SU692562A3 - Способ получени рацемических, или оптически активных производных дибензо (в,е) тиепина или их солей - Google Patents

Claims (5)

1. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕН301Ь,е ТИЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ I0- ( iHgtozOподвергают гвдролизу в водном растворе mi3шего алифатического спирта в присутствии кислоты и при необходимости раздел ют на оптические изомеры или при необходимости подвергают взаимодействию с ацилгалогенидом общей формулы RI СОХ, где Rj имеет указанное значение, а X - галоген, или при необходимости раздел ют на оптические изомеры с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Дл  получени  соединени  общей формулы (IV) в качестве растворител  исйсльзуют тетра гидроф5фан. Пример 1. Хлоргидрат (dl) N-(/3-оксиэтил )-11- (3-нортропилиден)-6,11-дИгидродибен30 Ь,е гиепина.А . (dl) 11-(3-Нортрошшиден)-6,11-ДИгидродибензо Ь,е тиепин. 17 г (dt) 11-(3-тролилвден)-6,П-дигИДродибензо Ь,е THoniraa в 53 мл безводного. бензола нагревают до кипем ,--медленно прибавл  ют-34 мл этилового эфира хлсругольиой кисло ты. Перемешивают суспензию в течение 17 ч, а затем в вакууме выпаривают досзха реакционную смесь, остаток раствор ют в 170 мл этиЛенгликол , прибавл ют 17 г гидроокиси кали в таблетках и нагревают на металлической бане при 175-185° С 1,5 ч, выливают реакционную смесь в 1 л воды, отсасывают осадок и промывают водой. Полученный продукт раствор ют в эфире, сушат раствор и йыпарйвают в вакууме, получают 16,2 г сырого продукта, кбтбрый кристаллизутот из смеси эфир - изопрогошовый эфир, получают 11,96 г (dl) 11-(3-нортропилиден )-б,11-дигадродибензо Ь,е тиеШ1на, т.пл. 172 ( из метанола),. Б. (dl) N-1/3- (RS) (Тетрагвдропира1шлоксиэтид )-11- (3-нор (трошшидеи) -бД 1-дигидро дибе зо tb,e тиёпйн; Перемепдшают в азоте 30 мл безводного тетрагидрофурана, 3 г 5 0%-ной дисперсии гидрида натри  в масле и 8,88 г 11-(3-нортропилиден ) -6,11-днгидро дибензо Ь.е тиешша. Суспензию нагревают До кипени  и через 10 мин прибавл ют по кагш м 9 мл 2RS-(2-6ромэтокси )-тетрагидропирана, кип т т ,15 ч, охлаждают и медленно прибавл ют тетрагидрофуран , содержащий волы, разбавл ют водой , экстрагируют хлористым метиленом, промьшают водой, сушат и перегон ют, получают 19 г желтого масла, которое очищают хроматографически на колонке с двуокисью кремни , элюируют смесью гексан-серный эфир (1:1) с 2% триэтиламина и собирают четыре фракции . После затравки кристаллизавди разных фракций в эфирном растворе 9,93 г (dl) N- р- (RS) - (тетрапздропиранилоксиэтил) -11- (3-нортропилиден) 1-6,11-дигидродибензо ,е тиепина, плав щегос  между 125 и 142°С.. В. (dl) N- (/ -Оксизтил) -11 - (3-нортропйлиден) - 6,11-дигидродибензо b,el тнепин. К суспензии 8,41 г (dl) N4|3-(RS) (тетрагидропирашотоксиэтил ) -11 - (3-нортропилиден) -6 ,11-дигидродибекзо Ь,е тиепина в 84 мл Метаиола прибавл ют 8,4 мл воды, а затем при . охлаждении 8, 4 мл сол ной кислоты. Ползчешшй раСтвор вьщер5кивают при кОм;натной температуре 2,5 ч, охлаждают, затем подщелачйтвают 2 н/растй6ром гидроокисй натри . Образовавшийс  йСадок 3KcTpattipykiT хлористым метиленом, пр6мывак1Т, сушат и упаривают досуха, получают 8,4 г ctipbro Продукта, который кристаллизуют из эфйра, ползЧают 6,48 г N-(|3-оксиэтил)-11-(3-нортропилиден)-6 ,11-дигидродибензо Ь,е тиепина. Кип т т 10,2 г (dl)N-« -oкcиэтшI)-ll-(3-нортропилиден )-6,11-дипздродибензо Ь,е тиепина в 50 мл этилацетата, фильтруют раствор в гор чем состо нии, концентрируют фильтрат, охлаждают 1 ч, отсасывают и промывают мшшмапьным йоличеством охлажденного этилацетата , сушат при в вакууме, получают 7,5 г (dl) М- (| -оксиэ1-ил) -11- (3- нортропилиден)-6, 1-дигидродибензо Ь,е тиешша, т.пл. . Г. (dl)Хлоргидрат 1М-()3-оксиэтил)-11-(3-нортропилиден ) -6,11-дйгиДродибензо Ь,е тиепина . /.. у. v;, ,:,; -.- : : -. , ., . - . К 6,5 г (dl) М-()3-Гидроксиэтил)-11-(3-нортропшшден )-6,11-дигидродибензо Ь,е тиепина прибавл ют 20 мл йзопропанола, 30 мл метанола, 2 мл концентрированной сол ной кислоты и 25 мл воды. Полученный раствор обесцвечивают 50 мг активированного угл . Фильтрат выпаривают при температуре ниже 30°С, прибавл ют к остатку 50 мл йзопропанола и выпа- ривают в вакууме. . Получе1шый остаток перемешивают с изопропанолом , отсасывают, промьгоают изопропанолом , а затем эфиром и сушат, получают 6,92 г хлоргидрата (0 N-(-oкcиэ.тил)-ll-(3-нopтpoшшиден )-6,11-дигидродибензо Ь,е тиешша, т.пл. 258-26 . , и р и м е р
2. 2. Пропионат (dl)N-((3-OKCHэшл ) -11- (3-нортропилиден) -6,11 -дигидродибензо Ь ,е тиепина. А, Хлоргидрат пропионата (dl)Nr(j3-OKCH3THn -1 - (3-нортропилнден) - 6,11-от гидродибензо {b,e тнепина в 60 мл безводного тетрагидрофурана прибавл ют к 18 мл хлористого пропиоыила, нагревают реакционную смесь с обратным холодильником , через 2 ч концентрируют в слаб вакууме и отгон ют около 45 мл растворител , охлаждают, отсасывают кристаллы, промывают эфиром и cyiuai; получают сырой пропукт , который раствор ют в хлористом метилене . Фильтруют и разбавл ют фильтрат тет рагидрофураном , концентрируют, отсасьгеайт и промывают эфиром, получают 5,89 г хлоргйдра та пропионата (dl) М -оксиэтил)-11-(3-нортропилиден )-6,11-дигидродибензо Ь,е тиетшна, Т.Ш1. 210°С. Б. Пропионат (dl)N-(-oкcиэтш)-l(3-нopтропйлидеи )-6,11-дигидродибензо tb,e тиепина. К 5,79 г хлоргидрата прЬпионата (dl)N- 03-оксиэтил) -11 - (3-нортропнлиден) -6,11 -дигидродибензо Ь ,е тиепина в 100 мл воды и 120 Мл метанола прибавл ют двууглекислый натрий до щелочной реакции. Экстрагируют хлористым метиленом, промьшают водой, су1иат и перегон ют , получают 5,3 г сырого продукта, кото- . рый очищают хроматографией на силикагеле и элюируйт смесью хлороформ-метанол (97,5: :2,5), получают 5,08 г пропионата (dl)N-(p-оксиэтил )-11-(3-нортропилиден)-6,11-дипщродибензо Ь,е тиепина в виде светло-желтого масла. Пример
3. 3. Энантат (dl)N-(|3-OK.CH3THn)-11- (3-нортропилиден) -6,1 Ьдитидроотбеизо СЬ е тнепина . А. Хлоргидрат энайтата (dI)N-(-okcH3iHn)-11- (3-нортропйлвден) -6,11 -дигидровлбеизо {Ь,е тиешша . В услови х примера 2 из 2,875 г хлорЬздрата (dl) N- (/3-оксиэтил) -11- (3-нортропилиден) -6 ,Г1-дигидродибензо1Ь,е} тиепина в. 28,7 мл без водного тетрагидрофурана и 6 мл хлористого тептано ла получают 2,52 г хлоргидрата энантата (dl) М (-оксиэтил) -11- (3-нортропилиден) -6, I-дигидродибензо Ь,е тиепина, т.пл. . Б. Энантат (dl)N-(/J-oкcиэтил)-ll-(3-нopтpoпилиден ) -6,11-дигидродибенэо b,el тиешша. В услови х примера 2 из 2,46 г хлоргидрата знантата (dt) N- (|3-оксиэтил) -11- (3-нортропилиден -6,П-дигидродибензо{Ь,е тиепина в 100 мл воды и 60 мл этанола получают 2,29 г энаитата (dl)N- (р-оксиэтил)-11- (3-нортропилиден)-6,11дигидродибензо1Ь ,е тиепина в виде светло-желтого масла. 562, П р и м 0 р
4. 4. Деканоат (dt)N-(/5-oкcизтил)-11- (3-нортропилиден) -6,11-дигидродибензо Ь,е)тиепина . К 6,37 г хлоргидрата (dl)N-(/ -OKCH3TiU)-11- (3-нортропил1щен)-6,11-дигипродибензо (Ь,е тиепина в 64 мл тетрагидрофурана прибавл ют 18 мл хлористого деканоила, кип т т суспензию 3,5 ч, затем концентрируют в вакууме , получают светло-желтое масло, к которому прибавл ют 300 мл изопрошшового эфира, перемешивают , затем декантируют изопропиловый эфир. Остаток раствор ют в 100 мл этанола, прибавл ют 50 мл воды, а затем насыщенный раствор двууглекислого натри , экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат и выпаривают в вайуумё, получают 8,45 г сырого продукгта, который хроматографируют на колонке с. двуокисью крешпш и элюируют при помощи смеси хлороформ-метанол (97,5- 2,5). После выпаривани  элюатов собирают 6,55 г деканоата (dl)N-(/3-оксиэтил)-11-(3-нортропилиден ) -6,11-дигидр6дибензо Ь.е тиепина в .виде светлд-желт огб мйсла. П р и м е р
5. 5. Пальмитат (d)N-(|3 oкcиэтил ) -11- (3-нортропилиден) -6,11-дигидродибензо Ь,е тиепина. К 5 г хлоргОДрата (dt)N-(/ -OKCH3THn)-n-(3-нортропилиден ) -6,11-дигидродйбензо {Ь,е| тиепина в 50 мл тетрагидрофурана прибавл ют 15 мл хлористого пальмш.чла, кш т т смесь 8,5 ч, (концентрируют в вакууме и разбавл ют масло .лед ной водой, подщелачивают триэтиламином, экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт подкисл ют уксусной кислотой и фильтруют. Промьпзают фильтрат водой, сущат.и вьтариают в вакууме, получают 13 г смеси пальмитаа и тальмит1шовой кислоты, которые хроматг рафируют на колонке с двуокисью кремни . начала элюируют смесью бензол-зтилацетат l:l)j содержащей 2% уксусной кислоты, до кончани  элюции пальмишновой кислоты, а атем смесью бензол-этилацетат, содержашей 2% риэтиламина. После выпаривани  элюатов остаочное масло экстрагируют хло{5истым метилеом , промывают водой и сушат, 5,9 г аЛьмйтата (dl) N- ()3-оксиэтш1) -11- (3-нортропил ен )-6,11-дигидродибензо Ib.e} тиепина в виде ветло-желтого масла. Формула изо бре те и и   Способ получеш1  рацемических или оптиески активных производных дибензо tb,e тиепиа общей формульг СНгСНгОА

   -

   / /

   (I t

   - где A - водород или радикал R,CO, где алкил, содержащий до 18 атомов углерода или их солей, отличающийс тем, что соединение формулы подвергают взаимодействию с соедаиёиием мулы О , BrtiHgUHgO в среде безводного оргаиического раствор ли и полученное соеданеиие формулы

   /.

   692562 Nл IРЛ СНгСНгОЧ ) подвергает гидролизу в-водном растворе низшего алифатического спирта в присутствии кислоты и при необходимости раздел ют на оптические изомеры или при необходимости подвергают взаимодействию с ацилгалогенидом общей формулы Rt СОХ, где fti имеет указЕЦШой значе ше, а X - галоген, или при необходимости раздел ют на оптические изоме .ры с последующим вьщелением целевого проWifta в свободном виде или в виде соли. Источники информации, прин тые во вшманИе при экспертизе i. Физер Л., Физер М. Органическа .хими , 1., Хими , 1970, Т..1, с. 365.