JPH09291034A - Condensed pyridine compound and its use as medicine - Google Patents

Condensed pyridine compound and its use as medicine

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JPH09291034A
JPH09291034A JP15555796A JP15555796A JPH09291034A JP H09291034 A JPH09291034 A JP H09291034A JP 15555796 A JP15555796 A JP 15555796A JP 15555796 A JP15555796 A JP 15555796A JP H09291034 A JPH09291034 A JP H09291034A
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JP15555796A
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Japanese (ja)
Inventor
Takashi Futamura
Tsugio Ikebe
Junichi Maeda
Nobuhiro Sakurai
Hiroyuki Ushio
隆史 二村
順一 前田
伸弘 櫻井
次男 池部
博之 牛尾
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd
吉富製薬株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a condensed pyridine compound useful as a therapeutic agent for Parkinson's disease, having affinity for a dopamin D3 receptor.
SOLUTION: This compound is shown by formula I [R1 and R2 are each H, a halogen, etc.; R3 is H, an alkyl, etc.; X is S(O)m ((m) is 0, 1 or 2), etc.; (n) is 0 or 1] such as 2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-4-phenyl-7,8-dihydro-5H- thiopyrano[4,3-b]pyridine. The compound of formula I is obtained by reacting a compound of formula II (Y is a halogen) with a compound of formula II. The compound shows more affinity for a D3 receptor than to a D2 receptor.
COPYRIGHT: (C)1997,JPO

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【発明の属する技術分野】本発明はドーパミンD 3 (以下、D 3ともいう)受容体に親和性を有する新規な縮合ピリジン化合物に関する。 The present invention relates to dopamine D 3 (hereinafter also referred to as D 3) relates to a novel fused pyridine compounds with affinity for the receptor. さらに詳しくは、中枢用剤、 More particularly, the central for the agent,
特に精神分裂病、分裂情動性障害、器質性精神障害、感情障害、不安、睡眠障害、鬱病、精神病性の鬱病、薬物乱用あるいは薬物(コカインなど)依存による精神運動機能障害、嗜癖、人格障害、パーキンソン病あるいは遅発性ジスキネジーなどの運動障害、精神安定剤によるパーキンソニズム、記憶障害、躁病、概日周期障害、小児・思春期における精神医学的障害、高齢者における問題行動、痴呆、性障害(インポテンツなど)などの治療薬、既存の抗パーキンソン病薬の副作用治療薬、あるいは制吐剤、特に消化管由来の悪心・嘔吐に対する治療薬として有用な新規なD 3受容体遮断薬に関する。 Especially schizophrenia, schizoaffective disorder, organic mental disorders, affective disorders, anxiety, sleep disorders, depression, psychotic depression, drug abuse or drugs (such as cocaine) psychomotor impairment due to dependency, addiction, personality disorders, movement disorders such as Parkinson's disease or tardive dyskinesia, tranquilizer by parkinsonism, memory disorders, mania, circadian rhythm disorders, psychiatric disorders in children and adolescents, behavior problems in the elderly, dementia, sexual dysfunction ( impotence, etc.) the therapeutic agent such as side effects treatment of existing anti-Parkinson agents, or antiemetics, more particularly useful novel D 3 receptor blocker as a treatment for nausea and vomiting from the digestive tract.

【0002】 [0002]

【従来の技術】精神分裂病は、思春期から40歳ぐらいまでの時期に、およそ1000人に7〜8人の割合で発症するといわれ、その半数あまりが明らかな人格変化をきたすため、良好な社会適応がむずかしくなる重大な精神障害である。 BACKGROUND OF THE INVENTION Schizophrenia is, the time from puberty until about 40 years old, it is said to be developing at a rate of 7-8 people to about 1,000 people, for the half too is causing an obvious personality changes, good it is a serious mental disorder that social adjustment is difficult. この難病の症状発現の主たる原因としては、ドーパミンが過剰に遊離されることにより、シナプス間隙のドーパミン濃度が上昇しドーパミン神経活動の異常興奮が起こるというドーパミン過剰説が有力である。 The major cause of manifestations of this incurable disease, by dopamine is excessively released, dopamine excess theory that hyperexcitability dopamine neuronal activity increases dopamine concentration in the synaptic cleft occurs is dominant. 従来、抗精神病薬としてクロルプロマジンなどのフェノチアジン誘導体やハロペリドールなどのブチロフェノン誘導体が臨床に用いられているが、これら薬剤の抗精神病作用はD 2受容体遮断作用に基づくと考えられている。 Conventionally, butyrophenone derivatives such as phenothiazine derivatives and haloperidol such chlorpromazine as an antipsychotic is used in the clinical antipsychotic activity of these agents is believed to be based on D 2 receptors blocking action. しかしながら、これらのD 2受容体遮断作用を主作用とする定型抗精神病薬の場合、急性的な投与および長期連用した場合に発現する錐体外路症状(遅発性ジスキネジア、急性ジストニア、アカシジアなど)や内分泌異常(高プロラクチン血症、無月経など)などの副作用の発現が重大な問題となっている。 However, in the case of typical antipsychotics which mainly acts these D 2 receptors blocking action, extrapyramidal symptoms expressed when acute administration and long-term use (tardive dyskinesia, acute dystonia, etc. akathisia) and endocrine abnormalities (hyperprolactinemia, amenorrhea, etc.) expression of side effects such as has become a serious problem.

【0003】1979年、ドーパミン受容体は薬理学的手法によりアデニル酸シクラーゼへの連関形態から2つの受容体サブタイプに分類された[ネイチャー(Nat [0003] 1979, dopamine receptors have been classified into two receptor subtypes from association form of the adenylate cyclase by pharmacological methods [Nature (Nat
ure)、第227巻、93−96頁(1979)]。 ure), 227, pp. 93-96 (1979)].
すなわち、促進性GTP結合タンパク質(Gsタンパク質)を介してアデニル酸シクラーゼを賦活してサイクリックAMPを産出するD 1受容体型と、抑制性Gタンパク質(Giタンパク質)を介してアデニル酸シクラーゼを抑制しサイクリックAMPの産出を抑制するD 2受容体型である。 That is, through the D 1 receptor type to produce cyclic AMP by activating adenylate cyclase via a stimulatory GTP-binding protein (Gs proteins), inhibitory G proteins (Gi proteins) suppresses adenylate cyclase it is to suppress D 2 receptor type the production of cyclic AMP. その後、分子生物学の発展に伴い、新たにドーパミン受容体として5つの異なる遺伝子がクローニングされた。 Then, with the molecular biology of development, five different genes as a new dopamine receptor has been cloned. これらのサブタイプは、ホモロジーや遺伝子構造の類似性からD 1ファミリーに属するD 1 、D 5 These subtypes, D 1, D 5 belonging to the D 1 family from the similarity of homology and gene structure
受容体とD 2ファミリーに属するD 2 、D 3 、D 4受容体に分類されている[トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ(Trends in Pharm D 2 belonging to the receptor and D 2 family, D 3, D 4 have been classified into receptor [Trends-in Pharmacology logical Sciences (Trends in Pharm
acol. acol. Sci. Sci. )第15巻、264頁(199 ) Volume 15, 264 pp. (199
4)]。 4)].

【0004】D 3受容体は、1990年にラットおよびヒトcDNAライブラリーよりクローニングされた[ネイチャー(Nature)、第347巻、146頁(1 [0004] D 3 receptor was cloned from rat and human cDNA libraries in 1990 [Nature (Nature), 347, pp. 146 pp. (1
990)]。 990)]. 膜貫通領域ではD 2受容体と75%のホモロジーがあり、構造的にはD Is a transmembrane region has D 2 receptor and 75% homology, the structural D 2受容体と非常によく似ている。 It is very similar to the 2 receptor. 2受容体に親和性を有している化合物の多くは、D 3受容体に対しても親和性を有している。 Many of the compounds have an affinity for D 2 receptors, have affinity for D 3 receptors.

【0005】また、薬理学的性質においてもD 3受容体はD 2受容体と同様の結合性リガンド親和性を有している。 Moreover, D 3 receptors in the pharmacological properties has binding ligand affinity similar to D 2 receptor. その一方で、受容体選択性は薬物によってかなりの違いがある。 On the other hand, receptor selectivity is a significant difference by the drug. 従来のドーパミン作動薬は一般にD 2受容体に比し、D 3受容体に数倍高い親和性を示す。 Conventional dopamine agonist generally compared to D 2 receptors, they show several times higher affinity to D 3 receptors. それらの比であるD 2受容体親和性(Ki値)/D 3受容体親和性(Ki値)は、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬と比較して、スルピリドなどの非定型抗精神病薬の方が高いことが知られている[ネイチャー(Natur D 2 receptor affinity are their ratio (Ki value) / D 3 receptor affinity (Ki values), compared to a typical antipsychotic such as haloperidol, towards the atypical antipsychotics such as sulpiride it is known that high [Nature (Natur
e)、第347巻、146頁(1990)]。 e), 347, pp. 146 (1990)]. また、ドーパミンは5つのサブタイプの中で、D 3受容体に親和性が最も高い。 Also, dopamine in five subtypes, the highest affinity for the D 3 receptor. 以上の点から、D 3受容体が精神分裂病の病因、あるいは治療薬の作用部位に関わっている可能性が高いと考えられる。 In view of the above, it is likely that the D 3 receptor is involved in the action site of schizophrenia etiology or therapeutic agents.

【0006】さらに、ドーパミン受容体の脳内分布にもサブタイプ間で差が見られる。 Furthermore, differences are observed between subtypes in the brain distribution of dopamine receptors. すなわち、D 2受容体は脳内においては主に黒質−線条体系、中脳−辺縁系および下垂体等に分布しているが、D 3受容体は情動機能を司る中脳−辺縁系に局在化しており、黒質−線条体系や下垂体に少ないということが知られている[ブレインリサーチ(Brain Researh、第564巻、2 That, D 2 receptors are mainly nigra in the brain - the striatum system, midbrain - but are distributed in the limbic system and pituitary, etc., D 3 receptors governs affective functions midbrain - sides edge system has been localized to, nigra - striatum system and pituitary less [Brain research it is known that (Brain Researh, # 564, pp. 2
03頁(1991)]。 03 (1991)]. したがって、D 3受容体遮断薬はD 2受容体遮断薬に認められるような錐体外路症状や内分泌異常などの副作用を示さない中枢用剤となりうる可能性が示唆される。 Therefore, D 3 receptor blockers potentially can serve as the central dosage which do not exhibit side effects such as extrapyramidal symptoms and endocrine abnormalities such as those found in D 2 receptor blocker is indicated.

【0007】また、ライフサイエンス(Life Sc [0007] In addition, Life Sciences (Life Sc
ience)第57巻、第21号、PL(Pharma Ience) Vol 57, No. 21, PL (Pharma
cology Letters)347〜350頁(1 cology Letters), pp. 347-350 (1
995年)には、D 3受容体作動薬である7−ヒドロキシ−N,N−ジ−n−プロピル−2−アミノテトラリン(7−OH−DPAT)が嘔吐を誘発させ、この嘔吐に対してD 2受容体およびD 3受容体拮抗剤であるS In 995 years), a D 3 receptor agonist 7-hydroxy -N, N-di -n- propyl-2-aminotetralin (7-OH-DPAT) is to induce vomiting, to this vomiting D 2 receptor and is a D 3 receptor antagonists S
(−)−エチクロプリド(Eticlopride)が抑制作用を有することが記載されている。 (-) - eticlopride (Eticlopride) have been described to have an inhibitory effect. これによりD This D
3受容体拮抗剤が制吐剤、特に消化管由来の悪心・嘔吐に対する治療薬となる可能性が示唆されている。 3 receptor antagonist antiemetic, particularly potential therapeutic agent for nausea and vomiting from the digestive tract has been suggested.

【0008】D 3受容体に親和性を有する中枢用剤について、例えば米国特許第5395835号明細書には、 [0008] The central dosage having affinity for the D 3 receptor, the example U.S. Pat. No. 5,395,835,
3受容体に高い親和性を有するナフタラミド誘導体が開示されている。 D 3 Nafutaramido derivatives having a high affinity for the receptor is disclosed. また、国際公開WO95/04713 In addition, International Publication WO95 / 04713
号公報には2−アミノインダン化合物が、特表平6−5 The JP 2-aminoindan compounds, Kohyo 6-5
04054号公報にはアミノメチルフェニルイミダゾール誘導体が、それぞれD 3受容体親和性を有し、精神分裂病や鬱病などの精神障害ならびにパーキンソン症候群などの運動障害の治療薬として開示されている。 04054 No. aminomethyl phenylimidazole derivatives in Japanese has a 3 receptor affinity D respectively, it has been disclosed as a treatment for movement disorders such psychiatric disorders and parkinsonism, such as schizophrenia and depression. さらに、国際公開WO94/03426号公報、国際公開W In addition, International Publication WO94 / 03426 Patent Publication No. WO W
O95/04037号公報、国際公開WO94/241 O95 / 04037 discloses, International Publication WO94 / 241
29号公報、国際公開WO95/10504号公報および国際公開WO95/21165号公報には、D 3受容体に親和性を有するフェニルピロール誘導体がそれぞれ精神障害治療薬として開示され、特開平7−33077 29 JP, International Publication WO95 / 10504 discloses and WO WO95 / 21165, JP-phenyl pyrrole derivatives having affinity for D 3 receptors have been disclosed as mental disorders treatment, respectively, JP-A 7-33077
8号公報にはD 3受容体に選択的な親和性を有するピペリジノ−1,4−オキサジン化合物が精神病、鬱病などに有用である旨開示されている。 8 No. piperidino-1,4-oxazine compounds having a selective affinity to D 3 receptors in Japanese psychotic, discloses that useful like depression. 国際公開WO95/0 International Publication WO95 / 0
8533号公報にはN−(3−ピロリジニル)ベンズアミド誘導体がD 3受容体および/またはドーパミンD 4 The 8533 discloses N- (3- pyrrolidinyl) benzamide derivative D 3 receptor and / or dopamine D 4
受容体に親和性を有し、精神分裂病などの中枢用剤として有用であり、さらに末梢のD 3受容体に作用して降圧剤、利尿剤などとしても有用であることが記載されている。 Receptor has affinity, are useful as central for agents, such as schizophrenia, further antihypertensive agent acts on D 3 receptors in peripheral are described to be useful as such a diuretic .

【0009】また、特開平3−7257号公報、特開平4−103572号公報および特開平6−100556 Further, JP-A-3-7257, JP-A No. 4-103572 and JP-A No. 6-100556
号公報には、向精神病薬として4−フェニルピリジン誘導体が、特開平4−103580号公報には、降圧剤として4−フェニルピリジン誘導体が、米国特許第355 The JP, 4-phenylpyridine derivatives as antipsychotic agents, JP-A-4-103580, 4-phenylpyridine derivatives as antihypertensive agents, U.S. Pat. No. 355
5034号明細書には、中枢用剤として1,6−ナフチリジン誘導体がそれぞれ開示されている。 The 5034 Pat, 1,6-naphthyridine derivatives as central dosage is disclosed, respectively. しかし、これらの化合物のD 3受容体に対する親和性は検討されていない。 However, affinity for D 3 receptors for these compounds has not been studied.

【0010】 [0010]

【発明が解決しようとする課題】本発明はD 2受容体と比較してD 3受容体に対してより親和性を有し、錐体外路症状、内分泌異常などの副作用のない中枢用剤、特に精神分裂病、分裂情動性障害、器質性精神障害、感情障害、不安、睡眠障害、鬱病、精神病性の鬱病、薬物乱用あるいは薬物(コカインなど)依存による精神運動機能障害、嗜癖、人格障害、パーキンソン病あるいは晩発性ジスキネジーなどの運動障害、精神安定剤によるパーキンソニズム、記憶障害、躁病、概日周期障害、小児・思春期における精神医学的障害、高齢者における問題行動、痴呆、性障害(インポテンツなど)などの予防または治療薬、既存の抗パーキンソン病薬の副作用治療薬、 [SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has a greater affinity to the D 3 receptor compared to the D 2 receptor, extrapyramidal symptoms, without side effects the central dosage such as endocrine abnormalities, especially schizophrenia, schizoaffective disorder, organic mental disorders, affective disorders, anxiety, sleep disorders, depression, psychotic depression, drug abuse or drugs (such as cocaine) psychomotor impairment due to dependency, addiction, personality disorders, movement disorders such as Parkinson's disease or tardive dyskinesia, tranquilizer by parkinsonism, memory disorders, mania, circadian rhythm disorders, psychiatric disorders in children and adolescents, behavior problems in the elderly, dementia, sexual dysfunction ( impotence, etc.) prophylactic or therapeutic agent such as side effects treatment of existing anti-Parkinson's disease drugs,
あるいは制吐剤、特に消化管由来の悪心・嘔吐に対する治療薬として有用な化合物を提供することを目的とする。 Alternatively antiemetic, especially an object to provide compounds useful as a treatment for nausea and vomiting from the digestive tract.

【0011】 [0011]

【課題を解決するための手段】本発明者らは以上の点に鑑み鋭意研究を重ねた結果、新規な縮合ピリジン化合物がD 2受容体と比較してD 3受容体に対してより親和性を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。 Means for Solving the Problems The present inventors have result of extensive research in view of the above points, greater affinity to D 3 receptors novel fused pyridine compounds as compared to the D 2 receptor It found to have a, which resulted in the completion of the present invention.
すなわち、本発明は(1)一般式 That is, the present invention provides (1) the general formula

【0012】 [0012]

【化4】 [Of 4]

【0013】[式中、R 1 、R 2は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルまたはアルコキシを示し、R 3は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルを示し、−X−は式−S(O)m −(式中、mは0、 [0013] [wherein, R 1, R 2 are the same or different, each represent hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, alkyl or alkoxy, R 3 is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, substituents may be a have aryl, aryl alkyl which may have a substituent, an acyl or alkoxycarbonyl, -X- formula -S (O) m - (wherein, m is 0,
1または2を示す)または−N(R 4 )−(式中、R 4 1 or 2 shows a) or -N (R 4) - (wherein, R 4
は水素、アルキル、置換基を有してもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルキルスルホニル、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルを示す)を示し、nは0または1を示す。 Is hydrogen, alkyl, an optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl, acyl, alkylsulfonyl, shows a shows a carbamoyl or alkylcarbamoyl), n is 0 or 1. ]により表される縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩、 Fused pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by,
(2)一般式 (2) the general formula

【0014】 [0014]

【化5】 [Of 5]

【0015】[式中、R 1 、R 2は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルまたはアルコキシを示し、R 3は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルを示し、mは0、1または2を示し、nは0または1 [0015] [wherein, R 1, R 2 are the same or different, each represent hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, alkyl or alkoxy, R 3 is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, substituents may be a have aryl, an optionally substituted arylalkyl, an acyl or alkoxycarbonyl, m denotes 0, 1 or 2, n is 0 or 1
を示す。 It is shown. ]により表される前記(1)記載の縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩、(3)一般式 Wherein (1) fused pyridine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according represented by, (3) the general formula

【0016】 [0016]

【化6】 [Omitted]

【0017】[式中、R 1 、R 2は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルまたはアルコキシを示し、R 3は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルを示し、R 4は水素、アルキル、置換基を有してもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルキルスルホニル、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルを示す)を示す。 [0017] [wherein, R 1, R 2 are the same or different, each represent hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, alkyl or alkoxy, R 3 is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, substituents may be a have aryl, an optionally substituted arylalkyl, an acyl or alkoxycarbonyl, R 4 is hydrogen, alkyl, aryl alkyl which may have a substituent, heteroarylalkyl, acyl , an alkyl sulfonyl, showing a carbamoyl or alkylcarbamoyl). ]により表される前記(1)記載の縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩、(4)前記(1)から(3)に記載の縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩と医薬上許容しうる担体からなる医薬組成物、(5)前記(1)から(3)に記載の縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩からなる医薬、(6)前記(1)から(3)に記載の縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩を有効成分とするD 3受容体遮断薬に関する。 ] By the (1) fused pyridine compound according or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by, (4) (1) to (3) salts with a pharmaceutically acceptable condensed pyridine compound or its pharmaceutically described pharmaceutical compositions comprising a carrier which can be above acceptable, (5) (1) to (3) consisting of fused pyridine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the pharmaceutical, from (6) (1) (3 ) condensed pyridine compound or D 3 receptor blocker to a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient articles described.

【0018】 [0018]

【発明の実施の形態】本明細書における各記号で表わされる基について、以下に説明する。 For groups represented by the symbols in the Detailed Description of the Invention The present specification will be described below. 1 、R 2におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示し、特にフッ素、塩素が好ましい。 The halogen in R 1, R 2, fluorine, chlorine, bromine, showed iodine, in particular fluorine, chlorine is preferred. 1 、R 2におけるアルキルとは、炭素数1〜8個、好ましくは炭素数1〜4個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第3級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを示し、特にメチルが好ましい。 The alkyl in R 1, R 2, 1 to 8 carbon atoms, preferably an alkyl having 1 to 4 straight or branched carbon atoms, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl , tertiary butyl, pentyl, hexyl, heptyl, indicates octyl, particularly preferably methyl.

【0019】R 1 、R 2におけるアルコキシとは、炭素数1〜8個、好ましくは炭素数1〜4個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 [0019] Alkoxy in R 1, R 2, 1 to 8 carbon atoms, preferably an alkoxy having 1 to 4 straight or branched carbon atoms, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy , butoxy, isobutoxy,
第3級ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシなどを示す。 Tertiary butoxy, shown pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, and octyloxy.

【0020】R 3におけるアルキルとは、R 1 、R 2におけるアルキルと同義であり、特にメチル、エチルが好ましい。 [0020] The alkyl in R 3, have the same meaning as alkyl at R 1, R 2, in particular methyl, ethyl is preferred. 3におけるヒドロキシアルキルとは、炭素数1〜4個のアルキル(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第3級ブチルなど)にヒドロキシが置換したものであって、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、3 The hydroxyalkyl in R 3, be those C1-4 alkyl carbons (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, etc.) hydroxy been substituted, hydroxymethyl, 2- hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3
−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、4− - hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 4-
ヒドロキシブチルなどを示し、特に2−ヒドロキシエチルが好ましい。 It indicates such hydroxybutyl, particularly 2-hydroxyethyl is preferred.

【0021】R 3におけるアルコキシアルキルとは、炭素数1〜4個のアルキル(前記と同義)に炭素数1〜4 [0021] Alkoxyalkyl at R 3, carbon atoms in the alkyl having 1 to 4 carbon atoms (as defined above) 1-4
個のアルコキシ(メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第3級ブトキシなど)が置換したものであって、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ブトキシメチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、3−メトキシプロピル、4 Be those pieces alkoxy (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy) is substituted, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, iso-propoxymethyl, butoxymethyl, butoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 4
−メトキシブチルなどを示す。 - indicating, for example methoxybutyl.

【0022】R 3における置換基を有してもよいアリールとは、置換基としてハロゲン(前記と同義)、ハロアルキル(トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2, [0022] The aryl which may have a substituent in R 3, halogen as a substituent (as defined above), haloalkyl (trifluoromethyl, trichloromethyl, 2,
2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチルなど)、炭素数1〜4個のアルキル(前記と同義)、炭素数1〜4個のアルコキシ(前記と同義)から選ばれる1〜3個を有していてもよいフェニルまたはナフチルなどを示し、具体的にはフェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、ナフチル、4−クロロ−1−ナフチル、2−メチル−1−ナフチル、4−メトキシ−1−ナフチルなどがあげられ、特にフェニルが好ましい。 2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, etc.), alkyl having 1 to 4 carbon atoms (as defined above), 1 is selected from 1-4 alkoxy carbon atoms (as defined above) to three of the optionally also shows a like phenyl or naphthyl include, specifically phenyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, naphthyl 4-chloro-1-naphthyl, 2-methyl-1-naphthyl, 4-methoxy-1-naphthyl and the like, particularly preferably phenyl.

【0023】R 3における置換基を有してもよいアリールアルキルとは、炭素数1〜4個のアルキル(前記と同義)にアリール(前記と同義)が置換したものであって、さらに置換基としてハロゲン(前記と同義)、ハロアルキル(前記と同義)、炭素数1〜4個のアルキル(前記と同義)、炭素数1〜4個のアルコキシ(前記と同義)から選ばれる1〜3個を有していてもよい。 [0023] The aryl alkyl which may have a substituent in R 3, be those aryl (as defined above) which is substituted alkyl of 1 to 4 carbon atoms (as defined above), further substituents halogen (as defined above) as, haloalkyl (as defined above), alkyl of 1 to 4 carbon atoms (as defined above), 1-3 selected from 1-4 alkoxy carbon atoms (as defined above) it may have. 具体的にはベンジル、2−フェニルエチル、1−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、4 Specifically benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 4
−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、4−メチルベンジル、4−メトキシベンジル、2−(4−クロロフェニル)エチル、2 - chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 2- (4-chlorophenyl) ethyl, 2
−(4−フルオロフェニル)エチル、2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル、2−(4−メチルフェニル)エチル、2−(4−メトキシフェニル)エチル、 - (4-fluorophenyl) ethyl, 2- (3-trifluoromethylphenyl) ethyl, 2- (4-methylphenyl) ethyl, 2- (4-methoxyphenyl) ethyl,
2−ナフチルメチル、ジフェニルメチルなどがあげられ、特にベンジルが好ましい。 2-naphthylmethyl, diphenylmethyl and the like, especially benzyl is preferred.

【0024】R 3におけるアシルとは、アリール(前記と同義)あるいはシクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)により置換していてもよい炭素数1〜5個のアルカノイル、またはベンゾイルであり、さらに当該アシルはベンゼン環上にハロゲン(前記と同義)、炭素数1〜4個のアルキル(前記と同義)、炭素数1〜4個のアルコキシ(前記と同義)から選ばれる置換基を少なくとも1個有していてもよく、またアルカノイルはハロゲン(前記と同義)により置換していてもよい。 The acyl at R 3 is aryl (as defined above) or a cycloalkyl (cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) by a substituted and alkanoyl which may number from 1 to 5 carbons optionally or benzoyl, , further the acyl halide to the benzene ring (as defined above), alkyl of 1 to 4 carbon atoms (as defined above), at least a substituent selected from 1-4 alkoxy carbon atoms (as defined above) may have one, also alkanoyl may be substituted by halogen (as defined above). 具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、 Specifically formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl,
ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、ベンゾイル、1−ナフトイル、 Benzoyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, benzoyl, 1-naphthoyl,
2−ナフトイル、シクロヘキサンカルボニル、トリフルオロアセチル、4−クロロベンゾイル、4−フルオロベンゾイル、4−メチルベンゾイル、4−メトキシベンゾイル、4−クロロフェニルアセチル、4−フルオロフェニルアセチル、4−メチルフェニルアセチル、4−メトキシフェニルアセチルなどがあげられる。 2-naphthoyl, cyclohexanecarbonyl, trifluoroacetyl, 4-chlorobenzoyl, 4-fluorobenzoyl, 4-methylbenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 4-chlorophenyl acetyl, 4-fluorophenyl acetyl, 4-methylphenylacetyl, 4- such methoxyphenyl acetyl and the like.

【0025】R 3におけるアルコキシカルボニルとは、 [0025] The alkoxycarbonyl at R 3 is
アルコキシ部が炭素数1〜4個のアルコキシカルボニルであって、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 Alkoxy portion is a alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第3級ブトキシカルボニルなどを示す。 Shown propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and the like tertiary butoxycarbonyl. 4におけるアルキルとは、R 1 、R 2におけるアルキルと同義であり、特にメチルが好ましい。 The alkyl in R 4, have the same meaning as alkyl at R 1, R 2, methyl is especially preferred.

【0026】R 4における置換基を有していてもよいアリールアルキルとは、R 1 、R 2における置換基を有していてもよいアリールアルキルと同義であり、特にベンジル、2−フェニルエチルが好ましい。 [0026] The aryl alkyl optionally having substituent in R 4, is R 1, the same meaning as aryl alkyl optionally having substituent in R 2, in particular benzyl, 2-phenylethyl preferable. 4におけるヘテロアルールアルキルとは、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、フリルメチル、2−フリルエチル、チエニルメチル、2−チエニルエチルなどを示す。 The heteroalkyl Aruru alkyl in R 4, showing pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, furylmethyl, 2-furyl-ethyl, thienylmethyl, 2-thienylethyl and the like.

【0027】R 4におけるアシルとは、R 3におけるアシルと同義であり、特にアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、シクロヘキサンカルボニル、4−フルオロベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが好ましい。 [0027] Acyl in R 4, have the same meaning as the acyl in R 3, in particular acetyl, benzoyl, trifluoroacetyl, cyclohexanecarbonyl, 4-fluorobenzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl is preferred. 4におけるアルキルスルホニルとは、アルキル部が炭素数1〜4個であるアルキルスルホニルであって、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどを示し、特にメチルスルホニルが好ましい。 The alkylsulfonyl in R 4, the alkyl portion is an alkylsulfonyl 1 to 4 carbon atoms, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, shows and butylsulfonyl, especially methylsulfonyl are preferred.

【0028】R 4におけるアルキルカルバモイルとは、 [0028] The alkylcarbamoyl in R 4,
炭素数1〜4個のアルキル(前記と同義)が1ないし2 An alkyl of 1 to 4 carbon atoms (as defined above) is not 1 2
個置換したカルバモイルであって、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイルなどを示し、特にジメチルカルバモイルが好ましい。 A number substituted carbamoyl, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, butylcarbamoyl, shows dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, etc. dipropylcarbamoyl, especially dimethylcarbamoyl is preferred.

【0029】本発明化合物の医薬上許容しうる塩としては、無機酸(塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、リン酸、硝酸、硫酸、炭酸など)、有機酸(ギ酸、酢酸、乳酸、プロピオン酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸など)などとの酸付加塩があげられる。 [0029] As pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention, an inorganic acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, iodic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, and carbonic), organic acids (formic acid, acetic acid, lactic acid, propionic acid, malonic acid, malic acid, tartaric acid, mandelic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p- toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, etc.) and the like acid addition salts of the like. また、本発明化合物は結晶化を目的としてシュウ酸塩とすることもできる。 The compounds of the present invention may be a oxalates for the purpose of crystallization. さらに、本発明化合物の水和物(1水和物、1/4 Furthermore, hydrates (1 hydrate of the present compound, 1/4
水和物、1/2水和物、3/2水和物、5/2水和物など)、溶媒和物(エタノール和物など)、N−オキシド化合物も本発明に包含される。 Hydrate, 1/2 hydrate, 3/2 hydrate, etc. 5/2-hydrate), such as solvates (ethanolate), also N- oxide compounds encompassed by the present invention.

【0030】本発明化合物が不斉原子を有する場合には少なくとも2種類の光学異性体が存在する。 The invention compounds are at least two kinds of optical isomers are present in the case of having an asymmetric atom. 本発明はこれらの光学異性体およびそのラセミ体も包含される。 The present invention also encompasses these optical isomers and racemates. 本発明化合物は種々の文献既知の方法によっても合成可能であるが、例えば以下の方法により製造することができる。 The present invention compounds are also be synthesized by a variety of methods known from the literature, it can be prepared, for example, by the following method. 方法1 Method 1

【0031】 [0031]

【化7】 [Omitted]

【0032】(式中、Yはハロゲン(塩素、臭素など) [0032] (in the formula, Y is a halogen (chlorine, bromine, etc.)
を示し、他の記号は前記と同義である。 It is shown, and the other symbols have the same meanings as defined above. ) 本発明の一般式(I)により表される化合物(以下、化合物(I)という)は一般式(IV)で表される化合物(以下、化合物(IV)という)を、一般式(V)で表される化合物(以下、化合物(V)という)と反応させることによって得られる。 ) Compounds of general formula (compound represented by I) (hereinafter compound (I) hereinafter) is the general formula (the compound represented by IV) (hereinafter, compound (IV) referred to), the general formula (V) a compound represented by (hereinafter, compound (V) hereinafter) is obtained by reacting. 反応は、ベンゼン、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、N−メチル−2−ピロリドンなどの溶媒の存在下または非存在下、通常室温〜200℃で1 The reaction is 1 benzene, toluene, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethylimidazolidinone, the presence or absence of a solvent such as N- methyl-2-pyrrolidone, at normal room temperature to 200 DEG ° C.
〜48時間で行われる。 It is carried out in 48 hours. 本反応は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基の存在下行われるのが好ましいが、化合物(V)を過剰量用いることにより代用することもできる。 The reaction is sodium carbonate, potassium carbonate, preferably carried out in the presence of a base such as triethylamine, it can be substituted by using excess compound (V). また、化合物(IV)においてYが塩素または臭素である化合物を用いる場合には、ヨウ化カリウムなどを添加することにより反応が円滑に進行する。 In the case of using a compound Y is chlorine or bromine in the compound (IV), the reaction proceeds smoothly by adding potassium iodide.

【0033】方法2 [0033] Method 2

【0034】 [0034]

【化8】 [Of 8]

【0035】[式中、Zはハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素など)、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基を示し、R 5はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルを示し、他の記号は前記と同義である。 [0035] [wherein, Z is a halogen (chlorine, bromine, iodine, etc.), acetoxy, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, a leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy, R 5 is alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aryl optionally having a substituent, arylalkyl which may have a substituent, an acyl or alkoxycarbonyl and other symbols are the same meanings as defined above. ] 化合物(I)において、R 3が水素である一般式(V ] In the compound (I), the general formula R 3 is hydrogen (V
I)により表される化合物を用いて、一般式(VII) With a compound represented by I), the general formula (VII)
により表される化合物と反応させることにより化合物(I')を得ることができる。 To give compound (I ') by reacting the compound represented by the. 反応は、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、N−メチル−2−ピロリドンなどの溶媒の存在下または非存在下、 The reaction is benzene, toluene, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethylimidazolidinone, the presence or absence of a solvent such as N- methyl-2-pyrrolidone,
好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、通常室温〜180℃で1〜 Preferably sodium carbonate, potassium carbonate, in the presence of a base such as triethylamine, 1 at normal room temperature to 180 ° C.
24時間で行われる。 It is carried out in 24 hours.

【0036】方法3 [0036] Method 3

【0037】 [0037]

【化9】 [Omitted]

【0038】(式中、各記号は前記と同義である。) 化合物(I)において、−X−が−SO−である一般式(II−b)により表される化合物(以下、化合物(I [0038] (wherein each symbol is as defined above.) In the compound (I), -X- is a compound represented by the general formula (II-b) is -SO- (hereinafter, the compound (I
I−b)という)は、化合物(I)において、−X−が−S−である一般式(II−a)により表される化合物を酸化することによって得られる。 I-b) hereinafter), in the compounds (I), -X- is obtained by oxidizing the compound represented by the formula (II-a) is -S-. 本反応は、溶媒として酢酸、ギ酸、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、水などの存在下、過酸化水素、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、亜臭素酸ナトリウムなどの酸化剤を用いて0℃から溶媒の沸点付近で行うことができる。 This reaction, acetic acid as solvent, formic acid, chloroform, dichloromethane, using tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, in the presence of such water, hydrogen peroxide, metachloroperbenzoic acid, peracetic acid, an oxidizing agent such as sodium bromite 0 can be done near the boiling point of the solvent ° C.. さらに、−X− In addition, -X-
が−SO 2 −である一般式(II−c)により表される化合物は、化合物(II−b)を上記と同様の方法によって酸化することにより得ることができる。 There -SO 2 - compound represented by a is Formula (II-c) may be the compound (II-b) obtained by oxidizing the same manner as described above.

【0039】方法3':化合物(II−b)において、 [0039] Method 3 ': Compounds (II-b),
その光学活性なスルホキシド化合物は、特開平3−25 Its optically active sulfoxide compound, JP 3-25
1586号公報に記載された方法に準じて製造することができる。 It can be produced according to the method described in 1586 JP.

【0040】 [0040]

【化10】 [Of 10]

【0041】(式中、各記号は前記と同義である。) すなわち、化合物(II−b 1 )または化合物(II− [0041] (wherein each symbol is as defined above.) Namely, compound (II-b 1) or compound (II-
2 )は化合物(II−a)を一般式 Ti(OR) 4 (XII) (式中、Rはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第3級ブチルなどの炭素数1〜4個のアルキルを示す。)により表される化合物、キラルな酒石酸ジアルキルエステル(たとえば、(+)−酒石酸ジエチル、(−)−酒石酸ジエチル、(+)−酒石酸ジイソプロピル、(−)−酒石酸ジイソプロピル)および必要に応じて酸(塩酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など) b 2) is in compound (II-a) the general formula Ti (OR) 4 (XII) ( wherein, R is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, C1-4 carbons such as tert-butyl . the compound represented by showing a alkyl), chiral tartaric acid dialkyl esters (e.g., (+) - diethyl tartrate, (-) - diethyl tartrate, (+) - diisopropyl tartrate, (-) - diisopropyl tartrate) and needs Correspondingly acid (hydrochloric, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid)
の存在下、第3級ハイドロパーオキサイド(第3級ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイド、第3級アミルハイドロパーオキサイド、第3級オクチルハイドロパーオキサイドなど)を用いて酸化することにより製造することができる。 Prepared by oxidation with under the presence, tertiary hydroperoxide (tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, tertiary amyl hydroperoxide, etc. tertiary octyl hydroperoxide) be able to. 本反応は窒素雰囲気下、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエンなどの溶媒中、−78℃から室温で、1時間から24時間行われる。 This reaction under nitrogen atmosphere, in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene, at room temperature from -78 ° C., is carried out for 1 hour to 24 hours. なお、反応は水の共存下で行ってもよい。 Incidentally, the reaction may be carried out in the coexistence of water.

【0042】方法4 [0042] Method 4

【0043】 [0043]

【化11】 [Of 11]

【0044】(式中、R 6はベンジル、エトキシカルボニルなどのアミノ基の保護基を示し、他の記号は前記と同義である。) 化合物(I)において、−X−が−N(R 4 )−、nが1、R 4が水素である一般式(III−b)により表される化合物(以下、化合物(III−b)という)は、 [0044] (wherein, R 6 is benzyl, an amino-protecting group such as ethoxycarbonyl, and the other symbols are as defined above.) In the compound (I), -X- is -N (R 4 ) -, n is 1, generally R 4 is hydrogen formula (III-b) with a compound represented by (hereinafter, compound (III-b) hereinafter) is
一般式(III−a)により表される化合物(以下、化合物(III−a)という)を脱保護することによって得ることができる。 The compound represented by the general formula (III-a) (hereinafter, compound (III-a) that) can be obtained by deprotection. 化合物(III−a)において、R In the compound (III-a), R
6がベンジルである化合物の場合、メタノール、エタノールなどの溶媒中、白金、パラジウムなどの存在下接触的水素添加を行うか、ヒドラジンを用いた加水素分解により行うことができる。 For 6 is benzyl compound, can be carried out in methanol, in a solvent such as ethanol, platinum, or carried out in the presence catalytic hydrogenation such as palladium, by hydrogenolysis with hydrazine. 反応は、通常室温から100℃ Reaction, 100 ° C. usually at room temperature
で10分から24時間で行われる。 It is carried out in in 10 minutes to 24 hours. また、化合物(II The compound (II
I−a)において、R 6がエトキシカルボニルである化合物の場合、メタノール、エタノールなどの水に混和する溶媒の存在下、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基、または塩酸、硫酸などの酸存在下、室温〜9 In I-a), when the compound wherein R 6 is ethoxycarbonyl, methanol in the presence of a solvent miscible in water, such as ethanol, sodium hydroxide, bases such as potassium hydroxide or hydrochloric acid, the presence of an acid such as sulfuric acid below, room temperature to 9
0℃で加水分解することによって行うことができる。 It can be carried out by hydrolysis at 0 ° C..

【0045】方法5 [0045] Method 5

【0046】 [0046]

【化12】 [Of 12]

【0047】[式中、Zはハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素など)、メタンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基を示し、R 7はアルキル、置換基を有してもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルキルスルホニル、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルを示し、他の記号は前記と同義である。 [0047] [wherein, Z is a halogen (chlorine, bromine, iodine), methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, leaving group such as trifluoromethanesulfonyloxy, R 7 has alkyl substituents be an arylalkyl, heteroarylalkyl, acyl, alkylsulfonyl, shows a carbamoyl or alkylcarbamoyl, and the other symbols are as defined above. ] 化合物(I)において、−X−が−N(R 4 )−、n= ] In the compound (I), -X- is -N (R 4) -, n =
1、R 4がアルキル、置換基を有してもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルキルスルホニル、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルである場合、化合物(III−b)と、一般式(VII 1, R 4 is an alkyl, an arylalkyl which may have a substituent, heteroarylalkyl, acyl, alkylsulfonyl, when a carbamoyl or alkylcarbamoyl, compound (III-b), the general formula (VII
I)により表される化合物を反応させることによって得ることができる。 It can be obtained by reacting a compound represented by I). 反応は、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、N− The reaction is benzene, toluene, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethyl imidazolidinone, N-
メチル−2−ピロリドンなどの溶媒中、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、通常室温〜180℃で1〜24時間で行われる。 In a solvent such as methyl-2-pyrrolidone, preferably at 1 to 24 hours sodium carbonate, potassium carbonate, in the presence of a base such as triethylamine, at normal room temperature to 180 ° C..

【0048】本発明の化合物を合成する上で原料となる化合物(IV)は、以下の方法で製造することができる。 The compounds as the raw material of the compound on the synthesis of the present invention (IV) may be prepared by the following method. 方法6 Method 6

【0049】 [0049]

【化13】 [Of 13]

【0050】(式中、記号は前記と同義である。) 化合物(IV)は、一般式(IX)で表される化合物(以下、化合物(IX)という)を、例えば、二塩化フェニルホスホン酸、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リンなどのハロゲン化剤を用いてハロゲン化することによって得られる。 [0050] (wherein the symbols have the same meanings as defined above.) Compound (IV) is the compound represented by the general formula (IX) (hereinafter, compound (IX) hereinafter), for example, dichloride phenylphosphonic acid , phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, is obtained by halogenation using a halogenating agent such as phosphorus tribromide. 反応は通常、溶媒の非存在下、100〜200℃で1〜10時間で行われる。 The reaction is usually in the absence of a solvent, it takes place in 1 to 10 hours at 100 to 200 ° C..

【0051】方法7 [0051] Method 7

【0052】 [0052]

【化14】 [Of 14]

【0053】(式中、記号は前記と同義である。) 化合物(IX)は、一般式(X)により表される化合物と、一般式(XI)により表される化合物を反応させることによって得られる。 [0053] (wherein the symbols have the same meanings as defined above.) Compound (IX) is obtained with the general formula compounds represented by (X), by reacting a compound represented by the general formula (XI) It is. 反応は通常、ポリリン酸中、5 The reaction is usually in polyphosphoric acid, 5
0〜200℃で1〜24時間で行われる。 At 0 to 200 ° C. is performed in 1 to 24 hours. このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カラムクロマト法などの常法により単離精製することができる。 Thus the present invention compound obtained in recrystallization, can be isolated and purified by a conventional method such as column chromatography. 得られた生成物がラセミ体であるときには、例えば光学活性な酸との塩の分別再結晶により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムを用いることにより、所望の光学活性体に分割することができる。 When the obtained product is a racemate, for example by fractional crystallization of salts with optically active acid, or by using a column packed with optically active carrier, it is resolved into a desired optically active substance it can. 個々のジアステレイマーは分別結晶化、カラムクロマトグラフィーなどの公知の手段によって分離することができる。 Individual Zia stearyl lamer can be separated by conventional means such as fractional crystallization, column chromatography. また、光学活性な原料化合物を用いることによって、光学活性体を製造することもできる。 Further, by using an optically active starting compound, it is also possible to prepare optically active forms. また、立体異性体は再結晶法、カラムクロマト法などにより単離することができる。 Further, stereoisomers recrystallization, can be isolated by such as column chromatography.

【0054】本発明の縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩は、D 2受容体と比較してD 3受容体により親和性を有し、錐体外路障害、内分泌異常(高プロラクチン血症、無月経など)などの副作用が軽減された中枢用剤として期待され、精神分裂病、分裂情動性障害、器質性精神障害、感情障害、不安、睡眠障害、鬱病、精神病性の鬱病、薬物乱用あるいは薬物(コカインなど)依存による精神運動機能障害、嗜癖、人格障害、 [0054] condensation pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention have affinity for D 3 receptor compared to the D 2 receptor, extrapyramidal disorders, endocrine abnormalities (hyperprolactinemia , it is expected as central for the agent side effects has been reduced, such as amenorrhea, etc.), schizophrenia, schizoaffective disorder, organic mental disorders, affective disorders, anxiety, sleep disorders, depression, psychotic depression, drug abuse Alternatively drugs (such as cocaine) psychomotor dysfunction by dependency, addiction, personality disorders,
パーキンソン病あるいは遅発性ジスキネジーなどの運動障害、精神安定剤によるパーキンソニズム、記憶障害、 Movement disorders such as Parkinson's disease or tardive dyskinesia, Parkinsonism by tranquilizers, memory disorders,
躁病、概日周期障害、小児・思春期における精神医学的障害、高齢者における問題行動、痴呆、性障害(インポテンツなど)などの予防または治療薬、既存の抗パーキンソン病薬の副作用治療薬、あるいは制吐剤、特に消化管由来の悪心・嘔吐に対する治療薬として有用である。 Mania, circadian cycle disorders, psychiatric disorders in children and adolescents, behavior problems in the elderly, dementia, prophylactic or therapeutic agents, such as sexual dysfunction (such as impotence), side effects, treatment of existing anti-Parkinson's disease drugs, or antiemetics, particularly useful as a treatment for nausea and vomiting from the digestive tract.

【0055】本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体(賦形剤、結合剤、 [0055] When the present compound is used as a medicine, the compound of the present invention the pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder,
崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など)と混合して得られる医薬組成物を、通常の方法に従って製剤化して得られる錠剤、ピル剤、カプセル剤、 Disintegrants, flavoring agents, flavoring agents, emulsifiers, diluents, dissolution auxiliary agent, etc.) and mixed to a pharmaceutical composition obtained, the resulting formulated according to conventional methods tablets, pills, capsules,
顆粒剤、散剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤、あるいは坐剤などの形態で経口的または非経口的に投与することができる。 Granules, powders, syrups, emulsions, elixirs, suspensions, solutions, injections can be administered drops, or in the form such as suppositories orally or parenterally.

【0056】本明細書において、非経口とは皮下注射、 [0056] In this specification, the parenteral subcutaneous injection,
静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、あるいは点滴法などを含むものである。 Intravenous injection, is intended to include intramuscular injection, intraperitoneal injection, or infusion techniques and the like. 注射用調剤、たとえば無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化剤および懸濁剤を用いて当該分野で知られた方法で調整することができる。 Injectable preparations, for example sterile injectable aqueous suspension or oily suspension can be adjusted by methods known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. その無菌注射用調剤は、また、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液または懸濁液であってもよい。 Its sterile injectable preparation may also be a solution or suspension capable of injection of sterile diluent or solvent can be, for example parenteral administration of non-toxic, such as an aqueous solution. 使用することのできるベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、 As what is permissible vehicle or solvent which can be used,
水、リンゲル液、など張食塩液などが挙げられる。 Water, Ringer's solution, and the like, such as isotonic saline. さらに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いることができる。 Furthermore, it can be used normally even sterile, fixed oils as a solvent or suspending solvent. このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油または脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリド類も含められる。 For this purpose, any nonvolatile oil or fatty acid can be used, natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids and mono- or di- or triglycerides of natural or synthetic or semisynthetic, is also included. 直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、たとえば、ココアバターやポリエチレングリコール類といった常温では固体であるが、 Suppositories for rectal administration, the drug with a suitable non-irritating excipients, for example, in the normal temperature such as cocoa butter and polyethylene glycols which are solid,
腸管内の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製造することができる。 In liquid at a temperature in the intestinal tract, it can melt in the rectum, to produce mixed with such as to release the drug.

【0057】経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記したものが挙げられる。 [0057] Solid dosage forms for oral administration include powders, granules, tablets, pills, include those described above, such as capsules. そのような剤形において、活性成分化合物は少なくとも一つの添加物、たとえばショ糖、乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビヤゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成あるいは半合成のポリマー類またはグリセリド類と混合することができる。 In such form, the active ingredient compound is at least one additive such as sucrose, lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginates, chitins, chitosans, pectins, tragacanth acids, gum arabic, gelatin, collagen, casein, can be mixed albumin, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides. このような剤形物は、また、通常のように、さらなる添加物を含むことができ、たとえば不活性希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢剤、パラベン類、ソルビン類などの保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システインなごの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などが挙げられる。 Such dosage forms thereof may also as usual, can contain further additives, for example inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, paraben, preservatives such as sorbic acids, ascorbic acid, alpha-tocopherol, antioxidant cysteine ​​Nago, disintegrator, binder, thickener, buffering agent, sweetening imparting agents, flavoring agents, and perfumes agent. 錠剤およびピル剤はさらにエンテリックコーティングされて製造されることもできる。 Tablets and pills may be produced with enteric coating. 経口投与用の薬剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などが挙げられ、 Drugs for oral administration, emulsions, syrups which are pharmaceutically acceptable, elixirs, suspensions, etc. solutions and the like,
それらは当該分野で普通に用いられる不活性希釈剤、たとえば水などを含んでもよい。 Inert diluents commonly used in those art, such as may comprise water.

【0058】投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、 [0058] dose, age, body weight, general health,
性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時の治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。 Sex, diet, time of administration, administration method, excretion rate, combination of drugs, according to the degree of the condition that with treatment at that time of the patient, are determined and other factors. 本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上許容される塩は、低毒性で安全に使用することができ、 The present invention compounds acceptable salt optical isomers thereof, or its pharmaceutically can be safely used at low toxicity,
その1日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内または直腸内に、約0.01〜50m While the daily dose, the patient's condition and body weight, type of compound varies depending on the administration route, for example parenterally, subcutaneously, intravenously or rectally, about 0.01~50m
g/人/日、好ましくは0.01〜20mg/人/日投与され、また経口的には約0.01〜150mg/人/ g / person / day, preferably administered 0.01 to 20 mg / person / day, also orally about 0.01~150Mg / person /
日、好ましくは0.01〜100mg/人/日投与されることが好ましい。 Day, preferably administered 0.01 - 100 / person / day.

【0059】 [0059]

【実施例】以下、本発明を原料調製例および実施例ならびに製剤処方例により具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described by feed preparations and examples, as well as pharmaceutical formulations embodiment, the present invention should not be construed as being limited thereto. 原料調製例1 Raw material preparation Example 1

【0060】 [0060]

【化15】 [Of 15]

【0061】テトラヒドロチオピラン−4−オン2g、 [0061] tetrahydrothiopyran-4-one 2g,
ベンゾイルアセトニトリル2.5g、75%ポリリン酸25mlの混合物を100〜110℃で2時間撹拌した。 Benzoylacetonitrile 2.5g, was stirred for 2 hours a mixture of 75% polyphosphoric acid 25ml at 100 to 110 ° C.. 冷後、反応液を氷水に注ぎ、撹拌した後、析出した結晶を濾取した。 After cooling, the reaction mixture was poured into ice water, stirred, and the precipitated crystals were collected by filtration. 濾取した結晶をクロロホルムに溶解し、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 The crystals were collected by filtration and dissolved in chloroform, washed with water, and dried over magnesium sulfate. これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、4−フェニル−1,5,7,8− It was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography, 4-phenyl -1,5,7,8-
テトラヒドロチオピラノ[4,3−b]ピリジン−2− Tetrahydrothiophenyl pyranoside [4,3-b] pyridin-2
オン1.2gを得た。 It was obtained on 1.2g. 融点275℃ 原料調製例2 Mp 275 ° C. material Preparation Example 2

【0062】 [0062]

【化16】 [Of 16]

【0063】テトラヒドロチオピラン−4−オン20 [0063] tetrahydrothiopyran-4-one 20
g、4−フルオロベンゾイルアセトニトリル34g、7 g, 4-fluorobenzoyl acetonitrile 34g, 7
5%ポリリン酸200mlの混合物を100〜110℃ A mixture of 5% polyphosphoric acid 200 ml 100 to 110 ° C.
で1.5時間撹拌した。 In the mixture was stirred for 1.5 hours. 冷後、反応液を氷水に注ぎ、撹拌した後、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was poured into ice water, stirred, and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、 The organic layer was washed with water,
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 After drying over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣に酢酸エチルを加え、析出結晶を濾取することにより、4−(4− The residue was taken up in ethyl acetate, collected by filtration to precipitate crystals, 4- (4-
フルオロフェニル)−1,5,7,8−テトラヒドロチオピラノ[4,3−b]ピリジン−2−オン10gを得た。 Was obtained fluorophenyl) -1,5,7,8- tetrahydrothiopyran pyranoside [4,3-b] pyridin-2-one 10g. 融点285〜292℃ 原料調製例3 Mp two hundred eighty-five to two hundred ninety-two ° C. material Preparation Example 3

【0064】 [0064]

【化17】 [Of 17]

【0065】テトラヒドロチオピラン−4−オン10 [0065] tetrahydrothiopyran-4-one 10
g、4−クロロベンゾイルアセトニトリル13.9g、 g, 4-chlorobenzoyl acetonitrile 13.9 g,
75%ポリリン酸100mlの混合物を100〜110 A mixture of 75% polyphosphoric acid 100 ml 100 to 110
℃で5時間撹拌した。 And the mixture was stirred for 5 hours at ℃. 冷後、反応液を氷水に注ぎ、撹拌した後、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was poured into ice water, stirred, and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣に酢酸エチルを加え、析出結晶を濾取することにより、4−(4−クロロフェニル)−1,5,7,8−テトラヒドロチオピラノ[4,3−b]ピリジン−2−オン4.4gを得た。 The residue was taken up in ethyl acetate, collected by filtration to precipitate crystals, 4- (4-chlorophenyl) -1,5,7,8- tetrahydrothiopyran pyranoside [4,3-b] pyridin-2-one 4. It was obtained 4g. 融点254〜257℃(分解) 原料調製例4 Mp 254-257 ° C. (decomposition) raw material preparation Example 4

【0066】 [0066]

【化18】 [Of 18]

【0067】テトラヒドロチオピラン−4−オン10 [0067] tetrahydrothiopyran-4-one 10
g、4−メチルベンゾイルアセトニトリル12.3g、 g, 4-methylbenzoyl acetonitrile 12.3 g,
75%ポリリン酸120mlの混合物を100〜110 A mixture of 75% polyphosphoric acid 120 ml 100 to 110
℃で2時間撹拌した。 The mixture was stirred for 2 hours at ℃. 冷後、反応液を氷水に注ぎ、撹拌した後、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was poured into ice water, stirred, and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣に酢酸エチルを加え、析出結晶を濾取することにより、4−(4−メチルフェニル)−1,5,7,8−テトラヒドロチオピラノ[4,3−b]ピリジン−2−オン4.4gを得た。 The residue was added ethyl acetate to by the precipitated crystals were collected by filtration, 4- (4-methylphenyl) -1,5,7,8- tetrahydrothiopyran pyranoside [4,3-b] pyridin-2-one 4 It was obtained .4g. 融点232〜235℃(分解) 原料調製例5 Mp 232-235 ° C. (decomposition) raw material preparation Example 5

【0068】 [0068]

【化19】 [Of 19]

【0069】テトラヒドロチオフェン−3−オン25 [0069] tetrahydrothiophene-3-one 25
g、ベンゾイルアセトニトリル35g、75%ポリリン酸250mlの混合物を100〜110℃で1.5時間撹拌した。 g, was a mixture of benzoyl acetonitrile 35 g, 75% polyphosphoric acid 250ml was stirred for 1.5 hours at 100 to 110 ° C.. 冷後、反応液を氷水に注ぎ、撹拌した後、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was poured into ice water, stirred, and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより、7−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−b]ピリジン−5−オン5.4gを得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 7-phenyl-3,4-dihydro -2H- [3,2-b] pyridin-5-one 5.4 g. 融点228℃(分解) 原料調製例6 Mp 228 ° C. (decomposition) raw material preparation Example 6

【0070】 [0070]

【化20】 [Of 20]

【0071】1−エトキシカルボニル−4−ピペリドン5g,ベンゾイルアセトニトリル4.2g、75%ポリリン酸50mlの混合物を100〜110℃で1.5時間撹拌した。 [0071] 1-ethoxycarbonyl-4-piperidone 5g, benzoyl acetonitrile 4.2 g, was stirred for 1.5 hours a mixture of 75% polyphosphoric acid 50ml at 100 to 110 ° C.. 冷後、反応液を氷水に注ぎ、撹拌した後、 After cooling, the reaction mixture was poured into ice water, stirred,
析出結晶を濾過した。 The precipitated crystals were filtered. 濾取した結晶を酢酸エチルに溶解した後、炭酸カリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。 After filtration the crystals were dissolved in ethyl acetate, washed with aqueous potassium carbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出結晶を濾取することによって、6−エトキシカルボニル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン2.9gを得た。 Residue was added diisopropyl ether, by the precipitated crystals were collected by filtration, 6-ethoxy-carbonyl-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin -2 (1H) - On 2.9g It was obtained. 融点198℃ 原料調製例7 Mp 198 ° C. material Preparation Example 7

【0072】 [0072]

【化21】 [Of 21]

【0073】1−ベンジル−4−ピペリドン20g,ベンゾイルアセトニトリル15g、75%ポリリン酸30 [0073] 1-benzyl-4-piperidone 20g, benzoyl acetonitrile 15 g, 75% polyphosphoric acid 30
0mlの混合物を120〜140℃で4.5時間撹拌した。 The mixture 0ml was stirred for 4.5 hours at 120 to 140 ° C.. 冷後、反応液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウムにて塩基性にし、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was poured into ice water, basified with sodium hydroxide and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. 得られた残渣に酢酸エチルを加えることにより、6 By adding ethyl acetate to the obtained residue, 6
−ベンジル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン27g - benzyl-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin -2 (IH) - On 27g
を得た。 It was obtained. 融点227℃(分解) 原料調製例8 Mp 227 ° C. (decomposition) raw material preparation Example 8

【0074】 [0074]

【化22】 [Of 22]

【0075】1−ベンジル−4−ピペリドン80g、4 [0075] 1-benzyl-4-piperidone 80 g, 4
−フルオロベンゾイルアセトニトリル70g、75%ポリリン酸500mlの混合物を120〜140℃で3. - 3 A mixture of fluorobenzoyl acetonitrile 70 g, 75% polyphosphate 500ml at 120 to 140 ° C..
5時間撹拌した。 5 hours and the mixture was stirred. 冷後、反応液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was poured into ice water, basified with sodium hydroxide and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣に酢酸エチルを加え、析出結晶を濾取することにより、6−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)− The residue was added ethyl acetate to by the precipitated crystals were collected by filtration, 6-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン114.2gを得た。 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin -2 (1H) - was obtained on 114.2 g. 融点209〜 Melting point of 209 to
210℃(分解) 原料調製例9 210 ° C. (decomposition) material Preparation 9

【0076】 [0076]

【化23】 [Of 23]

【0077】1−ベンジル−4−ピペリドン15.5 [0077] 1-benzyl-4-piperidone 15.5
g、4−クロロベンゾイルアセトニトリル15g、75 g, 4-chlorobenzoyl acetonitrile 15 g, 75
%ポリリン酸100mlの混合物を120〜150℃で4時間撹拌した。 Mixtures of% polyphosphoric acid 100ml was stirred for 4 hours at 120 to 150 ° C.. 冷後、反応液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was poured into ice water, basified with sodium hydroxide and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣に酢酸エチルを加え、析出結晶を濾取することにより、6−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)−5, The residue was added ethyl acetate to by the precipitated crystals were collected by filtration, 6-benzyl-4- (4-chlorophenyl) -5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2 6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2
(1H)−オン17.4gを得た。 (IH) - was obtained on 17.4 g. 融点225〜228 Melting point of 225 to 228
℃ 原料調製例10 ℃ material Preparation Example 10

【0078】 [0078]

【化24】 [Of 24]

【0079】1−ベンジル−4−ピペリドン15.5 [0079] 1-benzyl-4-piperidone 15.5
g、2−クロロベンゾイルアセトニトリル15g、75 g, 2-chlorobenzoyl acetonitrile 15 g, 75
%ポリリン酸100mlの混合物を120〜150℃で4.5時間撹拌した。 Mixtures of% polyphosphoric acid 100ml was stirred for 4.5 hours at 120 to 150 ° C.. 冷後、反応液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was poured into ice water, basified with sodium hydroxide and extracted with chloroform.
有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣に酢酸エチルを加え、析出結晶を濾取することにより、6−ベンジル−4−(2−クロロフェニル)− The residue was added ethyl acetate to by the precipitated crystals were collected by filtration, 6-Benzyl-4- (2-chlorophenyl) -
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン10gを得た。 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin -2 (1H) - was obtained on 10g. 融点237〜240 Melting point 237-240
℃(分解) 原料調製例11 ° C. (decomposition) material Preparation 11

【0080】 [0080]

【化25】 [Of 25]

【0081】原料調製例6で得られた6−エトキシカルボニル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン3g、水酸化ナトリウム2g、水10ml、エタノール30mlの混合物を17時間撹拌還流した。 [0081] obtained in the raw material preparation Example 6 6-ethoxycarbonyl-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin -2 (1H) - On 3g, sodium hydroxide 2g, water 10 ml, a mixture of ethanol 30ml was stirred at reflux for 17 hours. 冷後、反応液を濃縮し、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was concentrated, water was added thereto, followed by extraction with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ− The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated, 4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro -
1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン1.8gを得た。 1,6-naphthyridin -2 (1H) - was obtained on 1.8 g. 245〜248℃分解 原料調製例12 Two hundred and forty-five to two hundred forty-eight ° C. decomposition material Preparation Example 12

【0082】 [0082]

【化26】 [Of 26]

【0083】原料調製例11で得られた4−フェニル− [0083] obtained in the raw material preparation Example 11 4-phenyl -
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン1.8g、ヨウ化メチル1.1g、 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin -2 (1H) - On 1.8g, methyl iodide 1.1 g,
炭酸カリウム1.1g、ジメチルホルムアミド130m Potassium carbonate 1.1 g, dimethylformamide 130m
lの混合物を室温で一夜撹拌した。 A mixture of l stirred overnight at room temperature. 反応液を濃縮し、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。 The reaction solution was concentrated, water was added thereto, followed by extraction with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、6−メチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン0.74gを得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography, 6-methyl-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin -2 (1H) - was obtained on 0.74 g. 融点232〜235℃(分解) 原料調製例13 Mp 232-235 ° C. (decomposition) material Preparation 13

【0084】 [0084]

【化27】 [Of 27]

【0085】原料調製例1で得られた4−フェニル− [0085] obtained in the raw material preparation Example 1 4-Phenyl -
1,5,7,8−テトラヒドロチオピラノ[4,3− 1,5,7,8- tetrahydrothiophenyl Pila Roh [4,3-
b]ピリジン−2−オン1.2g、二塩化フェニルホスホン酸2.5mlの混合物を165℃で1時間撹拌した。 b] pyridin-2-one 1.2g, was stirred 1 h the mixture dichloride phenylphosphonic acid 2.5ml at 165 ° C.. 冷後、反応液をクロロホルムに溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した後、アンモニア水で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was dissolved in chloroform, poured into ice water, stirred, basified with aqueous ammonia and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、2−クロロ−4−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3− The residue was purified by silica gel column chromatography, 2-chloro-4-phenyl-7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-
b]ピリジン1.2gを得た。 b] pyridine 1.2g.

【0086】 1 H−NMR(CDCl 3 )δ:2.81 [0086] 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.81
−3.52(m,4H),3.64(s,2H),7. -3.52 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 7.
01−7.76(m,6H) 原料調製例14 01-7.76 (m, 6H) material Preparation Example 14

【0087】 [0087]

【化28】 [Of 28]

【0088】原料調製例2で得られた4−(4−フルオロフェニル)−1,5,7,8−テトラヒドロチオピラノ[4,3−b]ピリジン−2−オン3.5g、二塩化フェニルホスホン酸10mlの混合物を150〜160 [0088] obtained in the raw material preparation Example 2 4- (4-fluorophenyl) -1,5,7,8- tetrahydrothiopyran pyranoside [4,3-b] pyridin-2-one 3.5 g, dichloride a mixture of phenylphosphonic acid 10 ml 150 to 160
℃で6.5時間撹拌した。 And the mixture was stirred for 6.5 hours at ℃. 冷後、反応液をクロロホルムに溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した後、アンモニア水で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was dissolved in chloroform, poured into ice water, stirred, basified with aqueous ammonia and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、 The organic layer was washed with water,
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 After drying over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、2 The residue was purified by silica gel column chromatography, 2
−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン3. - chloro-4- (4-fluorophenyl) -7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] pyridine 3.
7gを得た。 To obtain a 7g.

【0089】 1 H−NMR(CDCl 3 )δ:2.98 [0089] 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.98
−3.02(t,2H,J=6.6Hz),3.23− -3.02 (t, 2H, J = 6.6Hz), 3.23-
3.28(t,2H,J=6.6Hz),3.61 3.28 (t, 2H, J = 6.6Hz), 3.61
(s,2H),7.10−7.30(m,5H) 原料調製例15 (S, 2H), 7.10-7.30 (m, 5H) raw material preparation Example 15

【0090】 [0090]

【化29】 [Of 29]

【0091】原料調製例3で得られた4−(4−クロロフェニル)−1,5,7,8−テトラヒドロチオピラノ[4,3−b]ピリジン−2−オン4.4g、二塩化フェニルホスホン酸18mlの混合物を160〜170℃ [0091] raw material obtained in Preparation Example 3 4- (4-chlorophenyl) -1,5,7,8- tetrahydrothiopyran pyranoside [4,3-b] pyridin-2-one 4.4 g, dichloride phenyl a mixture of phosphonic acid 18 ml 160 to 170 ° C.
で3.5時間撹拌した。 In the mixture was stirred for 3.5 hours. 冷後、反応液をクロロホルムに溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した後、アンモニア水で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was dissolved in chloroform, poured into ice water, stirred, basified with aqueous ammonia and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、2− The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-
クロロ−4−(4−クロロフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン4.6g Chloro-4- (4-chlorophenyl) -7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] pyridine 4.6g
を得た。 It was obtained.

【0092】 1 H−NMR(CDCl 3 )δ:2.97 [0092] 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.97
−3.02(t,2H,J=6.6Hz),3.23− -3.02 (t, 2H, J = 6.6Hz), 3.23-
3.28(t,2H,J=6.6Hz),3.60 3.28 (t, 2H, J = 6.6Hz), 3.60
(s,2H),7.10(s,1H),7.21−7. (S, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.21-7.
47(m,4H) 原料調製例16 47 (m, 4H) starting material Preparation Example 16

【0093】 [0093]

【化30】 [Of 30]

【0094】原料調製例4で得られた4−(4−メチルフェニル)−1,5,7,8−テトラヒドロチオピラノ[4,3−b]ピリジン−2−オン4.4g、二塩化フェニルホスホン酸15mlの混合物を160〜170℃ [0094] obtained in the raw material preparation Example 4 4- (4-methylphenyl) -1,5,7,8- tetrahydrothiopyran pyranoside [4,3-b] pyridin-2-one 4.4 g, dichloride a mixture of phenylphosphonic acid 15 ml 160 to 170 ° C.
で2.5時間撹拌した。 It stirred in 2.5 hours. 冷後、反応液をクロロホルムに溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した後、アンモニア水で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was dissolved in chloroform, poured into ice water, stirred, basified with aqueous ammonia and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、2− The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-
クロロ−4−(4−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン3.6g Chloro-4- (4-methylphenyl) -7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] pyridine 3.6g
を得た。 It was obtained.

【0095】 1 H−NMR(CDCl 3 )δ:2.42 [0095] 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.42
(s,3H),2.97−3.02(t,2H,J= (S, 3H), 2.97-3.02 (t, 2H, J =
6.6Hz),3.23−3.28(t,2H,J= 6.6Hz), 3.23-3.28 (t, 2H, J =
6.6Hz),3.65(s,2H),7.11−7. 6.6Hz), 3.65 (s, 2H), 7.11-7.
29(m,5H) 原料調製例17 29 (m, 5H) raw material preparation Example 17

【0096】 [0096]

【化31】 [Of 31]

【0097】原料調製例5で得られた7−フェニル− [0097] obtained in the raw material preparation Example 5 7-phenyl -
3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−b]ピリジン−5−オン3.7g、二塩化フェニルホスホン酸15 3,4-dihydro -2H- [3,2-b] pyridin-5-one 3.7 g, dichloride phenylphosphonic acid 15
mlの混合物を160〜170℃で2時間撹拌した。 The mixture ml was stirred for 2 hours at 160 to 170 ° C.. 冷後、反応液をクロロホルムに溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した後、アンモニア水で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was dissolved in chloroform, poured into ice water, stirred, basified with aqueous ammonia and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate,
濃縮した。 And concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、5−クロロ−7−フェニル− The residue was purified by silica gel column chromatography, 5-chloro-7-phenyl -
2,3−ジヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン1.5 2,3 dihydrothieno [3,2-b] pyridine 1.5
gを得た。 It was obtained g.

【0098】 1 H−NMR(CDCl 3 )δ:3.31 [0098] 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 3.31
−3.49(m,4H),7.15(s,1H),7. -3.49 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.
43−7.57(m,5H) 原料調製例18 43-7.57 (m, 5H) raw material preparation Example 18

【0099】 [0099]

【化32】 [Of 32]

【0100】原料調製例7で得られた6−ベンジル−4 [0100] obtained in the raw material preparation Example 7 6- benzyl-4
−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6− - phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6
ナフチリジン−2(1H)−オン27g、二塩化フェニルホスホン酸90mlの混合物を160〜170℃で2 Naphthyridin -2 (1H) - on 27 g, 2 a mixture of dichloride phenylphosphonic acid 90ml at 160 to 170 ° C.
時間撹拌した。 And the mixture was stirred time. 冷後、反応液をクロロホルムに溶解した後、氷水に注ぎ、撹拌し、アンモニア水で塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was dissolved in chloroform, poured into ice water, stirred, basified with aqueous ammonia and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、6−ベンジル−2−クロロ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン28.5gを得た。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give 6-benzyl-2-chloro-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 28.5g . 融点147〜148℃ 原料調製例19 Mp one hundred and forty-seven to one hundred forty-eight ° C. material Preparation Example 19

【0101】 [0101]

【化33】 [Of 33]

【0102】原料調製例8で得られた6−ベンジル−4 [0102] obtained in the raw material preparation Example 8 6- benzyl-4
−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン40 - (4-fluorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin -2 (IH) - On 40
g、二塩化フェニルホスホン酸50mlの混合物を15 g, a mixture of dichloride phenylphosphonic acid 50 ml 15
0〜160℃で7時間撹拌した。 It was stirred for 7 hours at 0 to 160 ° C.. 冷後、反応液をクロロホルムに溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した後、アンモニア水で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was dissolved in chloroform, poured into ice water, stirred, basified with aqueous ammonia and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、6−ベンジル−2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン40.7gを得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6-benzyl-2-chloro-4- (4-fluorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 40.7g . 融点128〜131℃ 原料調製例20 Mp 128 to 131 ° C. material Preparation 20

【0103】 [0103]

【化34】 [Of 34]

【0104】原料調製例9で得られた6−ベンジル−4 [0104] obtained in the raw material preparation Example 9 6- benzyl-4
−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン17. - (4-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin -2 (IH) - On 17.
4g、二塩化フェニルホスホン酸30mlの混合物を1 4g, a mixture of dichloride phenylphosphonic acid 30 ml 1
50〜160℃で6時間撹拌した。 It was stirred for 6 hours at 50 to 160 ° C.. 冷後、反応液をクロロホルムに溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した後、アンモニア水で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was dissolved in chloroform, poured into ice water, stirred, basified with aqueous ammonia and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、6−ベンジル−2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン18.1gを得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6-benzyl-2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 18.1 g.

【0105】 1 H−NMR(CDCl 3 )δ:2.74 [0105] 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.74
−2.79(t,2H,J=6.6Hz),3.02− -2.79 (t, 2H, J = 6.6Hz), 3.02-
3.07(t,2H,J=6.6Hz),3.51 3.07 (t, 2H, J = 6.6Hz), 3.51
(s,2H),3.61(s,2H),7.00(s, (S, 2H), 3.61 (s, 2H), 7.00 (s,
1H),7.17−7.42(m,9H) 原料調製例21 1H), 7.17-7.42 (m, 9H) starting material Preparation 21

【0106】 [0106]

【化35】 [Of 35]

【0107】原料調製例10で得られた6−ベンジル− [0107] obtained in the raw material preparation Example 10 6-Benzyl -
4−(2−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン10 4- (2-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin -2 (IH) - On 10
g、二塩化フェニルホスホン酸20mlの混合物を15 g, a mixture of dichloride phenylphosphonic acid 20 ml 15
0〜160℃で7時間撹拌した。 It was stirred for 7 hours at 0 to 160 ° C.. 冷後、反応液をクロロホルムに溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した後、アンモニア水で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was dissolved in chloroform, poured into ice water, stirred, basified with aqueous ammonia and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、6−ベンジル−2−クロロ−4−(2−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン7.9gを得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6-benzyl-2-chloro-4- (2-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 7.9 g.

【0108】 1 H−NMR(CDCl 3 )δ:2.64 [0108] 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.64
−2.87(m,2H),3.03−3.08(m,2 -2.87 (m, 2H), 3.03-3.08 (m, 2
H),3.30−3.44(m,2H),3.51− H), 3.30-3.44 (m, 2H), 3.51-
3.65(m,2H),6.99(s,1H),7.1 3.65 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.1
2−7.49(m,9H) 原料調製例22 2-7.49 (m, 9H) starting material Preparation Example 22

【0109】 [0109]

【化36】 [Of 36]

【0110】6−メチル−4−フェニル−5,6,7, [0110] 6-methyl-4-phenyl -5,6,7,
8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H) 8- tetrahydro-1,6-naphthyridin -2 (IH)
−オン0.7g、二塩化フェニルホスホン酸3mlの混合物を160〜170℃で3.5時間撹拌した。 - one 0.7 g, was stirred for 3.5 h the mixture dichloride phenylphosphonic acid 3ml at 160 to 170 ° C.. 冷後、 After cooling,
反応液をクロロホルムに溶解し、氷水に注ぎ、撹拌した後、アンモニア水で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。 The reaction mixture was dissolved in chloroform, poured into ice water, stirred, basified with aqueous ammonia and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、2−クロロ−6−メチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン0.7gを得た。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 2-chloro-6-methyl-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 0.7g . 融点90〜93℃ 実施例1 Mp 90 to 93 ° C. Example 1

【0111】 [0111]

【化37】 [Of 37]

【0112】原料調製例13で得られた2−クロロ−4 [0112] obtained in the raw material preparation Example 13 2-chloro-4-
−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン1.5g、1−エチルピペラジン5ml、ヨウ化カリウム0.9gの混合物を170℃ - phenyl-7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] pyridine 1.5 g, 1-ethylpiperazine 5 ml, a mixture of potassium iodide 0.9 g 170 ° C.
で9時間撹拌した。 In was stirred for 9 hours. 冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。 After cooling, water was added and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate,
濃縮した。 And concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、2−(4−エチルピペラジン− The residue was purified by silica gel column chromatography, 2- (4-ethyl-piperazin -
1−イル)−4−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H− 1-yl) -4-phenyl-7,8-dihydro -5H-
チオピラノ[4,3−b]ピリジンを得た。 It was obtained thiopyrano [4,3-b] pyridine. これに、シュウ酸を加えてシュウ酸塩とし、含水エタノールから再結晶することにより、対応するシュウ酸塩・1/4水和物1.3gを得た。 To this was an oxalate by addition of oxalic acid and recrystallized from aqueous ethanol to give the corresponding oxalate 1/4 hydrate 1.3 g. 融点215〜217℃(分解) 実施例2 Mp 215 to 217 ° C. (decomposition) Example 2

【0113】 [0113]

【化38】 [Of 38]

【0114】実施例1で得られた2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン・シュウ酸塩・1/4水和物0.5gの酢酸30ml溶液に撹拌下、30%過酸化水素水0.14gを加え、室温で2. [0114] 2 obtained in Example 1 (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4-phenyl-7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] pyridine oxalate · 1 / 4 under stirring in acetic acid 30ml solution hydrate 0.5g, 30% aqueous hydrogen peroxide 0.14g was added, 2 at room temperature.
5時間撹拌した。 5 hours and the mixture was stirred. 反応液に水を加えた後、過剰量のハイドロサルファイトナトリウム水溶液を加え、濃縮した。 Water was added to the reaction solution, an excess amount of sodium hydrosulfite solution was added, and concentrated.
残渣に水を加え、炭酸カリウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出した。 Water was added to the residue, basified with potassium carbonate and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン−6−オキシドを得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography, 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4-phenyl-7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] pyridine-6-oxide It was obtained. これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とし、 Thereto, and oxalate was added oxalic acid,
メタノールから再結晶することにより、対応するシュウ酸塩・1/2水和物0.1gを得た。 Recrystallization from methanol to afford the corresponding oxalate hemihydrate 0.1 g. 融点193〜19 Melting point 193-19
5℃(分解) 実施例3 5 ° C. (decomposition) Example 3

【0115】 [0115]

【化39】 [Of 39]

【0116】原料調製例14で得られた2−クロロ−4 [0116] obtained in the raw material preparation Example 14 2-chloro-4-
−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H - (4-fluorophenyl) -7,8-dihydro -5H
−チオピラノ[4,3−b]ピリジン5g、ピペラジン15g、ヨウ化カリウム3g、N−メチル−2−ピロリドン10mlの混合物を120〜130℃で10時間撹拌した。 - thiopyrano [4,3-b] pyridine 5g, piperazine 15 g, was stirred for 10 hours potassium iodide 3g, a mixture of N- methyl-2-pyrrolidone 10ml at 120 to 130 ° C.. 冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。 After cooling, water was added and extracted with ethyl acetate. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、2−(1−ピペラジニル)−4−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジンを得た。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated to 2- (1-piperazinyl) -4- (4-fluorophenyl) -7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] pyridine. これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とし、含水メタノールから再結晶することにより、対応するシュウ酸塩2.9gを得た。 This was the oxalate addition of oxalic acid and recrystallized from aqueous methanol to afford the corresponding oxalate 2.9 g. 融点21 Melting point 21
6〜218℃(分解) 実施例4 6 to 218 ° C. (decomposition) Example 4

【0117】 [0117]

【化40】 [Of 40]

【0118】原料調製例14で得られた2−クロロ−4 [0118] obtained in the raw material preparation Example 14 2-chloro-4-
−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H - (4-fluorophenyl) -7,8-dihydro -5H
−チオピラノ[4,3−b]ピリジン2g、1−メチルピペラジン10ml、ヨウ化カリウム1.2gの混合物を140〜145℃で27時間撹拌した。 - thiopyrano [4,3-b] pyridine 2 g, 1-methyl-piperazine 10 ml, and stirred for 27 hours a mixture of potassium iodide 1.2g at 140-145 ° C.. 冷後、水を加え、析出した結晶を濾取した。 After cooling, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. 酢酸エチルに溶解した後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 It was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、4−(4−フルオロフェニル)−2−(4− The residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (4-fluorophenyl) -2- (4-
メチルピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロ−5 Methylpiperazin-1-yl) -7,8-dihydro -5
H−チオピラノ[4,3−b]ピリジンを得た。 H- thiopyrano was obtained [4,3-b] pyridine. これに、フマル酸を加えフマル酸塩とし、メタノールとアセトンの混合溶媒から再結晶することにより、対応するフマル酸塩0.25gを得た。 To this was added fumaric acid and fumaric acid salt and recrystallized from a mixed solvent of methanol and acetone to give the corresponding fumarate 0.25 g. 融点189〜191℃(分解) 実施例5 Mp 189-191 ° C. (decomposition) Example 5

【0119】 [0119]

【化41】 [Of 41]

【0120】実施例4で得られた4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)− [0120] The resulting 4- (4-fluorophenyl) in Example 4 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -
7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン・フマル酸塩1.3gの酢酸30ml溶液に撹拌下、30%過酸化水素水0.45gを加え、室温で3時間撹拌した。 7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] stirring in acetic acid 30ml solution of pyridine fumarate 1.3g, 30% aqueous hydrogen peroxide 0.45g was added, and stirred for 3 hours at room temperature . 反応液に水を加えた後、過剰量のハイドロサルファイトナトリウム水溶液を加え、濃縮した。 Water was added to the reaction solution, an excess amount of sodium hydrosulfite solution was added, and concentrated. 残渣に水を加え、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。 Water was added to the residue, basified with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−7, The residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) -7,
8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン−6−オキシドを得た。 Was obtained 8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] pyridine-6-oxide. これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とし、含水エタノールから再結晶することにより、対応するシュウ酸塩0.6gを得た。 This was the oxalate addition of oxalic acid and recrystallized from aqueous ethanol to give the corresponding oxalate 0.6 g. 融点208〜 Melting point of 208 to
211℃(分解) 実施例6 211 ° C. (decomposition) Example 6

【0121】 [0121]

【化42】 [Of 42]

【0122】実施例5で得られた4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)− [0122] The resulting 4- (4-fluorophenyl) in Example 5 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -
7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン−6−オキシド・シュウ酸塩1.2gのギ酸20 7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] formic acid pyridin-6-oxide oxalate 1.2 g 20
ml溶液に撹拌下、30%過酸化水素水0.6gを加え、室温で一夜放置した。 A stirred ml solution, 30% aqueous hydrogen peroxide 0.6g was added and allowed to stand at room temperature overnight. 反応液に水を加えた後、過剰量のチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮した。 Water was added to the reaction solution, an excess of aqueous sodium thiosulfate solution was added, and concentrated. 残渣に水を加え、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。 Water was added to the residue, basified with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ついで酢酸エチルから再結晶することにより、4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロ−5H− The residue was purified by silica gel column chromatography, followed by recrystallization from ethyl acetate, 4- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) -7,8-dihydro -5H-
チオピラノ[4,3−b]ピリジン−6,6−ジオキシド0.25gを得た。 It was obtained thiopyrano [4,3-b] pyridine-6,6-dioxide 0.25g. 融点205〜207℃(分解) 実施例7 Mp 205-207 ° C. (decomposition) EXAMPLE 7

【0123】 [0123]

【化43】 [Of 43]

【0124】原料調製例14で得られた2−クロロ−4 [0124] obtained in the raw material preparation Example 14 2-chloro-4-
−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H - (4-fluorophenyl) -7,8-dihydro -5H
−チオピラノ[4,3−b]ピリジン2g、1−エチルピペラジン10ml、ヨウ化カリウム1.2gの混合物を140〜145℃で27時間撹拌した。 - thiopyrano [4,3-b] pyridine 2 g, 1-ethyl piperazine 10 ml, and stirred for 27 hours a mixture of potassium iodide 1.2g at 140-145 ° C.. 冷後、水を加え、析出した結晶を濾取した。 After cooling, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. 酢酸エチルに溶解した後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 It was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)− The residue was purified by silica gel column chromatography, 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -
4−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ−5 4- (4-fluorophenyl) -7,8-dihydro -5
H−チオピラノ[4,3−b]ピリジンを得た。 H- thiopyrano was obtained [4,3-b] pyridine. これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とし、メタノールから再結晶することにより、対応するシュウ酸塩1.4gを得た。 This was the oxalate addition of oxalic acid and recrystallized from methanol to afford the corresponding oxalate 1.4 g. 融点226〜228℃(分解) 実施例8 Mp 226-228 ° C. (decomposition) Example 8

【0125】 [0125]

【化44】 [Of 44]

【0126】原料調製例15で得られた2−クロロ−4 [0126] obtained in the raw material preparation Example 15 2-chloro-4-
−(4−クロロフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H− - (4-chlorophenyl) -7,8-dihydro -5H-
チオピラノ[4,3−b]ピリジン4.7g、1−エチルピペラジン25ml、ヨウ化カリウム2.6gの混合物を140℃で28時間撹拌した。 Thiopyrano [4,3-b] pyridine 4.7 g, 1-ethyl piperazine 25 ml, the mixture of potassium iodide 2.6g stirred for 28 hours at 140 ° C.. 冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。 After cooling, water was added and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、4−(4−クロロフェニル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3− The residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (4-chlorophenyl) -2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-
b]ピリジンを得た。 b] pyridine. これに、フマル酸を加えフマル酸塩とし、エタノールから再結晶することにより、対応するフマル酸塩3gを得た。 To this was added fumaric acid and fumaric acid salt and recrystallized from ethanol to give the corresponding fumarate 3g. 融点197〜198℃(分解) 実施例9 Mp one hundred ninety-seven to one hundred and ninety-eight ° C. (decomposition) Example 9

【0127】 [0127]

【化45】 [Of 45]

【0128】実施例8で得られた4−(4−クロロフェニル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)− [0128] 4 obtained in Example 8 (4-chlorophenyl) -2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -
7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン・フマル酸塩5.2gの酢酸50ml溶液に撹拌下、30%過酸化水素水1.4gを加え、室温で6時間撹拌した。 7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] stirring in acetic acid 50ml solution of pyridine fumarate 5.2 g, 30% aqueous hydrogen peroxide 1.4g was added and stirred for 6 hours at room temperature . 反応液に水を加えた後、過剰量の亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮した。 Water was added to the reaction solution, an excess of aqueous sodium sulfite solution was added, and concentrated. 残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 Water was added to the residue, and extracted with ethyl acetate. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、4−(4−クロロフェニル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)− The residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (4-chlorophenyl) -2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -
7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン−6−オキシドを得た。 7,8 was obtained dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] pyridine-6-oxide. これに、フマル酸を加えフマル酸塩とし、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、対応する3/2フマル酸塩1.8gを得た。 To this was added fumaric acid and fumaric acid salt and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and ethanol to give the corresponding 3/2 fumarate 1.8 g. 融点191〜192℃(分解) 実施例10 Mp 191-192 ° C. (decomposition) Example 10

【0129】 [0129]

【化46】 [Of 46]

【0130】実施例9で得られた4−(4−クロロフェニル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)− [0130] 4 obtained in Example 9 (4-Chlorophenyl) -2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -
7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン−6−オキシド・3/2フマル酸塩0.9gのギ酸20ml溶液に撹拌下、30%過酸化水素水0.52 7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] stirring in formic acid 20ml solution of pyridine-6-oxide-3/2 fumarate 0.9 g, 30% hydrogen peroxide 0.52
gを加え、室温で一夜放置した。 g and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. 反応液に水を加えた後、過剰量の亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮した。 Water was added to the reaction solution, an excess of aqueous sodium sulfite solution was added, and concentrated. 残渣に水を加え、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。 Water was added to the residue, basified with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、4−(4−クロロフェニル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)− The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated, 4- (4-chlorophenyl) -2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -
7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン−6,6−ジオキシドを得た。 7,8 was obtained dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] pyridine-6,6-dioxide. これに、フマル酸を加えフマル酸塩とし、エタノールから再結晶することにより、対応するフマル酸塩・1/2水和物0.67g Thereto, and the fumarate salt was added fumaric acid, and recrystallized from ethanol, the corresponding fumarate hemihydrate 0.67g
を得た。 It was obtained. 融点196〜198℃(分解) 実施例11 Mp 196-198 ° C. (decomposition) Example 11

【0131】 [0131]

【化47】 [Of 47]

【0132】原料調製例16で得られた2−クロロ−4 [0132] obtained in the raw material preparation Example 16 2-chloro-4-
−(4−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H− - (4-methylphenyl) -7,8-dihydro -5H-
チオピラノ[4,3−b]ピリジン3.6g、1−エチルピペラジン20ml、ヨウ化カリウム2.2gの混合物を160〜170℃で18時間撹拌した。 Thiopyrano [4,3-b] pyridine 3.6 g, 1-ethyl piperazine 20 ml, was stirred for 18 hours a mixture of potassium iodide 2.2g at 160 to 170 ° C.. 冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。 After cooling, water was added and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、2− The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-
(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジンを得た。 (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4- (4-methylphenyl) -7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] pyridine. これに、フマル酸を加えフマル酸塩とし、エタノールから再結晶することにより、対応するフマル酸塩・1/2水和物2.1gを得た。 This was the fumarate salt was added fumaric acid, and recrystallized from ethanol to give the corresponding fumarate hemihydrate 2.1 g. 融点170〜172℃(分解) 実施例12 Mp 170-172 ° C. (decomposition) Example 12

【0133】 [0133]

【化48】 [Of 48]

【0134】実施例11で得られた2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−メチルフェニル)− [0134] 2 obtained in Example 11 (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4- (4-methylphenyl) -
7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン・フマル酸塩・1/2水和物3gの酢酸50ml 7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] acetic acid 50ml pyridine fumarate hemihydrate 3g
溶液に撹拌下、30%過酸化水素水0.96gを加え、 Stirred solution, a 30% hydrogen peroxide 0.96g was added,
室温で一夜放置した。 It was allowed to stand overnight at room temperature. 反応液に水を加えた後、過剰量の亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮した。 Water was added to the reaction solution, an excess of aqueous sodium sulfite solution was added, and concentrated. 残渣に水を加え、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。 Water was added to the residue, basified with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルから再結晶することにより、2− The residue was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from ethyl acetate, 2-
(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−メチルフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン−6−オキシド1.1gを得た。 (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4- (4-methylphenyl) -7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] pyridine-6-oxide 1.1 g. 融点138〜139℃ 実施例13 Mp 138-139 ° C. Example 13

【0135】 [0135]

【化49】 [Of 49]

【0136】原料調製例14で得られた2−クロロ−4 [0136] obtained in the raw material preparation Example 14 2-chloro-4-
−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H - (4-fluorophenyl) -7,8-dihydro -5H
−チオピラノ[4,3−b]ピリジン3.9g、1−ピペラジンエタノール25ml、ヨウ化カリウム2.2g - thiopyrano [4,3-b] pyridine 3.9 g, 1-piperazine ethanol 25 ml, potassium iodide 2.2g
の混合物を140〜150℃で18.5時間撹拌した。 And stirred for 18.5 hours in a mixture of 140 to 150 ° C..
冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。 After cooling, water was added and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(2− The residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (4-fluorophenyl) -2- (4- (2-
ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−7,8− Hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -7,8
ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジンを得た。 It was obtained dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] pyridine. これに、フマル酸を加えフマル酸塩とし、酢酸エチルから再結晶することにより、対応するフマル酸塩2.3gを得た。 This was the fumarate salt was added fumaric acid, and recrystallized from ethyl acetate to give the corresponding fumarate 2.3 g. 融点167〜169℃(分解) 実施例14 Mp 167-169 ° C. (decomposition) Example 14

【0137】 [0137]

【化50】 [Of 50]

【0138】実施例13で得られた4−(4−フルオロフェニル)−2−{4−(2−ヒドロキシエチル)−1 [0138] The resulting 4- (4-fluorophenyl) in Example 13 2- {4- (2-hydroxyethyl) -1
−ピペラジニル}−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン・フマル酸塩0.4gの酢酸5ml溶液に撹拌下、30%過酸化水素水0.12gを加え、室温で8時間撹拌した。 - piperazinyl} -7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4,3-b] stirring in acetic acid 5ml solution of pyridine fumarate 0.4 g, 30% aqueous hydrogen peroxide 0.12g was added, at room temperature and the mixture was stirred for 8 hours. 反応液に水を加えた後、 Water was added to the reaction solution,
過剰量の亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮した。 It was added an excess amount of sodium sulfite aqueous solution, and concentrated. 残渣に水を加え、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。 Water was added to the residue, basified with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−b]ピリジン−6−オキシドを得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography to give 4- (4-fluorophenyl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl) -7,8-dihydro -5H- thiopyrano [4, to give a 3-b] pyridine-6-oxide. これに、フマル酸を加えフマル酸塩とし、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、対応するフマル酸塩0.16gを得た。 To this was added fumaric acid and fumaric acid salt and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and ethanol to give the corresponding fumarate 0.16 g.

【0139】 1 H−NMR(DMSO−d 6 )δ:2. [0139] 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 2.
46−2.57(m,6H),2.88−2.99 46-2.57 (m, 6H), 2.88-2.99
(m,4H),3.20−3.81(m,8H),7. (M, 4H), 3.20-3.81 (m, 8H), 7.
28−7.43(m,5H) 実施例15 28-7.43 (m, 5H) Example 15

【0140】 [0140]

【化51】 [Of 51]

【0141】原料調製例17で得られた5−クロロ−7 [0141] 5-chloro-7 obtained in the raw material preparation Example 17
−フェニル−2,3−ジヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン5.5g、1−エチルピペラジン20ml、ヨウ化カリウム3.7gの混合物を150〜170℃で22 - phenyl-2,3-dihydrothieno [3,2-b] pyridine 5.5 g, 1-ethyl piperazine 20 ml, a mixture of potassium iodide 3.7g at 150-170 ° C. 22
時間撹拌した。 And the mixture was stirred time. 冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。 After cooling, water was added and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、5−(4−エチルピペラジン−1− The residue was purified by silica gel column chromatography, 5- (4-ethyl-piperazin-1-
イル)−7−フェニル−2,3−ジヒドロチエノ[3, Yl) -7-phenyl-2,3-dihydrothieno [3,
2−b]ピリジンを得た。 To obtain a 2-b] pyridine. これに、フマル酸を加えフマル酸塩とし、メタノールから再結晶することにより、対応するフマル酸塩3.6gを得た。 To this was added fumaric acid and fumaric acid salt and recrystallized from methanol to give the corresponding fumarate 3.6 g. 融点189〜190 Melting point 189-190
℃(分解) 実施例16 ° C. (decomposition) Example 16

【0142】 [0142]

【化52】 [Of 52]

【0143】実施例15で得られた5−(4−エチルピペラジン−1−イル)−7−フェニル−2,3−ジヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン・フマル酸塩4.6g [0143] 5 obtained in Example 15 (4-ethyl-piperazin-1-yl) -7-phenyl-2,3-dihydrothieno [3,2-b] pyridine fumarate 4.6g
の酢酸50ml溶液に撹拌下、30%過酸化水素水1. Stirring the acetic acid 50ml solution of 30% hydrogen peroxide 1.
6gを加え、室温で4時間撹拌した。 6g and the mixture was stirred for 4 hours at room temperature. 反応液に水を加えた後、過剰量の亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、濃縮した。 Water was added to the reaction solution, an excess of aqueous sodium sulfite solution was added, and concentrated. 残渣に水を加え、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。 Water was added to the residue, basified with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、5−(4−エチルピペラジン−1−イル)−7−フェニル−2,3−ジヒドロチエノ[3,2−b]ピリジン−1−オキシドを得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 5- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -7-phenyl-2,3-dihydrothieno [3,2-b] pyridine-1-oxide. これに、フマル酸を加えフマル酸塩とし、エタノールとアセトンの混合溶媒から再結晶することにより、対応するフマル酸塩2.1gを得た。 To this was added fumaric acid and fumaric acid salt and recrystallized from a mixed solvent of ethanol and acetone to give the corresponding fumarate 2.1 g. 融点185〜186 Melting point 185-186
℃(分解) 実施例17 ° C. (decomposition) Example 17

【0144】 [0144]

【化53】 [Of 53]

【0145】原料調製例22で得られた2−クロロ−6 [0145] obtained in the raw material preparation Example 22 2-Chloro -6
−メチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン1.1g,1−エチルピペラジン5ml、ヨウ化カリウム0.7gの混合物を170 - methyl-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 1.1 g, 1-ethylpiperazine 5 ml, a mixture of potassium iodide 0.7 g 170
℃で8時間撹拌した。 And the mixture was stirred for 8 hours at ℃. 冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。 After cooling, water was added and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メチル−4−フェニル−5,6, The residue was purified by silica gel column chromatography, 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -6-methyl-4-phenyl-5,6,
7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 To give a 7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine.
これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とし、メタノールから再結晶することにより、対応する2シュウ酸塩・1水和物0.4gを得た。 To this was added oxalic acid and oxalate and recrystallized from methanol to give the corresponding 2 oxalate monohydrate 0.4 g. 融点186〜188℃(分解) 実施例18 Mp 186-188 ° C. (decomposition) Example 18

【0146】 [0146]

【化54】 [Of 54]

【0147】原料調製例18で得られた6−ベンジル− [0147] obtained in the raw material preparation Example 18 6-Benzyl -
2−クロロ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン13.5g,1−エチルピペラジン30ml、ヨウ化カリウム9gの混合物を15 2-chloro-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 13.5 g, 1-ethyl piperazine 30 ml, a mixture of potassium iodide 9 g 15
0℃で12.5時間撹拌した。 And the mixture was stirred for 12.5 hours at 0 ℃. 冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。 After cooling, water was added and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、6−ベンジル−2− The residue was purified by silica gel column chromatography, 6-benzyl-2-
(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−フェニル− (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4-phenyl -
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 It was obtained 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine. これに、シュウ酸を加えてシュウ酸塩とし、酢酸エチルから再結晶することにより、対応する2シュウ酸塩・1水和物14gを得た。 To this was an oxalate by addition of oxalic acid and recrystallized from ethyl acetate to give the corresponding 2 oxalate monohydrate 14 g. 融点142〜143℃ 実施例19 Mp 142-143 ° C. Example 19

【0148】 [0148]

【化55】 [Of 55]

【0149】実施例18で得られた6−ベンジル−2− [0149] obtained in Example 18 6-Benzyl-2-
(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−フェニル− (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4-phenyl -
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン・2シュウ酸塩・1水和物16g、10%パラジウム炭素6g、ヒドラジン1水和物2.2ml、エタノール2 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2 oxalate monohydrate 16g, 10% palladium on carbon 6 g, hydrazine monohydrate 2.2 ml, ethanol 2
00mlの混合物を30分間撹拌還流した。 A mixture of 00ml was stirred at reflux for 30 minutes. 冷後、触媒を濾去後、濃縮した。 After cooling, after filtering off the catalyst, and concentrated. 残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 Water was added to the residue, and extracted with ethyl acetate. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate,
濃縮することにより、2−(4−エチルピペラジン−1 And concentrated to 2- (4-ethyl-piperazin -1
−イル)−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン8gを得た。 - yl) -4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 8 g.

【0150】 1 H−NMR(CDCl 3 )δ:1.12 [0150] 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.12
(t,3H),2.46(t,2H),2.55(d (T, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.55 (d
d,4H),2.86(dd,2H),3.18(d d, 4H), 2.86 (dd, 2H), 3.18 (d
d,2H),3.55(dd,4H),3.74(s, d, 2H), 3.55 (dd, 4H), 3.74 (s,
2H),6.37(s,1H),7.24〜7.28 2H), 6.37 (s, 1H), 7.24~7.28
(m,2H),7.35〜7.40(m,3H) 実施例20 (M, 2H), 7.35~7.40 (m, 3H) Example 20

【0151】 [0151]

【化56】 [Of 56]

【0152】実施例19で得られた2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−フェニル−5,6,7,8 [0152] obtained in Example 19 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4-phenyl -5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン1.2g、トリエチルアミン0.45gをクロロホルム30mlに溶解し、撹拌下、ベンゾイルクロライド0.6mlを滴下した後、室温で一夜放置した。 - tetrahydro-1,6-naphthyridine 1.2g, triethylamine 0.45g was dissolved in chloroform 30 ml, stirring, it was added dropwise benzoyl chloride 0.6 ml, was allowed to stand at room temperature overnight. 反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。 Water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、6−ベンゾイル−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4− The residue was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether, 6-benzoyl-2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4-
フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン0.7gを得た。 Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 0.7 g. 融点142〜144℃ 実施例21 Mp 142-144 ° C. Example 21

【0153】 [0153]

【化57】 [Of 57]

【0154】実施例19で得られた2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−フェニル−5,6,7,8 [0154] obtained in Example 19 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4-phenyl -5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン1.3g、無水酢酸5mlの混合物を80℃で5時間撹拌した。 - tetrahydro-1,6-naphthyridine 1.3g, it was a mixture of acetic anhydride 5ml was stirred for 5 hours at 80 ° C.. 冷後、 After cooling,
反応液を濃縮し、残渣に水を加えた後、炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。 The reaction solution was concentrated, water was added to the residue, basified with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、6−アセチル−2−(4−エチルピペラジン−1− The residue was purified by silica gel column chromatography, 6-acetyl-2- (4-ethyl-piperazin-1
イル)−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 Yl) -4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine. これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とし、メタノールから再結晶することにより、対応する2シュウ酸塩・1/2水和物0.4gを得た。 To this was added oxalic acid and oxalate and recrystallized from methanol to give the corresponding 2 oxalate hemihydrate 0.4 g. 融点111〜113℃ 実施例22 Mp 111 to 113 ° C. Example 22

【0155】 [0155]

【化58】 [Of 58]

【0156】実施例19で得られた2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−フェニル−5,6,7,8 [0156] obtained in Example 19 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4-phenyl -5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン1.5g、トリエチルアミン0.56gをクロロホルム20mlに溶解し、撹拌下、ジメチルカルバモイルクロライド0.6g - tetrahydro-1,6-naphthyridine 1.5g, triethylamine 0.56g was dissolved in chloroform 20 ml, stirring dimethylcarbamoyl chloride 0.6g
を滴下した後、室温で一夜放置した。 It was added dropwise and allowed to stand at room temperature overnight. 反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。 Water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、6−ジメチルカルバモイル−2−(4−エチルピペラジン−1− The residue was purified by silica gel column chromatography, 6-dimethylcarbamoyl-2- (4-ethyl-piperazin-1
イル)−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 Yl) -4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine. これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とし、メタノールとアセトンの混合溶媒から再結晶することにより、対応する2シュウ酸塩・1/ To this was added oxalic acid and oxalates, by recrystallization from a mixed solvent of methanol and acetone, the corresponding 2 oxalate · 1 /
2水和物0.5gを得た。 To obtain a dihydrate 0.5 g. 融点168〜169℃ 実施例23 Mp 168 to 169 ° C. Example 23

【0157】 [0157]

【化59】 [Of 59]

【0158】実施例19で得られた2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−フェニル−5,6,7,8 [0158] obtained in Example 19 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4-phenyl -5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン1.5g、炭酸カリウム0.8g、ジメチルホルムアミド30mlの混合物に撹拌下、フェネチルブロマイド1gを滴下した後、50〜60℃で10時間撹拌した。 - tetrahydro-1,6-naphthyridine 1.5g, potassium carbonate 0.8 g, a stirred mixture of dimethyl formamide 30 ml, was added dropwise phenethyl bromide 1g, was stirred for 10 hours at 50-60 ° C.. 反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was concentrated, water was added and extracted with ethyl acetate. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エタノール塩酸を加え塩酸塩とし、メタノールとアセトンの混合溶媒から再結晶することにより2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−フェネチル−4−フェニル−5, The residue was purified by silica gel column chromatography, ethanol hydrochloric acid was added to the hydrochloride salt, 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) followed by recrystallization from a mixed solvent of methanol and acetone 6-phenethyl-4-phenyl -5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン・2 6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2
塩酸塩・1水和物0.9gを得た。 To obtain the hydrochloride monohydrate 0.9 g. 融点262〜264 Melting point 262-264
℃(分解) 実施例24 ° C. (decomposition) Example 24

【0159】 [0159]

【化60】 [Of 60]

【0160】原料調製例19で得られた6−ベンジル− [0160] obtained in the raw material preparation Example 19 6-Benzyl -
2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−5,6, 2-chloro-4- (4-fluorophenyl) -5,6,
7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン8g,1 7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 8g, 1
−エチルピペラジン40ml、ヨウ化カリウム3.8g - ethylpiperazine 40 ml, potassium iodide 3.8g
の混合物を130〜140℃で22時間撹拌した。 The mixture was stirred for 22 hours at 130 to 140 ° C. for. 冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。 After cooling, water was added and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、6−ベンジル−2−(4−エチルピペラジン−1− The residue was purified by silica gel column chromatography, 6-benzyl-2- (4-ethyl-piperazin-1-
イル)−4−(4−フルオロフェニル)−5,6,7, Yl) -4- (4-fluorophenyl) -5,6,7,
8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 To give the 8-tetrahydro-1,6-naphthyridine. これに、フマル酸を加えてフマル酸塩とし、メタノールとエタノールの混合溶媒から再結晶することにより、対応する3/2フマル酸塩6gを得た。 Thereto, the fumarate by the addition of fumaric acid, and recrystallized from a mixed solvent of methanol and ethanol to give the corresponding 3/2 fumarate 6 g. 融点218〜220℃ Melting point 218~220 ℃
(分解) 実施例25 (Decomposition) Example 25

【0161】 [0161]

【化61】 [Of 61]

【0162】実施例24で得られた6−ベンジル−2− [0162] obtained in Example 24 6-Benzyl-2-
(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1, (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4- (4-fluorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,
6−ナフチリジン・3/2フマル酸塩6.2g、10% 6-naphthyridine 3/2 fumarate 6.2g, 10%
パラジウム炭素3g、ヒドラジン1水和物1.4ml、 Palladium-carbon 3g, hydrazine monohydrate 1.4 ml,
エタノール80mlの混合物を1時間撹拌還流した。 Mixture of ethanol 80ml was stirred at reflux for 1 hour. 冷後、触媒を濾去後、濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。 After cooling, after filtering off the catalyst, concentrated, water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、2−(4 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and distilling off the solvent under reduced pressure, 2- (4
−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6− - ethyl piperazin-1-yl) -4- (4-fluorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6
ナフチリジンを得た。 Naphthyridin.

【0163】 1 H−NMR(CDCl 3 )δ:1.14 [0163] 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.14
(t,3H),2.42−2.57(m,6H),2. (T, 3H), 2.42-2.57 (m, 6H), 2.
85(t,2H),3.18(t,2H),3.53− 85 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.53-
3.57(m,4H),3.72(s,2H),6.3 3.57 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 6.3
4(s,1H),7.05−7.28(m,4H) これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とした後、メタノールにて再結晶することにより、対応する2シュウ酸塩・ 4 (s, 1H), 7.05-7.28 (m, 4H) thereto, after the oxalate addition of oxalic acid and recrystallized from methanol, the corresponding 2 oxalate ·
1/2水和物5.4gを得た。 To give a 1/2 hydrate 5.4g. 融点164〜166℃ 実施例26 Mp 164-166 ° C. Example 26

【0164】 [0164]

【化62】 [Of 62]

【0165】実施例25で得られた2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル) [0165] The resulting 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) Example 25 4- (4-fluorophenyl)
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン・2シュウ酸塩・1/2水和物2g、無水酢酸40m 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2 oxalate hemihydrate 2g, acetic anhydride 40m
lの混合物を80℃で1時間撹拌した。 A mixture of l and stirred for 1 hour at 80 ° C.. 冷後、反応液を濃縮し、残渣に水を加えた後、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, basified with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、6−アセチル−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4− The residue was purified by silica gel column chromatography, 6-acetyl-2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4-
(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジを得た。 (4-fluorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-Nafuchiriji. これに、フマル酸を加えフマル酸塩とし、エタノールとアセトンの混合溶媒から再結晶することにより、対応する3/2フマル酸塩1.6gを得た。 To this was added fumaric acid and fumaric acid salt and recrystallized from a mixed solvent of ethanol and acetone to give the corresponding 3/2 fumarate 1.6 g. 融点187〜189℃ 実施例27 Mp 187-189 ° C. Example 27

【0166】 [0166]

【化63】 [Of 63]

【0167】実施例25で得られた2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル) [0167] The resulting 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) Example 25 4- (4-fluorophenyl)
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン・2シュウ酸塩・1/2水和物2.1g、トリエチルアミン0.6gをジクロロメタン40mlに溶解し、撹拌下、メチルスルホニルクロライド0.8gを滴下した後、室温で一夜放置した。 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2 oxalate hemihydrate 2.1 g, triethylamine 0.6g was dissolved in dichloromethane 40 ml, stirring, methyl sulfonyl chloride 0 It was added dropwise .8G, allowed to stand overnight at room temperature. 反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。 Water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで酢酸エチルから再結晶することにより、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)− And the residue was purified by silica gel column chromatography and then recrystallized from ethyl acetate, 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -
4−(4−フルオロフェニル)−6−メチルスルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン1.1gを得た。 It was obtained 4- (4-fluorophenyl) -6-methylsulfonyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 1.1 g. 融点180〜182℃(分解) 実施例28 Mp 180-182 ° C. (decomposition) Example 28

【0168】 [0168]

【化64】 [Of 64]

【0169】原料調製例20で得られた6−ベンジル− [0169] obtained in the raw material preparation Example 20 6-Benzyl -
2−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−5,6, 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -5,6,
7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン7g,1 7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 7g, 1
−エチルピペラジン20ml、ヨウ化カリウム3.2g - ethylpiperazine 20 ml, potassium iodide 3.2g
の混合物を140℃で8.5時間撹拌した。 It was stirred for 8.5 hours in a mixture of 140 ° C.. 冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。 After cooling, water was added and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、6−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography, 6-benzyl-4- (4-chlorophenyl) -2- (1-4-ethyl-piperazin-yl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6 - naphthyridin. これに、フマル酸を加えフマル酸塩とし、酢酸エチルとエタノールから再結晶することにより、対応する2フマル酸塩1.7gを得た。 To this was added fumaric acid and fumaric acid salt and recrystallized from ethyl acetate and ethanol to give the corresponding 2 fumarate 1.7 g.

【0170】 1 H−NMR(DMSO−d 6 )δ:1. [0170] 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.
09−1.14(t,3H,J=6.6Hz),2.6 09-1.14 (t, 3H, J = 6.6Hz), 2.6
4−2.77(m,10H),3.36(s,2H), 4-2.77 (m, 10H), 3.36 (s, 2H),
3.50−3.68(m,6H),6.53(s,1 3.50-3.68 (m, 6H), 6.53 (s, 1
H),7.21−7.50(m,9H) 実施例29 H), 7.21-7.50 (m, 9H) Example 29

【0171】 [0171]

【化65】 [Of 65]

【0172】原料調製例21で得られた6−ベンジル− [0172] obtained in the raw material preparation Example 21 6-Benzyl -
2−クロロ−4−(2−クロロフェニル)−5,6, 2-chloro-4- (2-chlorophenyl) -5,6,
7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン7.9 7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 7.9
g,1−エチルピペラジン25ml、ヨウ化カリウム3.6gの混合物を140℃で13.5時間撹拌した。 g, 1-ethyl piperazine 25 ml, the mixture of potassium iodide 3.6g stirred for 13.5 hours at 140 ° C..
冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。 After cooling, water was added and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、6−ベンジル−4−(2−クロロフェニル)−2− The residue was purified by silica gel column chromatography, 6-Benzyl-4- (2-chlorophenyl) -2-
(4−エチルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8 (4-ethyl-piperazin-1-yl) -5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 - to give the tetrahydro-1,6-naphthyridine. これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とし、エタノールとアセトンから再結晶することにより、対応する2シュウ酸塩・3/2水和物4.2gを得た。 This was the oxalate addition of oxalic acid and recrystallized from ethanol and acetone, to give the corresponding 2 oxalate 3/2 hydrate 4.2 g. 融点167〜169℃ Melting point 167~169 ℃
(分解) 実施例30 (Decomposition) Example 30

【0173】 [0173]

【化66】 [Of 66]

【0174】原料調製例19で得られた6−ベンジル− [0174] obtained in the raw material preparation Example 19 6-Benzyl -
2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−5,6, 2-chloro-4- (4-fluorophenyl) -5,6,
7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン8g,1 7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 8g, 1
−ピペラジンエタノール40ml、ヨウ化カリウム3. - piperazine ethanol 40 ml, potassium iodide 3.
8gの混合物を140〜150℃で15時間撹拌した。 A mixture of 8g was stirred for 15 hours at 140 to 150 ° C..
冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。 After cooling, water was added and extracted with chloroform. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、6−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−2 The residue was purified by silica gel column chromatography, 6-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -2
−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 - was obtained (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine. これに、フマル酸を加えてフマル酸塩とし、メタノールから再結晶することにより、対応する3 Thereto, the fumarate by the addition of fumaric acid and recrystallized from methanol, the corresponding 3
/2フマル酸塩2.2gを得た。 / 2 to give the fumarate 2.2g. 融点211〜212℃ Melting point 211~212 ℃
(分解) 実施例31 (Decomposition) Example 31

【0175】 [0175]

【化67】 [Of 67]

【0176】実施例30で得られた6−ベンジル−4− [0176] obtained in Example 30 6-Benzyl-4-
(4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン・3/2フマル酸塩5g、10%パラジウム炭素2.5g、ヒドラジン1水和物3ml、メタノール100mlの混合物を7時間撹拌還流した。 (4-fluorophenyl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 3/2 fumarate 5 g, 10% palladium on carbon 2.5g, hydrazine monohydrate 3 ml, was mixed was 7 hours with stirring under reflux of methanol 100 ml. 冷後、触媒を濾去後、濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。 After cooling, after filtering off the catalyst, concentrated, water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. 有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、4− The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated, 4-
(4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8− (4-fluorophenyl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -5,6,7,8
テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン3gを得た。 It was obtained tetrahydro-1,6-naphthyridine 3g. 融点148〜149℃ 実施例32 Mp one hundred forty-eight to one hundred forty-nine ° C. Example 32

【0177】 [0177]

【化68】 [Of 68]

【0178】実施例31で得られた4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ− [0178] The resulting 4- (4-fluorophenyl) in Example 31 2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -5,6,7,8-tetrahydro -
1,6−ナフチリジン1.5gのテトラヒドロフラン5 Tetrahydrofuran of 1,6-naphthyridine 1.5g 5
0ml溶液に撹拌下、無水酢酸0.45gを滴下した後、室温で一夜放置した。 A stirred 0ml solution was added dropwise acetic anhydride 0.45 g, was allowed to stand at room temperature overnight. 反応液を濃縮し、水を加え、 The reaction mixture was concentrated, water was added,
炭酸カリウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出した。 Basified with potassium carbonate and extracted with chloroform.
有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、6−アセチル−4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ− The residue was purified by silica gel column chromatography, 6-acetyl-4- (4-fluorophenyl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) -5,6,7,8 - tetrahydro -
1,6−ナフチリジンを得た。 To give a 1,6-naphthyridine. これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とし、エタノールから再結晶することにより、対応する3/2シュウ酸塩・1/2水和物0.9g Thereto, and oxalate was added oxalic acid and recrystallized from ethanol, the corresponding 3/2 oxalate hemihydrate 0.9g
を得た。 It was obtained. 融点155〜158℃(分解) 実施例33 Mp 155 to 158 ° C. (decomposition) Example 33

【0179】 [0179]

【化69】 [Of 69]

【0180】実施例25で得られた2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル) [0180] The resulting 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) Example 25 4- (4-fluorophenyl)
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン・2シュウ酸塩・1/2水和物0.3g及び5mgのジメチルアミノピリジンを含むピリジン溶液20ml 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2 pyridine containing dimethylaminopyridine oxalate hemihydrate 0.3g and 5mg solution 20ml
に、氷冷下ベンゾイルクロライド0.14gを加え、1 In, under ice-cooling benzoylchloride 0.14g was added, 1
時間撹拌した。 And the mixture was stirred time. 反応終了後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。 After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. 飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 After washing with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、6−ベンゾイル−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル) The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, 6- benzoyl-2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4- (4-fluorophenyl)
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 It was obtained 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine. これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とした後、イソプロピルアルコールから再結晶することにより、対応する3/2シュウ酸塩・1水和物0.12gを得た。 This, after the oxalate addition of oxalic acid and recrystallized from isopropyl alcohol to give the corresponding 3/2 oxalate monohydrate 0.12 g. 融点122〜124℃ 実施例34 Mp 122 to 124 ° C. Example 34

【0181】 [0181]

【化70】 [Of 70]

【0182】実施例25で得られた2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル) [0182] The resulting 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) Example 25 4- (4-fluorophenyl)
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン・2シュウ酸塩・1/2水和物0.75gおよびトリエチルアミン0.23gを含むジクロロメタン溶液20 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2 oxalate 1/2 dichloromethane 20 including hydrates 0.75g and triethylamine 0.23g
mlに、氷冷下無水トリフルオロ酢酸0.55gを加え、1時間撹拌した。 Ml, and under ice-cooling trifluoroacetic anhydride 0.55g was added, and stirred for 1 hour. 反応後、炭酸カリウム水溶液にて処理し、クロロホルムにて抽出した。 After the reaction, it was treated with aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform. 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 The organic layer was washed with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. 減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−6−トリフルオロアセチル−5,6,7,8− The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4- (4-fluorophenyl) -6-trifluoromethyl acetyl-5,6,7,8
テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 It was obtained tetrahydro-1,6-naphthyridine. これに、 to this,
シュウ酸を加えシュウ酸塩とした後、メタノールとアセトンの混合溶媒から再結晶することにより、対応する2 After the oxalate addition of oxalic acid and recrystallized from a mixed solvent of methanol and acetone, the corresponding 2
シュウ酸塩・1/2水和物0.67gを得た。 To give the oxalate hemihydrate 0.67g. 融点13 Melting point 13
4〜136℃ 実施例35 4~136 ℃ Example 35

【0183】 [0183]

【化71】 [Of 71]

【0184】実施例25で得られた2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル) [0184] The resulting 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) Example 25 4- (4-fluorophenyl)
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン・2シュウ酸塩・1/2水和物0.5gおよびトリエチルアミン0.2gを含むジクロロメタン溶液20ml 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2 oxalate hemihydrate 0.5g and dichloromethane 20ml containing triethylamine 0.2g
に、氷冷下、シクロヘキシルカルボニルクロライド0. To under ice-cooling, cyclohexylcarbonyl chloride 0.
25gのジクロロメタン溶液10mlを加えた。 Of dichloromethane was added a solution 10ml of 25 g. 反応後、炭酸カリウム水溶液にて処理し、クロロホルムにて抽出した。 After the reaction, it was treated with aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform. 有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 The organic layer was washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 減圧下溶媒を留去することにより、6− By distilling off the solvent under reduced pressure, 6-
シクロヘキシルカルボニル−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−5, Cyclohexyl-2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4- (4-fluorophenyl) -5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 To give the 6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine. これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とした後、メタノールから再結晶することにより、対応する2シュウ酸塩0.4gを得た。 Thereto, after the oxalate addition of oxalic acid and recrystallized from methanol to afford the corresponding 2 oxalate 0.4 g. 融点163〜165℃。 Melting point 163~165 ℃.

【0185】実施例36 [0185] Example 36

【0186】 [0186]

【化72】 [Of 72]

【0187】実施例25で得られた2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル) [0187] The resulting 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) Example 25 4- (4-fluorophenyl)
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン・2シュウ酸塩・1/2水和物0.54gおよびトリエチルアミン0.24gを含むジクロロメタン溶液20 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2 dichloromethane 20 containing oxalate hemihydrate 0.54g and triethylamine 0.24g
mlに、氷冷下、4−フルオロフェニルカルボニルクロライド0.3gを加え、1時間撹拌した。 Ml, and under ice cooling, 4-fluorophenyl-carbonyl chloride 0.3g was added and stirred for 1 hour. 反応後、炭酸カリウム水溶液にて処理し、クロロホルムにて抽出した。 After the reaction, it was treated with aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform. 有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 The organic layer was washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 減圧下溶媒を留去することにより、2−(4− By distilling off the solvent under reduced pressure, 2- (4-
エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−6−(4−フルオロフェニルカルボニル)− Ethyl piperazin-1-yl) -4- (4-fluorophenyl) -6- (4-fluorophenyl carbonyl) -
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 It was obtained 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine. これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とした後、 Thereto, after the oxalate addition of oxalic acid,
メタノールから再結晶することにより、対応する2シュウ酸塩・1水和物0.34gを得た。 Recrystallization from methanol to afford the corresponding 2 oxalate monohydrate 0.34 g. 融点178℃ 実施例37 Mp 178 ° C. Example 37

【0188】 [0188]

【化73】 [Of 73]

【0189】実施例25で得られた2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル) [0189] The resulting 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) Example 25 4- (4-fluorophenyl)
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン・2シュウ酸塩・1/2水和物0.56gおよびトリエチルアミン0.25gを含むジクロロメタン溶液20 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2 dichloromethane 20 containing oxalate hemihydrate 0.56g and triethylamine 0.25g
mlに、氷冷下、1−ナフトエ酸クロライド0.37g Ml, and under ice-cooling, 1-naphthoic acid chloride 0.37g
のジクロロメタン溶液10mlを加え、1時間撹拌した。 Dichloromethane 10ml was added and stirred 1 hour. 反応後、炭酸カリウム水溶液にて処理し、クロロホルムにて抽出した。 After the reaction, it was treated with aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform. 有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 The organic layer was washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 減圧下溶媒を留去することにより、2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6− By distilling off the solvent under reduced pressure, 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -6-
(1−ナフトイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ− (1-naphthoyl) 5,6,7,8-tetrahydro -
1,6−ナフチリジンを得た。 To give a 1,6-naphthyridine. これに、クエン酸を加えクエン酸塩とした後、メタノールから再結晶することにより、対応するクエン酸塩・1/2水和物0.14gを得た。 Thereto, after the citrate was added citric acid and recrystallized from methanol to afford the corresponding citrate hemihydrate 0.14 g. 融点164〜166℃ 実施例38 Mp 164-166 ° C. Example 38

【0190】 [0190]

【化74】 [Of 74]

【0191】実施例25で得られた2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル) [0191] The resulting 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) Example 25 4- (4-fluorophenyl)
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン・2シュウ酸塩・1/2水和物0.59gおよびトリエチルアミン0.27gを含むジクロロメタン溶液20 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2 dichloromethane 20 containing oxalate hemihydrate 0.59g and triethylamine 0.27g
mlに、氷冷下、2−ナフトエ酸クロライド0.5gのジクロロメタン溶液10mlを加え、1時間撹拌した。 Ml, and under ice cooling, a dichloromethane solution 10ml of 2-naphthoic acid chloride 0.5g was added and stirred for 1 hour.
反応後、炭酸カリウム水溶液にて処理し、クロロホルムにて抽出した。 After the reaction, it was treated with aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform. 有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 The organic layer was washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 減圧下溶媒を留去することにより、 By distilling off the solvent under reduced pressure,
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−(2− 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -6- (2-
ナフトイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6 Naphthoyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6
−ナフチリジンを得た。 - naphthyridin. これに、クエン酸を加えクエン酸塩とした後、メタノールから再結晶することにより、 Thereto, after the citrate was added citric acid and recrystallized from methanol,
対応するクエン酸塩・1/2水和物0.64gを得た。 To give the corresponding citrate hemihydrate 0.64 g.
融点164〜166℃ 実施例39 Mp 164-166 ° C. Example 39

【0192】 [0192]

【化75】 [Of 75]

【0193】原料調製例19で得られた6−ベンジル− [0193] obtained in the raw material preparation Example 19 6-Benzyl -
2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−5,6, 2-chloro-4- (4-fluorophenyl) -5,6,
7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン6g、ヨウ化カリウム3gおよびピペラジン14.7gを含む1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン溶液100m 7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 6 g, containing potassium iodide 3g and piperazine 14.7 g 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone solution 100m
lを140〜150℃で24時間加熱撹拌した。 l and 24 hours heating and stirring at 140 to 150 ° C.. 反応後、反応液を塩酸にて酸性にし、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を除去した。 After the reaction, the reaction solution was acidified with hydrochloric acid, was extracted with ethyl acetate, the organic layer was removed. 水層を炭酸カリウム水溶液にて塩基性とし、酢酸エチルにて抽出した。 The aqueous layer was basified with potassium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 The organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 減圧下溶媒を留去することにより、6−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−2−(1−ピペラジニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 By distilling off the solvent under reduced pressure, to obtain a 6-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -2- (1-piperazinyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine. これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とした後、メタノールから再結晶することにより、対応する2シュウ酸塩・1/2水和物4.6gを得た。 This, after the oxalate addition of oxalic acid and recrystallized from methanol to afford the corresponding 2 oxalate hemihydrate 4.6 g. 融点2 Melting point 2
51℃(分解) 実施例40 51 ° C. (decomposition) Example 40

【0194】 [0194]

【化76】 [Of 76]

【0195】実施例25で得られた2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル) [0195] The resulting 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) Example 25 4- (4-fluorophenyl)
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン・2シュウ酸塩・1/2水和物0.59gおよびトリエチルアミン0.27gを含むジクロロメタン溶液20 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2 dichloromethane 20 containing oxalate hemihydrate 0.59g and triethylamine 0.27g
mlに、氷冷下、1−ナフトエ酸クロライド0.5gのジクロロメタン溶液10mlを加え、1時間撹拌した。 Ml, and under ice cooling, a dichloromethane solution 10ml of 1-naphthoic acid chloride 0.5g was added and stirred for 1 hour.
反応後、炭酸カリウム水溶液にて処理し、クロロホルムにて抽出した。 After the reaction, it was treated with aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform. 有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 The organic layer was washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 減圧下溶媒を留去することにより、 By distilling off the solvent under reduced pressure,
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(4− 2- (4-ethyl-piperazin-1-yl) -4- (4-
フルオロフェニル)−6−(1−ナフトイル)−5, Fluorophenyl) -6- (1-naphthoyl) -5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 To give the 6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine. これにクエン酸を加えクエン酸塩とした後、メタノールから再結晶することにより、対応するクエン酸塩・ After the citrate adding citric acid thereto, by recrystallization from methanol, the corresponding citrate,
1/2水和物0.64gを得た。 To give a 1/2 hydrate 0.64g. 融点164〜166℃ 実施例41 Mp 164-166 ° C. Example 41

【0196】 [0196]

【化77】 [Of 77]

【0197】実施例39で得られた6−ベンジル−4− [0197] obtained in Example 39 6-Benzyl-4-
(4−フルオロフェニル)−2−(1−ピペラジニル) (4-fluorophenyl) -2- (1-piperazinyl)
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン・2シュウ酸塩・1/2水和物1g、炭酸カリウム0.15gおよびベンジルブロマイド0.32gを含むジメチルホルムアミド溶液を60℃で3時間加熱撹拌した。 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-2 oxalate hemihydrate 1g, in dimethylformamide solution 60 ° C. The containing potassium carbonate 0.15g and benzyl bromide 0.32g 3 hours heating the mixture was stirred. 反応後、反応液を水にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。 After the reaction, the reaction mixture was treated with water, and extracted with ethyl acetate. 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 The organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 減圧下溶媒を留去することにより、2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)− By distilling off the solvent under reduced pressure, 2- (4-benzyl-piperazin-1-yl) -
6−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−5, 6-Benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5,
6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 To give the 6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine. これにシュウ酸を加えシュウ酸塩とした後、メタノールから再結晶することにより、対応する5/2シュウ酸塩・1/2水和物0.26gを得た。 After the oxalate addition of oxalic acid thereto, and recrystallized from methanol to give the corresponding 5/2 oxalate 1/2 hydrate 0.26 g. 融点186〜1 Melting point 186-1
88℃ 実施例42 88 ℃ Example 42

【0198】 [0198]

【化78】 [Of 78]

【0199】原料調製例19で得られた6−ベンジル− [0199] obtained in the raw material preparation Example 19 6-Benzyl -
2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−5,6, 2-chloro-4- (4-fluorophenyl) -5,6,
7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン6.34 7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine 6.34
g、ヨウ化カリウム9g、炭酸カリウム1gおよび4− g, potassium iodide 9 g, potassium carbonate 1g and 4-
フェニルピペラジンを160〜170℃で4時間加熱撹拌した。 Phenyl piperazine was heated for 4 hours stirring at 160 to 170 ° C.. 反応後、反応液を水にて処理し、酢酸エチルにて抽出した。 After the reaction, the reaction mixture was treated with water, and extracted with ethyl acetate. 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 The organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 減圧下溶媒を留去し、 The solvent was distilled off under reduced pressure,
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、6−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−フェニルピペラジン−1− The resulting residue was purified by silica gel column chromatography, 6-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -2- (4-phenyl-piperazin-1
イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを得た。 Yl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine was obtained. これに、シュウ酸を加えシュウ酸塩とした後、イソプロピルアルコールから再結晶することにより、対応するシュウ酸塩・1/2水和物1gを得た。 This, after the oxalate addition of oxalic acid and recrystallized from isopropyl alcohol to give the corresponding oxalate hemihydrate 1g.
融点160〜162℃ 以下、本発明化合物またはその医薬上許容しうる塩の医薬としての処方例をあげる。 Mp 160 to 162 ° C. or less, raise the formulation examples as a medicament of the present invention compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【0200】製剤処方例1 実施例6の化合物0.5部、乳糖25部、結晶セルロース35部及びコーンスターチ3部とをよく混和した後、 [0200] Compounds 0.5 parts of the formulation Formulation Example 1 Example 6, 25 parts of lactose, was mixed well and 35 parts of crystalline cellulose and corn starch 3 parts,
コーンスターチ2部で調製した結合剤とよく練合する。 Frequently kneaded with binder prepared by corn starch 2 parts.
この練合物を16メッシュで篩過し、オーブン中50℃ Sieved The kneaded product at 16 mesh, oven 50 ° C.
で乾燥後、24メッシュで篩過する。 In dried, sieved at 24 mesh. ここに得た練合粉体とコーンスターチ8部、結晶セルロース11部およびタルク9部とよく混合した後、圧搾打錠して1錠当たり有効成分0.5mg含有の錠剤を得る。 Kneading the powder and 8 parts of corn starch obtained here, after mixing well with 11 parts of crystalline cellulose and talc 9 parts, to obtain tablets of the active ingredient 0.5mg containing per tablet by pressing tablet.

【0201】製剤処方例2 実施例6の化合物1.0mgと塩化ナトリウム9.0m [0201] Compounds of the formulation Formulation Example 2 Example 6 1.0 mg of sodium chloride 9.0m
gを注射用水にて溶解し、濾過して発熱物質を除去し無菌下においてアンプルに移し、殺菌後、熔融密封することにより有効成分1.0mg含有注射剤を得る。 g was dissolved in water for injection, transferred into ampoules in removed under sterile pyrogen by filtration, after sterilization, to obtain an active ingredient 1.0mg injection containing by melting sealing.

【0202】 [0202]

【発明の効果】本発明化合物またはその医薬上許容しうる塩の薬理活性は、以下の実験例によって証明することができる。 The present invention compounds or pharmacological activity of a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be demonstrated following Experimental Examples. 実験例1:D 3受容体に対する親和性; 3 H−YM09 Experimental Example 1: affinity for D 3 receptors; 3 H-YM09
151−2結合 ヒトドーパミンD 3受容体遺伝子を導入、発現させたマウス繊維芽細胞由来のCCL1.3から調整したヒトD 151-2 binding human dopamine D 3 receptor gene introduction, human D adjusted from CCL1.3 derived from mouse fibroblast cells expressing
3受容体発現膜はリサーチ・バイオケミカル・インターナショナル(Research・Biochemica 3 receptor expressing membrane Research Biochemicals International (Research · Biochemica
l・International)社製のCat. l · International) Co., Ltd. of Cat. N
o. o. D−152を使用する。 Using the D-152. これをトリス−塩酸緩衝液50mM,塩化ナトリウム150mM緩衝液(pH7. This Tris - HCl buffer 50 mM, sodium chloride 150mM buffer (pH 7.
4)に懸濁させ実験に用いる。 4) the suspended use in experiments.

【0203】次にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃度の被験化合物とトリチウム化したYM09151−2 [0203] and then test compounds of several concentrations the synaptosomal suspension and tritiated YM09151-2
[ネモナプライド(Nemonapride)ともいう](終濃度:0.05nM)を加え、30℃で60分反応させる。 [Also referred Nemonapuraido (Nemonapride)] (final concentration: 0.05 nM) was added and allowed to react for 60 minutes at 30 ° C.. 反応後、反応液をホワットマン(What After the reaction, the reaction solution Whatman (What
man)GF/Bグラスフィルター(商品名)で吸引濾過し、50mMトリス−塩酸緩衝液、120mM塩化ナトリウム、5mM塩化カリウム緩衝液(pH7.4)にて洗浄した後、フィルターに残った放射能活性を液体シンチレーションカウンターで測定する。 Filtered off with suction man) GF / B glass filter (trade name), 50 mM Tris - HCl buffer, 120 mM sodium chloride, was washed with 5mM potassium chloride buffer (pH 7.4), the radioactivity remaining on the filter activity the measured in a liquid scintillation counter. 非特異的結合を10 -5 Mスピペロン存在下で決定する。 Nonspecific binding is determined in the presence of 10 -5 M spiperone. 被験化合物の5 5 of the test compound
0%抑制濃度(IC 50 )を非線形回帰より算出し、阻害定数(Ki値)を求める。 0% inhibition concentration (IC 50) was calculated from nonlinear regression to determine the inhibition constant (Ki value).

【0204】実験例2:ドーパミンD 2受容体への親和性; 3 H−スピペロン結合 粗シナプス膜調製および結合実験はクリーズ(I.Cr [0204] Experiment 2: affinity for dopamine D 2 receptors; 3 H- spiperone binding crude synaptic membrane preparation and binding experiments crease (I.Cr
eese)らの方法[ヨーロピアン・ジヤーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur.J.Pharmaco eese) et al's method [European journal-of Pharmacology (Eur.J.Pharmaco
l. l. )、第46巻、377頁(1977)]に準じて行う。 ), Vol. 46, performed in accordance with 377 pages (1977)]. 9−10週例のラット線条体よりシナプトソーム画分を分離し、120mM塩化ナトリウム,5mM塩化カリウム,2mM塩化カルシウム,1mM塩化マグネシウム,10 -6 Mパージリンおよび0.1%アスコルビン酸を含む50mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.1)に懸濁して実験に用いる。 9-10 separating the synaptosomal fraction from rat striatum Weekly, 120 mM sodium chloride, 5mM potassium chloride, 2mM calcium chloride, magnesium 1mM chloride, 50 mM Tris containing 10 -6 M pargyline and 0.1% ascorbic acid - it was suspended in HCl buffer (pH 7.1) and used for the experiments.

【0205】次にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃度の被験化合物とトリチウム化したスピペロン(終濃度: [0205] Then test compound several concentrations in synaptosomal suspension and tritiated spiperone (final concentration:
0.2mM)を加え、37℃で20分反応させる。 0.2 mM) was added and reacted for 20 minutes at 37 ° C.. 反応後、反応液をホワットマン(Whatman)GF/B After the reaction, the reaction solution Whatman (Whatman) GF / B
グラスフィルター(商品名)で吸引ろ過し、50mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.7)でフィルターを洗った後、フィルターに残った放射能活性を液体シンチレーションカウンターで測定する。 And suction filtered through a glass filter (trade name), 50 mM Tris - After washing the filter with HCl buffer (pH 7.7), to measure the radioactivity remaining on the filter with a liquid scintillation counter. 非特異的結合を10 -4 Non-specific binding 10 -4 M
(±)−スルピリド存在下で決定する。 (±) - determined in the presence of sulpiride. 被験化合物の5 5 of the test compound
0%抑制濃度(IC 50 )をグラフ的に決定し、阻害定数(Ki値)を求める。 0% inhibition concentration (IC 50) graphically determined, determine the inhibition constant (Ki value).

【0206】実験例3:キンピロール(D 2受容体およびD 3受容体作動薬)誘発嘔吐に対する抑制作用 体重10kg前後の雄性ビーグル犬および8kg前後の雌性ビーグル犬(Hazleton Research [0206] Experimental Example 3: quinpirole (D 2 receptors and D 3 receptor agonists) induction of inhibitory effect weighing 10kg longitudinal against emesis male beagle dogs and 8kg longitudinal female beagle dogs (Hazleton Research
Products,Inc. Products, Inc. ,Michigan,U , Michigan, U
SA)を使用する。 Using the SA). すべての実験は、動物を個別のケージに入れて温度23±2℃、湿度55±5%の環境で行う。 All experiments put animals to individual cages temperature 23 ± 2 ° C., carried out at a humidity 55 ± 5% of the environment. 前日から絶食した動物に固形飼料を2時間だけ給餌し、給餌終了後キンピロールを投与した。 Chow fasted animals from the previous day were fed only 2 hours, was administered fed after completion quinpirole. 投与後1時間のうちに発現する嘔吐を観察して、初回嘔吐発現時間および嘔吐回数を観測する。 Observe vomiting expressed within one hour after administration to observe the first vomiting onset time and vomiting times. 被験化合物はキンピロール投与の30分前に静脈内投与あるいは60分前に経口投与する。 Test compounds are orally administered intravenously or 60 minutes before 30 minutes prior to quinpirole administration.

【0207】上記薬理試験を含む種々の薬理実験から、 [0207] From various pharmacological experiments including the above pharmacological tests,
本発明の縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩はD 2受容体と比較してD 3受容体に対してより親和性を有することが明らかである。 Condensed pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention is found to have a greater affinity to D 3 receptor compared to the D 2 receptor.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 6識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/495 AAN A61K 31/495 AAN ACP ACP ACV ACV ADR ADR C07D 471/04 104 C07D 471/04 104Z 113 113 495/04 105 495/04 105A 111 111 (72)発明者 二村 隆史 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬第二研究所内 (72)発明者 前田 順一 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬第二研究所内 ────────────────────────────────────────────────── ─── front page continued (51) Int.Cl. 6 identification symbol Agency Docket No. FI art display portion A61K 31/495 AAN A61K 31/495 AAN ACP ACP ACV ACV ADR ADR C07D 471/04 104 C07D 471/04 104Z 113 113 495/04 105 495/04 105A 111 111 (72) inventor Takashi Ichon Fukuoka Prefecture Chikujō District Yoshitomi-cho Oaza KOIWAI 955 address Tomi Yoshi pharmaceutical Co., Ltd. drug discovery in the second Institute (72) inventor Junichi Maeda Fukuoka prefecture Chikujō District Yoshitomi-cho Oaza KOIWAI 955 address Tomi Yoshi pharmaceutical Co., Ltd. drug second Institute in

Claims (6)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 一般式 【化1】 1. A general formula ## STR1 ## [式中、R 1 、R 2は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルまたはアルコキシを示し、R 3は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルを示し、−X− [Wherein, R 1, R 2 are the same or different, each represent hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, alkyl or alkoxy, R 3 has a hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, a substituent which may be aryl, arylalkyl which may have a substituent, an acyl or alkoxycarbonyl, -X-
    は式−S(O)m −(式中、mは0、1または2を示す)または−N(R 4 )−(式中、R 4は水素、アルキル、置換基を有してもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルキルスルホニル、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルを示す)を示し、n (Wherein, m is 0, 1 or 2 showing a) or -N (R 4) - - the formula -S (O) m (wherein, R 4 is hydrogen, alkyl, which may have a substituent It shows arylalkyl, heteroarylalkyl, acyl, alkylsulfonyl, and shows a carbamoyl or alkylcarbamoyl), n
    は0または1を示す。 It represents 0 or 1. ]により表される縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩。 Fused pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by.
  2. 【請求項2】 一般式 【化2】 2. A general formula 2] [式中、R 1 、R 2は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルまたはアルコキシを示し、R 3は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルを示し、mは0、1または2を示し、nは0または1を示す。 [Wherein, R 1, R 2 are the same or different, each represent hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, alkyl or alkoxy, R 3 has a hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, a substituent which may be aryl, optionally substituted aryl alkyl, an acyl or alkoxycarbonyl, m denotes 0, 1 or 2, n is 0 or 1. ]により表される請求項1記載の縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩。 Fused pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein represented by.
  3. 【請求項3】 一般式 【化3】 3. A general formula 3] [式中、R 1 、R 2は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルまたはアルコキシを示し、R 3は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルを示し、R 4は水素、アルキル、置換基を有してもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルキルスルホニル、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルを示す)を示す。 [Wherein, R 1, R 2 are the same or different, each represent hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, alkyl or alkoxy, R 3 has a hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, a substituent which may be aryl, optionally substituted aryl alkyl, an acyl or alkoxycarbonyl, R 4 is hydrogen, alkyl, aryl alkyl which may have a substituent, heteroarylalkyl, acyl, alkylsulfonyl shows a shows a carbamoyl or alkylcarbamoyl). ]により表される請求項1記載の縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩。 Fused pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein represented by.
  4. 【請求項4】 請求項1から3に記載の縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩と医薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。 4. A claimed fused pyridine compound as set forth in claim 1 to 3 or a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  5. 【請求項5】 請求項1から3に記載の縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩からなる医薬。 5. A pharmaceutical comprising a fused pyridine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claims 1 to 3.
  6. 【請求項6】 請求項1から3に記載の縮合ピリジン化合物またはその医薬上許容しうる塩を有効成分とするドーパミンD 3受容体遮断薬。 6. fused pyridine compound or dopamine D 3 receptor blocker to a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to claims 1 to 3.
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