, welche für die Herstellung der bekannten Verbindungen angewandt werden, hergestellt werden.
Die Zwischenverbindungen der Formel (3), worin R und/
10
oder R eine Gruppe -OCOCHoL und L ein Chloratom ist, können aus den entsprechenden bekannten Chinonen, worin R° und/oder R eine Hydroxylgruppe ist, durch Reaktion mit Chloressigsäureanhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, in Gegenwart einer Base, wie 4-Dimethylaminopyridin oder Triethylamin, bei Umgebungstemperatur hergestellt werden. Die Chloratome in diesen Zwischenverbindungen der Formel (4) können unter Verwendung üblicher Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel (4), worin L eine austretende Gruppe, anders als ein Chloratom ist, ausgetauscht werden.
Alternativ können Verbindungen der Formel (2), worin L ein Chloratom ist, durch Basen-katalysierte Acylierung einer entsprechenden Verbindung, worin R und/oder R eine Hydroxylgruppe sind, hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung von Chloressigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Der Austausch des Chloratoms unter Verwendung üblicher Verfahren liefert dann andere Zwischenverbindungen der Formel (2). Die Ausgangsmaterialien für diese Reaktion können hergestellt werden wie in der europäischen Patentpublikation Nr. 161102 beschrieben.
Verbindungen der Formel (1), worin R ein Halogenatom ist, können hergestellt werden durch Halogenieren einer 'entsprechenden Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom ist. Es können Standard-Halogenierungsverfahren verwendet werden, beispielsweise Reaktion mit einem N-Chlor-, N-Brom- oder N-Jodamid, z.B. N-Chlor-, N-Brom- oder N-Jodsuccinimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur oder durch Reaktion mit Perchlorylfluorid.
Physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) mit einer geeigneten Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Wasser.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben.
Zwischenverbindungs-Beispiele Zwischenverbindung 1 ^-Chloracetoxy-1,4-naphthalindion 30 g 5-Hydroxy-1,4-naphthalindion, 180 g Chloressigsäureanhydrid und 6 g 4-Dimethylaminopyridin in 750 ml Dioxan wurden 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis und Wasser (etwa 4 1) gegossen und ergaben einen Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt, bei Raumtemperatur luft ge trocknet (etwa 2 h) und dann unter vermindertem Druck (0,1 mm) 17 h bei 500C getrocknet wurde und 44 g Titelverbindung ergab. Eine Probe wurde zweimal aus Ethylacetat-Petrolether (Kp.60-80°) umkristallisiert und ergab die Titelverbindung, Fp.125-127° (Zers.).
Zwischenverbindung 2 5-Jodacetoxv-i«4-naphthalindion
44 g Zwischenverbindung 1 und 90 g Natriumiodid in 1500 ml Aceton wurden 20 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis und Wasser (etwa 6 1) gegossen und 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen,und man erhielt einen Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt, 2 h luftgetrocknet und dann 18 h unter vermindertem Druck (0,1 mm) bei 60° getrocknet wurde und 55,82 g Titelverbindung ergab» Eine Probe wurde durch Chromatographie auf Siliciumdioxid unter Eluieren mit Dichlormethan-Ethylacetat (9/1) und anschließend durch Umkristallisieren aus Aceton-Petrolether (Kp.60-80°) gereinigt und ergab die Titelverbindung, Fp. 124-125°.
Zwischenverbindung: 3
(Jod)-essigsäure-(5,8,13,14-tetrahydro-8,13-dioxobenz-Γ5»6]isoindolo[2,1-blisochinolin-9-yl)-ester
27,9 g Zwischenverbindung 2, 8,35 g 2-Formyl-1,2,3r4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäure und 420 ml Essigsäureanhydrid wurden 30 min bei 100° gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Ein grüner Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Essigsäureanhydrid, Ethylacetat und Ether gewaschen und dann getrocknet (75°, 0,1 mm) und ergab 12,07 g Titelverbindung, Fp.>260° (Zers.).
Zwischenverbindung 4
5»8-Dichloracetoxv-i.4-naphthalindion
5 g 5,8-Dihydroxy-1,4-naphthalindion, 60 g Chloressigsäureanhydrid und 2 g Dimethylaminopyridin in 250 ml Dioxan wurden 25 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Eis gegossen und ein grüner Fest-
stoff durch Filtrieren gesammelt, gewaschen und getrocknet (CaCl2, 0,1 mm; dann 4 h bei 70° und 0,1 mm) und ergab 11,3 g Titelverbindung ;Am__- (Ethanol) 247 (E \ 378), 316 (E^ 71) und 399,5 mn (E.J 83).
Zwischenverbindung 5
5,8-Di.iodacetoxy-i,4-naphthalindion
11 g Zwischenverbindung 4 und 44 g Natriumiodid in 550 ml Aceton wurden 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde auf ein kleines Volumen vermindert und das entstandene Gemisch auf Eis gegossen und ergab einen Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde und 13,61 g Titelverbindung ergab. Eine Probe wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Dichlormethan und dann mit Dichlormethan-Ethylacetat (95/1) und anschließende Kristallisation aus Aceton-Petrolether (Kp.60-80°) gereinigt und ergab die Titelverbindung, Fp.158-160°.
Zwischenverbindung 6
(Jod)-essigsäure-[5,8,13,14-tetrahydro-8,13-dioxobenz-Γ5.6lisoindolo Γ2,1-b]isochinolin-9.12-djyi3-ester
6,95 g Zwischenverbindung 5 und 1,35 g 2-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure in 34 ml Essigsäureanhydrid wurden 20 min bei 100° gerührt und dann 1 h auf Raumtemperatur abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Essigsäureanhydrid und Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet (70°, 0,1 mm) und ergab 3,0 g Titelverbindung; Ά max (Ethanol) 241,5 (E^j 556) und 385 mn (E^J 99).
Zwischenverbindung 7 4-Methyltetrahvdroisochinolin-5-carbonsäure
4 g ß-Methyl-(dl)-phenylalanin-hydrochlorid, 20 ml kon-
»--:»: ':- - 36--T7938
zentrierte Salzsäure und 6 ml Formaldehyd wurden 3>5 h unter Rühren in einem Ölbad bei 100° erhitzt und dann ■ zur Trockene eingedampft und ergaben einen weißen Schaum, der in 20 ml Wasser aufgelöst wurde und das pH wurde mit 5M NaOH unter Stickstoff auf 4 eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde 60 h bei 5° aufbewahrt, wonach ein ausgefällter, weißer Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet wurde und 1,965 g Titelverbindung ergab, Fp. > 260° (Zers.).
Zwischenverbindung 8 2-Fo:rayl-4-methyltetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
19 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 19 ml Ameisensäure gegeben und das Reaktionsgemisch 2 min bei Raumtemperatur stehengelassen. 1,9g Zwischenverbindung 7 wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann zur Trockene eingedampft (Wasserpumpe) und schließlich über Nacht bei 0,1 mm und bei Raumtemperatur getrocknet.Kristallisation aus wäßrigem Methanol lieferte 1,19 g Titelverbindung als weißen Feststoff.
Zwischenverbindung 9
(Jod)-essigsäure- £5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenzΓ5.6]isoindolo[2.1-b1isochinolin-9-vl] -ester Ein Gemisch von 6,8 g Zwiechenverbindung 2 und 2,4 g Zwischenverbindung 8 in 30 ml Essigsäureanhydrid wurde 0,5 h bei 100° erhitzt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 5° aufbewahrt und der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Essigsäureanhydrid, Ethylacetat und Ether gewaschen und getrocknet (0,1 mm bei 80°) und ergab 2,244 g Titelverbindung, Fp.207-210° (Zers.);^max 243 nm (E^945), 373 nm (e!|i42).
Zwischenverbindung 10
5,8,13,14-Tetrahydro-9-hydroxy-14-methylbenz[5,6]iso-
indolo[2,1-biisochinolin-8,15-dion
160 ml Essigsäureanhydrid wurden zu einem Gemisch aus 20 g N-Formyl-1 ^^,^-tetrahydrQisochinolin-^methyl-S-carbonsäure und 31,78 g 5-Hydroxy-1,4-naphthochinon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1/2 h bei 100° erhitzt und dann über Nacht abkühlen gelassen (16 h), danach wurde 1 h weiter gekühlt. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde; durch DünnschichtChromatographie wurde festgestellt, daß es ein Gemisch von 9-Hydroxy- und 12-Hydroxy-Isomeren war. Die Isomeren wurden durch Chromatographie an Silikagel (unter Verwendung von Dichlomethan als Lösungsmittel) getrennt. Aus den ersten Fraktionen wurde das 9-Hydroxy-Isomere, welches die geringere Komponente war, erhalten. Die größere Komponente, die Titelverbindung, wurde aus den spaten Fraktionen gesammelt; «Amö„ 243 nm (e1i103), 397 nm
Zwischenverbir.dung 11
Chloressigsäure- 6,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz Γ5.6lisoindolo Γ 2.1-biisochinolin-12-νΐΊ -ester
Natriumhydrid (60%ige Dispersion) wurde mit Petrolether (Kp.40-60°) unter Stickstoff gewaschen, 10 ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt und dann 0,5 g Zwischenverbindung 10, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt und mit 0,15 ml Chlor acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde dann weitere 10 min gerührt. 1 ml 2-Propanol wurde zugesetzt und anschließend eine kleine Menge Wasser, welche tropfenweise zugegeben wurde. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Beim Eindampfen auf ein kleines Volumen trat Kristallisation
auf land ergab 168 mg Titelverbindung, Fp. 218-222° (Zers.)·
Zwischenverbindung 12
Jodessigsäure- [5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenzf5«6lisoindoloΓ2,1-biisochinolin-12-νϊ] -ester 2,45 g Zwischenverbindung 11 wurden in 200 ml Aceton gelöst und 6 g Natriumiodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft und erneut in Chloroform gelöst. Das anorganische Material wurde durch Filtrieren entfernt und die Lösung dann zur Trockene eingedampft. Kristallisieren aus Dichlormethan-Petrolether (Kp. 40-60°) ergab die Titelverbindung, Fp.205-210°(Zers.).
Produktbeispiele Beispiel 1
(Diethylamino)-essigsäure-J5,8,13,14-tetrahydro-8,13-
dioxobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9,12-diyl]-
1,656 g Zwischenverbindung 6 und 0,5 ml Diethylamin in 165 ml Aceton wurden 15 min bei Raumtemperatur gerührt. 0,5 ml weiteres Diethylamin wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 35 min gerührt, dann mit 4N Salzsäure angesäuert und Wasser zugesetzt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht verworfen. Die Lösung wurde dann mit wäßrigem, gesättigtem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit Dichlormethan extrahiert und ergab 1,2 g Titelverbindung. Kristallisieren aus Ether ergab 670 mg Titelverbindung, Fp. 125-130°; Ama„ (Ethanol) 243 (e!|646) und 385 nm
λ IUcLX. I
(E^110); 6(COCl3) (1,2, 1,16) CH3, (2,84, 2,8) CH2, (3,87, 3,8) OCH2.
Beispiel 2
(Diethylamino)-essigsäure- [5,8,13,14-tetrahydro-8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9,12-diyl]-ester. Dihydrochlorid
600 mg Verbindung von Beispiel 1 wurden in 60 ml Wasser, das 2,28 ml N Salzsäure enthielt, gelöst und die Lösung wurde gefriergetrocknet und ergab 740 mg Titelverbindung; (Wasser) 246 (E^j 450) und 406,5 nm (e!J91).
Beispiel 3
(Diethylamino)-essigsäure-[5,8,13,14-tetrahydro-8,13-di-
oxobenzT5.6 lisoindolo[2,1 -b iisochinolin-9-yll -ester
5,2 g Zwischenverbindung 3 und 5 ml Diethylamin in 1250 ml Aceton wurden 135 min bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, eingedampft und mit Aceton verrieben und ergaben 2,1 g Titelverbindung. Eine Probe wurde aus Aceton-Petrolether (Kp.60-80°) umkristallisiert und ergab die Titelverbindung, Fp.190-192°; λ (Ethanol) 243,5 (E.J1071) und 385 nm (E^177); S(CDCl3) 1,17 (CH3, Ethyl), 2,84 (CH2), 3,85 (OCH2).
Beispiel 4
(Diethylamino) -essigsäure-1_5,8,13,14-tetrahydro-8,13-dioxobenz[5,6 jisoindolo[2,1-b]isochinolin-9-ylJ -ester, HydroChlorid
1,875 g Verbindung von Beispiel 3 wurden in 562 ml Wasser suspendiert und mit 4,38 ml N Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und weitere 4,38 ml N Salzsäure zugesetzt. Nach Rühren während weiterer 15 min wurde das pH auf 3 eingestellt und die Lösung filtriert und gefriergetrocknet und ergab 2,33 g Titelverbindung; (¥asser) 245 (e!J577) und 393,5 nm (e!J95).
Beispiel 5
(Dipropylamino)-essigsäure-jj> >8,13»14-tetrahydro~8,13-dioxobenzfS.6lisoindolo Γ2«1-biisochinolin-9-νί] -ester 3 g Zwischenverbindung 3 und 6 ml Dipropylamin in 900 ml Aceton wurden 30 min bei 40-45° gerührt. Das Lösungsmittel wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und die rohe Titelverbindung (2,3 g) durch Filtrieren gesammelt. Umkristallisieren aus Aceton ergab 1,5 g Titelverbindung, Fp.199-201°; Am&x (Ethanol) 243,5 (E^J 904)'und 376 nm (E^j 143); <f(CDCl3) 0,94 (CH3), 1,7-1,5 (CH2), 271 (CH2).
Beispiel 6
(Dipropylamino)-essigsäure-J5,8,13,14-tetrahydro-8,13-dioxobenz[5,6 jisoindolo[2,1-b]isochinolin-9-yl] -ester, Hydrochlorid
442 mg Verbindung von Beispiel 5 in 200 ml Wasser, enthaltend 4 ml N Salzsäure, wurden 90 min gerührt, worauf weitere 2 ml N Salzsäure zugesetzt wurden. Bei Auftreten einer Lösung wurde das pH auf 3 eingestellt, filtriert und gefriergetrocknet, wobei 682 mg Titelverbindung erhalten wurden; ληαν (Wasser)245,5 nm (Ej293).
Beispiel 7
(Diethylamino) -essigsäure-1_5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9-vll -ester
Ein Gemisch aust^Zwischenverbindung 9 und 1 ml Diethylamin in 200 ml Aceton wurde 0,5 h bei 20° gerührt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft und getrocknet (0,1 mm über Nacht). Der Feststoff wurde in Aceton unter Erhitzen gelöst, die Lösung filtriert, auf ein geringes Volumen eingedampft und dann 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Der entstandene, ausgefällte
Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge Aceton gewaschen und bei 100° getrocknet "(0,1 mm) und ergab 1,18 g Titelverbindung, Fp.191-192°; Amax 243 nm (E^974), 390 nm (e}i35); S (CDCl3) 1,53 (CH3), 1,18 (CH3, Ethyl), 2,87 (CH2, Ethyl), 3,85 (OCH2).
Beispiel 8
Diethylaminoessigsäure- j~5»8,13,14-te trahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz[5»6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9-yl]-ester. Hydrochlorld
Ein Gemisch aus 1,1 g Verbindung von Beispiel 7, 5 ml N Salzsäure und 160 ml Wasser wurde 5 min bei 20° gerührt. Man erhielt fast sofort eine Lösung. Das pH wurde mit etwa 1 Mol-Äquiv. N NaOH auf 3 eingestellt. Die Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet und dann getrocknet (CaCl2, 0,1 mm, 24 h) und ergab 1,23 g Titelverbindung j Λmax 245 nm (E^418), 389 (e!J63).
Beispiel 9
(Dimethylamine)-essigsäure-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,3-dioxobenz[5,6 jisoindolo[2,1-b]isochinolin-9- -ester
Zu einer Suspension von 1,5 g Zwischenverbindung 9 in 120 ml Aceton wurde eine Lösung von Dimethylamin in Aceton (6,45 M, 0,9 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 20° gerührt, dann filtriert und zur Trokkene eingedampft und ergab einen gelben Feststoff, der über Nacht im Vakuum getrocknet wurde. Der Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und in 2N Salzsäure extra hiert. Es bildete sich eine Emulsion, die mit einem großen Volumen Wasser dispergiert wurde. Die wäßrige Schicht wurde basisch gestellt (10% NaOH) und in Dichlormethan rückextrahiert. Die organische Lösung
wurde getrocknet (Na2SO^) und, zur Trockene eingedampft und lieferte 108 mg Titelverbindung;^max 242,6 nm (E^861); (5(CDCl3) 1,55 (CH3), 2,54 [N-(CH3)2], 3,69 (COCH2N), 4,94 (CH), 5,22-5,12 (CH2).
Beispiel 10
(Diethylamino)-essigsäure-\5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz[5,6 jisoindolo[2,1-b]isochinolin-12-vl]-ester
1 g Zwischenverbindung 12 und 0,42 ml Diethylamin in 100 ml Aceton wurden 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Lösung wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und .lieferte ein Öl, das nach Vermischen mit Ethylacetat einen Feststoff ergab, der mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Kristallisieren aus Methylacetat ergab 410 mg Titelverbindung, Fp. 190-193° ;^max 243 nm (E^ 981); (T(CDCl3) 1,50(14-CH3), 3,97, 4,07 (CH2 des Esters), 1,33 (CH3 des Ethyls), 2,99 (CH2 des Ethyls).
Beispiel 11
(Diethylamino)-essigsäure- [5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz[5,6 jisoindolo[2,1-b]isochinolin-12-ylj-ester« Hydrochlorid
375 mg Verbindung von Beispiel 10, 20 ml 0,1 N Salzsäure und 375 ml Wasser wurden 30 min bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und gefriergetrocknet und ergaben 40 mg Titelverbindung; ^max 244 nm (e]J 481); (T(CDCl3) 1,58 (14-Me), 4,71 (CH2 des Esters), 1,71 (CH3 der Ethy!gruppe), 3,78 (CH2 der Ethy!gruppe).
Suspension zur parenteralen Verabreichung
Der "aktive Bestandteil", wie dies im folgenden verwendet wird, kann beispielsweise die Verbindung des Beispiels 7 sein.
Aktiver Bestandteil 1000 mg
Tween 80 1000 mg
Dimethylformamid 1000 ml
frisches, destillier-
tes wasser 100Q ml
Austauschträger
Tween 80 50 mg
Natriumchlorid 900 mg
frisches, destilliertes Wasser 100 ml
Herstellungsweise
100 mg Tween 80 und 100 mg aktiver Bestandteil werden in dem Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird 100 ml frisch destilliertem Wasser unter Verwendung eines Radial-Silversonapparates , ausgestattet mit einem Injektionsrohr, zugesetzt. Dann wird 30 min gerührt und die Suspension in Zentrifugenröhrchen gegossen und mit 300 U/min zentrifugiert, bis das Überstehende klar ist. Das Überstehende wird abdekantiert. Der "Kuchen" wird mit einem Teil des Austauschträgers erneut suspendiert. Es wird mit dem Austauschträger auf 100 ml aufgefüllt.

Claims (11)

Dr. F. Zumstein sen:--- Dr. E. Assrtiann q r λ π q q Q Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PAT E N TA N WÄ LT E ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE CHO87 GLAXO GROUP LIMITED London, England Neue Isochinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
R or6
R2 . ·
ι ii ι—I I H
R0 · · · · · R14 0 R5
(worin bedeuten
ι
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
R ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxyl-, C1 „4 Alkoxy- oder C0 ,,-Alkanoyloxygruppe;
Rr ein Wasserstoffatom oder (wenn R anders als ein Wasserstoffatom ist) gegebenenfalls eine Hydroxyl-, λ-Alkoxy- oder Cp^-Alkanoyloxygruppe, oder R und 5 sind zusammen eine Methylendioxygruppe;
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe;
R^ und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OCOCH2NR^R8 [wobei R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C^y-Cycloalkylgruppe oder eine gerade oder verzweigte C^^-Alkylgruppe, gegebenenfalls substitu-
7 8 iert durch eine Hydroxylgruppe, sind oder -NR R bildet eine gesättigte, heterocyclische Aminogruppe, welche bis 7 Ringglieder hat und gegebenenfalls im Ring ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe -NH- oder -N(R)- enthält, wobei R eine C^^-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe, ist] mit der Maßgabe, daß, wenn eines von R und R ein Wasserstoffatom ist, das andere eine Gruppe OCOCH2NR7R8 ist) und die Salze davon.
2. Verbindungen der Formel (1) gemäß Anspruch 1,
5 Ό
worin wenigstens einer von R und R eine Gruppe der Formel -OCOCH2NR^R ist, worin R' und R gerade oder verzweigte C1 Λ-Alkylgruppen sind, und Salze davon.
3. Verbindungen der Formel (1) gemäß einem der An-
2 *5 sprüche 1 und 2, worin R und R^ Was ser stoff atome sind und R ein Wasserstoff- oder Bromatom oder eine Methylgruppe ist, und Salze davon.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel (1a)
Γ !
/A /V A /A
I Il I 1 I Il
• ■
Il \,
0 R5
(worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe ist; R^ und R jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Gruppe -OCOCH2NR7R8 sind, wobei R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine gerade oder verzweigte C1_^-Alkylgruppe sind) und Salze davon.
R6
5. Verbindungen der Formel (1a) gemäß Anspruch 4,
1 4
worin R eine Methylgruppe ist, R ein Wasserstoff- oder Bromatom oder eine Methylgruppe ist, Rr eine Gruppe der Formel -OCOCH9NR7R8 ist, R6 ein Wasserstoff-
Ύ R
atom ist und R' und R gerade oder verzweigte C1 Λ-Alkylgruppen sind, und Salze davon.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich [_5,8,13fi4-Tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz[5,6 Jisoindolo[2,1-b]isochinolin-9-yl]-(diethylamino)-acetat, oder ein physiologisch annehmbares Salz davon.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), wie in Anspruch 1 definiert, oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1), dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens einen der folgenden Schritte umfaßt:
(a) [zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist] Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1 0 R10
, I Il I
R2 .
I Il I—"I I Il
r"4 ο r
[worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; eines von R° und R eine Gruppe -OCOCH2L (worii L eine austauchbare, austretende Gruppe ist) und das
q -ir» andere ein Wasserstoffatom ist oder beide R^ und R
1
sind Gruppen -OCOCHoL; R wie in Anspruch 1 definiert
2
ist; R eine geschützte Hydroxylgruppe oder wie in Anspruch 1 definiert ist und Rr eine geschützte Hydroxylgruppe oder wie in Anspruch 1 definiert ist] mit einem Amin der Formel
R7R8NH
7 R
(worin R' und R wie in Anspruch 1 definiert sind) und anschließend, falls erforderlich, Entfernen irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen;
(b) [zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin R ein Halogenatom ist] Halogenieren einer entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R ein Wasserstoffatom ist; und
(c) Überführen einer so erhaltenen Verbindung der Formel (1) in ein Salz davon.
9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) (wie in Anspruch 1 definiert) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung des menschlichen oder nicht-menschlichen, tierischen Körpers zur Bekämpfung von Cancer.
10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) (wie in Anspruch 1 definiert) oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten vermischt wird.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (2)
R1 O R10
R2 .
[worin R ein Wasser stoff atom oder eine Methylgruppe
ist; eines von R° und R eine Gruppe -OCOCH2L (worin L eine austauschbare, austretende Gruppe ist) und das andere ein Wasserstoffatom ist oder beide R^ und R
Gruppen -OCOCH0L sind; R wie in Anspruch 1 definiert
ist; R eine geschützte Hydroxylgruppe oder wie in Anspruch 1 definiert ist; und R^ eine geschützte Hydroxylgruppe oder wie in Anspruch 1 definiert ist].
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