SE437518B

SE437518B - NEW DERIVATIVES OF 4-AMINO-2- (PIPERAZIN-1-YL OR HOMOPIPERAZIN-1-YL) CHINAZOLINE, SET TO PREPARE THIS AND PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR REGULATING THE CARDIOVASCULATED SYSTEM

Info

Publication number: SE437518B
Application number: SE7811382A
Authority: SE
Inventors: S F Campbell
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-11-05
Filing date: 1978-11-02
Publication date: 1985-03-04
Also published as: PL210681A1; IT7829434A0; YU38683A; IE782179L; FI783347A; ATA784378A; HK94284A; EG13594A; ES480121A0; AR219562A1; PT68735A; DD139850A5; NL174549C; LU88331I2; CS207671B2; NL174549B; DK154082C; NL930062I2; IL55857A0; SE7811382L

Description

7811382-6 2 föreningarna enligt uppfinningen är de som bildas med syror, vilka ger ogiftiga syraadditionssalter inne- hållande farmaceutiskt godtagbara anjoner, såsom hydro- klorid, hydrobromid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller surt fosfat, acetat, maleat, fumarat, succinat, laktat, tartrat, citrat, glukonat, sackarat och p-toluensulfonat. The compounds of the invention are those formed with acids which give non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions such as hydrochloride, hydrobromide, sulphate or bisulphate, phosphate or acid phosphate, acetate, maleate, fumarate, succinate, lactate , tartrate, citrate, gluconate, saccharate and p-toluenesulfonate.

Den mest föredragna enskilda föreningen är 4-amino- 2-[Ä-(1,4-bensodioxan-2-karbyl)piperazin-1-yl]-6,7-di- metoxi-kinazolin.The most preferred single compound is 4-amino-2- [N- (1,4-benzodioxane-2-carbyl) piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline.

Föreningarna enligt förevarande uppfinning som innehåller en eller flera asymmetricentra förekommer i en eller flera enantiomerpar och sådana par eller en- skilda isomerer kan separeras från varandra medelst fysikaliska metoder, exempelvis genom fraktionerad kristallisation av lämpliga salter. Uppfinningen inne- fattar de enskilda paren-liksom även blandningar därav i form av racemiska blandningar eller i form av prepa- rerade d- och l- optiskt aktiva isomerformer.The compounds of the present invention which contain one or more asymmetric centers exist in one or more enantiomeric pairs and such pairs or individual isomers may be separated from each other by physical methods, for example by fractional crystallization of suitable salts. The invention includes the individual pairs as well as mixtures thereof in the form of racemic mixtures or in the form of prepared d- and l-optically active isomeric forms.

När X representerar -CHR1-, därR1 är metyl, är cis- och trans-isomeri möjlig och båda isomererna (och bland- ningar därav) faller inom uppfinningens ram.When X represents -CHR 1 -, where R 1 is methyl, cis- and trans-isomerism is possible and both isomers (and mixtures thereof) fall within the scope of the invention.

Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas på ett flertal olika sätt, bl.a. på något av följande sätt: (1) Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas genom atten kinazolin med formeln CH 0 N ~ 3 'wq v (n) 3 _ cnao 4 N “H2 där Q representerar en lätt utträdande grupp, såsom klor, brom, jod, lägre alkoxi eller (lägre alkyl)tio, omsättes med en piperazin eller en homopiperazin med formeln LO 78í1382-6 ' RI 'ro R2 -/--< (III) - M1 Iïí \Gﬂ,),_/ å' ° - I: under eliminering av HQ. Q representerar lämpligen klor eller brom.The compounds according to the invention can be prepared in a number of different ways, e.g. in any of the following ways: (1) The compounds of the invention may be prepared by eighteen quinazoline of the formula CH 0 N ~ 3 'wq v (n) 3 - cnao 4 N' H 2 where Q represents a readily leaving group, such as chlorine, bromine, iodine, lower alkoxy or (lower alkyl) thio, is reacted with a piperazine or a homopiperazine of the formula LO 78i1382-6 'RI' ro R2 - / - <(III) - M1 Iïí \ G ﬂ,), _ / å '° - I: during elimination of HQ. Q suitably represents chlorine or bromine.

Reaktionen genomföres i typiska fall på det sättet, att man upphettar reaktionskomponenterna, exempelvis vid en temperatur mellan 80 och 150°C, exempelvis under åter- flöde, i ett inert organiskt lösningsmedel, exempelvis n-butanol. När reaktionen är väsentligen fullständig, kan produkten isoleras och renas på konventionellt sätt.The reaction is typically carried out by heating the reactants, for example at a temperature between 80 and 150 ° C, for example under reflux, in an inert organic solvent, for example n-butanol. When the reaction is substantially complete, the product can be isolated and purified in a conventional manner.

Ett typiskt förfarande är exempelvis att kyla reaktions- blandningen och därefter uppsamla den erhållna, fasta råprodukten, tvätta denna med exempelvis kall n-butanol och torka den. Råprodukten kan i ett typiskt förfarande renas genom att den löses i het, vattenhaltig dimetyl- formamid, varpå lösningen filtreras och indunstas, exempelvis i vakuum. Lösningen kyles därefter och eter tillsättes för utfällning av den rena produkten, vilken kan avfiltreras och tvättas med eter. y Mellanprodukterna II och III är antingen i och för sig kända föreningar eller kan framställas medelst för- faranden, som är analoga med tidigare kända förfaranden.A typical method is, for example, to cool the reaction mixture and then collect the obtained solid crude product, wash it with, for example, cold n-butanol and dry it. In a typical process, the crude product can be purified by dissolving it in hot, aqueous dimethylformamide, after which the solution is filtered and evaporated, for example in vacuo. The solution is then cooled and ether is added to precipitate the pure product, which can be filtered off and washed with ether. Intermediates II and III are either compounds known per se or can be prepared by methods analogous to previously known methods.

Sålunda kan exempelvis mellanprodukterna III framställas enligt följande reaktionsschema: / < x/ / < x/ _ H61 IW nanci-gå ﬁﬂ" N-ﬁ._l\o | 4 m9 0 o n: gcupñ/ o k? 7s113s2-6 4 Mellanprodukterna IV och V är antingen kända före- ningar eller kan framställas enligt konventionella för- faranden. När X är -CHR1-, där R1 är metyl, är cis- och transisomerer av föreningen V möjliga. En blandning av dessa isomerer kan användas, men om en huvudsakligen cis- eller trans-slutprodukt önskas, kan det lämpliga cis- resp. trans-utgångsmaterialet i allmänhet fram- ställas i enlighet med en lämplig kromatografisk teknik på den motsvarande metyl- eller etylestern och efter- följande omvandling till syrakloriden. (2) Föreningarna enligt uppfinningen kan också fram- ställas genom att en kinazolin med formeln (VI) omsättes med en karboxylsyra med formeln 2 1 . /0- R (VII) H05: i , r 0 o RB eller med en funktionell ekvivalent därav som acyle- ringsmedel, exempelvis en syraklorid eller -bromid, "aktiverad" ester eller blandad anhydrid av föreningen med formeln VII.Thus, for example, intermediates III can be prepared according to the following reaction scheme: / <x / / <x / _ H61 IW nanci-gå ﬁﬂ "N- ﬁ._ l \ o | 4 m9 0 on: gcupñ / ok? 7s113s2-6 4 Intermediates IV and V are either known compounds or can be prepared according to conventional methods When X is -CHR 1 -, where R 1 is methyl, cis- and trans isomers of the compound V are possible.A mixture of these isomers can be used, but if a substantially cis or trans final product is desired, the appropriate cis or trans starting material can generally be prepared according to a suitable chromatographic technique on the corresponding methyl or ethyl ester and subsequent conversion to the acid chloride. (2) The compounds of the invention can also be prepared by reacting a quinazoline of formula (VI) with a carboxylic acid of formula 2 1. / O- R (VII) HO 5: i, r 0 o RB or with a functional equivalent thereof as acylating agent, for example an acid chloride or bromide, "activated" ester or mixed anhydride of the compound of formula VII.

Syrakloriderna eller -bromiderna kan framställas på konventionellt sätt, exempelvis genom omsättning av den fria syran med tionylklorid resp. -bromid.The acid chlorides or bromides can be prepared in a conventional manner, for example by reacting the free acid with thionyl chloride resp. -bromide.

Den föredragna "aktiverade estern" är sucoinimido- estern med formeln 7811582-6 X 0 fi-å.f'0-N (VIII) O vilken i sin tur kan framställas enligt konventionella förfaranden, exempelvis genom omsättning av den fria syran med N-hydroxisuccinimid i närvaro av ett dehydrati- seringsmedel, exempelvis dicyklohexylkarbodiimid. En annan föredragen "aktiverad ester“ är ftalimidoestern.The preferred "activated ester" is the sucoinimido ester of formula 7811582-6 X 0 fi-å.f'0-N (VIII) O which in turn can be prepared by conventional methods, for example by reacting the free acid with N- hydroxysuccinimide in the presence of a dehydrating agent, for example dicyclohexylcarbodiimide. Another preferred "activated ester" is the phthalimido ester.

Lämpliga blandade anhydrider faller under formeln R2 °\ 0 o g o I, (Ix) D J- - -c-v där Y är lägre alkyl eller lägre alkoxi, helst en t- butyl- eller iso-butoxigrupp. De kan framställas på konventionellt sätt, exempelvis genom omsättning av den fria syran med den lämpliga, lägre alkanoylkloriden resp. det lägre alkylklorformiatet, exempelvis pivaloylklorid eller iso-butylklorformiat, i närvaro av en sådan bas som trietylamin.Suitable mixed anhydrides fall under the formula R 2 - (Ix) D J- - -c-v where Y is lower alkyl or lower alkoxy, more preferably a t-butyl or iso-butoxy group. They can be prepared in a conventional manner, for example by reacting the free acid with the appropriate, lower alkanoyl chloride resp. the lower alkyl chloroformate, for example pivaloyl chloride or iso-butyl chloroformate, in the presence of such a base as triethylamine.

När den fria syraformen av föreningen VII användes, bör reaktionen i allmänhet genomföras i närvaro av ett dehydratiseringsmedel, såsom dicyklohexylkarbodiimid.When the free acid form of compound VII is used, the reaction should generally be carried out in the presence of a dehydrating agent, such as dicyclohexylcarbodiimide.

Lämpligen omsättes föreningarna VII i form av sina syraklorider eller -bromider.Suitably the compounds VII are reacted in the form of their acid chlorides or bromides.

Vid ett typiskt förfarande med användning av en syraklorid av VII sättes syrakloriden i ett lämpligt lös- ningsmedel, exempelvis metylenklorid, droppvis till en under omrörning hålles suspension av kinazolinen VI i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis metylenklorid.In a typical process using an acid chloride of VII, the acid chloride in a suitable solvent, for example methylene chloride, is added dropwise to a suspension of the quinazoline VI in a suitable solvent, for example methylene chloride, while being kept under stirring.

Blandningen kan därefter omröras i några få timmar vid r _ M E mf-l-.nlm vil' _ï'w.ßußüpp =«¿,_-«t,r=..=.n.-,-J. 1 7811382-6 6 rumstemperaturen och den så erhållna, fasta substansen avfiltreras och renas på konventionellt sätt.The mixture can then be stirred for a few hours at r _ M E mf-l-.nlm vil '_ï'w.ßußüpp = «¿, _-« t, r = .. =. N .-, - J. The room temperature and the solid thus obtained are filtered off and purified in a conventional manner.

När X är -CHR1-, där R1 är metyl, är, såsom påpekas under (1) här ovan, cis-transisomeri möjlig.When X is -CHR 1 -, where R 1 is methyl, as pointed out in (1) above, cis-trans isomerism is possible.

Mellanprodukterna VI ovh VII kan framställas på kon- ventionellt sätt. (3) De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av föreningarna enligt uppfinningen kan framställas på kon- ventionellt sätt, exempelvis genom att den fria basen om- sättes med den lämpliga syran i ett inert organiskt lös- ningsmedel och den bildade fällningen av saltet avfiltre- ras. Om så erfordras, kan produkten renas genom omkristal- lisation. Den på så sätt som angives här ovan under (1)i och (2) erhållna produkten föreligger emellertid ofta i form av ett syraadditionssalt.Intermediates VI and VII can be prepared in a conventional manner. (3) The pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention may be prepared in a conventional manner, for example by reacting the free base with the appropriate acid in an inert organic solvent and filtering off the formed precipitate of the salt. If required, the product can be purified by recrystallization. However, the product obtained as described above under (1) in and (2) is often in the form of an acid addition salt.

Uppfinningen innefattar också farmaceutiskt godtag- bara bioprekursorer av föreningarna med formeln I och nämnda salter därav.The invention also includes pharmaceutically acceptable biopecursors of the compounds of formula I and said salts thereof.

Uttrycket “farmaceutiskt godtagbara bioprekursorer“ torde behöva en förklaring. Det är givetvis vanlig praxis inom de farmaceutiska kemin att undanröja en icke önskad fysikalisk eller kemisk egenskap hos en förening genom att omvandla föreningen till ett kemiskt derivat därav, som icke är behäftat med den icke önskade egenskapen men som vid administration på en människa eller ett djur återomvandlas till den ursprungliga föreningen. Om exem- pelvis en förening icke väl absorberas vid oral admi-. nistration på ett djur eller på en patient, kan det vara möjligt att omvandla föreningen till ett kemiskt derivat, som väl absorberas och i serum eller i vävnaderna åter- omvandlas till den ursprungliga föreningen. Om å andra sidan en förening är instabil i lösning kan det vara möjligt att framställa ett kemiskt derivat därav, som är stabilt och som kan administreras i lösning, men som i kroppen återomvandlas till den ursprungliga föreningen.The term "pharmaceutically acceptable bioprecursors" should need an explanation. It is, of course, common practice in pharmaceutical chemistry to eliminate an undesirable physical or chemical property of a compound by converting the compound into a chemical derivative thereof which is not associated with the undesirable property but which upon administration to a human or animal re-transformed into the original compound. If, for example, a compound is not well absorbed during oral administration. administration to an animal or to a patient, it may be possible to convert the compound into a chemical derivative, which is well absorbed and converted into the original compound in serum or in the tissues. On the other hand, if a compound is unstable in solution, it may be possible to prepare a chemical derivative thereof, which is stable and which can be administered in solution, but which in the body is converted back to the original compound.

Den farmaceutiska kemisten är väl medveten om möjligheten att undanböja inneboende brister hos en förening genom 7 7811382-6 kemiska modifikationer, som endast är temporära och som är reversibla vid administration på djuret eller patienten.The pharmaceutical chemist is well aware of the possibility of obviating inherent deficiencies of a compound by chemical modifications which are only temporary and which are reversible upon administration to the animal or patient.

Med uttrycket "farmaceutiskt godtagbar biopre- cursor" av en förening med formeln I avses i föreva- rande sammanhang en förening med en strukturformel, som skiljer sig från formeln I men som icke desto mindre vid administration på ett djur eller på en människa i krop- pen omvandlas till en förening med formeln I.The term "pharmaceutically acceptable bioprecursor" of a compound of formula I in the present context means a compound having a structural formula which differs from formula I but which is nevertheless administered when administered to an animal or to a human in the body. the pen is converted into a compound of formula I.

Den antihypertensiva aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen demonstreras medelst deras förmåga att sänka blodtrycket hos medvetna, spontant hyperten- siva råttor och medvetna, renalt hypertensiva hundar vid oral administration i doser upp till 5 mg/kg. Vi hän- visar till de provningsresultat som redovisas efter ut- föringsexemplen.The antihypertensive activity of the compounds of the invention is demonstrated by their ability to lower blood pressure in conscious, spontaneously hypertensive rats and conscious, renally hypertensive dogs when administered orally at doses up to 5 mg / kg. We refer to the test results that are reported according to the working examples.

Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras enbart, men de administreras i allmänhet i blandning med en farmaceutisk bärare vald med hänsyn tagen till det av- sedda administrationssättet och till standardfarmaceutisk praxis. Sålunda kan de exempelvis administreras oralt i form av tabletter innehållande sådana excipienter som stärkelse eller laktos eller i form av kapslar antingen enbart eller i blandning med excipienter, eller i form av elexirer eller suspensioner innehållande smak- eller färgämnen. Den kan injicieras parenteralt, exempelvis intramuskulärt, intravenöst eller subkutant. För paren- teral administration användes de helst i form av en steril vattenlösning, som kan innehålla andra lösta substanser, exempelvis salt eller glukos i tillräcklig mängd för att göra lösningen isotonisk.The compounds of the invention may be administered alone, but they are generally administered in admixture with a pharmaceutical carrier selected having regard to the intended route of administration and to standard pharmaceutical practice. Thus, for example, they may be administered orally in the form of tablets containing such excipients as starch or lactose or in the form of capsules either alone or in admixture with excipients, or in the form of elixirs or suspensions containing flavoring or coloring agents. It can be injected parenterally, for example intramuscularly, intravenously or subcutaneously. For parenteral administration, they are preferably used in the form of a sterile aqueous solution, which may contain other solutes, for example, salt or glucose in sufficient quantity to render the solution isotonic.

Enligt förevarande uppfinning tillhandahålles följ- aktligen en farmaceutisk beredning innehållande en före- ning med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar substans som utspädningsmedel eller bärare. [ÉOOR QUALITY HO 7811382-6 8 1 Föreningarna enligt förevarande uppfinning kan administreras på människor för behandling av hypertension antingen oralt eller parenteralt, och de kan administreras oralt i doser om ungefär l - 20 mg/dag för en genomsnittlig, vuxen patient (70 kg) i en enda dos eller i upp till 3 deldoser. Vid intravenös administra- tion kan man vänta sig att den dagliga dosen uppgår till mellan ca 1/5 och 1/10 av den vid oral administration använda dagliga do- sen. Sålunda innehåller för en genomsnittlig vuxen patient de en- skilda doserna vid oral administration i form av tabletter eller kapslar ungefär 1 - 50 mg av den aktiva föreningen. Givetvis måste doserna varieras med hänsyn till patientens vikt och tillstånd liksom även med hänsyn till det valda administrationssättet, vil- ket är välkänt för fackmannen.Accordingly, according to the present invention, there is provided a pharmaceutical preparation containing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof together with a pharmaceutically acceptable substance as a diluent or carrier. The compounds of the present invention may be administered to humans for the treatment of hypertension either orally or parenterally, and they may be administered orally at doses of about 1 to 20 mg / day for an average adult patient (70 kg). ) in a single dose or in up to 3 sub-doses. For intravenous administration, the daily dose can be expected to be between about 1/5 and 1/10 of the daily dose used for oral administration. Thus, for an average adult patient, the individual doses for oral administration in the form of tablets or capsules contain approximately 1 to 50 mg of the active compound. Of course, the doses must be varied with regard to the patient's weight and condition as well as with regard to the chosen method of administration, which is well known to those skilled in the art.

Med föreningarna enligt uppfinningen kan man följaktligen be- handla djur inklusive människor med hypertension genom administra- tion av en antihypertensiv mängd av en förening I eller ett farma- ceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav eller en farmaceutisk beredning framställd på ovan angivet sätt.Accordingly, with the compounds of the invention, animals including humans with hypertension may be treated by administering an antihypertensive amount of a compound I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a pharmaceutical formulation prepared in the manner set forth above.

I följande exempel belyses uppfinningen: Exempel 1: 4-amino-2-[Ä-(1,Ä-bensodioxan-2-karbonyl)piperazin-l- yl]-6,7-dimetoxikinazolin. o cuao /v-x cwao. N u w o \._/' o ' K La \ N O' ”f W* N+HN / 9 Cuso uu Lyí o CH o “z 1. 3 H-amino-2-klor-6,7-dimetoxikinazolin (lü0 g) och N-(l,H-ben- sodioxan-2-karbonyl)piperazin (150 g) omrördes tillsammans under återflöde i n-butanul (2 l) i 3,5 timmar. Blandningen kyldes där- efter till 80°C, den fasta produkten uppsamlades, tvättades med kall n-butanol (2 x 250 ml) och torkades. Råprodukten löstes i het (80°C) dimetylformamid (530 ml) och vatten (130 ml), lösningen filtrerades, indunstades i vakuum till ungefär 300 ml, varpå den kyldes och försattes med eter (1,8 1). Den så erhållna fasta sub- stansen uppsamlades, tvättades med eter och man erhöll Ävamino- 2-[Ä-(1,H-bensodioxan-2-karbonyl)piperazin-1-yl]-6,7-dimetoxiki- 9 7811382-6 nazolin-hydroklorid (215 g), med en smältpunkt av 289- z9o°c.The following examples illustrate the invention: Example 1: 4-Amino-2- [N- (1,1-benzodioxane-2-carbonyl) piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline. o cuao / v-x cwao. N uwo \ ._ / 'o' K La \ NO '”f W * N + HN / 9 Cuso uu Lyí o CH o“ z 1. 3 H-amino-2-chloro-6,7-dimethoxykinazoline (lü0 g ) and N- (1,1H-benzodioxane-2-carbonyl) piperazine (150 g) were stirred together under reflux in n-butanul (2 l) for 3.5 hours. The mixture was then cooled to 80 ° C, the solid product was collected, washed with cold n-butanol (2 x 250 ml) and dried. The crude product was dissolved in hot (80 ° C) dimethylformamide (530 ml) and water (130 ml), the solution was filtered, evaporated in vacuo to about 300 ml, then cooled and etherified (1.8 L). The solid thus obtained was collected, washed with ether to give Ävamino-2- [N- (1H-benzodioxane-2-carbonyl) piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxy-9 7811382-6 nazoline hydrochloride (215 g), m.p. 289 DEG-70 DEG.

Analys ÉQ åg ﬁﬂ Funnet: 56,9 5,4 14,4 Beräknat för C23H25N505.HCl: 56,6 5,4 14,4.Analysis ÉQ yg ﬁﬂ Found: 56.9 5.4 14.4 Calculated for C 23 H 25 N 5 O 5.HCl: 56.6 5.4 14.4.

Exempel 2: 4-amino-2~[Å-(1,4-bensodioxan-2-karbonyl)- homopiperazin-1-yl]-6,7-dimetoxikinazolin. 4-amino-2- klor-6,7-dimetoxikinazolin (1,58 g) och N-(1,4-benso- dioxan-Z-karbonyl)homopiperazin (2,0 g) upphettades un- der återflöde i n-butanol (114 ml) i~60 timmar. Bland- ningen kyldes därefter, butanol avlägsnades i vakuum och den fasta återstoden triturerades med eter, upptogs i het metanol, filtrerades och avkyldes. Den fasta produk- ten uppsamlades. Den återstående lösningen indunstades i vakuum och indunstningsåterstoden upptogs i het iso- propanol, kyldes och filtrerades och indunstades på nytt i vakuum. Aterstoden kombinerades med den ursprungliga, fasta produkten och det hela behandlades med kall meta- nol och omkristalliserades i etanol, varigenom man er- höll 4-amino-2-[Ä-(1,4-bensodioxan-2-karbonyl)homopipera- zin-1-yl]-6,7-dimetoxikinazolin-hydroklorid (O,57 g) med en smältpunkt 25o-2s1°c.Example 2: 4-Amino-2- [N- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) -homopiperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline. 4-Amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (1.58 g) and N- (1,4-benzodioxane-Z-carbonyl) homopiperazine (2.0 g) were heated under reflux in n butanol (114 ml) for ~ 60 hours. The mixture was then cooled, butanol was removed in vacuo and the solid residue was triturated with ether, taken up in hot methanol, filtered and cooled. The solid product was collected. The remaining solution was evaporated in vacuo and the residue was taken up in hot isopropanol, cooled and filtered and evaporated again in vacuo. The residue was combined with the original solid product and the whole was treated with cold methanol and recrystallized from ethanol to give 4-amino-2- [N- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) homopiperazine -1-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (0.57 g), m.p. 25 DEG-250 DEG C.

Analys n E 313 gg runner: 57,2 5,4 13,8 Beräknat för C24H27N5O5.HCl: 57,4 5,6 14,0 Exempel 3: 4-amino-2-[Ä-(6-metoxi-1,4-bensodioxan-2- karbonyl)piperazin-1-yl]6,7-dimetoxikinazolin. 0 ocu I ocu r-. 3 3 0 3 C330 N u mig ° N u , Jill-fi' ° 'fw-f-ﬂ» u o .f _ N “'30 f cuao I "Hz "Hz :Salman Qnzaurzrz? H1 7811382-6 w En lösning av 6-metoxi-1,4-bensodioxan-2-karbonyl- klorid (2,17 g) (framställd ur syran och tionylklorid) i diklormetan (25 ml) sattes droppvis till en under om- rörning hållen suspension av 4-amino-2-piperaàin-1-yl- 6,7-dimetoxi-kinazolin (2,48 g) i metylenklorid (50 ml) vid rumstemperaturen. Sedan tillsatsen slutförts, om- rördes blandningen vid rumstemperaturen i 4 timmar, fil- trerades och den fasta substansen suspenderades i en vattenlösning_av kaliumkarbonat och extraherades med ikloroform. De kombinerade extrakten tvättades med eter, torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en fast återstod (4,15 g) som kromatografera- des på kiseldioxidgel (160 g). Eluering genomfördes med kloroform och därefter med kloroform-metanol (2,5%).Analysis n E 313 μg runner: 57.2 5.4 13.8 Calculated for C 24 H 27 N 5 O 5.HCl: 57.4 5.6 14.0 Example 3: 4-amino-2- [α- (6-methoxy-1, 4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazin-1-yl] 6,7-dimethoxyquinazoline. 0 ocu I ocu r-. 3 3 0 3 C330 N u mig ° N u, Jill-fi '°' fw-f- ﬂ »u o .f _ N“ '30 f cuao I "Hz" Hz: Salman Qnzaurzrz? H1 7811382-6 w A solution of 6-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carbonyl chloride (2.17 g) (prepared from the acid and thionyl chloride) in dichloromethane (25 ml) was added dropwise to one with stirring suspension of 4-amino-2-piperain-1-yl-6,7-dimethoxyquinazoline (2.48 g) in methylene chloride (50 ml) at room temperature. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, filtered and the solid suspended in an aqueous solution of potassium carbonate and extracted with chloroform. The combined extracts were washed with ether, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to give a solid residue (4.15 g) which was chromatographed on silica gel (160 g). Elution was performed with chloroform and then with chloroform-methanol (2.5%).

Inbördes lika fraktioner ltunnskiktskromatografe- ring) kombinerades, indunstades i vakuum_och indunstnings- återstoden npptogs i etylacetat-metanol och behandlades med en eterlösning av HCl. Genom tillsats av en ytter- ligare mängd eter åtföljd av kylning erhölls en fast substans, som uppsamlades och omkristalliserades i meta- nol, varigenom man erhöll 4-amino~2-[Ä-(6-metoxi-1,4~ bensodioxan-2-karbonyl)piperazin-1-yl7-6,7-dimetoxi- kinazolin-hydrokloridhydrat (0,95 g), smältpunkt 220- 222°c. a Analys g ÉQ åh Éﬁ Funnet: 53,3 .5,5 13,4 Beräknat för E24H27N506.HCl.H2O: 53,8 5,6 13,1.Equal fractions (thin layer chromatography) were combined, evaporated in vacuo and the residue was taken up in ethyl acetate-methanol and treated with an ether solution of HCl. Addition of an additional amount of ether followed by cooling gave a solid which was collected and recrystallized from methanol to give 4-amino-2- [N- (6-methoxy-1,4-benzodioxane-2). -carbonyl) piperazin-1-yl7-6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride hydrate (0.95 g), m.p. 220-222 ° C. a Analysis g ÉQ åh É ﬁ Found: 53.3 .5.5 13.4 Calculated for E24H27N506.HCl.H2O: 53.8 5.6 13.1.

Exemgel 4~19:Följande föreningar framställdes på sätt som angives i exempel 3, varvid man utgick från 4-amino- 2-piperazin-1-yl (eller 2-[B-metyl-piperazin-1-yl])- 6,7-dimetoxi-kinazolin och lämplig karbonylklorid. 7811382-6 ll uQww~ I www W 3.3 06 Nää ...mššnﬁsws =u/\ \° m.mH m.m m.>m .uﬁnoHxo»v>m m _ w .fu / /o Anwnwﬁonw _ . . ooomw 1 www fm :oo vw >m wcﬁcwnmﬂnv AG md N m Q »mv pmﬁvhßﬁawﬂ . Q ÛÉ .nam .ämm muﬂnoïoﬁußm m ...Anäuzu Xx m i M o ^AmhmEomw . . . ooozm | ænw um zoo uæ vw wcwwucmﬁnv ^> md > m = mmv uwﬁuänﬁamn m=u ß « ¶ QS im Nám .uïoﬂonuﬁm m . _ ¶ o zu mn Om ^:muhw> mxmwuouowvv uxcsauﬁwëw :oo un mmﬁmce Each ømnwHomH Hm N Hmmëwxw få n O l 20 \_r\ /\F N z z z omzu « |Lr\|\ v . 12 7811382-6 Anwnwëomw 1» zoo um >m wﬁﬂcundﬂnv zlfk 8.5 må ...NS QOSN | SK ß o .ma . nqmm ßmhøæs m nu m w w = , ..øwhoHxoﬁuam . .Q o .Example Gel 4 ~ 19: The following compounds were prepared as in Example 3, starting from 4-amino-2-piperazin-1-yl (or 2- [B-methyl-piperazin-1-yl]) - 6, 7-dimethoxy-quinazoline and suitable carbonyl chloride. 7811382-6 ll uQww ~ I www W 3.3 06 Nää ... mššn ﬁ sws = u / \ \ ° m.mH m.m m.> M .u ﬁ noHxo »v> m m _ w .fu / / o Anwnw ﬁ onw _. . ooomw 1 www fm: oo vw> m wc ﬁ cwnm ﬂ nv AG md N m Q »mv pm ﬁ vhß ﬁ aw ﬂ. Q ÛÉ .nam .ämm mu ﬂ noïo ﬁ ußm m ... Anäuzu Xx m i M o ^ AmhmEomw. . . ooozm | ænw um zoo uæ vw wcwwucm ﬁ nv ^> md> m = mmv uw ﬁ uän ﬁ amn m = u ß «¶ QS im Nám .uïo ﬂ onu ﬁ m m. _ ¶ o zu mn Om ^: muhw> mxmwuouowvv uxcsau ﬁ wëw: oo un mm ﬁ mce Each ømnwHomH Hm N Hmmëwxw få n O l 20 \ _r \ / \ F N z z z omzu «| Lr \ | \ v. 12 7811382-6 Anwnwëomw 1 »zoo um> m w ﬁﬂ cund ﬂ nv zlfk 8.5 må ... NS QOSN | SK ß o .ma. nqmm ßmhøæs m nu m w w =, ..øwhoHxo ﬁ uam. .Q o.

Awcﬁcﬁmuﬁwøﬂæwv m=uo 3.2 må æÅÉ uoonm a o/æﬁ w »mkv G m waNﬂ mnm aUMHOHMOHUhG O _ o . 3.2 mä. »šmv ooïm... www Q q . . 1 a ß Q E m . m H. ä. áﬁwwxwwﬁmm .m M c :UO zn m» o» ^cmønw> mxmwømnomvv uxcﬂnvﬂmëm :oo m N hc ﬁwmëoxm uæadcm Enou øænmHomH a wzz _ =\L »ru 0 _ _ IIJ ﬁU¶ NL/z z\rz nzu P ^msn H u=.ov omm w GU 0 3:; .um ïvå Qøâm - .æm A + V Q g 2 m.#H =.m N.wm vﬁnoﬁxoauhn if. 7811382-6 Amen M u=.=v 13 cﬂâ - f» ^ - v o ^=.=H :.m w.wmV Qooww - mﬁm m @@\ HH H.=H @.m m,mm øﬂnoﬁxonuﬁz o n n ﬂ o ^~ mﬁ w = N Nmv uom:~ | ~=~ ~.mH m.= m.~m »mnuznﬂsmn m uu o od ä ä i axcdaaﬁæëm sno Aøwunmwawwmwpwuowuv .spam umnwﬁømﬁ ﬁm N Q: Hmmawxm ~== o ||\ =^mv =u ﬁw/Å\ /v\r/z ﬂ=u F yyz;..».ﬁ.x w v-f-'WFÅÉÉ _ _ ucmﬂw | :HN \\ o Ao »H O w w.»mv uwnuänﬁv m 1/ _ md »JH må. _ 03% .vﬁnoüönuäm e 1,5 _ ¶ ¶ mama» _ \ 0 3.2 wa. ÅS få - Nä Q ä fm . »mﬁšß m / o xénzu _ wa H.mH m.mm .uﬁnoﬁxonuhm mswcvcmﬁn undan .mao _ . n n Oocaw | ﬁmw , O Am MH m m = mmv ¶ ¶ ßwgwhß m ¶ @%@ MH w.mH .m.m o.mm < .uﬁnoﬁxonøäm o "zu 7811382-6 zu m» Du ^:m©hm> mxnwuwnomvv uxnzmvﬂmëu :oo m N _ mc Huaëwxm mæHm:< Each UßhmHowH a _ få o z o~=u __ w» fo z fö ¥ IV1\\ _ 7811382-6 o _ U OMN _ 3.3 mä 3.3 o »mﬁšn = 0.6 °@\ . æqwﬂ m.m .fam .uwhoﬂxoﬁﬂæc o 2 . O u www n . o 8.2 .im ...QS »wnvëﬁaøs w .G Q 3 o nd NG wømm .ﬂnoﬂxonumn n.. c Zn än Du ^nounw> øxmﬁuønouuv axcsnvﬂmﬁu zoo am N n: ﬂonﬁoxm 22.22 Snow øønøﬂonH 3:. n o ._ O o .G .Kf .A z, L/z ma v: |V||.\ 16 7811382-6 002; - E... N ...NH . mä Nää »Nää ä / g 2 wåﬁ .im _ QR .Ašmå »NHSS . . . ooSN .. SN \ . \ _ 2. NH N w N m5 ...NHo532_r Nää» m F % E m. NH H . w n . mm _ uvﬂoïonuh: / Q .á ä i .gøﬂﬁm,mw.ﬁ_wwwøﬁowä, »Nwﬂwwwwwñwww N h.. å... 2 NWDL/w ...Llk 0:0 Ozu 17 7811382-6 I följande exempel A - P beskrives framställningen av vissa utgångsmaterial.Awc ﬁ c ﬁ mu ﬁ wø ﬂ æwv m = uo 3.2 må æÅÉ uoonm a o / æ ﬁ w »mkv G m waN ﬂ mnm aUMHOHMOHUhG O _ o. 3.2 mä. »Šmv ooïm ... www Q q. . 1 a ß Q E m. m H. ä. á ﬁ wwxww ﬁ mm .m M c: UO zn m »o» ^ cmønw> mxmwømnomvv uxc ﬂ nv ﬂ mëm: oo m N hc ﬁ wmëoxm uæadcm Enou øænmHomH a wzz _ = \ L »ru 0 _ _ IIJ ﬁ U¶ NL / nzu P ^ msn H u = .ov omm w GU 0 3 :; .um ïvå Qøâm - .æm A + V Q g 2 m. # H = .m N.wm v ﬁ no ﬁ xoauhn if. 7811382-6 Amen M u =. = V 13 c ﬂ â - f »^ - vo ^ =. = H: .m w.wmV Qooww - m ﬁ m m @@ \ HH H. = H @ .mm, mm ø ﬂ no ﬁ xonu ﬁ z onn ﬂ o ^ ~ m ﬁ w = N Nmv uom: ~ | ~ = ~ ~ .mH m. = m. ~ m »mnuzn ﬂ smn m uu o od ä ä i axcdaa ﬁ æëm sno Aøwunmwawwmwpwuowuv .spam umnw ﬁ øm ﬁ ﬁ m NQ: Hmmawxm ~ == o || \ = ^ mv = u v ﬁ w / \ r / z ﬂ = u F yyz; .. ». ﬁ. xw vf-'WFÅÉÉ _ _ ucm ﬂ w | : HN \\ o Ao »H O w w.» Mv uwnuän ﬁ v m 1 / _ md »JH må. _ 03% .v ﬁ noüönuäm e 1,5 _ ¶ ¶ mama »_ \ 0 3.2 wa. ÅS få - Nä Q ä fm. »M ﬁ šß m / o xénzu _ wa H.mH m.mm .u ﬁ no ﬁ xonuhm mswcvcm ﬁ n undan .mao _. n n Oocaw | ﬁ mw, O Am MH mm = mmv ¶ ¶ ßwgwhß m ¶ @% @ MH w.mH .mm o.mm <.u ﬁ no ﬁ xonøäm o "zu 7811382-6 zu m» Du ^: m © hm> mxnwuwnomvv uxnzmv ﬂ mëu: oo m N _ mc Huaëwxm mæHm: <Each UßhmHowH a _ få ozo ~ = u __ w »fo z fö ¥ IV1 \\ _ 7811382-6 o _ U OMN _ 3.3 mä 3.3 o» m ﬁ šn = 0.6 ° @ \. æqw ﬂ mm .fam .uwho ﬂ xo ﬁﬂ æc o 2. O u www n. o 8.2 .im ... QS »wnvë ﬁ aøs w .GQ 3 o nd NG wømm .ﬂ no ﬂ xonumn n .. c Zn än Du ^ nounw> øxm ﬁ uønouuv axcsnv ﬂ m ﬁ u zoo am N n: ﬂ on Snow ﬁ oxm. øønø ﬂ onH 3 :. no ._ O o .G .Kf .A z, L / z ma v: | V ||. \ 16 7811382-6 002; - E ... N ... NH. mä Nää »Nää ä / g 2 wå ﬁ .im _ QR .Ašmå »NHSS... ooSN .. SN \. \ _ 2. NH N w N m5 ... NHo532_r Nää» m F% E m. NH H. wn. mm _ uv ﬂ oïonuh: / Q .á ä i .gø ﬂﬁ m, mw. ﬁ_ wwwø ﬁ owä, »Nw ﬂ wwwwwñwww N h .. å ... 2 NWDL / w ... Llk 0: 0 Ozu 17 7811382-6 certain starting materials.

Exemgel A (A) N-(1,4-bensodioxan-2-karbonyl)piperazin 0 ~\ 0 /A I' -Wﬂglà-cß 1” En suspension av piperazin (11,88 g) och natrium- acetat (20,3O g) i en blandning av vatten (70 ml) och aceton (95 ml) omrördes HO 78113582-6 18 vid 10 - l5°C, varpå koncentrerad saltsyra tillsattes (ca 35 ml) till dess att lösningens pH blev 1,5. l,H-bensodioxan-2-karbonyl- klorid (3l,0 g) och natriumhydroxid (ca H5 ml 5N-Na0H) tillsattes därefter portionsvis medan temperaturen hölls mellan 10 och l5°C, varvid natriumhydroxiden höll pH mellan 1,7 och 2,2. Sedan till- satsen slutförts, injusterades pH på 2,0 genon tillsats av natrium- hydroxid och suspensionen omrördes i ytterligare 30 minuter. Vat- ten tillsattes därefter, till dess att man erhöll en homogen lös- ning, acetonen avlägsnades i vakuum ooh den vattenhaltiga åter- stoden extraherades med kloroform (3 x 200 ml). Den vattenhaltiga fasen gjordes basisk till pH 8 - 9 med natriumhydroxid (5N-Na0H) och extraherades på nytt med kloroform (3 x 200 ml). Extrakten tvät- tades med vatten, torkades över MgS0u och índunstades i vakuum.Example gel A (A) N- (1,4-Benzodioxane-2-carbonyl) piperazine O-1 / A '-gl-cß 1' A suspension of piperazine (11.88 g) and sodium acetate (20.3O g) in a mixture of water (70 ml) and acetone (95 ml) was stirred at 10 - 15 ° C, then concentrated hydrochloric acid was added (about 35 ml) until the pH of the solution became 1.5. 1,1-H-benzodioxane-2-carbonyl chloride (31.0 g) and sodium hydroxide (about H5 ml 5N-NaOH) were then added portionwise while maintaining the temperature between 10 and 15 ° C, the sodium hydroxide keeping the pH between 1.7 and 2 , 2. After the addition was complete, the pH of 2.0 was adjusted by adding sodium hydroxide and the suspension was stirred for another 30 minutes. The water was then added until a homogeneous solution was obtained, the acetone was removed in vacuo and the aqueous residue was extracted with chloroform (3 x 200 ml). The aqueous phase was basified to pH 8-9 with sodium hydroxide (5N-NaOH) and re-extracted with chloroform (3 x 200 ml). The extracts were washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo.

Den oljeartade återstoden löstes i etylacetat, behandlades med en eterlösning av H01, indunstades i vakuum och den fasta in- dunstningsåterstoden triturerades med eter, varpå omkristallisation genomfördes i metanol. Man erhöll N-(1,4-bensodioxan-Zfkarbonyl) piperazin-hydroklorid (4,85 g), smältpunkt 265 - 267°C.The oily residue was dissolved in ethyl acetate, treated with an ether solution of H01, evaporated in vacuo and the solid evaporation residue was triturated with ether, then recrystallization was carried out in methanol. N- (1,4-Benzodioxane-Zcarbonyl) piperazine hydrochloride (4.85 g) was obtained, m.p. 265 DEG-267 DEG.

Analys 12 gg _§ Funnet! 5U,6 5,5 9,7 Beräknat för Cl3Hl6N2O3.HClZ 5Ä,8 6,0 9,8 Exempel B: 6-metoxi-1,4-bensodioxan-2-karboxylsyra. 0 //CHzoH 0 C013 :J Hﬁ2i_;9 O (H30 O CH30 Finmalet kaliumpermanganat (5,02 g) sattes i fyra portioner till en under omrörning hållen suspension av 2-hydroximetyl-6-metoxi- 1,4-bensodioxan (4,52 g) i kaliumhydroxidlösning (l,N7 g i H2 ml vatten) vid 5°C. Under reaktionen hölls temperaturen mellan 5 och l5°C och sedan tillsatsen slutförts, fortsattes omrörningen vid rums- temperaturen i H timmar, varpå reaktionsblandningen ställdes undan över natten. ' Mangandioxid avfiltrerades, den fasta substansen tvättades med vatten och den kombinerade vattenhaltiga fasen surgjordes (pH l) med koncentrerad saltsyra, kyldes och extraherades därefter med kloroform.Analysis 12 gg _§ Found! 5U, 6 5.5 9.7 Calculated for C 13 H 16 N 2 O 3 .HCl 2 5.A, 6.0 9.8 Example B: 6-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid. O / CH 2 OH 0 CO13: J H ﬁ2 i;; 9 O (H30 O CH30 Finely ground potassium permanganate (5.02 g) was added in four portions to a stirred suspension of 2-hydroxymethyl-6-methoxy-1,4-benzodioxane (4 , 52 g) in potassium hydroxide solution (1,1 N7 in H2 ml of water) at 5 ° C. During the reaction the temperature was kept between 5 and 15 ° C and after the addition was complete, stirring was continued at room temperature for H hours, after which the reaction mixture was set aside over Manganese dioxide was filtered off, the solid was washed with water and the combined aqueous phase was acidified (pH 1) with concentrated hydrochloric acid, cooled and then extracted with chloroform.

De kombinerade kloroformextrakten tvättades med natriumhydro~ H0 7811382-6 19 xidlösning (SN-Na0H, 2 x H0 ml), varpå den basiska fasen ytterliga- re tvättades med kloroform, kyldes, surgjordes (pH 1) med koncentre- rad saltsyra och extraherades på nytt med kloroform. Denna sista kloroformlösníng tvättades med vatten, torkades över Na2S0u och in- dunstades, varigenom man erhöll en rå återstod av 6-metoxi-l,N-ben- sodioxan-2-karboxylsyra (2,33 g). Ett prov omkristalliserades i vat- ten, smaitpunkt 120 - 121°c.The combined chloroform extracts were washed with sodium hydroxide solution (SN-NaOH, 2 x H0 ml), then the basic phase was further washed with chloroform, cooled, acidified (pH 1) with concentrated hydrochloric acid and extracted onto new with chloroform. This final chloroform solution was washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give a crude residue of 6-methoxy-1,1-benzodioxane-2-carboxylic acid (2.33 g). A sample was recrystallized from water, mp 120-121 ° C.

Analzs lg j Funnetš 57,1 4,3 Beräknat för clonlo 5: '57,1' n,8.Analzs lg j Funnetš 57.1 4.3 Calculated for clonlo 5: '57, 1 'n, 8.

Exempel C: 8- och 5-(blandning)-isopropyl~l,4-bensodioxan-2~kar- boxylsvra.Example C: 8- and 5- (mixture) -isopropyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid.

(A) En under omrörning hâllen lösning av 3-isopropylkatekol (23 g) i aceton (250 ml) upphettades under återflöde, varpå kaliumkar- bonat (28 g) tillsattes. Den heterogena blandningen kokades under återflöde i ytterligare 15 minuter, varpå metyl-2,}-dibrompropionat (10 g) droppvis tillsattes. Tre ytterligare satser kaliumkarbonat l(28 g) och metyl-2,3-dibrompropionat (10 g) tillsattes på samma sätt, varpå blandningen omrördes under återflöde i 12 timmar. Bland- ningen indunstades, återstoden utspäddes med vatten (700 ml), ex- traherades med kloroform och de kombinerade extrakten tvättades med vatten, torkades över MgS0u och indunstades. Den som återstod er- hållna oljan destillerades, varigenom man erhöll metyl-8(5)-íso- propyl-l,4-bensodioxan-2-karboxylat (29,3 g), kokpunkt 115 - l20°C/ 0,5 mm Hg. Genom Cl3-NMR-spektroskopiering bekräftades att produk- ten var en blandning av 8-(7l%) och 5-(29%) isomerer.(A) A stirred solution of 3-isopropyl catechol (23 g) in acetone (250 ml) was heated under reflux, then potassium carbonate (28 g) was added. The heterogeneous mixture was refluxed for a further 15 minutes, then methyl 2,1-dibromopropionate (10 g) was added dropwise. Three additional batches of potassium carbonate 1 (28 g) and methyl 2,3-dibromopropionate (10 g) were added in the same manner, and the mixture was stirred at reflux for 12 hours. The mixture was evaporated, the residue was diluted with water (700 ml), extracted with chloroform and the combined extracts were washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated. The residual oil obtained was distilled to give methyl 8 (5) -isopropyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylate (29.3 g), b.p. 115 DEG-120 DEG C./0.5 mm. Hg. C13 NMR spectroscopy confirmed that the product was a mixture of 8- (71%) and 5- (29%) isomers.

(B) Den på ovan angivet sätt erhållna produkten (29,0 g) i na- triumhydroxidlösning (160 ml; 2,5N-Na0H) upphettades vid 10000 i en halv timme, varpå den så erhållna lösningen kyldes och surgjor- des med koncentrerad saltsyra. Blandningen extraherades med kloro- form (3 x 200 ml), de kombinerade extrakten torkades över MgSOu och indunstades i vakuum, varigenom man som återstod erhöll en olja (18 g) som stelnade när den fick stå. Genom omkristallisation i metanol erhölls en blandning av 8- och 5-ísopropyl-1,ü-bensodioxan- 2-karboxylsyra, smältpunkt 86 - 88°C.(B) The product obtained above (29.0 g) in sodium hydroxide solution (160 ml; 2,5N-NaOH) was heated at 10,000 for half an hour, then the solution thus obtained was cooled and acidified with concentrated hydrochloric acid. The mixture was extracted with chloroform (3 x 200 ml), the combined extracts dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo to give the residue an oil (18 g) which solidified on standing. Recrystallization from methanol gave a mixture of 8- and 5-isopropyl-1,6-benzodioxane-2-carboxylic acid, m.p. 86 DEG-88 DEG.

Analys gg gg Funnet: 611,7 6,3 Beräknat för Cl2Hlu0u2 6U,9 6,3. Ä0 7811382-6 0 N Genom högtrycks väteskekromatografering visade det sig att pro- dukten var en blandning av 8- (86%) och 5- (13%) isomererna. [Épectra Physics 3,500 cs Machine; kolonn, 1' x l/M" 0.D. |1Bondapak C-18; elueringsmedel, acetonitril (1)/0,l5M kaliumvätefosfatbuffert pH 3,5 (2); strömningshasighet lü ml/min.; tryck 600 p.s~i. eller ca i Mag. ~ i Exempel D: En blandning av 8- och 5-metyl-l,U-bensodioxan-2-kar- boxylsyra. Kaliumpermanganat (23,l5 g) sattes i tre portioner till en under omrörning hållen suspension av en blandning av 8- och 5- metyl-2-hydroximetyl-1,U-bensodioxan (20 g) i kaliumhydroxidlös- ning; (6,5 g i 187 m1 H20) vid 5°.c: Reaktionsblandningens temperatur" hölls under l5°C och sedan tillsatsen slutförts, omrördes reaktionsblandningen vid rumstempe- raturen i ä°timmar. Mangandioxid avfiltrerades, filtratet kyldes, surgjordes med koncentrerad saltsyra och den oljeartade produkten, som utföll vid ytterligare kylning, extraherades med kloroform.Analysis gg gg Found: 611.7 6.3 Calculated for Cl2Hlu0u2 6U .9 6.3. Ä 0 7811382-6 0 N High-pressure liquid chromatography showed that the product was a mixture of the 8- (86%) and 5- (13%) isomers. [Épectra Physics 3,500 cs Machine; column, 1 'xl / M "0.D. | 1Bondapak C-18; eluent, acetonitrile (1) / 0.1M potassium hydrogen phosphate buffer pH 3.5 (2); flow rate lü ml / min.; pressure 600 ps ~ i. Example 1: A mixture of 8- and 5-methyl-1,1-benzodioxane-2-carboxylic acid Potassium permanganate (23.15 g) was added in three portions to a stirred suspension of a mixture of 8- and 5-methyl-2-hydroxymethyl-1,1-benzodioxane (20 g) in potassium hydroxide solution (6.5 g in 187 ml of H 2 O) at 5 ° C: The temperature of the reaction mixture was kept below 15 ° C and after the addition is complete, the reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Manganese dioxide was filtered off, the filtrate was cooled, acidified with concentrated hydrochloric acid and the oily product which precipitated on further cooling was extracted with chloroform.

Kloroformextrakten tvättades med 5N-NaOH, den basiska fasen tvät- tades med kloroform och surgjordes därefter med koncentrerad salt- syra till pH 1. Den sura lösningen extraherades med kloroform, de kombinerade extrakten tvättades med saltvatten, torkades över MgS0u och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en blandning av 8- och 5-metyl-1,Ä-bensodioxan-2-karboxylsyra (7,3 g) i form av en sirapsliknande återstod med följdriktiga spektroskopiska egenskaper.The chloroform extracts were washed with 5N-NaOH, the basic phase was washed with chloroform and then acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 1. The acidic solution was extracted with chloroform, the combined extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo. a mixture of 8- and 5-methyl-1,1-benzodioxane-2-carboxylic acid (7.3 g) was obtained in the form of a syrup-like residue with consistent spectroscopic properties.

Ett litet prov förestrades med diazometan och visade sig genom gas- kromatografering vara en blandning av isomerer (5:2).A small sample was esterified with diazomethane and found by gas chromatography to be a mixture of isomers (5: 2).

Exempel E: 6,7-dimetyl-1,4-bensodioxan-2-karboxylsyra.Example E: 6,7-dimethyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid.

CH! CH; “a / °"sr gagn, Û °z°z“s / ° mz" l + --+ --> | T *e r GU O (U “\ 0 cn3 on çya cu3 (A) En under omrörning hållen lösning av 4,5-dimetylkatekol (7,0 g) i torr acetanﬂ (H5 ml) upphettades under återflöde, varpå kaliumkarbonat (5 5) tillsattes åtföljt av droppvis tillsats av etyldibrompropionat (3,5 g). 0 Tillsatsförfarandet upprepades ytterligare tre gånger under 1,25 timmar, varpå reaktionsblandningen omrördes under âterflöde i H0 n 7811382-6 ytterligare 3,75 timmar. Sedan blandningen kylts, filtrerades den, de fasta beståndsdelarna tvättades väl med aceton och det kombine- rade filtratet indunstades i vakuum. Vatten (35 ml) tillsattes, den bildade fasta fällningen uppsamlades, tvättades med petroleum och upptogs därefter i eter. Eterlösningen tvättades med vatten, torka- des över Na2SOu och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll etyl- 6,7-dimetyl-l,H-bensodioxan-2-karboxylat (l0,l7 g), smältpunkt 70 - 71°c._ e Analys EQ Eg Funnet: 65,7 6,8 Beräknat för C13Hl60u! 66,1 6,8.CH! CH; "A / °" sr gagn, Û ° z ° z “s / ° mz" l + - + -> | A stirred solution of 4,5-dimethylcatechol (7.0 g) in dry acetane ﬂ (H5 ml) was heated under reflux, then potassium carbonate (5 5 g) was added. ) was added followed by dropwise addition of ethyl dibromopropionate (3.5 g) The addition procedure was repeated three more times over 1.25 hours, after which the reaction mixture was stirred under reflux in H0 n 7811382-6 for an additional 3.75 hours.After the mixture was cooled, it was filtered The solids were washed well with acetone and the combined filtrate was evaporated in vacuo Water (35 ml) was added, the solid precipitate formed was collected, washed with petroleum and then taken up in ether. The ether solution was washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to give ethyl 6,7-dimethyl-1,1H-benzodioxane-2-carboxylate (10, 17 g), mp 70-71 ° C. Analysis EQ Eg Found: 65.7 6 Calculated for C13H160u! 66.1 6.8.

(B) Genom hydrolys av den ovan angivna estern (5,0 g) med natrium- hydroxid (102, 13 ml) i etanol (125 ml) på sätt som beskrivas för besläktade föreningar (J.A.C.S., 77, 537ü (1956) erhölls rå 6,7- dimetyl-1,4-bensodioxan-2-karboxylsyra (ü,0U g). Ett prov omkris- talliserades i vatten, smältpunkt 150 - l5l°C.(B) By hydrolysis of the above ester (5.0 g) with sodium hydroxide (102, 13 ml) in ethanol (125 ml) as described for related compounds (JACS, 77, 537ü (1956) was obtained 6,7-dimethyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (μ, 0U g) A sample was recrystallized from water, mp 150-115 ° C.

Analys gg Eg Funnet: 65,9 6,0 Beräknat för CllHl20u: 63,5 5,8.Analysis gg Eg Found: 65.9 6.0 Calculated for C 11 H 11 O 2: 63.5 5.8.

Exempel F: §,7-diklor-l,U-bensodioxan-2-karboxylsyra. Genom hydro- lys av etyl-6,7-diklor-1,Ä-bensodioxan-2-karboxylat (5,0 g) med natriumhydroxid (l0%, 10,9 ml) i etanol (50 ml) erhölls 6,7-diklor- 1,4-bensodioxan-2-karboxylsyra (3,4 g), smältpunkt 155 - l58°C, som i förhållande till ett autentiskt prov hade följdriktigt en NMR- spektrum och identiskt Ef-värde (tunnskikstkromatografering).Example F: §, 7-dichloro-1,1-benzodioxane-2-carboxylic acid. Hydrolysis of ethyl 6,7-dichloro-1,1-benzodioxane-2-carboxylate (5.0 g) with sodium hydroxide (10%, 10.9 ml) in ethanol (50 ml) gave 6,7 dichloro-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (3.4 g), m.p. 155 DEG-158 DEG C., which, in relation to an authentic sample, consistently had an NMR spectrum and identical Ef value (thin layer chromatography).

Exempel G: 8-metoxi-1,U-bensodioxan-2-karboxylsyra. 8-metoxi-l,ü- bensodioxan-2-karboxamid (2,Hl g) i 50% saltsyra (35 ml) omrördes vid l00°C i en timme. Den så erhållna lösningen kyldes, utspäddes med vatten (200 ml), lösningen extraherades med kloroform (3 x 100 ml), varpå extrakten torkades över MgSOu och indunstades i vakuum.Example G: 8-Methoxy-1,1-benzodioxane-2-carboxylic acid. 8-Methoxy-1,1-benzodioxane-2-carboxamide (2.1 Hg) in 50% hydrochloric acid (35 ml) was stirred at 100 ° C for one hour. The solution thus obtained was cooled, diluted with water (200 ml), the solution was extracted with chloroform (3 x 100 ml), then the extracts were dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo.

Den fasta återstoden (1,8 g) omkristalliserades i vatten (smält- punkt 75 - 78°C) och därefter i etylacetat)hexan, varigenom man er- höll 8-metoxi-l,U-bensodioxan-2-karboxylsyra, smältpunkt 131 - 13200.The solid residue (1.8 g) was recrystallized from water (m.p. 75 DEG-78 DEG C.) and then in ethyl acetate (hexane) to give 8-methoxy-1,1-benzodioxane-2-carboxylic acid, m.p. - 13200.

Analys 22 šg Funnet: 56,9 h,8 Beräknat för C H O : 57,1 4,8. 10 5 åsoïs ' 15 H0 ?8“ï1382-6 22 Exempel H: 5-metoxi-1,Ä-bensodioxan-2-karboxylsyra. Denna förening framställdes på sätt som angives i exempel G utgående från 5-metoxi- 1,U-bensodioxan-2-karboxamid. Produkten kristalliserades i vatten, smältpunkt 85 - 8700, därefter i etylacetat-hexan, och man erhöll -metoxi-1,4-bensodioxan-2-karboxylsyra, smältpunkt 139 - lHl°C.Analysis 22 šg Found: 56.9 h, 8 Calculated for C H O: 57.1 4.8. Example H: 5-Methoxy-1,1-benzodioxane-2-carboxylic acid. This compound was prepared as described in Example G starting from 5-methoxy-1,1-benzodioxane-2-carboxamide. The product was crystallized from water, m.p. 85 DEG-8700 DEG, then in ethyl acetate-hexane to give methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid, m.p. 139 DEG-1H1 ° C.

Analys äg ﬁﬁ Funnet: 56,9 Ü,3 Beräknat för CIOHIO 5: 57,1 M,8.Analysis owned ﬁﬁ Found: 56.9 Ü, 3 Calculated for CIOHIO 5: 57.1 M, 8.

Exempel I: 6-acetyl-1,4-bensodiokan-2-karboxylsyra. Jones' reagens (ll,6 ml) sattes droppvis till en under omrörning hållen lösning av 6-acetyl-2-hydroximetylçl,U-bensodioxan (N,0 g) i aceton (70 ml) vid 10 - 1500. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperaturen i 18 timmar, utspäddes därefter med isopropano1/vatten/kloroform, den organiska fasen avskiljdes och indunstades i vakuum. Återstoden återupplöstes i kloroform, den så erhållna lösningen extraherades med mättad natriumkarbonatlösning (2 x 30 ml), varpå den basíska fasen tvättades med kloroform, kyldes och surgjordes till pH 1 med koncentrerad saltsyra.Example I: 6-Acetyl-1,4-benzodiocan-2-carboxylic acid. Jones' reagent (11, 6 ml) was added dropwise to a stirred solution of 6-acetyl-2-hydroxymethylcyl, U-benzodioxane (N, 0 g) in acetone (70 ml) at 10 DEG-1500 DEG C. The reaction mixture was stirred at room temperature. for 18 hours, then diluted with isopropanol / water / chloroform, the organic phase separated and evaporated in vacuo. The residue was redissolved in chloroform, the solution thus obtained was extracted with saturated sodium carbonate solution (2 x 30 ml), then the basic phase was washed with chloroform, cooled and acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid.

Den sura lösningen extraherades med kloroform, de kombinera- de extrakten tvättades med mättad saltlösning, torkades över Na2SOu och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll 6-acetyl-1,4-benso- dioxan-2-karboxylsyra (l,56 g), smältpunkt 159-l62°C. Ett prov om- kristalliserades i etanol/etylacetat, smältpunkt_l7H - l75°C.The acidic solution was extracted with chloroform, the combined extracts were washed with saturated brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to give 6-acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (1.56 g). mp 159-162 ° C. A sample was recrystallized from ethanol / ethyl acetate, m.p. 17H - 175 ° C.

Analïs ÅQ ﬁë Funnetß 59,0 4,8 Beräknat för CllHl0O52 59,5 4,5.Analysis ÅQ ﬁ ë Found 59.0 4.8 Calculated for C 11 H 10 O 5 2 59.5 4.5.

Exempel J: 7-acetyl-l,4-bensodioxan-2-karboxylsyra.Example J: 7-Acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid.

(A) En lösning av metyl-2,3-dibrompropionat (l3 ml) i aceton (50 ml) sattes droppvis under en halv timme till en under omrörning hållen suspension av 3,4-dihydroxiacetofenon (l5,l g) och vatten- fritt kaliumkarbonat (28 g) i aceton (100 ml), som upphettades un- der återflöde. Blandningen omrördes under återflöde i 14 timmar och indunstades därefter i vakuum, varpå indunstningsåterstoden för-5 delades mellan kloroform och vatten. Kloroformextrakten tvåttades med vatten, torkades över MgS0u och indunstades, varigenom man som återstod erhöll en blandning (18 g) av 6- och 7-acetyl-l,ü-benso- dioxan-2-karboxylsyra-metylester i förhållande 2:1 (bestämt medelst Cl3-NMR-spektroskopiering. Ett prov av denna râprodukt omkristalli- QUALITY? H0 23 7811382-6 serades i isopropanol, smältpunkt 68 ~ 80°C.(A) A solution of methyl 2,3-dibromopropionate (13 ml) in acetone (50 ml) was added dropwise over half an hour to a stirred suspension of 3,4-dihydroxyacetophenone (15, Ig) and anhydrous potassium carbonate (28 g) in acetone (100 ml), which was heated under reflux. The mixture was stirred at reflux for 14 hours and then evaporated in vacuo, after which the residue was partitioned between chloroform and water. The chloroform extracts were washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated to give a residue (18 g) of a mixture of 6- and 7-acetyl-1,1-benzodioxane-2-carboxylic acid methyl ester 2: 1 (determined by sample C1 NMR spectroscopy A sample of this crude product was recrystallized from isopropanol, m.p. 68 ~ 80 ° C.

Analys EQ Äﬁ Funnet: 60,7 4,9 Beräknat för C12Hl2051 61,0 5,1.Analysis EQ Ä ﬁ Found: 60.7 4.9 Calculated for C 12 H 20 O 5 1 61.0 5.1.

(B) En vattenlösning av natriumhydroxid (1,2 g i 5 ml vatten) sattes till en under omrörning hållen lösning av den här ovan un- der (A) erhållna produkten (7 g) i etanol (25 ml) vid 1500. Reak- tionsblandningen hölls under 25°C i en halv timme, varpå blandningen indunstades i vakuum, indunstningsåterstoden triturerades med vat- ten, surgjordes med koncentrerad saltsyra och extraherades med klo- roform. De kombinerade kloroformextrakten torkades över MgS0u, in- dunstades i vakuum och återstoden (l,46 g) omkristalliserades i etylacetat/metanol, varigenom man erhöll 7-acetyl-l,H-bensodioxan~ 2-karboxylsyra, smältpunkt 167 - l68°C.(B) An aqueous solution of sodium hydroxide (1.2 g in 5 ml of water) was added to a stirred solution of the product obtained above under (A) (7 g) in ethanol (25 ml) at 1500 DEG. The reaction mixture was kept below 25 ° C for half an hour, after which the mixture was evaporated in vacuo, the evaporation residue was triturated with water, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with chloroform. The combined chloroform extracts were dried over MgSO 4, evaporated in vacuo and the residue (1.46 g) recrystallized from ethyl acetate / methanol to give 7-acetyl-1,1H-benzodioxane-2-carboxylic acid, m.p. 167-168 ° C.

Analys šg ﬁﬂ Funnet= 59,0 3,5 Beräknat för Cllﬂlo 5! 59,5 ü,5.Analysis šg ﬁﬂ Found = 59.0 3.5 Calculated for Cll ﬂ lo 5! 59.5 A.5.

Genom högtrycks vätskekromatografering (HPLC) visade det sig att isomerrenheten var ca 96% [špectra Physics 3,500 CS Machine; kolonn l' x l/U" 0.D. y-Bondapak C-18; elueringsmedel, acetonitril (l)/0,05M kaliumvätefosfatbuffert pH 4,5 (2); strömningshastighet 0,6 ml/min.; tryck 780 p.s.i. eller 5,H MPaL Den sura vattenfasen indunstades i vakuum, indunstningsåter- stoden extraherades med metanol, de kombinerade extrakten indunsta- des i vakuum och produkten (5,5 g) omkristalliserades i etylacetat/ metanol och man erhöll 6-acetyl-l,4-bensodioxan-2-karboxylsyra.High pressure liquid chromatography (HPLC) showed that the isomer purity was about 96% [špectra Physics 3,500 CS Machine; column 1 'xl / U "0.D. y-Bondapak C-18; eluent, acetonitrile (1) / 0.05M potassium hydrogen phosphate buffer pH 4.5 (2); flow rate 0.6 ml / min; pressure 780 psi or 5, H MPaL The acidic aqueous phase was evaporated in vacuo, the evaporation residue was extracted with methanol, the combined extracts were evaporated in vacuo and the product (5.5 g) was recrystallized from ethyl acetate / methanol to give 6-acetyl-1,4- benzodioxane-2-carboxylic acid.

HPLC visade endast en komponent som svarade mot ett autentiskt prov framställt på sätt som angives i exempel I.HPLC showed only one component corresponding to an authentic sample prepared in the manner set forth in Example I.

Exempel K: (A) (+)l,Ä-bensodioxan-2-karboxylsyra. l,U-bensodioxan-2-karboxyl- syra (2l,6 g) och (+)dehydroabietylamin (3H,26 g) sammanblandades i het, metylerad industrisprit (1000 ml), varpå blandningen fick stå vid rumstemperaturen i 2H timmar. Den bildade fällningen av- filtrerades (20 g), filtratet indunstades till 600 ml och fick stå i H8 timmar, varunder ytterligare fast produkt (H g) bildades. Den kombinerade produkten (20 g, smältpunkt 200 - 2l0°C) omkristalli- serades flera gånger i metylerad industrisprit-metanol till konstant smältpunkt 229 ~ 23000 (3,0 g), varpå moderlutarna från de två sista '1 , I m” J* wmrcwvw-qvnr fm-»ef ”f (H * _ ' M 49 7811382-6 ' 3 omkristallisationerna kombinerades. Deras volym reducerades och den bildade fasta produkten (5,6 g) uppsamlades. Detta salt om- vandlades till den fria karboxylsyran (5,5 8), 0(D + 60,l° (l% i kloroform) på standardiserat sätt, varpå den omkristalliserades två gånger i toluen. Man erhöll på detta sätt (+)l,H-bensodioxan-2- karboxylsyra (0,23 g), smältpunkt 98 - 99°C, 0(D = + 62,10 (l% lös- ning i kloroform).Example K: (A) (+) 1,1-Benzodioxane-2-carboxylic acid. 1,1-Benzodioxane-2-carboxylic acid (2.1, 6 g) and (+) dehydroabietylamine (3H, 26 g) were mixed in hot methylated industrial spirit (1000 ml) and the mixture was allowed to stand at room temperature for 2H hours. The precipitate formed was filtered off (20 g), the filtrate was evaporated to 600 ml and allowed to stand for H8 hours, during which time a further solid product (H g) formed. The combined product (20 g, m.p. 200-210 ° C) was recrystallized several times in methylated industrial spirit methanol to a constant melting point 229 ~ 23000 (3.0 g), whereupon the mother liquors from the last two The recrystallizations were combined. Their volume was reduced and the solid product formed (5.6 g) was collected. This salt was converted to the free carboxylic acid. ../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../ .. (5.5 8), 0 (D + 60.1 ° (1% in chloroform) in a standardized manner, then it was recrystallized twice in toluene to give (+) 1,1-H-benzodioxane-2-carboxylic acid (0.23 g), m.p. 98-99 ° C, 0 (D = + 62.10 (1% solution in chloroform).

Analys 12. lg Funneti 50,3 ﬂ,4 Beräknat för C9H8Ouå 60,0 'Ä,5- (B) (-)1,H-bensodioxan-2-karboxylsyra. De första moderlutarna (600 ml), som erhölls i det föregående försökét, indunstades i vakuum och den oljeartade återstoden upptogs i aceton (250 ml) och ställdes undan till dess att kristallisationen var fullständig. Den fasta produkten (l0,0 g) uppsamlades, omkristalliserades i acetcn, varpå saltet (6,0 g) omvandlades till den fria syran på standardi- serat sätt med användning av utspädd svavelsyra. Råprodukten upp- togs i kloroform, kromatograferades på kiseldioxidgel (kolonn x 50 mm), varpå eluering genomfördes med kloroform. Eluatet in- dunstades i vakuum och indunstningsåterstoden omkristallíserades i toluen, varigenom man erhöll (-01,4-bensodioxan-2-karboxylsyra (0,90 g), smältpunkt 98 - 99°C, 0(D = -66,l° (l% lösning i kloro- form). ' Analys 0 äg gg Funnet: 59,9 H,5 Beräknat för C9H8On2 60,0 H,5.Analysis 12. lg Found 50.3 ﬂ.4 Calculated for C 9 H 8 O 6 60.0, N, 5- (B) (-) 1,1H-benzodioxane-2-carboxylic acid. The first mother liquors (600 ml) obtained in the previous experiment were evaporated in vacuo and the oily residue was taken up in acetone (250 ml) and set aside until crystallization was complete. The solid product (1.0.0 g) was collected, recrystallized from acetyl, then the salt (6.0 g) was converted to the free acid in a standardized manner using dilute sulfuric acid. The crude product was taken up in chloroform, chromatographed on silica gel (column x 50 mm), then eluting with chloroform. The eluate was evaporated in vacuo and the evaporation residue was recrystallized from toluene to give (-01.4-benzodioxane-2-carboxylic acid (0.90 g), m.p. 98-99 ° C, 0 (D = -66.1 ° ( 1% solution in chloroform). 'Analysis 0 eig gg Found: 59.9 H, 5 Calculated for C9H8On2 60.0 H, 5.

Exempel L: N-(1,Ä-bensodioxan-2-karbonyl)homopiperazin. Denna före- ning framställdes på sätt som angives i exempel A med användning av homopiperazin i stället för piperazin. Ett prov av hydroklori- den omkristalliserades i metanol, smältpunkt 18900.Example L: N- (1,1'-benzodioxane-2-carbonyl) homopiperazine. This compound was prepared in the manner set forth in Example A using homopiperazine instead of piperazine. A sample of the hydrochloride was recrystallized from methanol, m.p.

Analys ÉQ ﬁg IN Funnetr 56,2 6,2 9,3 Beräknat för cluﬂlßuzoïﬂci: 56,3 _ 6,14 9,14 Exempel M: 6- och 7-(blandning)klor-l,H-bensodioxan-2-karboxylsyra.Analysis ÉQ ﬁ g IN Funnetr 56.2 6.2 9.3 Calculated for clu uz luzuzoï 56 ci: 56.3 _ 6.14 9.14 Example M: 6- and 7- (mixture) chloro-1,1H-benzodioxane-2-carboxylic acid .

(A) Klorgas leddes genom en under omrörning hållen iskall lösning av metyl-l,H-bensodioxan-2-karboxylat (10 g) i kloroform (100 ml) _i närvaro av aluminiumklorid (0,06 g). Reaktionen avbröts efter 20 7s11ss2-6 minuter, varpå lösningen renblåstes med kväve, tvättades med vat- ten, därefter med en natriumbikarbonatlösning och till sist återigen med vatten, torkades över Na2S0u och indunstades i vakuum, varigenom man som indunstningsåterstod erhöll en blandning (lzl, bestämt me- delst Cl3-NMR-spektroskopiering) av metyl-6- och 7-klor-1,N-benso- dioxan-2-karboxylat (l2,0 g)._ (B) Ett prov av den ovan angivna produkten (1,4 g) i etanol (20 ml) behandlades med en lösning av natriumhydroxid (O,25 g) i vatten (1 ml) vid rumstemperaturen, varigenom svartfärgning utvecklades.(A) Chlorine gas was passed through a stirred ice-cold solution of methyl 1,1H-benzodioxane-2-carboxylate (10 g) in chloroform (100 ml) in the presence of aluminum chloride (0.06 g). The reaction was quenched after 20 minutes for 2-6 minutes, then the solution was purged with nitrogen, washed with water, then with a sodium bicarbonate solution and finally again with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to give a mixture (evaporator). determined by C13 NMR spectroscopy) of methyl 6- and 7-chloro-1,1-benzodioxane-2-carboxylate (1.2 g). (B) A sample of the above product ( 1.4 g) in ethanol (20 ml) was treated with a solution of sodium hydroxide (0.25 g) in water (1 ml) at room temperature, whereby black coloration developed.

Efter H8 timmar vid rumstemperaturen indunstades blandningen i va- kuum, utspäddes med vatten, extraherades med kloroform och kloro- formfasen kasserades. Vattenfasen surgjordes med koncentrerad salt- syra, extraherádes med kloroform, varpå de kombinerade extrakten torkades över MgS0¿ och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en blandning (1,0 g) av 6- och 7-klor-l,U-bensodioxan-2-karboxyl- syra med en smältpunkt av lH5 - lH6°C och följdríktiga spektrosko- piska egenskaper.After H8 hours at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo, diluted with water, extracted with chloroform and the chloroform phase was discarded. The aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid, extracted with chloroform, then the combined extracts dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo to give a mixture (1.0 g) of 6- and 7-chloro-1,1-benzodioxane. 2-carboxylic acid with a melting point of 1H5 - 1H6 ° C and consistent spectroscopic properties.

Exempel N: 2-metyl-1,U-bensodioxan-2-karboxylsyra. Jones' reagens (33,3 ml) sattes droppvis till en under omrörning hallen lösning av 2-hydroximetyl-2-metyl-1,ü-bensodioxan (5 g) i aceton (300 ml) vid 500, varpå reaktionsblandningens temperatur fick stiga till rumstemperaturen. Isopropanol (10 ml) tillsattes därefter åtföljd av vatten (200 ml), lösningen extraherades med kloroform och extrak- ten indunstades i vakuum. Den som índunstningsåterstod erhållna ol- jan upptogs i kloroform (200 ml), extraherades därefter med utspädd natríumbikarbonatlösning och den vattenhaltiga fasen tvättades yt- terligare med kloroform. Den vattenhaltiga fasen surgjordes därefter med saltsyra, extraherades med kloroform, de kombinerade extrakten tvättades med vatten, torkades över MgSOn och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll 2-metyl-1,H-bensodioxan-2-karboxylsyra (1,7 g).Example N: 2-methyl-1,1-benzodioxane-2-carboxylic acid. Jones' reagent (33.3 ml) was added dropwise to a stirred solution of 2-hydroxymethyl-2-methyl-1,1-benzodioxane (5 g) in acetone (300 ml) at 500 DEG C., after which the temperature of the reaction mixture was allowed to rise to room temperature. Isopropanol (10 ml) was then added followed by water (200 ml), the solution was extracted with chloroform and the extracts were evaporated in vacuo. The oil obtained as the evaporation residue was taken up in chloroform (200 ml), then extracted with dilute sodium bicarbonate solution and the aqueous phase was further washed with chloroform. The aqueous phase was then acidified with hydrochloric acid, extracted with chloroform, the combined extracts washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo to give 2-methyl-1,1-benzodioxane-2-carboxylic acid (1.7 g).

Ett prov omkrístalliserades i toluen, smältpunkt 133 - 13400. lnalgs zg gig Funnet: 61,8 5,2 Beräknat för C10Hl00u! 61,9 5,2. ]?c)CïR_§§tHÅïÃñEï, 7811382-6 2¿ Exempel O: cis- och trans-etyl-3-metyl-T,4~bensodioxan- 2-karboxylat. Dessa föreningar separerades från varandra genom preparativ HPLC och identifierades med hjälp av NMR-spektroskopiering enligt publicerade data (se exem- pelvis J. Med. Chem., 10, 880, 1967). VArje isomer hydrolyserades till den motsvarande syran, som omvand- lades till syrakloriden utan ytterligare karakterisering.A sample was recrystallized from toluene, mp 133 - 13400. lnalgs zg gig Found: 61.8 5.2 Calculated for C10H100u! 61.9 5.2. ] O c: Cis- and trans-ethyl-3-methyl-T, 4-benzodioxane-2-carboxylate. These compounds were separated from each other by preparative HPLC and identified by NMR spectroscopy according to published data (see, for example, J. Med. Chem., 10, 880, 1967). Each isomer was hydrolyzed to the corresponding acid, which was converted to the acid chloride without further characterization.

Exempel P: 4~amino-6,7-dimetoxi-2-(3-metylpiperazin-1- ' yl)kinazolin. 4-amino-2-klor-6,7-dimetoxikinazolin (8,05 g) och 2-metylpiperazin (10 g) upphettades under återflöae 1 butanol 1 15 timmarl Reaktionsblananingen indunstades därefter i vakuum och den som återstod er- hållna oljan upptogs i kloroform (200 ml), lösningen tvättades med vatten (4 x 50 ml), torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum. Den som indunstningsåterstod erhållna oljan 113 g) omkristalliserades i isopropanol och man erhöll 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(3-metyl-pipera- zin-1-yl)kinazolin-hemihydrat (3,0 g), smältpunkt 185- 1s7°c.Example P: 4-Amino-6,7-dimethoxy-2- (3-methylpiperazin-1-yl) quinazoline. 4-Amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (8.05 g) and 2-methylpiperazine (10 g) were heated under reflux in 1 butanol for 15 hours The reaction mixture was then evaporated in vacuo and the remaining oil was taken up in chloroform (200 mL), the solution was washed with water (4 x 50 mL), dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo. The oil obtained as evaporation residue 113 g) was recrystallized from isopropanol to give 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (3-methyl-piperazin-1-yl) quinazoline hemihydrate (3.0 g), m.p. 185-17 ° C.

Analys n~§Q n gg gg Funnet: - 58,1 6,8 22,8 Beräknat för C15H21N5O21/2H20: 57,7 7,1 22,4. 27 7811382-6 RESULTAT AV FARMAKOLOGISKA PROVNINGAR: Föreningarna administrerades oralt med 5.0 mg/kg på grupper om vardera 6 hypertensiva råttor. Systoltryok och hjärtfrekvenser registrerades med en uppblåsbar svansmanschett och en variabel kapacitansgivare förbunden med ett oscilloskop. Råttorna placerades i en varm låda med 33°C i 20-30 minuter före blodtrycksmätningen, detta för att åstadkomma rätt bestämning av pulsen i svansartären.Analysis n ~ §Q n gg gg Found: - 58.1 6.8 22.8 Calculated for C15H21N5O21 / 2H20: 57.7 7.1 22.4. RESULTS OF PHARMACOLOGICAL TESTS: The compounds were administered orally at 5.0 mg / kg to groups of 6 hypertensive rats each. Systolic pressure and heart rates were recorded with an inflatable tail cuff and a variable capacitance sensor connected to an oscilloscope. The rats were placed in a warm box at 33 ° C for 20-30 minutes before the blood pressure measurement, in order to achieve the correct determination of the pulse in the tail artery.

Blodtrycket och hjärtfrekvensen registrerades före administrationen av föreningen och därefter 1, 2, 4 och 6 timmar efter oral administra- tion av den antihypertensiva föreningen Pratozin, som administrerades med hjälp av en sond. Samtliga försöksdjur hade ett kontrollsystol- tryck över 160 mm Hg. l Med tillämpning av den ovan angivna provningsmetoden erhölls följande resultat: o \ i N »f N ---<:-- i / t\ \ j . w/V an-" - (nya ¿ i* X. V" NH2 (R)n W' Maximalt procentuellt blodtrycksfal] i mm;.Hg beräknat med formeln I verkligt blodtrycksfall X 100% kontrollblodtryck_:___]_3Q___ _ _ ____ _ _ __ _ _ 6,7-dimetoxy 1 77 6.7-dimetox 2 - 72 - an; 7811382-6 za Med tillämpning av den ovan angivna provningsmetoden er- hölls följande resultat: / -EL c: H o .7811-382-6 mm maa ßm omv | Muwuuwøﬁnﬁﬂonunøx ﬁﬂmmmmuhwßmoﬁn uwﬁﬂxHm> GHmEH0w wmš ßmﬂxmnmﬂ mm .EE ﬁ woof N Ümwmaumupwoﬁn »Hﬁwsbamuounﬂ .Ämﬁš _ n.Blood pressure and heart rate were recorded before the administration of the compound and then 1, 2, 4 and 6 hours after oral administration of the antihypertensive compound Pratozin, which was administered by means of a probe. All experimental animals had a control systolic pressure above 160 mm Hg. Using the above test method, the following results were obtained: o \ i N »f N --- <: - i / t \ \ j. w / V an- "- (new ¿i * X. V" NH2 (R) n W 'Maximum percentage blood pressure drop] in mm; .Hg calculated using the formula I actual blood pressure drop X 100% control blood pressure _: ___] _ 3Q___ _ _ ____ _ _ __ _ _ 6,7-dimethoxy 1 77 6.7-dimethoxy 2 - 72 - an; 7811382-6 za Using the test method indicated above, the following results were obtained: / -EL c: H o .7811-382-6 mm maa ßm omv | Muwuuwø ﬁ n ﬁﬂ onunøx ﬁﬂ mmmmuhwßmo ﬁ n uw ﬁﬂ xHm> GHmEH0w wmš ßm ﬂ xmnm ﬂ mm .EE ﬁ woof N Ümwmaumupwo ﬁ n »H ﬁ wsbamuoun š _ Ä.

.Hm Ahwuﬂswﬁ lm S00 lw m >\ ï O nu . >m mnﬁﬂwﬂmﬁﬂ. s l/ . w O m3 . . _ . \/_\ol\ 281 138.216 woo.. M om... i. kvßmuwoanﬁïmoæuﬁgm Haßwwvﬁoæhﬂumöan Mmﬂﬁvnﬁmš ¶ :Hmšuom .mmš umnxmnmn .om .än .Smwmxomnwwoﬂn "Ãaoﬂvﬂmuonw "Ämﬁﬁxmå > N ,_.__--í%______,_ï_ __ 1811382-6 mm OCH Akwhmnömﬂäls. .S00 | w ~\\ 0 . >m mﬂﬁmwﬂmﬁnvﬁo Q//._ OL;\ w Qw æ o m _. -|_. Moæuubopﬁnﬁ Honung. å? x ïwwöxuwupwoﬂn »uﬁäwf øﬂwﬁnow Uwš umﬂxwuwn mm .EE ﬂ N M ïmmuwvﬁuwuuwoﬁn pïmuunwuonm .åßeﬁnwwﬁ A N), x/ :Yaga Qumffïi 32 7811382-6 \\ o _ Nß mcmhu _ Ä m F/ o § mmm _ v 0/ Noa UGHGUGNHQ 1.. mamma .wﬂu H : O mao O moﬂ .+V x\w/;\\ /J\\ : ínuu omv I xuwnßwoﬂnﬁﬁowuøox NOOP w HHm«wxo>upwoHn »mﬁHx»w> :H®E.HO% .ÜÜE UÜCHMWHÜQ »ES H N m .Éumuwxomuuwoan ßaﬂwäßnmooum ﬂﬂmšﬂuwmä 33 781138_2¶-¶-í6..Hm Ahwu ﬂ sw ﬁ lm S00 lw m> \ ï O nu. > m mn ﬁﬂ w ﬂ m ﬁﬂ. s l /. w O m3. . _. \ / _ \ ol \ 281 138.216 woo .. M om ... i. kvßmuwoan ﬁ ïmoæu ﬁ gm Haßwwv ﬁ oæh ﬂ umöan Mm ﬂﬁ vn ﬁ mš ¶: Hmšuom .mmš umnxmnm. __ 1811382-6 mm AND Akwhmnöm ﬂ äls. .S00 | w ~ \\ 0. > m m ﬂﬁ mw ﬂ m ﬁ nv ﬁ o Q //._ OL; \ w Qw æ o m _. - | _. Moæuubop ﬁ n ﬁ Honey. oh? x ïwwöxuwupwo ﬂ n »u ﬁ äwf ø ﬂ w ﬁ now Uwš um ﬂ xwuwn mm .EE ﬂ NM ïmmuwv ﬁ uwuuwo ﬁ n pïmuunwuonm .åße ﬁ nww ﬁ AN), x /: Yaga Qumffïi 32 7811382m M \ FHH _N M \ FH _N M \ F \ uH / n \ uH . mamma .w ﬂ u H: O mao O mo ﬂ. + V x \ w /; \\ / J \\: ínuu omv I xuwnßwo ﬂ n ﬁﬁ owuøox NOOP w HHm «wxo> upwoHn» m ﬁ Hx »w>: H®E.HO% .ÜÜE UÜCHMWHÜQ »ES HN m .Éumuwxomuuwoan ßa ﬂ wäßnmooum ﬂﬂ mš ﬂ uwmä 33 781138_2¶-¶-í6.

Nm Om Éïz mmuou O MGU om? | xu>H»woHnﬁHo~»qox wøor x HHm«wxo>H»woHn »mﬁHxuw> nﬁwänom wmñ umﬂxmHmQ.mm .EE.ﬁ Hﬁmmmxomnvwøﬁﬁ ßﬂawﬂuﬂmuouà ﬁﬁmﬁﬂxmä _ :Inllllxllulíllliíl-dl! 1: fin. u; Il. . 59003 QUALITY; ,,N__1a11s_s_2_-_,6_._- % } l* HHmmmUÉUNVHQÜOHQ .uaﬁwﬁßnmvømm uﬁnmﬁﬂ NMS ...Svii- ëfšíixxšli. tuff! v ...l 1:23 \ 0 \ wm u SU _ _ w \ \ W mn TJ" Å _ E moon O å \ _ z / , w _ - i. 02 .. xuñnåoﬁnﬂﬁoupmox än: x Hﬁüwmuwuuwoﬂa »mﬁämxf :Hwšuom wwñ umnvmwnmn mm .EE .w N HmNm Om Éïz mmuou O MGU om? | xu> H »woHn ﬁ Ho ~» qox wøor x HHm «wxo> H» woHn »m ﬁ Hxuw> n ﬁ wänom wmñ um ﬂ xmHmQ.mm .EE. ﬁ H ﬁ mmmxomnvwø ﬁﬁ ß ﬂ aw ﬂ u ﬂ muouà ﬁﬁl ll mll x! 1: fin. u; Il. . 59003 QUALITY; ,, N__1a11s_s_2 _-_, 6 _._-%} l * HHmmmUÉUNVHQÜOHQ .ua ﬁ w ﬁ ßnmvømm u ﬁ nm ﬁﬂ NMS ... Svii- ëfšíixxšli. tough! v ... l 1:23 \ 0 \ wm u SU _ _ w \ \ W mn TJ "Å _ E moon O å \ _ z /, w _ - i. 02 .. xuñnåo ﬁ n ﬂﬁ oupmox än: x H ﬁ üwmuwuuwo ﬂ a» m ﬁämxf: Hwšuom wwñ umnvmwnmn mm .EE .w N Hm

Claims

10 15 20 25 30 35 55 7811382-6 PATENT CLAIMS

A compound of the formula CH 3 O I! \ / N N___ c (I) ä \ «: H2> m_ / o ° R ﬁ V N ._ RI I / o R CH 0 m2 where m is 1 or 2; R 1 is hydrogen or methyl; X is -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - or -CH (CH 3) -; and each of the general symbols R 2 and R 3, one independently of the other, represents hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyl or halogen; or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

A compound according to claim 1; 4-Amino-2- [4- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazin-1-yl] -6-7-dimethoxyquinazoline.

Pharmaceutical preparation for regulating the cardiovascular system and in particular for treating hypertension, characterized in that it contains a compound of the kind defined in claim 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. together with a pharmaceutically acceptable substance as diluent or carrier.

4. A process for the preparation of the compound of general formula I as defined in claim 1, characterized in that a quinazoline having the formula ° 2 ° I! Wherein Q represents a readily leaving group, such as chlorine, bromine, iodine, lower alkoxy or (lower alkyl) thio, is reacted with a compound of formula _ R 1 / O HN / * <t (III) 0 N__ * mn 2 Ra ÖICI where R 1, R 2, R 3, X and m have the meanings given in claim 1.

5. A process for the preparation of the compound of the general formula I defined in claim 1, characterized in that a quinazoline of the formula 1x. N (VI) \: T / \ NH ca) / cn3o Vä; 2.N32 where R1 and m have the meanings given in claim 1 are reacted with a carboxylic acid of the formula. Wherein R 2, R 3 and X have the meanings given in claim 1, or with a functional equivalent thereof as acylating agent.

6. A process according to claim 5, characterized in that the functional equivalent is an acid chloride or bromide, an activated ester or mixed anhydride of the compound VII. e ll »Walpoø ﬂ