NO862120L - Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater.

Info

Publication number
NO862120L
NO862120L NO862120A NO862120A NO862120L NO 862120 L NO862120 L NO 862120L NO 862120 A NO862120 A NO 862120A NO 862120 A NO862120 A NO 862120A NO 862120 L NO862120 L NO 862120L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
hydrogen atom
formula
compound
methyl
Prior art date
Application number
NO862120A
Other languages
English (en)
Inventor
Gordon Hanley Phillipps
Esme Joan Bailey
Michael George Lester
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO862120L publication Critical patent/NO862120L/no
Priority to NO893751A priority Critical patent/NO166001C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye isokinolinderivater, deres fremgangsmåte ved fremstilling, nye farmasøytiske prepara-
ter som inneholder dem og deres anvendelse på det medisin-
ske området.
Isokinolin forbindelser har vært beskrevet i for eksempel EP-A-108620 og EP-A-161102 som utøvende anti-cancer aktivitet. Der er nå vært funnet at visse isokinolinderivater er i besittelse av særlig interesante farmakologiske egenskaper, særlig anti-cancer aktivitet. Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen har også særlige nyttige fysiko-kjemiske egenskaper som gjør dem meget velegnet for farmasøytisk formulering.
Oppfinnelsen frembringer forbindelser med den generelle formel (1)
hvori
!✓
R er et hydrogenatom eller en metylgruppe;
2
R er et hydrogenatom eller en hydroksyl, ^ alkoksy
eller C_ . alkanoyloksygruppe;
R<3>er et hydrogen* atom, eller (na. r R<2>er noe annet enn
et hydrogenatom) eventuelt en hydroksyl2 , C-.3. alkoksy eller C2- 4 alkanoyloksygruppe, eller R og R er sam-
men en metylendioksygruppe; 4 v v R er et hydrogen eller halogenatom eller en metylgruppe; 5 6i/
R og R er hver et hydrogenatom eller en gruppe
-OCOCH^NR^<8>(når R<7>og R<8>hvilke kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom eller en7cycloalkylgruppe eller en rettkjedet eller forgrenet ^ alkylgruppe eventuelt substituert med en hydroksylgruppe eller -NR 7 R fl danner en mettet heterocyclisk aminogruppe
som har 5-7Tingmedlemmer og eventuelt inneholder et oksygen eller svovelatom eller en gruppe -NH- eller -N(R)- i ringen, i hvilken R er en C^_^alkylgruppe eventuelt substituert med en hydroksylgruppe) med det forbehold at når en av R og R er et hydrogenatom er den andre en grup-
pe OCOCH2NR<7>R<8>;
og saltene, særlig de fysiologisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel (1) kan foreligge som stereoisom-erer, og oppfinnelsen skal omfatte alle slike isomere av forbindelsene med formel (1), omfattende blandinger derav.
Forbindelsene med formel (1) kan danne salter med syrer. Det vil være klart at for farmasøytisk anvendelse må disse salter være fysiologisk akseptable, men andre salter kan anvendes for eksempel ved fremstillingen av forbindelser med formel (1), samt for fysiologisk akseptable salter derav .
Egnede fysiologiske akseptable salter av forbindelsene med generell formel (1) er syreaddisjonsaltene utledet fra uor-ganiske og organiske syrer. Slike salter omfatter for eksempel hydrokloridene, hydrobromider, sufater, fofater, mal-eater, tartrater, sitrater, benzoater, acetater, fumarater og succinater av forbindelsene med formel (1). Hydroklorid-saltene er spesielt viktige. I det følgende menes når det refereres til forbindelsene med formel (1), bortsett fra når teksten uttrykker noe annet, forbindelsene selv og deres fysiologisk akseptable salter.
I den generelle formel (1), er gruppen R"<*>" fortrinnsvist
en metylgruppe.
Gruppen R 2 kan for eksempel være et hydrogenatom eller en hydroksyl, metoksy, etoksy eller acetyloksygruppe og er fortrinnsvist et hydrogenatom.
Når gruppen R^ er en C^_^alkoksy eller C2_^alkanoyloksygruppe kan den for eksempel være metoksy, etoksy eller acetyloksygruppe. R 3 er fortrinnsvist et hydrogenatom .
2
I en gruppe med forbindelser med formel (1) er R et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, særlig et hydrogenatom og R^ er et hydrogenatom.
Når gruppen R 4 i den generelle formel (1) er et halogenatom kan det være et fluorid, klorin, brom eller iodinatom, særlig et bromatom.
Generelt vil R 4 fortrinnsvist være et hydrogenatom eller
en metylgruppe. I en annen foretrukket form er R<4>et bromatom.
Eksempler på o alkylgrupper representert av R 7 eller R 8 i forbindelser med formel (1) omfatter metyl, etyl, propyl og buty, eventuelt substituert av en hydroksygruppe, for eksempel 2-hydroksyetyl. Når R 7 eller R<8>er en cycloalkylgruppe kan den for eksempel være cyclopropyl.
Når -NR 7 R 8i forbindelser med formel (1) representerer
en mettet heterocyclisk aminogruppe, kan den ha 5, 6 eller 7 ringatomer og eventuelt inneholde et oksygen eller svovel atom eller en gruppe -NH- eller -N(R)- i hvilken R for eksempel kan være en metyl eller etylgruppe, eventuelt substituert av en hydroksylgruppe, for eksempel 2-hydroksyetyl,
i ringen. Eksempler på slike grupper -NR 7 R 8 er pyrroli-dino, piperidino, hexametylenimino, piperizino, N-metylpip-eraxino, morfolino eller tiomorfolino.
Generelt er gruppen R eller R^ i forbindelse med for-
mel (1) fortrinnsvist et hydrogenatom eller gruppen
7 8 7 8 -OCOCH2NR R der R og R hver representerer en rettkjedet eller forgrenet C1_4alkylgruppe, særlig en etylgruppe.
5 7 8
Særlig er gruppen R fortrinnsvis en -OCOCH2NR R
gruppe i hvil<ke>nR<7>QgR<8>hver representerer en rett-
kjedet eller forgrenet Cj_4alkylgruppe og er spesielt en gruppe -OCOCH2N(CH3)2, -OCOCH2N(CH2CH3)2
eller -OCOCH2N(CH2CH^CH3)2, særlig -OCOCH2N-
(CH2CH3)2>Gruppen R er fortrinnsvis en gruppe -OCOCH2N(CH3)2, -OCOCH2N(CH2CH3)2eller -OCOCH2N(CH2CH2CH3)2, eller mer foretrukket et hydrogenatom.
En særlig foretrukket gruppe med forbindelser i henhold til oppfinnelsen har formel (la):
hvor R"*" er et hydrogenatom eller en metylgruppe;
R 4er et hydrogen atom eller halogenatom eller en metylgruppe;
5 6
R og R er hver et hydrogenatom eller en gruppe
7 8 7 8
-OCOCH2NR R i hvilken R og R som kan være like eller forskjellige hver er en rettkjedet eller forgrenet C^_4alkylgruppe; og saltene, særlig de fysiologisk akseptable salter derav. I forbindelse med
1 4 formel (la) er R fortrinnsvist en metylgruppe. R
er fortrinnsvist et bromatome eller en metylgruppe, eller særlig et hydrogenatom.
5 7 8
R er fortrinnsvist en gruppe -OCOCH_NR R i hvil-
7 8
ken R og R hver uavhengig representerer en rettkjedet eller forgrenset C, . alkylgruppe, særlig en metyl, propyl eller spesielt en etylgruppe. Særlig foretrukkede R<5>grupper er -OCOCH2N(CH3)2, -OCOCH2N(CH2CH2-
CH3)2, og særlig -OCOCH2N(CH2CH3)2. R<6>er
fortrinnsvist et hydrogenatom.
En spesiell viktig forbindelse med formel (1) er (dietylamino)eddiksyre (5,8,13,14-tetrahydro-14-metyl-8,13-dioksobenz(5,6)isoindolo(2,1-b)isokinolin-9-yl)ester og dens fys iologiske akseptable salter, særlig hydrokloridene derav.
Forbindelsene med formel (1) utviser anticancer aktivitet, særlig mot tumorer sa som sarkoma, carcinomas og hepatomas.
Når en forbindelse med formel (1) administreres intraperi-tonalt, intravenøst eller oralt til mus med en subkutan tumor som stammer fra en implantasjon fra S180 celler, har etterfølgende eksaminasjon vist at tumor byksten har vært redusert betraktelig og at en total regresjon av tumoren i noen tilfeller har funnet sted. Aktivitet mot L1210 (Lymfo-sitisk muse leukemi, dyrket asciat) har også vært vist.
Med henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse frembringes en forbindelse med formel (1) for anvendelse ved behandlingen av det menneskelige eller ikke-menneskelige dyre legeme for å bekjempe kreft, særlig tumorer deri .
I henhold til et ytterligere annet aspekt av foreliggende oppfinnelse frembringes utnyttelsen av en forbindelse med formel (1) ved behandling av det menneskelige eller ikke-menneskelige legeme for å bekjempe kreft, særlig tumorer deri.
I henhold til et ytterligere annet aspekt av foreliggende oppfinnelse frembringes anvendelsen av en forbindelse med formel (1) for fremstillingen av et terapeutisk middel for behandling av menneskelig eller ikke-menneskelige legeme for å bekjempe kreft, særlig tumorer deri.
I henhold til et ytterligere annet aspekt av foreliggende oppfinnelse frembringes en fremgangsmåte ved behandling av det menneskelige eller ikke-menneskelige dyrelegeme for å bekjempe kreft, særlig tumorer deri, hvilken fremgangsmåte består av å administrere til nevnte legeme en effektiv mengde av en forbindelse med formel (1).
Forbindelsene med formel (1) har fordelen av god vannopp- løslighet, noe som gjør den meget velegnet for farmasøytisk formulering.
I et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse frembringes en farmasøytisk blanding bestående av som det aktive ingrediens en forbindelse med formel (1) sammen med en eller flere farmasøytiske bærere eller excipients.
For farmasøytisk administrering kan en forbindelse med den generelle formel (1) være innlemmet i konvensjonelle pre-parater i enten fast eller flytende form.
Blandingene kan for eksempel foreligge i egnet form for oral, rektal, topisk eller mer foretrukket, parenteral administrering. Egnede former omfatter for eksempel tabletter kapsler, granuler, suppositorier, kremer, salver og lotion-er og mer spesielt suspensjoner og/eller oppløsninger for injeksjon eller infusjon.
Det aktive ingrediens kan være innlemmet i excipientsier som vanligvis anvendes i farmasøytiske blandinger, så som for eksempel talkum, gummi arabikum, lactose, stivelse, magnesium stearat, kokossmør, vanndige eller ikke-vanndige bærere, fett substanser fra animalsk eller vegetabil opphav parafinderivater, glycoler, ulike fukte, dispergerings eller emulserings midler og/eller preservativer.
Fordelaktig kan blandingene formuleres som doseringsenheter hver enhet er tilpasset så den gir en bestemt dose av forbindelsen med formel (1). Egnede doseringsenheter for voksne inneholder fra 25 til 1000 mg av forbindelsen med formel (1).
Dosen som kan varieres i henhold til forholdene for den spesielle pasient som skal behandles og dennes sykdom, kan for eksempel være 0,05 til 2,5 g for eksempel 0,1 til 1 g pr. dag for en voksen.
Forbindelsene som er nyttige i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en rekke fremgangsmåter som skal beskrives i det følgende, hvori de ulike grupper og symboler er som definert for formel (1) bortsett fra når noe annet uttrykkes direkte. I disse fremgangsmåter kan det være nødvendig at hydroksylgruppene når disse foreligger er i beskyttet form og det endelige trinn i en fremgangsmåte kan derfor være fjerning av en beskyttelsesgruppe. En beskyttelsesgruppe kan være enhver egnet hydroksyl beskyttelsesgruppe, for eksempel som beskrevet i "Protectiv Groups in Organic Synthesis" av Theodora W. Greene (Wiley - Inter-sciende, New York 1981) og "Protective Groups in Organic Chemistry" av J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973) og kan for eksempel være en silylgruppe, for eksempel t-butyl-dimetylsilyl. Standard beskyttelse og avspaltnings fremgangsmåter kan anvendes, for eksempel de som er omfattende beskrevet i de tidligere nevnte tekstbøker av Greene og McOmie. Slik kan det for eksempel oppnås beskyttelse med en silylgruppe for omsetning av et silylhalid i nærvær av en base. Senere avspaltning kan oppnås under anvendelse fluo-ridioner, for eksempel fra et tetraakylammonium fluorid, så som tetra-n-butylammonium fluorid. Når blandinger av isomere oppnås under anvendelse av de følgende fremgangsmåter, kan de enkelte isomere adskilles derfra på konvensjonell måte, for eksempel ved kromotografi under anvendelse av for eksempel silicagel.
En forbindelse med formel (1) i hvilken R 4 er et hydrogen atom eller en metylgruppe kan fremstilles med omsetning av en forbindelse med formel (2)
(hvor R 4er et hydrogenatom eller en metylgruppe, en av
9 10
R og R er i gruppen -OCOCF^L (i hvilken L er en fjernbar avgangsgruppe, så som et halogenatom, for eksempel et klorin, brom eller iodinatom, eller en hydrokarbylsulfo- nyloksy gruppe så som metansulfonyloksy eller p-toluensufo-nyloksy) og den andre et et hydrogenatom, eller både R<9>
10 7 8
og R er -OCOCt^L grupper) med et amin R R NH på-
fulgt av fjerning av enhver beskyttelsesgruppe som forefin-nes .
Omsetningen kan utføres i nærvær av et egnet oppløsnings-middel, for eksempel acetonitrit eller et keton så som aceton eller et substituert amid for eksempel dimetylformamid eller dimetylacetamid ved en temperatur fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen.
Mellomproduktene med formel (2) er nye forbindelser og ut-gjør et ytterligere aspekt av oppfinnelsen.
Mellomproduktene med formel (2) kan fremstilles ved å kon-vensere et kinon med formel (3),
med en forbindelse med formel (4) (hvor R er et hydrogenatom eller en gruppe -CHO eller -COCH-j) i nærvær av en alkansyre anhydrid, så som eddiksyre anhydrid ved forhøyet temperatur, for eksempel 100°C.
Forbindelsene med formel (4) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved å anvende analoge fremgangsmåter for de som anvendes for fremstillingen av kjente forbindelser .
Mellomproduktene med formel (3) i hvilke R 9og/eller
R"^ er en gruppe -OCOCf^L og L er et kloratom kan fremstilles fra de korresponderende kjente kinoner i hvilket
9 10
R og/eller R er en hydroksylgruppe ved omsetning med kloreddiksyre anhydrid i et løsningsmiddel så som dioksan i nærvær av en base så som 4-dimetylaminopyridin eller tri-etylamin ved romtemperatur. Kloratomene i disse mellomproduktene med formel (4) kan substitueres under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter for å fremstille mellomproduktene med formel (4) i hvilke'L er andre avgangsgrupper enn et kloratom.
Alternativt kan forbindelser med formel (2) i hvilke L er et kloratom fremstilles ved basekatalysert acylering av en
9 10 korresponderende forbindelse i hvilken R og/eller R
er en hydroksylgruppe, for eksempel under anvendelse av kloreddiksyre anhydrid i nærvær av en base som som natrium-hydrid i et løsningsmiddel så som tetrahydrofur an. Substi-tusjon av kloratomer under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter gir deretter andre mellomprodukter med formel (2). Utgangsmaterialene fordenne reaksjonen kan fremstilles som beskrevet i European Patent Application Publication No. 161102.
Forbindelsene med formel (1) i hvilken R 4 er et halogenatom kan fremstilles ved å halogenere en korresponderende forbindelse i hvilken R 4 er et hydrogenatom. Standard halogenerings fremgangsmåte kan anvendes, for eksempel omsetning med et N-klor, N-bromo eller N-iodoimid, for eksempel N-klor-, N-bromo- eller N-iodsuccinimid i et inert løs-ningsmiddel så som diklormetan ved romtemperatur, eller ved omsetning med per kloryl fluorid.
Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med generell formel (1) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med generell formel (1) med en egnet syre i nærvær av et egnet løsningsmiddel, for eksempel dioksan eller vann.
Mellomprodukt eksempler
Mellomprodukt 1
5- kloracetoksy- l, 4- naftalendion
5-hydroksy-l,4-naftalendion (30g), kloreddik anhydrid (180g) og 4-dimetylaminopyridin (6g) i dioksan (750ml) ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter helt på isbg vann (omtrent 4 liter) for å gi et faststoff som ble samlet ved filtrering, lufttørket ved romtemperatur (ca. 2 timer) og deretter tørket under forminsket trykk (0,1 mm)
ved 50° i 17 timer for gi tittelforbindelsen (44g). En prøve ble omkrystallisert (2 ganger) fra etyl acetat-petroleum eter (k.p. 60-80°) for å gi tittelforbindelsen smp. 125-127° (spalting).
Mellomprodukt 2
5- iodoacetoksy- l, 4- naftalendion
Mellomproduktet 1 (44g). og natriumiodid (90g) i aceton (1.500ml.) ble rørt i 20 timer ved romtemperatur og deretter helt på is og vann (omtrent 16 liter) og tillatt å stå ved romtemperatur i 1 time for å gi et faststoff som ble samlet ved filtrering, lufttørket i 2 timer og deretter tørket under forminsket trykk (0,lmm) ved 60° i 18 timer for å gi tittelforbindelsen (55,82g). En prøve ble renset av kromatografi på silica eluering med diklormetan-etyl acetat (9:1), påfulgt av omkrystallisering fra aceton - petroleum eter (k.p. 60-80°) for å gi tittelforbindelsen smp.
124-125°.
Mellomprodukt - 3
( Iodo) eddiksyre, 5, 8, 12, 14- tetrahydro- 8, 13- dioksobenz-( 5, 6) isoindolo( 2, l- b) isokinolin- 9- yl ester
Mellomprodukt 2 (27,9g), 2-formyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-iso-kinplin-karboksyl syre (8.35g) og acetic anhydrid (420ml) ble rørt ved 100° i 30 minutter og deretter tillatt til å avkjøles ved romtemperatur og et grønt bunnfall ble samlet ved filtrering, vasket med eddiksur anhydrid, etyl acetat og eter og deretter tørket (75°, O.lmm) for å gi tittelforbindelsen (12.07g) smp. >260° (spalting).
Mellomprodukt 4
5, 8- dikloracetoksy- l, 4- naftalendion
5,8-dihydroksy-l,4-naftalendion (5g), kloreddiksurt anhydrid (60g) og dimetylaminopyridin (2g) i dioksan (250ml) ble rørt ved romtemperatur i 25 minutter. Blandingen ble deretter helt på is og et grønt faststoff som ble samlet ved filtrering, vasket og tørket { CaCl^, O.lmm, og deretter 70° ved O.lmm i 4 timer) for å gi tittelforbindelsen (11.3g) 5\.maks (etanol) 247 (Ei 378 ), 316 (e}71) og 399.5nm (eJ83) .
Mellomprodukt 5
5, 8- di- iodoacetoksy- l, 4- n af talendion
Mellomprodukt 4 (llg) og natriumiodin (44g) i aceton (550ml) ble rørt i 20 timer ved romtemperatur, aceton ble forminsket til et lavt volum og den resulterende blanding ble helt på is for å gi et faststoff som ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å gi tittelfor bindelsen (13.61g). En prøve ble renset av kromatografi på silica elutering med diklormetan og deretter diklormetan-etyl eddiksurt (95:1), påfulgt av krystallisering fra aceton-petroleum eter (k.p. 60-80°) for å gi tittelforbindelsen smp. 158-160°.
Mellomprodukt 6
( Iodo) eddiksyre, 5, 8, 13, 14- tetrahydro- 8, 13- dioksobenz( 5, 6) isoindolo-( 2, l- b) isokinolin- 9, 12- diyl ester Mellomprodukt 5 (6.95g) og 2-formyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-siokinolinkarboksyl syre (1.35g) i eddiksurt anhydrid (34ml) ble rørt ved 100° i 20 minutter, og deretter av-kjølt ved romtemperatur i 1 time. Det resulterende bunnfall ble samlet ved filtrering, vasket med eddiksurt anhydrid, etyl acetat og deretter tørket (70°, O.lmm) for å gi tittel forbindelsen ( 3 . Og ) ^-rnaks (etanol) 241.5 (Ej556), og 385nm (E*99) .
Mellomprodukt 7
4- metyltetrahydroisokinolin- 3- cårboksy syre
-metyl(dl)fenylalanin hydroklorid (4g) , konsentrert hydro-
klorid syre (20ml) og formaldehyd (6ml) ble varmet med rør-ing i et oljebad ved 100° i 3.5 time og deretter fordampet til tørrhet for å gi et hvitt skum som ble oppløst i vann (20ml) og pH innstilttil 4 med 5M NaOH under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppbevart ved 5° i 60 timer etter at bunnavfallets hvite faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med en liten mengde av vann og tørket for å gi tit-telf orbindelsen (l,965g) smp. >260° (spalting).
Mellomprodukt 8
2- formyl- 4- metyltetrahydroisokinolin- 3- carboksyl syre Eddiksurt anhydrid (19ml) ble tilført myresyre (19ml) og reaksjonsblandingen fikk lov til å stå ved romtemperatur i 2 timer. Mellomprodukt 7 (1.9g) ble tilført og reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter fordampet til tørrhet (vannpumpe) og til slutt tørket ved O.lmm ved romtemperatur natten over. Krystallisasjonen fra vannholdig metanol gav tittel forbindelsen (1.19g) som et hvitt faststoff.
Mellomprodukt 9
( Iodo) eddiksyre, 5, 8, 13, 14- tetrahydro- 14- metyl- 8, 13- dioksobenz-( 5, 6) isoindolo( 2, l- b) isokinolin- 9- yl este En blanding av mellomprodukt 2 (6.8g) bg mellomprodukt 8 (2.4g) i eddiksurt anhydrid (30ml) ble varmet ved 100° i 0.5 time og deretter avkjølt. Reaksjonsblandingen ble oppbevart ved 5° i 2 timer og faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med eddiksurt anhydrid, etyl acetat og eter, og tørket (O.lmm ved 80°) for å gi tittelforbindelsen (2.244g) smp. 207-210° (spalting). J^^g 243nm,
e}945. 373nm, Ell42.
Mellomprodukt 10
5, 8, 13, 14- tetrahydro- 9- hydroksy- 14- metylbenz( 5, 6)- isoindolo ( 2, l- b)- isokinolin- 8, 13- dion
Eddiksurt anhydrid (160ml) ble tilført en blanding av N-formyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-metyl-3-kaboksysyre (20g) og 5-hydroksy-l,4-naftokinon (31.78g). Reaksjonsblandingen ble varmet ved 100° i q.5 time og deretter over- latt til å avkjøle natten over (16 timer) påfulgt med videre avkjøling i 1 time. Et bunnavfall formet som ble filtrert og vist av tynne lag kromatografi for å være en blanding av 9-hydroksy og 12-hydroksy isomerer. Isomerene ble separert ved kromatografi på silicagel (anvendt diklormetan som løsning). Fra tidligere fraksjoner ble 9-hydroksy iso-mer, som ble den mindre betydelige komponenten, anvendt. Hovedkomponenten, tittelforbindelsen ble samlet fra senere fraksjoner,* 243nm, Eill03, 397nm, Ei381.
Mellomprodukt 11
Kloreddik syre ( 5, 8, 13, 14- tetrahydro- 14- metyl- 8, 13- dioksobenz( 5, 6)- isoindolo( 2, l- b) isokinolin- 12- yl) ester Natrium hydrid (60% dispersjon) ble vasket med petroleum eter (k.p. 40-60°) under nitrogen, tetrahydrofuran (lOml) ble tilført påfulgt av mellomprodukt 10 (0.5g) oppløst i tetrahydrofuran (lOml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 10 minutter og kloracetyl klorid (0.15ml) ble tilført. Blandingen ble deretter rørt videre i 10 minutter. 1-propanol (lml) ble tilført påfulgt en liten mengde vann, som ble tilført dråpesvis. Blandingen ble helt på is og ekstrahert med etyl acetat (3 ganger). Krystallisajonen avhenger av fordampingen til et lavt volum for å gi tittelforbindelsen (168mg) smp. 218-222° (spalting).
Mellomprodukt 12
Iodoeddik syre, ( 5, 8, 13, 14- tetrahydro- 14- metyl- 8, 13- dioksobenz( 5, 6)- isoindolo( 2, l- b) isokinolin- 12- yl) es ter Mellomprodukt 11 (2.45g) ble oppløst i aceton (200ml) og natrium iodid (6g) ble tilført. Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur og deretter fordampet til tørrhet og omoppløst i kloroform. Det inorganiske materi-alet har forflyttet ved filtrering, og løsningen ble deretter fordampet til tørrhet. Krystallisasjonen fra diklormetan-petroleum eter (k.p. 40-60°) ble gitt til tittelforbindelsen smp. 205-210° (spalting).
Produkt eksempler
Eksempel 1
( Dietylamino) eddik syre, ( 5 , 8, 13, 14- tetrahydro- 8, 13- dioksobenz( 5, 6) isoindolo( 2, l- b) isokinolin- 9, 12- diyl) ester Mellomprodukt 6 (1.656g) og dietylamin (0.5ml) i aceton (165ml) ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Videre ble dietylamin (0.5ml) tilført og blandingen ble rørt i 35 minutter og deretter syreomdannet med 4N hydroklor syre og vann ble tilført. Løsningen ble ekstrahert med diklormetan og det organiske lag ble avskrevet. Løsningen ble deretter omdannet til alkalin med vanndig, mettet natrium bikarbonat og ekstrahert med diklormetan (3 ganger) for å gi tittelforbindelsen (1.2g). Krystallisasjonen fra eter gav tittelforbindelsen (670mg) k.p. 125-130°,Amaks(etanol) 243
( 646) og 385nm (EillO), g(CDCl3) (1.2, 1.16) CH3,
(2.84, 2.8) CH2, (3.87, 3.8) OCH2.
Eksempel 2
( Dietylamino) eddik syre, ( 5, 8, 13, 14- tetrahydro- 8, 13- dioksobenz( 5, 6)- isoindolo( 2, 1- b) isokinolin- 9, 12- diyl) ester, di-hydroklorid
Forbindelsen av eksempel 1 (600mg) ble oppløst i vann (60ml) inneholdene N-hydroklor syre (2.28ml) og løsningen ble fryse-tørket for å gi tittelforbindelsen (740mg)
*maks (vann) 2246 (E1450) og 406.5 nm (E191).
Eksempel 3
( Dietylamino) eddik syre, ( 5, 8, 13, 14- tetrahydro- 8, 13- dioksobenz(5, 6)- isoindolo( 2, l- b) isokinolin- 9- yl) es ter Mellomprodukt 3 (5.2g) og dietylamin (5ml) i aceton (1250ml) ble rørt ved romtemperatur i 135 minutter og deretter filtrert, fordampet og findelt med aceton for å gi tittelforbindelsen (2.1g). En prøve ble omkrystallisert fra aceton-petroleum eter k.p. 60-80° for å gi tittelforbindelsen smp. 190-192°,xu (etanol) 243.5 (Eil071) og 385nm (E1177), 8 (CDC13) 1.17 (CH3, etyl), 2.84 (CH2),
3.85 (OCH2).
Eksempel 4
( Dietylamino) eddik syre, ( 5 , 8 , 13, 14- tetrahydro- 8, 13- dioksobenz( 5, 6)- isoindolo( 2, 1- b) isokinoin- 9- yl) ester, hydroklorid
Forbindelsen av eksempel 3 (1.875g) ble suspendert i vann (562ml) og N-hydroklor syre (4.38ml) ble tilført. Blandingen ble rørt i 15 minutter og videre ble N-hydroklor syre tilført. Etter videre røring i 15 minutter ble pH innstilt til 3 og løsningen ble filtrert og fryse-tørket for å gi tittelforbindelsen (2.33g) A. , (vann) 245 (E1577) og im 3 KS 95) .
Eksempel 5
( Dipropylamino) eddik syre, ( 5, 8, 13, 14- tetrahydro- 8, 13- dioksobenz( 5, 6)- isoindolo( 2, l- b) isokinolin- 9- yl) ester Mellomprodukt 3 (3g) og dipropylamin (6ml) i aceton (900ml) ble rørt ved 40-45° i 30 minutter. Løsningen ble minsket til et lavt volum og den grove tittelforbindelsen (2.,3g) ble samlet ved filtrering. Omkrystalliseringen fra aceton gav tittelforbindelsen (1.5g) smp. 199-201°,/Cmaks(CH3), 1.7-1.5 (CH2, 2.71 (CH2).
Eksempel 6
( Dipropylamino) eddik syre, ( 5, 8, 13, 14- tetrahydro- 8, 13- dioksobenz( 5, 6)- isoindolo( 2, 1- b) isokinolin- 9- yl) ester, hydroklorid
Forbindelsen av eksempel 5 (442mg) i vann (200ml) inneholdene N-hydroklor syre (4ml) ble rørt i 90 minutter ettersom videre N-hydroklor syre (2ml) ble tilført. Når løsningen inntraff ble pH innstilt til 3, filtrert og fryse-tørket for i å gi tittelforbindelsen (682mg) a. ma, ks(vann) 245.5nm imaks
(El 293).
Eksempel 7
( Dietylamino) eddik syre, ( 5 , 8, 13, 14- tetrahydro- 14- metyl- 8, 13- dioksobenz( 5, 6) isoindolo( 2, l- b) isokinolin- 9- yl) ester Blandingen for mellomprodukt 9 og dietylamin 81ml) i aceton (200ml) ble rørt ved 20° i 0.5 time, fitrert og filtrat-fordampet til tørrhet og tørket (O.lmm over natten). Fast-
stoffet ble oppløst i aceton ved varming, løsningen ble filtrert, fordampet til et lavt volum og deretter tillatt oppbevaring ved romtemperatur i 1 time. Det resulterende bunnfallende faststoff ble samlet ved filtrasjon, vasket med en liten mengde av aceton og tørket ved 100° (O.lmm) for å gi tittelforbindelsen (1.18g) smp. 191-192°,
<*>maks 243nm (El974', 390nm (E1135), &(CDC13) 1.53
(CH3), 1.18 (CH3, etyl), 2.87 (CH2, etyl) 3.85
(OCH2).
Eksempel 8
( Dietylamino) eddiksyre, ( 5, 8, 13, 14- tetrahydro- 14- metyl- 8, 13
- dioksobenz( 5, 6) isoindolo( 2, l- b) isokinolin- 9- yl) ester, hydroklorid
En blanding av forbindelsen av eksempel 7 (l,lg), N-hydroklor syre (5ml) og vann (160ml) ble rørt ved 20° i 5 minutter. Oppløsningen ble oppnådd nesten umiddelbart. PH-en ble innstilt til 3 med omtrent 1 molar tilsvarende N NaOH. Opplasningen ble filtrert og fryse-tørket og deretter tørk-et (CaCl», O.lmm, 24 timer) for å gi tittelforbindelsen
i
(1.23g) Xmaks 245nm (E1418) 389, (E^).
Eksempel 9
( Dimety amino) eddiksyre, ( 5 , 8, 13, 14- tetrahydro- 14- metyl- 8, 3 - dioksobenz( 5, 6) isoindolo( 2, l- b)- isokinolin- 9- yl) ester Til en suspensjon av mellomprodukt 9 (l,5g) i aceton (120ml) ble en oppløsning av dimetylamino i aceton (6.45M, 0.9ml) tilført. Reaksjonsblåndingen ble rørt ved 20° i 2 timer, deretter filtrert og fordampet til tørrhet for å gi et gult faststoff som ble tørket natten over in vacuo. Faststoffet ble oppløst i diklometan og ekstrahert i 2N hydroklor syre. En emulsjon formet og ble spredt med en stor mengde vann. Et vannaktig lag ble basifisert (10% NaOH) og igjen ekstrahert i diklormetan. Den organiske opp-løsning ble tørket (Na,,S04) og fordampet til tørrhet,
for å gi tittelforbindelsen (108mg) *maks 242.6nm,
El = 861, 8 (CDC13) 1.55 (CH3), 2.54 (N-(CH3)2),
3.69 (COCH2N), 4.94 (CH) 5.22 - 5.12 (CH2).
Eksempel 10
( Dietylamino) eddiksyre, ( 5 , 8 , 13 , 14- tetrahydro- 14- metyl- 8, 13- dioksobenz( 5, 6) isoindolo( 2, l- b) isokinolin- 12- yl) ester Mellomprodukt 12 (lg) og dietylamino (0.42ml) i aceton (lOOml) ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Den resulterende oppløsning ble deretter fordampet til tørrhet under formisket press for å gi en olje som med blanding av etyl acetat gav et faststoff som ble vasket med vann og tørket. Krystallisasjonen fra metyl acetat gav tittelforbindelsen (410mg) smp. 190-193°. X ^ 243nm, Ei981, 8(CDC13) 1.50 (14-CH3) 3.97, 4.07 (CH2av ester)
1.33 (CH3av etyl), 2.99 (CH2av etyl).
Eksempel 11
( Dietylamino) eddiksyre ( 5 , 8, 13, 14- tetrahydro- 14- metyl- 8, 13
- dioksobenz( 5, 6) isoindolo( 2, l- b) isokinolin- 12- yl) ester, hydroklorid
Sammensetningen av eksempel 10 (375mg). 0.IN hydroklor syre (20ml) og vann (375ml) ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, filtrert og fr^se-tørket for å gi tittelforbindelsen (40<mg>)<2>maks<2>44nm, E1481 8 (CDC13) 1.58 (14-Me) 4.71
(CH2av ester) 1.71 (CH3av etyl) 3.78 (CH2av etyl).
Eksempel 12
Suspensjon for parenteral administrering "Aktivt middel" anvendes nedenfor kan for eksempel være forbindelsen fra eksempel 7.
Erstatnings bærer
Fremgangsmåte ved fremstilling
Oppløst tween 80 (lOOmg) og det aktive middel (lOOmg) i di-metyl f ormamid . Tilsett denne oppløsning til det ferskt des-tilerte vann (lOOml) under anvendelse av en radial Silver-son utstyrt med et injeksjonsrør. Rør i 30 minutter. Hell oppløsningen i sentrifugerør og sentrifuger ved 300 rpm til supernatanten er klar. Dekantrer supernatanten. Resuspender kaken med endel av erstatnings bæreren. Fyll opptil lOOml med erstatningsbærere.

Claims (8)

1. En fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med generell formel (1)
hvori R"*" er et hydrogenatom eller en metylgruppe; R <2> er et hydrogenatom eller en hydroksyl,4 alkoksy eller C_ . alkanoyloksy gruppe; R <3> er et hydrogenatom, eller (når R <2> er noe annet enn et hydrogenatom) eventuelt en hydroksyl,4 alkoksy eller C_. alknoyloksy gruppe, eller
2 3 R og R er sammen en metylendioksy gruppe; R <4> er et hydrogen eller halogenatom eller en metyl gruppe; R^ og R^ er hver et hydrogenatom eller en gruppe 7 8 7 8 -OCOCH2 NR R (i hvilken R og R hvilke kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom eller en <C>3 _7 cycloalkyl gruppe eller en rettkjedet eller forgrenet C, 4 alkyl gruppe eventuelt substituert med en hydroksylgruppe, eller -NR <7> R 8danner en mettet heterocyclisk aminogruppe som har 5-7 i ring atomer og eventuelt inneholder i ringen et oksygen eller svovelatom eller gruppen -NH- eller N(R) ihvilken R er en C^ _4 alkyl gruppe eventuelt substituert med en hydroksyl gruppe) med det forbehold at når en av R er og R^ er et hydrogenatom er den andre en gruppe -OCOCH2NR 7 R 8) eller salter derav hvis fremgangsmåte består av minst et av de følgende trinn: (a) (for å fremstille en forbindelse med formel (1) hvori R 4 er et hydrogenatom eller en metyl gruppe) å omsette en forbindelse med generell formel (2)
(hvori R 4 er et hydrogenatom eller en metyl gruppe og en 9 10 av R og R er en gruppe - OCOCH^ L (ihvilken L er en substituerbar avgangsgruppe) og den andre er hydrogenatom eller både R9 og R10 er -OCOCH^ L grupper; R1 er som 2 definert ovenfor; er som R er en beskytter hydroksyl gruppe eller er som definert ovenfor og R er en beskyttet hydroskyl gruppe eller som definert ovenfor) med et amin med formel
(ihvilken R 7 og R 8 er som definert ovenfor) og deretter hvis nødvendig å fjerne foreliggende beksyttelses grupper; (b) (for å fremstille en forbindelse med formel (1) hvori R 4er et halogenatom) halogenere en korresponderende forbindelse med formel (1) ihvilken R 4er et hydrogenatom; og (c) å omdanne en forbindelse med formel (1) slik erholdt til et salt derav.
2. En fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av forbindelse med formel 819 i henhold til krav 1, karakterisert ved at minst en av R og R^ er en gruppe med formel -OCOCH„NR7R8 hvori R7 og R 8er rettkjedete eller forgrenede C^ _4 alkyl grupper eller salter derav.
3. En fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at R 2 og R 3 er hydro-genatomer og R <4> er et hydrogen eller bromatom eller en metyl gruppe eller salter derav.
4. En fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel (la)
(hvori R 1 er et hydrogenatom eller en metyl gruppe, R <4> er et hydrogen eller et halogenatom eller en metylgruppe, R og R er hver et hydrogenatom eller en gruppe 7 8 7 8 -OCOCH2NR R hvor R og R hvilke kan være like eller forskjellige, hver er en rettkjedet eller forgrenet C^ _4 alkyl gruppe) eller salter derav.
5. En fremgangsmåte i henhold til krav 4 ved fremstilling av forbindelser med formel (la) hvori R er en metyl gruppe, R 4er et hydrogen eller bromatom eller en metyl 5 7 8 6 gruppe, R er gruppen -OCOCH_NR R , R er et hydrogenatom og R 7 og R 8er rettkjedete eller forgrenete ^ alkylgrupper eller salter derav.
6. En fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av (1,8,13,14-tetrahydro-14-metyl-8,13-dioksobenz(5,6)-isoindolo(2,l-b)isokinolin-9-yl)(dietylamino)aceta eller fysiologisk akseptable salter derav, fraktrisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangsforbindel-ser.
7. En fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med generell formel (2)
(hvori R 4 er et hydrogenatom eller en metyl gruppe, en av 9 10 R og R er gruppen -OCOCI^ L (i hvilken L er en substituerbar avgangsgruppe) og den andre er et hydrogenatom eller både R og R1 2er grupper -OCOCH„L; R1 er som definert i krav 1, R er en beskyttet hydroksyl gruppe eller er som definerte krav 1 og R^ er en beksyttet hydroksyl gruppe eller er som definerte krav 1), karakterisert ved å kondensere et kinon med generell formel (3)
9 10 (hvori R og R er som definert ovenfor) med en forbindelse med generell formel (4)
(hvori R <11> er en gruppe -CHO eller -COCH^ ) i nærvær av en alkanol syre anhydrid.
8. En fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk blanding som består av å blande en forbindelse med den generelle formel 81) som definert i krav 1 eller et fysiologisk akseptabelt salt derav sammen med minst en farmasøy-tisk bærer eller excipient.
NO862120A 1985-05-29 1986-05-28 Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater. NO862120L (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO893751A NO166001C (no) 1985-05-29 1989-09-20 Isokinolinderivater.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858513460A GB8513460D0 (en) 1985-05-29 1985-05-29 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO862120L true NO862120L (no) 1986-12-01

Family

ID=10579796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862120A NO862120L (no) 1985-05-29 1986-05-28 Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4900737A (no)
JP (1) JPS6212778A (no)
KR (1) KR860009015A (no)
BE (1) BE904835A (no)
CH (2) CH668596A5 (no)
DE (1) DE3617938A1 (no)
DK (1) DK246986A (no)
ES (2) ES8800942A1 (no)
FI (1) FI862277A (no)
FR (1) FR2584072B1 (no)
GB (2) GB8513460D0 (no)
IT (1) IT1191931B (no)
NL (1) NL8601381A (no)
NO (1) NO862120L (no)
NZ (1) NZ216338A (no)
PH (2) PH24002A (no)
SE (2) SE8602434L (no)
ZA (1) ZA864015B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK616087A (da) * 1986-11-27 1988-05-28 Glaxo Group Ltd Isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
GB8800312D0 (en) * 1988-01-07 1988-02-10 Glaxo Group Ltd Process
FR2801309B1 (fr) * 1999-11-18 2002-01-04 Adir Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN114805204B (zh) * 2022-04-01 2023-09-15 云南师范大学 一种制备4-碘异喹啉-1(2h)-酮类化合物的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4029659A (en) * 1971-03-29 1977-06-14 Omnium Chimique Societe Anonyme N-disubstituted aminoethyl esters of 11-methoxy-raubasinic acid
US3894029A (en) * 1971-08-26 1975-07-08 Basf Ag Production of camptothecin and camptothecin-like compounds
US3903276A (en) * 1972-03-20 1975-09-02 American Home Prod N-carboxymethyl-N-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-ones for inducing a calming effect
US4301285A (en) * 1980-10-02 1981-11-17 American Home Products Corporation Sydnonimine CNS stimulants
NL8202626A (nl) * 1982-06-29 1984-01-16 Stichting Rega V Z W Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine.
DK158666C (da) * 1982-11-04 1990-11-19 Glaxo Group Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,14-dihydrobenz-oe5,6aa-isoindolooe2,1-baa-isoquinolin-8,13-dion
EP0161102B1 (en) * 1984-05-03 1990-02-21 Glaxo Group Limited Isoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PH24002A (en) 1990-02-09
AU591905B2 (en) 1989-12-21
JPS6212778A (ja) 1987-01-21
ES8801212A1 (es) 1988-01-01
ES557703A0 (es) 1988-01-01
GB8513460D0 (en) 1985-07-03
SE8904107D0 (sv) 1989-12-05
DE3617938A1 (de) 1986-12-04
AU5807386A (en) 1986-12-04
SE464523B (sv) 1991-05-06
KR860009015A (ko) 1986-12-19
ZA864015B (en) 1988-01-27
ES8800942A1 (es) 1987-12-01
US4900737A (en) 1990-02-13
FR2584072A1 (fr) 1987-01-02
GB2175587A (en) 1986-12-03
BE904835A (fr) 1986-11-28
NL8601381A (nl) 1986-12-16
GB2175587B (en) 1989-10-11
GB8612950D0 (en) 1986-07-02
IT1191931B (it) 1988-03-31
FI862277A (fi) 1986-11-30
DK246986A (da) 1986-11-30
IT8648070A0 (it) 1986-05-28
SE8602434D0 (sv) 1986-05-28
PH24375A (en) 1990-06-13
SE8602434L (sv) 1986-11-30
FI862277A0 (fi) 1986-05-29
FR2584072B1 (fr) 1991-04-19
NZ216338A (en) 1989-03-29
ES555407A0 (es) 1987-12-01
CH668596A5 (de) 1989-01-13
DK246986D0 (da) 1986-05-27
CH671959A5 (no) 1989-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH09291034A (ja) 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
EP0901483B1 (en) Benzofurans and benzopyrans as chronobiological agents
DE60105614T2 (de) Oxazinochinolone für die behandlung viraler infektionen
HU215394B (hu) 3-Fenil-izokinolin-1(2H)-on-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP2880023A1 (fr) Derives de griseofulvine
US6407112B1 (en) Optically active tetrahydrobenzindole derivative
US5132322A (en) Etoposide analogues
NO862120L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater.
CZ51694A3 (en) Benzoxazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised
EP0161102A2 (en) Isoquinoline derivatives
RU2309155C2 (ru) Нестероидные модуляторы рецептора прогестерона
HU204264B (en) Process for producing carbamyloxylabdanes and pharmaceutical compositions containing them
US5627203A (en) Tricyclic oxime ethers
US3753992A (en) Process and intermediates for quinine,quinidine and derivatives thereof
EP0145494B1 (en) 1,5-benzoxathiepin derivatives, their production and use
JPH04330070A (ja) ラブダン類およびその製造方法
JPH0352465B2 (no)
IL46484A (en) 2-hydroxy-10-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-piperidino)propyl)-phenothiazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO2003048147A2 (en) PREPARATION OF CIS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2H-DIBENZO[3,4:6,7]CYCLOHEPTA[1,2-b]FURAN DERIVATIVES
GB2210365A (en) Benz (5, 6) isoindolo (2-1, b) isoquinoline
EP0071483B1 (en) Aminonaphthacene derivatives and their production
HU208966B (en) Process for producing 6-(substituted amino-propionyl)-forskoline derivatives
HU204047B (en) Process for producing pilocarpine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
SU692562A3 (ru) Способ получени рацемических, или оптически активных производных дибензо (в,е) тиепина или их солей
US5177207A (en) 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin