SU816403A3 - Способ получени производных 4-амино-2-(пипЕРАзиН-1-ил)-или 4-АМиНО-2-(гОМОпипЕРАзиН-1-ил) ХиНАзОлиНАили иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРиЕМлЕМыХСОлЕй C КиСлОТАМи - Google Patents

Description

гидрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, малеат , фумарат, сукцинат, лактат, тартрат , цитрат, глюконат, сахарат или И-толуолсульфонат. NH +-Cf Целевые продукты обладают противо гипертанической активностью и могут быть применены в качестве лекарствен ных препаратов либо стоматическим, либо внутривенным способами. Причем при стоматическом использовании доза составл ет примерно от 1 До 20 мг/день дл  пациента со средним . весом (70 кг); эта доза принимаетс  либо за один раз, либо подраздел етс  на три отдельные дозы. При внут .ривенном применении предполагаетс , что доза должна составл ть от 1/5 до 1/10 ежедневной дозы при стоматическом применении. Препарат 1. N-(1,4-бeнзoдиoкcaн-2-кapбoнил )пипepaзин H/v NH+ce-C ; + нсе Суспензи  пипеоаз.ина (11,88 г) и ацетата натри  {20,30 г) в смеси воды (70 мл) и ацетона (95 г) перемешиваетс  при , а затем добавл ют концентрированную сол ную кислоту (примерно 35 мл) до тех пор, пока величина рН не достигнет 1,5. Затем по капл м добавл ют 1,4-бензодиоксан-2-карбонилхлорид (31,0 г) и гидрат окиси натри  ( 5н.,примерно 45 мл), при этом поддерживают температуру 10-15®С, с помощью гидрата окиси натри  величину рН поддерживают на уровне 1,7-2,2.После того как процесс добавлени  завершен, величину рН довод т до 2,0 добавлением гид рата окиси натри , а затем суспензию перемешивают еще в течение 30 мин. Затем в нее добавл ют воду до тех пор, пока не будет получеА однородный раствор, ацетон удал ют под ваку умом, а водный остаток экстрагируют хлороформом (3x200 мл). Далее основность водной фазы довод т до рН 8-9 при помощи гидрата окиси натри  (5 н раствор), вновь экстрагируют зшороформом (3x200 мл) и экстракты Промывают водой, сушат над сульфа-, том натри  и выпаривают под вакуумом Масл ный остаток раствор ют в этилацетате , обрабатывают раствором хлористого водорода, в эфире выпаривают под вакуумом, а твердый остаток растирают с ПРОСТЫМ ЭФИРОМ, затем V Исходные соединени  общих формул II или 11I получают известными приемами , например, промежуточные соединени  общей формулы III получают по схеме - 77 W V-C-k ( .,) перекристаллизовывают из метанола, в результате чего получают N-(1,4-бензиодиоксан-2-карбонил )пиперазин хлоргидрат (4,85 г) с точкой плавлени  2б5-267С. Найдено,%: С54,6, Н 5,5, N 9,7. . Вычислено,: С 54,8,Н 6,0, N 9,8. Пример 1. 4-Амино-2-Г4(1,4-бензодиоксан-2-карбонил )пиперазин-1-ил -б , 7-диметоксихиназолин хлоргидрат . 4 Амино-2- хлор-6 ,7-диметоксихиназолин (140 г) и N-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил ) пиперазин (150 г) перемешивают при температуре кипени  в н-бутаноле (2 л) в течение 3,5 ч. Смесь охлаждают до , твердый продукт фильтруют, промывают холодным н -бутанолом (2x250 мл) и сушат. Неочищенный продукт раствор ют в гор чем (80°с) диметилформамиде ( 530 мл) и воде (130 мл), фильтруют, концентрируют под вакуумом до объема примерно 300 мл, затем охлаждают и добавл ют простой эфир (1,8 л). Полученный осадок фильтруют и промывают простым эфиром, в результате чего получают 4-амино-2- 4-Cl,4-бензодиоксан-2-карбонил )пиперизин-1-ил -6,7-диметоксихиназолин хлоргидрат ( 215 г), температура плавлени  289290 С . Найдено,%: С 56,9, Н 5,4,N 14,4. С2зН25«5°5Вычислено ,%: С 56,5, Н 5,4,N 14,4. Пример 2. 4-Амино-2- 4- -(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пипераЗИН-1-илJ-6 ,7,8-триметоксихиназолин. 4-Амин6-2-хлор-6,7,8-триметоксихиназолин (1 г) и N-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил )пиперазин (1,168 г) нагревают д«в кипени  в н -бутаноле (67 мл) с триэтиламином (1,87 г); эту температуру поддерживают в течение 24 ч. Далее в смесь добавл ют N-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазии (0,026 г) и смесь кип т т еще в течение 30 ч. Затем бутанол отгон ют под вакуумом, а к остатку прибавл ют водный раствор карбоната натри  и хлороформ. Комбинированные экстракты хлороформа промывают водой, сушат (N32504) и выпаривают под вакуумом , в результате чего образуетс  твердый остаток (3,4 г), который раствор ют в минимальном количестве диметилформамида, а затем выдерживают в течение 12 ч при Ос. Затем в смесь добавл етс  простой эфир и мут ный раствор охлаждают, в результате чего получают 4-амино-2- 4-(1,4-бензодкоксан-2-карбонил )пипераэин-1-ил -6,7,8-триметоксихинаэолин (0,58 г), температура плавлени  269-271С. Найдено,;: С 59,3, Н 5,6, N 14,1. 6 Вычислено,%: С 59,9, Н 5,7, N 14,6. Пример 3. 4-АМИНО-2- 4-(1,4 -бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин-1-илЗ-6 ,7-диэтоксихиназолин. 4-Амино-2-хлор-6,7-диэтоксихиназолин (0,33 г) и N-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил )пиперазин (0,32) нагревают при кипении в н -бутаноле (30 мп) в течение 12 ч. Далее раство ритель отгон ют под вакуумом и к полученному осадку прибавл ют раствор карбоната натри  и хлороформ. Комбинированные экстракты хлороформа прокывают водой, сушат над сульфатом натри , выпаривают под вакуумом, а остаток подвергают хроматографии на силикагеле (70 г) с использованием смеси хлороформ/метанол (0,5%) в качестве элюента, Одинаковые фракции соедин ют, выпаривают под вакуумом, затем снова раствор ют в смеси хлороформ/метанол и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода.Да лее раствор выпаривают под вакуумом, а Остаток пёрекристашлизовывают из изопропанола, в результате чего полу чают 4-амино-2- 4-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил )пиперазин-1-ил -6,7-ди1этоксиуиназолин хлоргидрат 2,5 гидат (0,19 г), точка плавлени  IbO184 С (paзлpж.. Результаты . Найдено,%: С 53,3, Н 5,5, N12,2. 2,1/2 HgO Вычислено,%: с 53,5, Н 6,3, 12,5. Пример 4. 4-Амино-2- 4-(1,4-бензодиоксан-г-ка1рбонил )гомопиперазин-1-ил -6 ,7-диметоксихиназолин. 4-Амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназолин (1,58 г) и М-(1,4-бензодиоксан-2-кар6онил )гомопиперазин (2,0 г) кип т т а н -бутаноле (114 мп) в течение 60 ч. Далее смесь охлаждают, бутанол отгон ют под вакуумом, твердый остаток растирают с простым эфиром , раствор ют в гор чем метаноле, фильтруют и охлаждают. Твердый продукт фильтруют, а оставшийс  раствор выпаривают под вакуумом, твердый остаток раствор ют в гор чем изопропаноле , раствор охлаждают, осадок фильтруют и фильтрат вновь выпаривают под вакуумом. Полученный осадок соедин ют с первоначальным твердым продуктом, обрабатывают холодным метанолом и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 4-амино-2- 4-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил )гомопиперазин-1-ил -6,7-диметоксихиназолин хлоргидрат (0,57 г) с 250-251°С. Результаты анализа. Найдено,%: С 57,2, Н 5,4, N 13,8. .HC. Вычислено,%: С 57,4, Н 5,6, N 14,0. Аналогично примеру 1 получают соединени  приведенные в таблице.

8 где (R)j| - 6,7-ди-(низший алкокси) ИЛИ 6,7, - три - (низший алкокси)/ m равно 1 или 2, X - означает группу -CHR , в которой R - атом водорода илиметил; R и R одинаковы или раз личны и обозначсиот каждый атом водорода или атом хлора, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами , отличающийс  тем, что хиназолин общей формулы / (П) где значеии  (R)M приведены выше, Q.- атомы хлора, брома или йода,подвергают взаимодействию с пиперази8 ном или гомопиперазином общей формуы Х-ОхХ Mv-tv iri:o - R О   где значени  R.R х и m приведены выше, и целевой продукт вьадел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с кислотЬй. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединени . Под.ред. Р. Эльдерфилда, М., 1960, т.6, с. 349.

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения производных 4-амино-2-(пиперазин-1-ил)- или 4-амино-2-(гомопиперазин-1-ил)хиназолина общей формулы где (R)^ - 6,7-ди-(низший алкокси) ИЛИ 6,7,-8 - три - (низший алкокси), m равно 1 или 2, X -означает группу -CHR*, в которой R' - атом водорода или метил; R^c и R ⁵ одинаковы или различны и обозначают каждый атом водо-

   рода или атом хлора, или их фармацевтически приемлемых солей с кисло- тами, отличающийс я тем, что хиназолин общей формулы (Ц)

   где значения (R)n приведены выше, Q.- атомы хлора, брома или йода,под вергают взаимодействию с пиперазином или гомопиперазином общей формулы <и«Аи он⁴ где значения R^-,R 3 χ и m приведены выше, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацев^1и тически приемлемой соли с кислотой.