FR2584072A1 - Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation, leur application en therapeutique et produits intermediaires - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R, R, R ET R PEUVENT ENTRE AUTRES, REPRESENTER CHACUN UN ATOME D'HYDROGENE, ET R ET R REPRESENTENT CHACUN UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE -OCOCHNRR (OU R ET R PEUVENT ENTRE AUTRES REPRESENTER CHACUN UN ATOME D'HYDROGENE), POURVU QUE SI L'UN DES GROUPES R ET REST UN ATOME D'HYDROGENE, L'AUTRE SOIT UN GROUPE -OCOCHNRR. CES COMPOSES ET LEURS SELS PHYSIOLOGIQUEMENT ACCEPTABLES SONT UTILES EN THERAPIE ANTICANCEREUSE. APPLICATION AU DOMAINE PHARMACEUTIQUE.
Description
La présente invention concerne de nouveaux
dérivés d'isoquinoléine, des procédés pour leur prépa-
ration, des préparations pharmaceutiques les contenant, et leur application en médecine. Des composés d'isoquinoléine ont été mentionnés,
par exemple, dans les demandes de brevet européen EP-
A-108620 et EP-A-161102 comme étant doués d'activité anticancéreuse. La Demanderesse a maintenant découvert que certains nouveaux composés d'isoquinoléine possédaient
des propriétés pharmacologiques particulièrement intéres-
santes, en particulier une activité anticancéreuse. Les
composés selon l'invention sont également doués de pro-
priétés physicochimiques particulièrement utiles qui les rendent très appropriés à une formulation pharmaceutique. L'invention a aussi pour objet des composés de formule générale (1):
R1 0 R6
R2.!
N
R *. .. (1
R4 O R(
dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, alkoxy en C1-C4 ou alcanoyloxy en C2-C4; R3 est un atome d'hydrogène, ou (lorsque R2 est autre chose qu'un atome d'hydrogène) éventuellement un groupe hydroxyle, alkoxy en C1-C4 ou alcanoyloxy en C2-C4, ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupe méthylènedioxy; R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle; R5 et R6 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe -OCOCH2NR7R8 i o R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents,représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalkyle en C3-C7 ou un groupe alkyle en C1 à C4 linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, ou bien -NR7R8 forme un groupe amino hétérocyclique saturé ayant de 5 à 7 chaînons et dont le noyau contient facultativement un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -NH- ou -N(R)-, o R est un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un groupe hydroxyle] à condition que lorsque l'un des groupes R5 et R6 est un atome d'hydrogène, l'autre soit un groupe
OCOCH2NR7R8;
et leurs sels, en particulier leurs sels physiologiquement
acceptables.
Les composés de formule (1) peuvent exister sous la forme de stéréoisomères, et l'invention englobe évidemment tous ces isomères de composés de formule (1),
y compris leurs mélanges.
Les composés de formule (1) peuvent former des sels avec des acides. On se rendra compte que, pour
un usage pharmaceutique, ces sels doivent être physiolo-
giquement acceptables, mais d'autres sels peuvent trouver une utilisation, par exemple dans la préparation de
composés de formule (1) ainsi que de leurs sels physio-
logiquement acceptables.
Des sels physiologiquement acceptables appropriés
des composés de formule générale (1) sont les sels d'ad-
dition d'acides dérivant d'acides minéraux et organiques.
De tels sels comprennent, par exemple, les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, benzoates, acétates, fumarates et succinates des composés de formule (1). Les chlorhydrates sont particulièrement importants. Les références ci-après
aux composés de formule (1) s'appliquent, sauf spécifi-
cation contraire, aux composés eux-mêmes ainsi qu'à leurs
sels physiologiquement acceptables.
Dans la formule générale (1), le groupe R1
est de préférence un groupe méthyle.
Le groupe R2 peut être, par exemple, un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, méthoxy, éthoxy ou acétyloxy, et il représente de préférence un atome d'hydrogène. Lorsque le groupe R3 est un groupe alkoxy en C1 à C4 ou alcanoyloxy en C2 à C4, il peut s'agir, par exemple, d'un groupe méthoxy, éthoxy ou acétyloxy. R3
est de préférence un atome d'hydrogène.
Dans un groupe de composés de formule (1), R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, en particulier un atome d'hydrogène, et R3 est un atome
d'hydrogène.
Lorsque le groupe R4, dans la formule générale (1), est un atome d'halogène, il peut s'agir d'un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, en particulier
d'un atome de brome.
En général, R4 est de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. R4 peut aussi être
avantageusement un atome de brome.
Des exemples de groupes alkyle représentés par R7 ou R8 dans les composés de formule (1) comprennent
les groupes méthyle, éthyle, propyle et butyle, éventuel-
lement substitués par un groupe hydroxy, par exemple le groupe 2hydroxyéthyle. Lorsque R7 ou R8 est un groupe cycloalkyle, il peut s'agir par exemple du groupe cyclopropyle. Lorsque -NR7R8, dans les composés de formule (1), représente un groupe amino hétérocyclique saturé, celui-ci peut avoir de 5 à 7 chaînons et son noyau contenir éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -NH- ou -N(R)- o R peut être, par exemple, un groupe méthyle ou éthyle, éventuellement substitué par
un groupe hydroxyle, par exemple le groupe 2-hydroxyéthyle.
Des exemples de tels groupes -NR7R8 sont les groupes pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, pipérazino,
N-méthylpipérazino, morpholino ou thiomorpholino.
En général, le groupe R5 ou R6 des composés de formule (1) est de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe -OCOCH2NR7R8 o R7 et R8 représentent chacun un groupe alkyle en C1 à C4 linéaire ou ramifié, en
particulier un groupe éthyle.
En particulier, le groupe R5 est de préférence un groupe -OCOCH2NR7R8 o R7 et R8 représentent chacun un groupe alkyle en C1 à C4 linéaire ou ramifié et il représente notamment un groupe -OCOCH2N(CH3)2, OCOCH2N(CH2CH3)2 ou -OCOCH2N(CH2CH2CH3)2, en particulier -OCOCH2N(CH2CH3) 2. Le groupe R6 de préférence un groupe -OCOCH2N(CH3)2, -OCOCH2N(CH2CH3)2 ou -OCOCH2N(CH2CH2CH3)2,
ou mieux encore, un atome d'hydrogène.
Un groupe particulièrement préféré de composés selon l'invention est formé par les composés de formule (la):
R1 0 R6
I 1 I
/;\ /\ /\ /I\
I* **-
J Il I--I J II 1 11 1 1 1i 11,
c N..
N. . À
1 / I /I \//\I /I (la)
* * ' À
4 Il A dans laquelle:
R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle; R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe -OCOCH2NR7R8 o R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle en C1 à C4 linéaire ou ramifié; et leurs sels, en particulier leurs sels physiologiquement
acceptables.
Dans les composés de formule (la), R1 est de
préférence un groupe méthyle.
R4 est de préférence un atome de brome ou un
groupe méthyle, ou, en particulier, un atome d'hydrogène.
R5 est de préférence un groupe -OCOCH2NR7R8 o R7 et R8 représentent chacun un groupe alkyle en C1 à C4 linéaire ou ramifié, notamment un groupe méthyle, propyle, ou, en particulier, un groupe éthyle. Des groupes R5 particulièrement préférés sont les groupes -OCOCH2N(CH3)2, OCOCH2N(CH2CH2CH3)2 et, en particulier,
-OCOCH2N(CH2CH3)2.
R6 est de préférence un atome d'hydrogène.
Un composé particulièrement important de formule
(1) est l'ester ( 5,8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-
dioxobenzo- 5,6] isoindolo Z2,1-b] isoquinoléine-9-ylique7
de l'acide (diéthylamino) acétique et ses sels physiolo-
giquement acceptables, en particulier ses chlorhydrates.
Les composés de formule (1) sont doués d'activité anticancéreuse, en particulier contre des tumeurs telles
que des sarcomes, des carcinomes et des hépatomes.
Ainsi, lorsqu'un composé de formule (1) est administré par voie intrapéritonéale, intraveineuse ou orale à des souris porteuses d'une tumeur sous-cutanée résultant d'un implant de cellules S180, un examen ultérieur a montré que le développement de la tumeur avait nettement diminué et, dans certains cas, il est apparu une régression totale de la tumeur. L'activité contre L1210 (Leucémie Lymphocytaire de la souris, développée en milieu -ascitique) a également été mise
en évidence.
Selon un autre aspect, la présente invention, a pour objet un composé de formule (1) destiné à être utilisé dans le traitement de l'organisme humain ou animal pour y combattre un cancer, en particulier des tumeurs. Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (1) dans le traitement de l'organisme humain ou animal pour
y combattre le cancer en particulier les tumeurs.
Selon un autre aspect encore, la présente invention, a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (1) pour la fabrication d'un agent thérapeutique destiné au traitement de l'organisme humain ou animal
pour y combattre un cancer, en particulier des tumeurs.
Selon un autre aspect encore, la présente invention, a pour objet un procédé de traitement de l'organisme humain ou animal pour y combattre des cancers, en particulier des tumeurs, ce procédé consistant à administrer audit organisme une quantité efficace d'un
composé de formule (1).
Les composés de formule (1) présentent avantageusement une bonne solubilité dans l'eau, ce qui les rend très appropriés pour une formulation pharmaceutique. La présente invention, a en outre pour objet un composition pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé de formule (1) ainsi qu'un ou plusieurs
véhicules ou excipients pharmaceutiques.
Pour une administration pharmaceutique, un composé de formule générale (1) peut être incorporé dans
des préparations classiques sous forme solide ou liquide.
Les compositions peuvent, par exemple, se présenter sous une forme convenant pour l'administration
orale, rectale, topique ou, de préférence, parentérale.
Des formes appropriées comprennent, par exemple, des comprimés, capsules, granulés, suppositoires, crèmes, onguents et lotions, et plus particulièrement des suspensions et/ou des solutions pour injection ou perfusion. L'ingrédient actif peut être incorporé dans les excipients couramment utilisés dans les compositions pharmaceutiques, tels que, par exemple, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, des véhicules aqueux ou non aqueux, des substances grasses d'origine animale ou végétale, des dérivés de la paraffine, des glycols, divers agents mouillants, dispersants ou émulsionnants et/ou des conservateurs. Avantageusement, les compositions peuvent être formulées sous forme d'unités posologiques, chaque unité étant destinée à apporter une dose déterminée du composé de formule (1). Des unités posologiques appropriées pour des adultes contiennent 25 à 1000 mg du composé de formule (1). La posologie, qui peut varier selon le malade particulier à traiter et les symptômes concernés, peut être, par exemple, de 0,05 à 2,5g, par exemple de 0,1
à 1 g par jour pour des adultes.
Les composés utiles selon l'invention peuvent être préparés par un certain nombre de procédés, décrits dans ce qui suit, dans lesquels les divers groupes et symboles sont tels que définis pour la formule (1) sauf spécification contraire. Dans ces procédés, les groupes hydroxyle, éventuellement présents, peuvent devoir être sous forme protégée et l'étape finale d'un procédé peut donc être l'élimination d'un groupe protecteur. Le groupe protecteur peut être n'importe quel groupe approprié de protection de la fonction hydroxyle, comme décrit par exemple dans "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W. Greene (Wiley Interscience, New-York 1981) et "Protective Groups in Organic Chemistry" de J.F. W. McOmie (Plenum Press, Londres, 1973) et il peut s'agir par exemple d'un groupe silyle, comme le groupe t- butyldiméthylsilyle. On peut faire appel à des procédés classiques de protection et d'élimination de la protection, par exemple ceux qui sont décrits abondamment dans les ouvrages susmentionnés de Greene et McOmie. Ainsi, par exemple, on peut effectuer une protection avec un groupe silyle par réaction avec un halogénure de silyle en présence d'une base. On peut effectuer une élimination ultérieure de la protection en utilisant des ions fluorure, par exemple provenant d'un fluorure de tétraalkylammonium tel que le fluorure de tétra-n-butylammonium. Lorsqu'on obtient des mélanges d'isomères en utilisant les procédés suivants, les isomères individuels peuvent en être séparés par des moyens classiques, par exemple par chromatographie
en utilisant du gel de silice par exemple.
On peut préparer un composé de formule (1) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle par la réaction d'un composé de formule (2):
R1 0 R10
R2. "!
N
R3 e e o e l**2
R4 0 R9 (2)
dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; l'un de R9 et R10 est un groupe -OCOCH2L (o L est un groupe labile déplaçable tel qu'un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe hydrocarbylsulfonyloxy tel que méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy) et l'autre est un atome d'hydrogène; ou bien R9 et R10 sont tous deux des groupes -OCOCH2L7 avec une amine R7R8NH, suivie de l'élimination de tous groupes protecteurs éventuellement présents. La réaction peut être conduite en présence d'un solvant approprié, par exemple l'acétonitrile ou une cétone telle que l'acétone, ou un amide substitué, par exemple le diméthylfcrmamide ou le dimethylacétamide à une température située de la temprature ambinte
la température de reflux.
Les composés d..inter iar.sd.e (2) sont des composés nouveu? et ils constiruen- un autgre
aspect de l'invention.
Les composes in ermêdiair es de -fo r uî- (f2)
peuvent être préparés par co.nde:sation d une ciD.
de formule (3): R9 0 * II
//\ / \
(3) Rio0 avec un composé de formule (4): Ri R1
R2. COOH
\ /"'\\ / \ /
T T I lI I
/ \/\ /N\ (4)
R3.. Rll (dans laquelle R11 est un atome d'hydrogène ou un groupe -CHO ou -COCH3) en présence d'un anhydride d'acide alcanoique tel que l'anhydride acétique, à une température
élevée, par exemple 100 C.
Les composés de formule (4) sont soit des composés connus, soit des composés qui peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation des procédés connus. Les composés intermédiaires de formule (3) dans laquelle R9 et/ou R10 représentent un groupe -OCOCH2L et L est un atome de chlore peuvent être préparés à partir des quinones connues correspondantes dans lesquelles R9 et/ou R10 représentent un groupe hydroxyle, par réaction avec l'anhydride chloracétique dans un solvant tel que
le dioxanne en présence d'une base telle que la 4-diméthy-
laminopyridine ou la triéthylamine à la température ambiante. Les atomes de chlore contenus dans ces composés intermédiaires de formule (4) peuvent être déplacés selon des techniques classiques pour préparer les composés intermédiaires de formule (4) dans laquelle L est un
groupe labile autre qu'un atome de chlore.
En variante, les composés de formule (2) dans laquelle L est un atome de chlore peuvent être préparés par acylation, catalysée par une base, d'un composé correspondant dans lequel R9 et/ou R10 est un groupe
hydroxyle, par exemple en utilisant l'anhydride chlora-
cétique en présence d'une base telle que l'hydrure de
sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne.
Le déplacement de l'atome de chlore effectué selon des techniques classiques donne alors d'autres composés intermédiaires de formule (2). Les matières de départ pour cette réaction peuvent être préparées comme décrit dans la demande de brevet européen publiée sous le
N 161102.
Les composés de formule (1) dans laquelle R4
est un atome d'halogène peuvent être préparés par halogé-
nation d'un composé correspondant dans lequel R4 est un atome d'hydrogène. On peut utiliser des techniques classiques d'halogénation, par exemple la réaction avec un N-chloro-, N-bromo- ou N-iodo- imide, par exemple le N-chloro-, N-bromo- ou N-iodosuccinimide dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane à la température ambiante, ou par réaction avec le fluorure de perchloryle. Les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (1) peuvent &tre préparés par la réaction d'un composé de formule générale (1) avec un acide approprié en présence d'un solvant approprié,
par exemple le dioxanne ou l'eau.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont exprimées en C. Exemples de Composés Intermédiaires Composé Intermédiaire 1 -chloracétoxy-1,4-naphtalènedione On agite à la température ambiante pendant minutes 30 g de 5-hydroxy-l,4naphtalènedione,180 g d'anhydride chloracétique et 6 g de 4diméthylaminopyridine dans 750 ml de dioxanne, puis on verse le tout sur un mélange de glace et d'eau (environ 4 litres) pour obtenir un solide que l'on sépare par filtration, sèche à l'air à la température ambiante pendant environ 2 heures et qu'on sèche sous pression réduite (13,3 Pa) à 50 pendant 17 heures pour obtenir le composé du titre (44 g). On recristallise deux fois un échantillon dans un mélange acétate d'éthyleéther de pétrole (éb: 60-80o) pour obtenir le composé du titre ayant un point de fusion de 125-127 (déc.). Composé Intermédiaire 2 -iodoacétoxyl,4-naphtalènedione On agite pendant 20 heures à la température ambiante 44 g du composé intermédiaire 1 et 90 g d'iodure de sodium dans 1500 ml d'acétone, puis on verse le tout sur un mélange de glace et d'eau (environ 6 litres) et on laisse reposer à la température ambiante pendant 1 heure pour obtenir un solide que l'on sépare par filtration qu'on sèche à l'air pendant 2 heures et qu'on sèche sous pression réduite (13,3 Pa) à 60 C pendant 18 heures pour obtenir le composé du titre (55,82 g). On purifie un échantillon par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange à 9:1 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, puis on procède à une recristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole (éb.: 60- 80 ) pour
obtenir le composé du titre fondant à 124-125 .
Composé Intermédiaire 3 Ester Z1,8,13,14-tétrahydro-8,13-dioxobenzo- /5, 7 isoindolo f 2,1-bJ isoquinoléine-9-ylique J de l'acide (iodo) acétique On agite 27,9 g du composé intermédiaire 2,
8,35 g d'acide 2-formyl-l,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinoléine-
carboxylique et 420 ml d'anhydride acétique à 100 pendant minutes, puis on laisse reposer pour refroidir à la température ambiante, et l'on recueille par filtration un précipité vert qu'on lave à l'anhydride acétique, à l'acétate d'éthyle et à l'éther, et qu'on sèche ensuite (75 , 13,3 Pa) pour obtenir le composé du titre (12,07g)
fondant à plus de 260 (déc).
Composé Intermédiaire 4 5,8-dichloracétoxy-1,4-naphtalènedione On agite à la température ambiante pendant minutes 5 g de 5,8-dihydroxy-l,4naphtalènedione,
g d'anhydride chloracétique et 2 g de diméthylami-
nopyridine dans 250 ml de dioxanne. On verse ensuite le mélange sur de la glace et l'on recueille par filtration un solide vert qu'on lave et sèche (CaC12, 13,3 Pa, puis à 70 à 13,3 Pa pendant 4 heures) pour obtenir le composé du titre (11,3 g); A max (éthanol) 247 (E178), 316 (i 71)
et 399,5 nm.
Composé Intermédiaire 5 ,8-di-iodoacétoxy-1,4-naphtalènedione On agite pendant 20 heures à la température ambiante 11 g du composé intermédiaire 4 et 44 g d'iodure de sodium dans 550 mi d'acétone, on réduit l'acétone à un faible volume et on verse le m!lange résultant sur de la glace pour obtenir un solide que l'on rcueiI! par filtration, lav-e à. ft 1:he DU' oteir79 7e
composé du titre i '. _ f '?. _ i-
par chromatogral[hie i. si E V a{ c
dichlorométhane pi, -t.-:_ i..
de pétrole, puis î.- -:.
un mélange ac t<'e-.,- -. {: -. -' ú-O
obtenir le compc<ir. -
Composé Intermd-i1 Ester Z,8,l3_,l4[-;'1: -V I--:
[-2,l-b7-iso'uT. .-
_.,, K.,-....,....A _.:';; '". -_ ' '?, "ai,;':.'ó:ii acétique On agite à t'i -& c,u composé intermédiaire; .-' 2rf,2:rm-,f--u1 1 2, Ö'/3
tétrahydro-3-isoquino: "i-c...... ye i quean v!]-. i-
d'anydride acétique, z' Ot-Y a_11a ambiante pendant 1 heure On recueille pr fi traion le précipité résultant, on l ve la ve a lanhv-de acétique à l'acétate d'éthyle, puis on le sèche (7Oo41,3 Pa) pour obtenir le composé. du titre (3,0 g) maInx (éthano!)
1 2
241,5 (E1556) et 385 nm (E199).
Composé Intermédiaire 7 Acide 4-méthyltétrahydroisouinoléne-3-carboxyliue On chauffe sous agitation dans un bain d'huile à 100 pendant 3,5 heures 4 g de chlorhydrate de b-méthyl (dl) phénylalanine, 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et 6 ml de formaldéhyde, puis on évapore à sec pour obtenir une mousse blanche qu'on dissout dans 20 ml d'eau et l'on ajuste le pH à 4 avec NaOH 5M, sous azote. On stocke le mélange réactionnel à 5 pendant 60 h après quoi on récupère par filtration un solide blanc précipité, on le lave avec une petite quantité d'eau et le sèche pour obtenir le composé du titre (1,965 g) fondant à plus
de 260 (déc).
Composé Intermédiaire 8 Acide 2-formyl-4méthyltétrahydroisoquinoléine-3carboxylique On ajoute 19 ml d'anhydride acétique à 19 ml
d'acide formique et on laisse reposer le mélange réac-
tionnel à la température ambiante pendant 2 minutes.
On ajoute 1,9 g du composé intermédiaire 7 et l'on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure, puis on l'évapore à sec (pompe à eau) et le sèche finalement à 13,3 Pa à la température ambiante pendant 16 heures environ. Par cristallisation dans du méthanol aqueux, on obtient le composé du titre (1,19g)
sous forme d'un solide blanc.
Composé Intermédiaire 9 Ester/s,8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13dioxobenso 5,6 J7isoindolo Z2,1-b7isoquinoléine-9-ylique 7de l'acide (iodo) acétique On chauffe à 100 pendant 0,5 h un mélange de 6,8 g du Composé Intermédiaire 2 et 2,4 g du Composé Intermédiaire 8 dans 30 ml d'anhydride acétique, puis on refroidit. On stocke le mélange réactionnel à 5 pendant 2 h et on recueille par filtration le solide, on le lave à l'anhydride acétique, à l'acétate d'éthyle et à l'éther, et on le sèche (13,3 Pa à 80 ) pour obtenir le composé du titre (2,244 g) fondant à 207210 (déc.) max 243nm,
E1945, 373 nm, E1142.
Composé Intermédiaire 10 ,8,13,14-tétrahydro-9-hydroxy-14-méthylbenzof5, 67isoidolo 1-I7- isoquinoléine-8,13-dione On ajoute 160 ml d'anhydride acétique à un
mélange de 20 g d'acide N-formyl-l,2,3,4-tétrahydroi-
soquinoléine-4- méthyl-3-carbolylique et 31,78 g de 5-
hydroxy-l,4-naphtoquinone. On chauffe le mélange réac-
tionnel à 100 pendant 0,5 h puis on le laisse refroidir pendant 16 heures, et on le laisse encore refroidir pendant 1 heure. Il se forme un précipité que l'on filtre et qui se révèle être, d'après la chromatographie en couche
mince, un mélange d'isomères 9-hydroxy et 12-hydroxy.
On sépare les isomères par chromatographie sur gel de
silice (en utilisant le dichlorométhane comme solvant).
A partir des premières fractions, on obtient l'isomère 9-hydroxy, qui est le constituant mineur. Le constituant majeur, le composé du titre, est recueilli à partif des
dernières fractions, max 243 nm, E11103, 397 nm, E1381.
Composé Intermédiaire 11 EsterL5,8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13dioxobenzo ,6_-isoindoloô,l-b1 isoquinoléine-12-ylique _de l'acide chloracétique On lave de l'hydrure de sodium (dispersion à 60 %) avec de l'éther de pétrole (éb. 40-60 ) sous azote, on ajoute 10 ml de tétrahydrofuranne, puis 0,5g
du Composé Intermédiaire 10 dissous dans 10 ml de tétra-
hydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant
minutes et on ajoute 0,15 ml de chlorure de chlora-
cétyle. On agite ensuite le mélange pendant encore 10 minutes. On
ajoute 1 ml de 2-propanol puis une petite quantité d'eau, que 1 'on ajou-
te goutte à goutte. On verse le mélange sur de la glace et 1 'extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Une cristallisation apparaît par évaporation jusqu'à un faible volume en donnant le composé
du titre (168 mg) fondant à 218-222 (déc.).
Composé Intermédiaire 12 Esterj,8,13,14-tétrahydro-14-métryl-8,13dioxobenzo 6_7-isoindoloZ2,1-b-isoquinoléine-12-ylique 7de l'acide iodoacétique On dissout 2,45 g du Composé Intermédiaire 11 dans 200 ml d'acétone et on ajoute 6 g d'iodure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à la température ambiante, puis l'évapore à sec et le redissout dans le chloroforme. On sépare la matière minérale par filtration et l'on évapore ensuite la solution à siccité. Une cristallisation dans un mélange dichloro- méthane-éther de pétrole (éb. 40-60 ) donne le composé
du titre fondant à 205-210 (déc.).
Exemples de composés de formule 1
Exemple 1
Ester/s,8,13,14-tétrahydro-8,13-dioxobenzo[5,7-isoiondo-
lo,l-b7isoquinoléine-9,12-diyliquq7 de l'acide (diéthyl-
amino)-acétique On agite à la température ambiante pendant minutes 1,656 g du Composé Intermédiaire 6 et 0,5ml de diéthylamine dans 165 ml d'acétone. On ajoute encore 0,5 ml de diéthylamine et on agite le mélange pendant minutes, puis l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 4N et l'on ajoute de l'eau. On extrait la solution avec du dichlorométhane et on jette la phase organique. On alcalinise ensuite la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et l'extrait trois fois
au dichlorométhane pour obtenir le composé du titre (1,2g).
Une cristallisation dans l'éther donne le composé du titre (670 mg) fondant à 125-130 C; ? max (éthanol 243 (E1 646) et 385 nm (E1 110); 6 (CDCl3 (1,2,1,16) CH3,
(2,84, 2,8) CH2, (3,87, 3,8) OCH2.
Exemple 2
Dichlorhydrate de l'esters5,8,13,14-tétrahydro-8,13-dioxo-
benzos, 6gisoindoloZ, l-bisoquinoléine-9,12-diyliqu7 de l'acide (diéthylamino) acétique On dissout 600 mg du composé de l'exemple 1 dans 60 ml d'eau contenant 2,28 ml d'acide N-chlorhydrique N et on lyophilise la solution pour obtenir le composé du titre (740 mg); max (eau) 246(Ej 450) et 406,5 nm
(E 91).
Exemple 3
EsterL ,8,13,14-tétrahydro-8,13-dioxobenzoq5,61-isoindolo
Z2,1-b7isoquinoléine-9-ylique 7 de l'acide (diéthylamino)-
acétique On agite à la température ambiante pendant minutes 5,2 g du Composé Intermédiaire 3 et 5 ml de diéthylamine dans 1250 ml d'acétone, puis on filtre, on évapore et on triture avec de l'acétone pour obtenir
le composé du titre (2,1 g). On recristallise un échan-
tillon dans un mélange acétone-éther de pétrole (éb.
-80 ) pour obtenir le composé du titre fondant à 190-
1' 1
192 ; max (éthanol) 243,5 (E1 1071) et 385 nm (E1 177);
S(CDC13) 1,17 (CH3, éthyle), 2,84 (CH2), 3,85 (OCH2).
Exemple 4
Chlorhydrate de l'esterZ5,8,13,14-tétrahydro-8,13-dioxo-
benzo/5, Gigoindolo_2,1-7isoquinoléine-9-ylique/ de l'acide (diétylamino) acétique On met en suspension 1,875 g du composé de l'exemple 3 dans 562 ml d'eau et l'on ajoute 4,38 ml d'acide chlorhydrique N. On agite le mélange pendant
minutes et on ajoute encore 4,38 ml d'acide chlorhy-
drique N. Après agitation pendant encore 15 minutes, on ajuste le pH à 3et l'on filtre la solution et la lyophilise pour obtenir le composé du titre (2,33g);
A max (eau) 245 (E1 577) et 383,5 nm (E1 95).
Exemple 5
EsterL5,8,13,14-tétrahydro-8,13-dioxobenzo/,6jisoindolc /,1l-bisoquinoléine-9-ylique7 de l'acide (dipropylamino) acétique On agite à 4045 pendant 30 minutes 3 g du Composé Intermédiaire 3 et 6 ml de dipropylamine dans 900 ml d'acétone. On réduit le solvant jusqu'à un faible volume et on recueille par filtration le composé du titre brut (2, 3 g). Par recristallisation dans l'acétone, on obtient le composé du titre (1,5g) fondant à 199-201 ;
1 1
>max (éthanol) 243,5 (E1 904) et 376 nm (E1 143), (CDC13)
0,94 (CH3, 1,7-1,5 (CH2, 2,71 (CH2).
Exemple 6
Chlorhydrate de l'esterL5,8,13,14-tétrahydro-8,13-dioxo-
benzo-/5,67isoindoloZ,1- 7isoquinoléine-9-ylique7 de l'acide (dipropylamino) acétique On agite pendant 90 minutes 442 mg du composé de l'exemple 5 dans 200 ml d'eau contenant 4 ml d'acide chlorhydrique N, après quoi on ajoute encore 2 ml d'acide chlorhydrique N. Lorsque la dissolution se produit, on ajuste le pH à 3, on filtre et on lyophilise pour obtenir le
composé du titre (682 mg) Ä max (eau) 245,5 nm (E1 293).
Exemple 7
Esteri5,8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenzo [5,7-isoindolo(2,l47isoquinoléine-9-yliquv de l'acide (diéthylamino) acétique On agite à 20 pendant 0,5 h ri mélange de 2g du Composé Intermédiaire 9 et de 1 ml de diéthylamine c4ans 200 ml d'acétone et on évapore le filtrat à siccité et le sèche (13,3 Pa, 16 heures environ). On dissout le solide dans l'acétone en chauffant, on filtre la solution, l'évapore jusqu'à un faible volume, puis la laisse reposer à la température ambiante pendant 1 heure. On recueille par filtration le solide précipité résultant, on le lave avec une petite quantité d'acétone et le sèche à 100 (13,3 Pa) pour obtenir le composé du titre l,18g) fondant i à 191-192 ; A max 243 nm (E1 974), 390 nm (E1 135);4(CDC13) 1,53 (CH3, 1,18 (CH3, éthyle), 2,87 (CH2 éthyle), 3,85
(OCH2).
Exemple 8
Chlorhydrate de 1'esterz,8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-
8,13-dioxobenzoLg, úisoindolo2,1l-b-isoquinoléine-9-ylique7 de l'acide diéthylaminoacétique On agite à 20 pendant 5 minutes un mélange
de 1,lg du composé de l'exemple 7, de 5 ml d'acide chlorhy-
drique N et de 160 ml d'eau. On obtient une solution presque immédiatement. On ajuste le pH à 3 avec environ 1 équivalent molaire de NaOH N. On filtre la solution et la lyophilise et la sèche (Cacl2, 13,3 Pa, 24 heures) pour obtenir le composé du titre (1,23 g); Ä max 245nm
(E1 418) 389 nm (Ej 63).
Exemple 9
EsterIS,8,13,14- t6trahydre-14-méthyl-8,3-dioxobenzo,6-
isoindolo/2,l-b7-isoquinoléine-9-ylique7 de l'acide (dimé-
thylamino) acétique On ajoute à une suspension de 1,5 g du Composé Intermédiaire 9 dans 120 ml d'acétone, 0,9 ml d'une solution 6,45 M de diméthylamine dans l'acétone. On agite le mélange réactionnel à 20 pendant 2 heures, puis on le filtre et l'évapore à siccité pour obtenir un solide
jaune que l'on sèche pendant environ 16 heures sous vide.
On dissout le solide dans du dichlorométhane et l'extrait dans de l'acide chlorhydrique 2N. Il se forme une émulsion que l'on disperse avec un grand volume d'eau. On alcalinise la phase aqueuse (NaOH à 10%) qu'on extrait en retour dans le dichlorométhane. On déshydrate la phase organique (Na2SO4) et l'évapore à siccité, ce qui donne le composé du titre (108 mg); à max 242,6 nm, E1=681, <(COCl3) 1,55 (CH3, 2,54 s -(CH3) 2I, 3,69 (COCH2N), 4,94 (CH)
,22-5,12 (CH2).
Exemple 10
EsterZ5,8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenzo.L,_/7-
* isoindoloi,l-b7isoquinoléine-12-ylique7 de l'acide (dié-
thylamino) acétique On agite à la température ambiante pendant minutes 1 g du Composé Intermédiaire 12 et 0,42 ml de diéthylamine dans 100 ml d'acétone. On évapore ensuite la solution résultante à siccité sous pression réduite pour obtenir une huile qui, par mélange avec de l'acétate
d'éthyle, donne un solide que l'on lave à l'eau et sèche.
Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le composé du titre (410 mg) fondant à 190-193 . max 243 nm, E1 981, 6 (CDC13) 1,50 (14CH3) 3,97, 4,07 (CH2 d'ester), 1,33 (CH3 d'éthyle) 2,99 (CH2 d'éthyle).
Exemple 11
Chlorhydrate de l'ester 5,8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-
8,13-dioxobenzof5,67isoindoloL,,l-b7isoquinoléine-12-
ylique7 de l'acide (diéthylamino) acétique On agite à la température ambiante pendant minutes 375 mg du composé de l'exemple 10, 20 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N et 375 ml d'eau, on filtre et on lyophylise pour obtenir le composé du titre (40 mg); x,mx 244 nm, E1 481, 6 (CDCl3) 1,58 (14-Me), 4,71 (CH2
d'ester), 1,71 (CH3 d'éthyle), 3,78 (CH2 d'éthyle).
Exemple 12
Suspension pour l'administration parentérale L'ingrédient actif utilisé dans ce qui suit
peut être par exemple le composé de l'exemple 7.
Ingrédient actif 100 mg Tween 80 100 mg Diméthylformamide 100 ml Eau fraichement distillée 100 ml Véhicule de remplacement Tween 80 50 mg Chlorure de sodium 900 mg Eau fraîchement distillée jusqu'à 100 ml Procédé de préparation On dissout le Tween 80 (100 mg) et l'ingrédient actif (100 mg) dans le diméthylformamide. On ajoute à
cette solution de l'eau fraîchement distillée (100 ml).
On agite pendant 30 minutes. On verse la suspension dans des tubes d'une centrifugeuse et on centrifuge à 300 t/minutes jusqu'à ce que le surnageant soit clair. On décante le surnageant. On remet en suspension le culot avec une portion du véhicule de remplacement (jusqu'à ml).
Claims (11)
1. Composé de formule générale (1):
R R6
R2I II I
R2 n T1- Tin R4\\ \ /\/\ /'\\/o dans laquelle R: i R5 R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, alkoxy en C1 à C4 ou alcanoyloxy en C2 à C4; R3 est un atome d'hydrogène, ou (lorsque R2 est autre chose qu'un atome d'hydrogène) , éventuellement un groupe hydroxyle, alkoxy en C1 à C4 ou alcanoyloxy en C2 à C4, ou R2 et R3 forment ensemble un groupe méthylènedioxy; R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle; R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe -OCOCH2NR7R8 Zo R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalkyle en C3 à C7 ou un
groupe alkyle en C1 à C4 linéaire ou ramifié, éventuel-
lement substitué par un groupe hydroxyle, ou bien -NR7R8 forme un groupe amino hétérocyclique saturé ayant de à 7 chaînons et dont le noyau contient éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -NHou
-N(R)- o R est un groupe alkyle en C1 à C4 éventuelle-
ment substitué par un groupe hydroxylej à condition que lorsque l'un des groupes R5 et R6 est un atome d'hydrogène,
l'autre soit un groupe -OCOCH2NR7R8, et leurs sels.
2. Composés selon la revendication 1, caractéri-
sés en ce que l'un au moins des groupes R5 et R6 est un groupe de formule -OCOCH2NR7R8 o R7 et R8 sont des
groupes alkyle en C1 à C4 linéaires ou ramifiés.
3. Composés selon l'une ou l'autre des revendi-
cations 1 et 2, caractérisés en ce que R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et R4 est un atome d'hydrogène ou de brome ou un groupe méthyle.
4. Composés selon la revendication 1 qui sont des composés répondant à la formule générale (la):
R
N
//\/\ / \ //\
À * À i Il t
R 0 R
(dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle; R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe -OCOCH2NR7R8 o R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle en C1 à C4 linéaire ou ramifié) et leurs sels.
5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est un groupe méthyle, R4 est un atome d'hydrogène ou de brome ou un groupe méthyle, R5 est
un groupe de formule -OCOCH2NR7R8, R6 est un atome d'hydro-
gène et R7 et R8 sont des groupes alkyle en C1 à C4
linéaires ou ramifiés.
6. Composé selon la revendication 1, qui est
le (diéthylamino)acétate de [5,8,13,14-tétrahydro-14-
méthyl-8,13-dioxobenzo/5,,isoindolo2, 1-beisoquinoléine-
9-yle7 ou un sel physiologiquement acceptable de ce
composé.
7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, un composé de formule générale (1) telle que définie dans la revendication 1, ou un sel physiologiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou
excipients pharmaceutiques.
8. Procédé de préparation de composés de formule générale (1) caractérisé en ce qu'il comprend au moins l'une des étapes suivantes: (a) (pour préparer un composé de formule (1) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle), la réaction d'un composé de formule générale (2):
R1 I R10
R2 I I
\/\/\ /\/\
t fi t-t t ti iN.' /
R3/ / R4 /
R" 0 R9
(dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, l'un des groupes R9 et R10 est un groupe -OCOCH2L (o L est un groupe labile déplaçable) et l'autre est un atome d'hydrogène, ou bien R9 et RU0 sont tous deux
des groupes -OCOCH2L; R1 est tel que défini dans la reven-
dication 1; R2 est un groupe hydroxyle protégé ou est tel que défini dans la revendication 1; et R3 est un groupe hydroxyle protégé ou est tel que défini dans la revendication 1), avec une amine de formule:
R7R8NH
(dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1) puis, si nécessaire, l'élimination de tous groupes protecteurs présents; (b) (pour préparer un composé de formule (1j dans laquelle R4 est un atome d'halogène) l'halogénation d'un composé correspondant de formule (1) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène et (c) la conversion d'un composé de formule (1)) ainsi
obtenu en un de ses sels.
9. Utilisation d'un composé de formule générale (1) (telle que définie dans la revendication 1) ou d'un sel physiologiquement acceptable de ce composé pour la fabrication d'un agent thérapeutique destiné au traitement
de l'organisme humain ou animal pour y combattre un cancer.
10. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger un composé de formule générale (1)(telle que définie dans la revendication 1), ou un sel physiologiquement acceptable de ce composé avec au moins un véhicule ou
excipient pharmaceutique.
11. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (2):
R1 O R10
I II I
R2
\ /\ /' \ / '\
o À iN\ À- i
-
R 3 ' R 4 il R'9 (dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; l'un des groupes R9 et R10 est un groupe -OCOCH2L (dans lequel L est un groupe labile déplaçable) et l'autre est un atome d'hydrogène, ou bien R9 et R10 sont tous deux des groupes -OCOCH2L; R1 est tel que défini dans la revendication 1; R2 est un groupe hydroxyle protégé ou est tel que défini dans la revendication 1; et R3 est un groupe hydroxyle protégé ou est tel que défini
dans la revendication 1).
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