PL119419B1 - Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-/piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl/-quinazolinenil-1/ili gomopiperazinil-1 khinazolina - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-/piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl/-quinazolinenil-1/ili gomopiperazinil-1 khinazolina Download PDFInfo
- Publication number
- PL119419B1 PL119419B1 PL1978216980A PL21698078A PL119419B1 PL 119419 B1 PL119419 B1 PL 119419B1 PL 1978216980 A PL1978216980 A PL 1978216980A PL 21698078 A PL21698078 A PL 21698078A PL 119419 B1 PL119419 B1 PL 119419B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- groups
- group
- compound
- acid
- Prior art date
Links
- -1 homopiperazin-1-yl Chemical group 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VGBAYGFELCUXBS-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1COCCO1 VGBAYGFELCUXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAQSTTXGKRRQSZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=C1C=CC=C2OC JAQSTTXGKRRQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ROXQOUUAPQUMLN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(Br)CBr ROXQOUUAPQUMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWVFKFLHYIYCEM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]ethanone Chemical compound O1C(CO)COC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 LWVFKFLHYIYCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIPSSVPXEDZUJA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)quinazoline Chemical compound C1CCNCCN1C1=NC=C(C=CC=C2)C2=N1 QIPSSVPXEDZUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKHPHJLOOFARO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-n,n-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 WFKHPHJLOOFARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPDITOEDOAWRU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1O LTPDITOEDOAWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZHGKDRKSKCAU-UHFFFAOYSA-N 3-isopropylcatechol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(O)=C1O XLZHGKDRKSKCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWNAHFMNEDUMSF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=CC(OC)=CC=C21 YWNAHFMNEDUMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- DCPDRQNPPXSXIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dibromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(Br)Br DCPDRQNPPXSXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKWBHQDFOFJSRG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dichloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2OC(C(=O)OCC)COC2=C1 OKWBHQDFOFJSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUQVCZDDYJSMHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dimethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(C)C=C2OC(C(=O)OCC)COC2=C1 QUQVCZDDYJSMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SNLAAGHHNZECPE-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)OC)COC2=C1 SNLAAGHHNZECPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYAQWSQQXZQOFC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-acetyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical class C1=C(C(C)=O)C=C2OC(C(=O)OC)COC2=C1 SYAQWSQQXZQOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-(jiperazynylo- lub homopiperazynylo- chinazoliny wykazujacych dzia¬ lanie teraipeutyczne jako regulatory ukladu serco- wo-naczyniowego, uzytecznych zwlaszcza w lecze¬ niu nadcisnienia.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku ewentualnie w postaci dopuszczalnych farma¬ ceutycznie soli addycyjnych z kwasami okreslone sa wzorem 1, w którym (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalko- ksylowa, X oznacza grupe o wzorze —CHR* lub grupe —CHaCH2—, kazdy z podstawników R1, R8 i R* taki sam lub rózny, oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R2 i R3, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alki¬ lowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksy- karbonylowe lub grupy o wzorach —CONR4R5 lub —SOaNR4R5, w których to wzorach R4 i Rs, takie same lub rózne oznaczaja atomy wodoru lub niz¬ sze grupy alkilowe.Stosowane w opisie okreslenie „chlorowiec" ozna¬ cza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Okresle¬ nie „nizsza" w odniesieniu do grupy alkilowej lub alkoksylowej oznacza grupe o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca l<—«6, korzystnie 1—4 atomów wegla, a okreslenie „nizsza" w odniesieniu do grupy alkanoilowej oznacza grupe o lancuchu 10 15 20 25 20 prostym lub rozgalezionym zawierajaca 2—6, ko¬ rzystnie 2—4 atomów wegla.Dopuszczalnymi farmaceutycznie addycyjnymi solmi kwasowymi zwiazków o wzorze 1 sa sole z kwasami tworzacymi oietolkisyczne kwasowe sole addycyjne, zawierajace dopuszczalne farmaceutycz¬ nie aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodo- rek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub kwasny fosforan, octan, maleinian, fumaran, bur- sztynian, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, cukrzan i p-toluenosulfonian.Korzystna grupa zwiazków omawianego typu sa zwiazki o wzorze 2 i ich dopuszczalne farmaceu¬ tycznie sole addycyjne z kwasami, w którym to wzorze 2 (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualkoksy¬ lowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R* i R*, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alko- ksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilo¬ we lub grupy o wzorach —CON4R5 lufb —SOiNR4R5, w których to wzorach R4 i R5 takie same lub róz¬ ne oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy ali- kilowe.Inna korzystna grupe zwiazków omawianego ty¬ pu sa zwiazki o wzorze 1, w którym (R)n oznacza grupe 6,7-dwumetoksylowa, 6,7-dwuetoksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa, kazdy z podstawników R1, R* i R7 oznacza niezaleznie atom wodoru lub gru¬ pe metylowa, a R* i R* oznaczaja (niezaleznie atom 119 419119 419 3 wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alko- ksylowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkanoilo- wa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe —CONH2 lub grupe —SO»N(CH,2.Najkorzystniejszymi sposród omawianych zwiaz¬ ków sa zwiazki o wzorze 3, w którym Re oznacza atom wodoru lub nizsze grupy alkilowe.Najkorzystniejszym pojedynczym zwiazkiem jest 4-amino-2h|4-(l,4-benzodioksano-2-karbonylo)pipe- ryzynylo-i]-6,7-dwumetoksychinazolina.Zwiazki o wzorze i wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku zawierajace jedno lub kilka cen¬ trów asymetrii beda istnialy w postaci jednego lub kilku par enancjomerów, przy czym takie pary lub pojedyncze izomery moga byc oddzielone metodami fizycznymi ,na przyklad na drodze frakcjonowanej krystalizacji odpowiednich soli.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie od¬ dzielne pary, jak rówfiiez ich mieszaniny, jako mieszaniny racemiczne lub jako wyodrebnione, op¬ tycznie czynne formy izomeryczne dii-.Sposób wytwrzania zwiazków o wzorze i wedlug wynalazku polega na poddaniu chinazoliny o wzo¬ rze 4, w którym i(R)n i R7 maja wyzej podane zna¬ czenie, reakcji z kwasem karboksyjowym o wzo¬ rze 5, w którym R1, Rf, RJ iX maja wyzej podane znaczenie, lub z jego odpowiednikiem funkcjonal¬ nym jako srodkiem acylujacym, na przyklad z chlorkiem lub bromkiem kwasowym, aktywowa¬ nym estrem lub mieszanym bezwodnikiem zwiazku o wzorze 5.Chlorki lub bromki, kwasowe otrzymuje sie w znany sposób ,na przyklad przez reakcje wolnego kwasu, odpowiednio, z chlorkiem lub bromkiem tionylu.Korzystnym aktywowanym estrem jest ester suk- cynimidowy o wzorze 6, który mozna równiez otrzymac w znany sposób, na przyklad przez pod¬ danie wolnego kwasu reakcji z N-hydroksysukcy- nimidem w obecnosci srodka odwadniajacego, na przyklad dwucykloheksylokarbodwuimidu. Innym korzystnym aktywowanym esterm jest ester ftali- midowy.Odpowiednie mieszane bezwodniki okreslone sa wzorem 7, w którym Y oznacza nizsza grupe alki¬ lowa lub nizsza grupe alkoksylowa, najkorzystniej grupe Ill-rzed.-butylowa lub izo-butylowa. Bez¬ wodniki o wzorze 7 otrzymuje sie znanymi meto¬ dami, ina przyklad w wyniku reakcji wolnego kwa¬ su z odpowiednim chlorkiem nizszego alkanoilu lub :chloromrówczanem nizszego alkilu, takim jak, od¬ powiednio chlorek piwaloilu lub izo-butylochloro- mrówczan, w obecnosci zasady takiej jak trójety- loamina.Jezeli uzywa sie zwiazek o wzorze 5 w postaci wolnego kwasu, to reakcja powinna byc na ogól prowadzona w obecnosci srodka odwadniajacego, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid.Korzystnie zwiazki o wzorze 5 poddaje sie reakcji w postaci ich chlorków lub bromków kwasowych; Zgodnie z typowa procedura uzycia chlorku kwa¬ sowego zwiazku o wzorze 5, chlorek ten w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek mety¬ lenu, dodaje sie kroplami do mieszanej zawiesiny chinazoliny o wzorze 4 w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, na przyklad w chlorku metylenu. Calosc mie¬ sza sie nastepnie w ciagu kilku godzin w tempe¬ raturze-pokojowej, po czym otrzymany osad odsa¬ cza sie i oczyszcza znanymi metodami. 5 Jezeli X oznacza grupe o wzorze —CHR«, w któ¬ rym R6 oznacza nizsza grupe alkilowa, to zgodnie z tyim co podano poprzednio, mozliwa jest izomeria cis-trans.Zwiazki wyjsciowe o wzorach 4 i 5 otrzymuje sie io znanymi metodami.Dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie w zna¬ ny sposób, na przyklad przez poddanie zwiazku 15 o wzorze 1 w postaci wolnej zasady reakcji z od¬ powiednim kwasem, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i odsaczenie otrzymanego osadu soli.W razie potrzeby otrzymany produkt mozna w celu oczyszczenia przekrystalizowac. Jednakze w wielu 20 przykladach w omówionych wyzej .reakcjach zwiaz¬ ki o wzorze i otrzymuje isie juz w postaci kwaso¬ wych soli addycyjnych.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna otrzymac w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie biopre- 29 kursorów, iTermin „dopuszczalna farmaceutycznie biopre- kursory" wymaga pewnego wyjasnienia. Zgodnie z ogólnie stosowana w chemii farmaceutycznej praktyka w celu zapobiezenia pewnym niepozada- 30 nym wlasciwosciom fizycznym i chemicznym leku, poddaje sie ten lek konwersji w taka jego pochod¬ na chemiczna, która nie posiada niepozadanych wlasciwosci, a przy tym po podaniu zwierzeciu lub czlowiekowi ulega konwersji ponownie w wyjscio- 35 wy srodek leczniczy.Przykladowo, jezeli lek nie jest dobrze absorbo¬ wany przez organizm zwierzecia lub pacjenta, któ¬ remu podanojek doustnie, to mozna go przeksztal¬ cic w taka pochodna chemiczna, która bedzie do- 40 brze absorbowna, a ponadto w surowicy lub^w tkankach ulegnie konwersji w postac wyjsciowa leku.Jezeli z kolei substancja lecznicza jest nietrwala w roztworze, to mozna ja produkowac w postaci 45 trwalej pochodnej chemicznej nadajacej sie do po¬ dawania w roztworze, pod warunkiem, ze w orga¬ nizmie ulegnie ona ponownie konwersji w wyjscio¬ wy lek.Chemikom specjalistom w dziedzinie farmacji 50 znane sa mozliwosci eliminowania wenetrznych wad leków na drodze modyfikacji chemicznej, któ¬ ra dziala tylko przez pewien okres czasu i zostaje cofnieta po podaniu leku zwierzeciu lub pacjen¬ towi. 95 Dzialanie przeciw nadcisnieniu zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku potwierdza ich zdolnosc do obnizania cisnienia krwi u szczu¬ rów cierpiacych na swiadome nadcisnienie samo¬ istne i z psów cierpiacych na swiadome nadcisnie- 60 nie nerkowe, jezeli zwierzetom podaje sie lek do¬ ustnie w dawce do 5 mg/kg Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac jako takie, ale zwykle stosuje sie je w formie mieszaniny z nosnikiem farmaceutycznym dobranym w zalez- 65 nosci od zamierzonej drogi podawania i standardo-119 419 wej praktyki stosowanej w farmacie Przykladowo, zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie w po¬ staci tabletek zawierajacych takie rozczynniki jak -skrobia lub laktoza lub w kapsulkach jako takie lub w mieszaninie albo w postaci eliksirów lub za- ; 5 wiesin zawierajacych dodatki zapachowe albo bar¬ wiace. Zwiazki o wzorze 1 moga byc wstrzykiwane pozajelitowo, na przyklad domiesniowo, dozylnie lub podskórnie.Do podawania pozajelitowo najlepiej stosowac je 10 w postaci jalowych roztworów wodnych, które mo- ,ga ponadto zawierac inne rozpuszczone substancje, na przyklad odpowiednia ilosc soli lub glukozy, która czyni roztwór izotonicznym.Tak wiec, zwiazki o wzorze 1 i ich sole stosuje 15 sie zwykle do celów leczniczych w postaci prepa¬ ratów zawierajacych dopuszczalny farmaceutycznie rozcienczalnik lub nosnik.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku podaje sie ludziom w celu leczenia nadcisnienia 20 droga doustna lub pozajelitowa, przy czym dawka doustna wynosi w przyblizeniu 1—20 mg/dzien dla doroslego pacjenta o wadze 7.0 kg i podaje sie ja jednorazowo lub podzielona na nie wiecej niz 3 porcje. Poziomy dawkowania przy podawaniu do- 25 iylriym wynosza 1/5—1/10 dziennej dawki doustnej.Przecietnemu, doroslemu pacjentowi podaje sie po¬ jedyncza dawke w formie tabletki lub kapsulki za¬ wierajacej okolo 9h—50 mg substancji czynnej. Róz¬ nice dawkowania moga byc wksazane w zaleznosci ao od wagi i stanu pacjenta, jak równiez okreslonej drogi podawania leku o czym dobrze wiedza spe¬ cjalisci terapeuci.Naturalnie, zgodnie z tym co podano poprzednio, zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmaceu- 35 tycznie sole mozna stosowac w postaci omówionych wyzej preparatów farmaceutycznych do leczenia zwierzat cierpiacych na nadcisnienie stosujac od¬ powiednia, przeciwdzialajaca nadcisnieniu dawke.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug 40 wynalazku.Przyklady I—XVI i XXXVIII ilustruja spo¬ sób wytwarzania niektórych zwiazków wyjscio¬ wych, a pnzyklady XVII—XXXVII ilustruja spo¬ sób wedlugwynalazku. 45 Przyklad I. Kwas 6-metoksy-l,4-benzodio- ksanokarboksylowy-2 (wzór 9).Dokladnie sproszkowany nadmanganian potasu {5,02 g) dodaje sie w czterech porcjach do miesza¬ nej zawiesiny 2-hydroksymetylo-6-metdksy-l,4-ben- m zodioksanu (4,52 g) (wzór 8} w roztworze wodoro¬ tlenku, potasu (1,47 g, w 42 ml /wody), (reakcje przedstawia schemat 1, na rysunku), w temperatu¬ rze 5°C. Podczas reakcji temperature utrzymuje sie na poziomie 5—'D5°C, a nastepnie po zakonczeniu ii dodawania miesza sie calosc w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 4 godzin i odstawia na noc.Dwutlenek manganu oddziela sie przez odsacze¬ nie i przemywa woda. Polaczone fazy wodne za¬ kwasza sie (pH 1) stezonyrn kwasem solnym, chlo- eo Jzi sie i poddaje ekstrakcji chloroformem. Polaczo¬ ne wyciagi chloroformowe przemywa sie roztwo¬ rem wodorotlenku sodu \(5N, 2X40 ml), a nastepnie iaze lasadowa dalej przemywa chloroformem, chlo¬ dzi i zakwasza (pH 1) stezonym kwasem solnym, M a wreszcie reekstrahuje sie chloroformem. Ten ostatni roztwór chloroformowy przemywa sie wo¬ da, suszy (Na2(S04 i odparowuje otrzymujac suro¬ wy produkt, kwas 6-metoksy-l,4-tenzodioksano- karboksylowy-2 (2,39 g). Próbka rekrystalizowana z. wody'ma temperature topnienia 120—l,2iL°C.Analiza (%) dla C10H18O5 Znaleziono: C 57,1 H 4»S : .Obliczono: C 57,1 H4,8 Przyklad II. Kwas 8- i 5-(mieszaniria)-i20^ propylo-lj4~benzodióksandkarbofcsylowy*& (A) Roztwór 3-izopropylokatecholu (23 g) w ace¬ tonie (250 ml) ogrzewa sie do wrzenia mieszajac pod chlodnica zwrotna, a nastepnie dodaje sie we¬ glan potasu {28 g). Jednorodna mieszanine ogrzewa sie nadal do wrzenia pód chlodnica zwrotna przez 15 minut, a potem dodaje sie kroplami-2;3-dwubfo- mopropionian metylu (10 g). Trzy dalsze porcje we¬ glanu potasu (28 g) i 2,3-dwubromopropionianu me- tylu (10 g) dodaje sie w podobny sposób, a nastep¬ nie calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w eiagu 1*2 godzin. Mieszanine odparowuje sie, a pozostalosc rozciencza sie woda (700 ml), poddaje sie ekstrakcji chloroformem i po¬ laczone wyciagi chloroformowe przemywa sie wo¬ da, suszy (MgS04) i odparowuje. Pozostaly olej de¬ styluje sie i otrzymuje d(5)-izopropylo-i4-benzodio- ksamokarboksylan-2 metylu -(29,3 g) o temperaturze wrzenia 115—120°C/0,5 mm. Spektroskopia n.m.r.Cu potwierdza, ze otrzymany produkt jest miesza¬ nina izomerów 8—(71%) i 5—(29%).(B) Otrzymany produkt (zU,0 g) ogrzewa sie w cia¬ gu 1/2 godziny w temperaturze 10KPC w roztworze wodorotlenku sodu (IflO ml, 2/5N) a nastepnie otrzy¬ many roztwór chlodzi sie i zakwasza stezonym kwasem solnym. Mieszanine poddaje sie ekstrakcji chloroformem (3X200 ml) i polaczone wyciagi su¬ szy sie (MgS04) i odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem, przy czyim otrzytmuje sie olej (10 g), który stojac przechodzi w cialo stale. Pó rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie mieszanine kwasu 8- i 5- -izopropylo-l,4-benzodioksanokarbonylowego-2 o temperaturze topnienia 86^80°C.Analiza (% dla CtóH1404 Znaleziono: C 64,7 H 6$ Obliczono: C 84,9 H 6J3 Chromatograficzna analiza cieczowa pod wyso¬ kim cisnieniem potwierdzila, ze produkt jest mie¬ szanina izomerów 8- (86%) i 5- (13%). (Urzadzenie Spectra Physics 3,500 es, kolumna 6,35X25,4 mm O.D.M. — Bondapak 0-L8 eluent acetonitryl (1) 0,15 M bufor wodorofosforanu potasu o pH 3,5 (2, prze¬ plyw 0,233 ml/s, cisnienie 0,411 103 KPa).Przyklad III. Mieszanina kwasu 8- i 5-mety^ lo-l,4-benzodioksanokarboksylowego-2.Do mieszanej zawiesiny mieszaniny 8- i 5-metjf- lo-2-hydroksymetyIó-lJl-benzódioksanu (20 g) w roztworze wodorotlenku potasu (6,5 g w 187 ml wó¬ dy), w temperaturze 5PC, dodaje sie w trzech por¬ cjach nadmanganian potasu (23,15 g). Temperature reakcji utrzymuje sie na poziomie ponizej 15?C i po zakonczeniu dodawania miesza sie reagenty w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Dwu¬ tlenek manganu odsacza sie a przesacz chlodzi sie.119 419 8 zakwasza stezonym kwasem solnym i wydzielony oleisty produkt, który wyodrebnia sie z roztworu po dalszym ochlodzeniu poddaje sie ekstrakcji chloroformem.Wyciagi chloroformowe przemywa sie 5N roz- 5 tworem wodorotlenku sodu, warstwe zasadowa przemywa sie chloroformem, a nastepnie zakwa¬ sza sie stezonym kwasem solnym do pH 1. Kwas* ny roztwór poddaje sie ekstrakcji chloroformem, a polaczone wyciagi chloroformowe przemywa sie 10 solanka, suszy (MgSO*) i odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie mieszanine kwasu 8- i 5-metylo-l,4-benzodiokisano(karboksylowego-2 (7,3 g) w postaci podobnej do syropu pozostalosci o wlasciwych cechach spektroskopowych. Mala 15 próbka zeatryfikowana dwuazometaoiem wykazala w analizie przeprowadzonej metoda chromatografii cieczowej, ze stanowi mieszanine izomerów (5 : 2).Przeklad IV. Kwas 6,7-dwumetylo-l,4-benzo- M dioksanokarboksylowy-2 (wzór 13), (reakcje przed¬ stawia schemat 2 na rysunku).(A) Roztwór 4,5HdwumetyIokatecholu (7,0 g) (wzór 10) w suchym acetonie (45 ml) ogrzewa sie miesza¬ jac, do wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie 25 dodaje sie weglan potasu (5 g), a potem kroplami dwubromopropianian etylu (3,5 g) {wzór 11). Doda¬ wanie powtarza sie dalsze 3 razy w ciagu 1 1/4 go¬ dziny, a nastepnie miesza sie i ogrzewa reagenty do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez dalsze ^ 3 3/4 godziny.Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna saczy sie, cialo stale dokladnie przemywa sie acetonem, a po¬ laczone przesacza odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem. Dodaje sie wode (36 ml), oddziela sie *5 otrzymane cialo stale, przemywa je eterem nafto¬ wym i rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy prze¬ mywa sie woda, suszy (Na*S04) i odparowuje pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 6,7-dwumetylo- -l,4-benzodioksanokarboksylan-2 etylu (10,17 g) 40 (wzór 12) o temperaturze topnienia 70—7,1,°C.Analiza (%) dla C19H1C04 - Znaleziono: C 65,7 H <6£ Obliczono: C $M H 6,9 45 (B) Hydroliza otrzymanego estru (5,0 g) wodoro¬ tlenkiem sodu (1|0%, 1# ml) w etanolu prowadzona w sposób opisany dla pokrewnego zwiazku (J.A.C.S. 77,153114 (1358) prowadzi do uzy¬ skania surowego kwasu 67-dwumetylo-l,4-benzo- 50 dioksanokarbOksylowego-2 44/M g). Próbka rekry- stalizowana z wody ma temperature topnienia 150—151°C.Analiza (%) dla CijHnOi' Znaleziono: C 93,9 H 6,0 Obliczono: C 63,5 H 5$ Przyklad V. Kwas G,7-dwuchloro-l„4-benzo- dioksanokarboksylowy-2.Hydroliza 6,7-dwuchloro-l,4-benzodioksanokarbo- w ksylanu etylu (5./) g) wodorotlenkiem sodu (10%, 10,0 ml) w etanolu (50 ml) daje kwas 6,7-dwuchlo- ro-l^-benzodioksanokarboksylowy-2 (3,4 g) o tem¬ peraturze topnienia 156-^U58°C, przy odpowiednim widmie njm.r. i iendenrtycznym Rf (chromatografia fc 55 cienkowarstwowa) do autentycznej próbki tego zwiazku.Przyklad VI. Kwas S-metoksy-l^bezodioksa- nokarboksylowy*2. 8-Metoksy-l,4-benzodioksano^2-karboksyamid (2,41, g) w 50% kwasie solnym (3(5 ml) miesza sie w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny i otrzy¬ many roztwór chlodzi sie, rozciencza woda (200 ml),, poddaje ekstrakcji chloroformem i wyciagi chloro¬ formowe suszy sie (MgS04) i odparowuje pod obni¬ zonym cisnieniem. Stala pozostalosc (1,8 g) rekry- stalizuje sie z wody (temperatura topnienia 75— —73°C), a nastepnie z mieszaniny octan etylu/hek¬ san otrzymujac kwas 8-metoksy-l, 4-benzodioksa- nokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia i<3il— —132°C.Analiza (%) dla C10H10O5 Obliczono: C 57,1 H 4,8 Znaleziono: C 5'6,9 H 4,8 Przyklad VII. Kwas 8-metokisy-l,4-benzo- dioksanokarboksylowy-2.(Tytulowy zwiazek otrzymuje sie w sposób opisa¬ ny w przykladzie VI z tym, ze jako zwiazku wyj¬ sciowego uzywa sie 5-metoksy-l^-benzodióksano- karboksyamdiu. Produkt krystalizuje sie z wody otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 85r— —87°C, a nastepnie z mieszaniny aceton/heksan, przy czym otrzymuje sie kwas 5-metoksy-l^-ben- zodioksanokarboksylowy-fl o temperaturze topnie¬ nia 1[30—14l°C.Analiza (%) dla C10H10O5 Znaleziono: C 5t6,9 H 4,8 Obliczono: C 57,1, H 4,0 Przyklad VIII. Kwas 6-acetylo-J,4-benzodio- ksanokarboksylowy-2.Do mieszanego roztworu 6-acetylo-2-hydroksyme- tylo-l,4-benzodioksanu (4,0 g) w acetonie (7,0 ml) w temperaturze 10—1'5°C dodaje sne kroplami rea¬ gent Jonesa (!1,6 ml). Reagenty miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej 18 godzin a nastepnie rozcien¬ cza sie mieszanina izopropanol(woda) chloroform.Warstwe organiczna oddziela sie i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc ponownie roz¬ puszcza sie w chloroformie, poddaje sie ekstrakcji nasyconym roztworem weglanu sodu (2X30 ml), -a nastepnie faze zasadowa przemywa sie chlorofor¬ mem, chlodzi i zakwasza do pH \ stezonym kwa¬ sem solnym.Zakwaszony roztwór poddaje sie ekstrakcji chlo¬ roformem i polaczone wyciagi przemywa sie nasy¬ cona solanka, suszy (Na^SOJ i odparowuje pod ob¬ nizonym cisnieniem otrzymujac kwas 6^acetylo-l,|4- -benzodioksanokarboksylowy-2 (1,56 g) o tempera¬ turze topnienia li5r&—rljGa^C. Próbka rekrystalizowa- na z mieszaniny etanol/octan etylu ma terriperatu- re topnienia i74^175°C.; Analiza (%) dla CnH^Os Znaleziono: C 50,0 H 4,8 Obliczono: C 50,5 H 4,8.Przyklad IX. Kwas 7-acetylo- 1,4-behzodio- ksanokarboksylowy-2.(A) Do mieszanej zawiesiny 3,j4-dwuhydroksyace- tofenonu (15,1 g) i bezwodnego weglanu potasu.119 419 * 10 <28 g) w acetonie (1O0 ml) dodaje sie kroplami w ciagu 1/2 godziny roztwór 2,3-dwubromopropio- nianu metylu (13 ml) w acetonie (50 ml), ogrzewa¬ jac te zawiesine do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod ctilod- % nica w ciagu 4 godzin a nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc dzieli sie miedzy chloroform/wode.Wyciagi chloroformowe przemywa sie woda, suszy (MgS04) i odparowuje otrzymujac mieszanine io (18 g) estrów metylowych kwasu 6- i 7-acetylo-l,4- -benzodioksanokarboksylowego-2 w stosunku 2:1, .zgodnie z oznaczeniem spektroskopowym n.m.r. C1*.Próbka surowego produktu rekrystalizowana z izo- propanolu ma temperature topnienia 6&—80°C. 19 Analiza (%) ClaH1205 Znaleziono: C 60,7 H 4,9 Obliczono: C 61y0 H 5,1 (B) Do mieszanego roztworu produktu z punk- 20 tu A (7 g) w etanolu (25 ml) ó- temperaturze 15°C dodaje sie wodny roztwór wodorotlenku sodu (1,2 g w 5 ml wody). Temperature mieszaniny reakcyjnej utrzymuje sie na poziomie ponizej 25°C w ciagu J/2 godziny, a nastepnie odparowuje sie ja pod ob- J5 nizonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z wo¬ da, zakwasza sie stezonym kwasem solnym i pod¬ daje .ekstrakcji chloroformem. Polaczone wyciagi ?chloroformowe suszy sie (MgS04), odparowuje pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rekrystalizuje 30 sie z mieszaniny octan etylu/metanol i otrzymuje sie kwas 7-acetylo-l^-benzodioksanokarboksylowy- -2 o temperaturze topnienia 1^7—1^68°C.Analiza (% dla CuH10O5 Znaleziono: C 59,0 H 4,5 Obliczono: C 59,5 H 4y5 Chromatografia cieczowa pod wysokim cisnie¬ niem (HPLC) wykazla czystosc izomeru 96% (Urza¬ dzenie Spectra Physica 3,50(0 es, kolumna 6,35jX 40 X25,4 mm O.D.M. — Bondpak C-t8, eluent acato- jiitryl (1) (0,0*5 M bufor wodorófosforanu potasu o pH 4,5 (2): przeplyw 0,01 ml/s, cisnienie 0,5&5 103 KPa).Kwasny roztwór wodny odparowuje sie pod ob- 45 nizonym cisnieniem i pozostalosc poddaje sie eks¬ trakcji metanolem. Polaczone wyciagi odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i produkt (5,5 g) re¬ krystalizuje sie z mieszaniny octan etylu/metanol, -przy czym otrzymuje sie kwas 6-acetylo-ly4-benzo- 9* dioksanokarboksylowy-2. HPLC wykazuje zawar¬ tosc tylko jednego skladnika, który odpowiada au¬ tentycznej próbce otrzymanej w przykladzie VIII.Przyklad X. (A) Kwas (+) 1,4-benzodioksano- karboksylowy-<2. 55 Kwas l^-benzodioksanokarboksylowy-2 (21,6 g) i (+) dehydroabietyloamine (34,26'g) miesza sie w :goracym, przemyslowym spirytusie metylowym (1000 mj, a nastepnie pozostawia sie na okres 24 godzin w temperaturze pokojowej. Utworzony osad eo odsacza sie (20 g). a przesacz odparowuje sie do objetosci 600 ml i pozostawia sie na 48 godzin.W tym czasie wytraca sie dalsza ilosc osadu (4 g).Polaczone produkty (34 g, temperatura topnienia 204-^21O°C) kilkakarotnie krystalizuje sie z przemy- 65 slowego metylowanego .spirytusu-metanolu, az do osiagniecia stalej temperaturytopnienia 229—230°C (3/1 g).Roztwory macierzyste z dwóch ostatnich rekry¬ stalizacji odparowuje sie i odsacza sie wydzielony produkt staly (5,6 g). Sól te przeprowadza sie w wolny kwas karboksylowy (5,5 g) ttD+^l0 (1% w chloroformie) stosujac standardowa metode, a na¬ stepnie rekrystalizuje sie dwukrotnie z toluenem i otrzymuje sie kwas (+) lj4-benzodioksanokarbo- ksylowy-2 o temperaturze topnienia 98—&9PC, a *= — +62,1° (1% roztwór w chloroformie).Analiza (%) dla CAO4 Znaleziono: C 60,3 H 4# Obliczono: C 60,0 H 4,5 (B) Kwas (— l,4-benzodioksanokarboksylowy-2.Poczatkowe roztwory macierzyste (600 ml) z po¬ przedniego doswiadczenia odparowuje sie pod ob¬ nizonym cisnieniem i oleista pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie (250 ml) a nastepnie odstawia do czasu zakonczenia krystalizacji. Osad (10,0 g) odsa¬ cza sie, krystalizuje z acetonu a nastepnie sól (6,0 g) przeksztalca sie w wolny kwas w zwykly sposób stosujac rozcienczony kwas siarkowy.Surowy produkt rozpuszcza sie w chloroformie, poddaje sie cliromatografii na zelu krzemionkowym (10X50 mm — rozmiary kolumny), eluuje sie chlo¬ roformem, odparowuje pod obnizonym cisnieniein a nastepnie krystalizuje sie z toluenu otrzymujac kwas (—) l,<4-benzodioksanokarboksylowy-2 (0,90 g) o temperaturze topnienia 96—99°C, u = —66,1° (1% roztwór w chloroformie)j Analiza (% dla C|H,04 Znaleziono: C 59,9 H 4,3 Obliczono: C ©0fi H 4£ Przyklad XI. Mieszanina kwasów 6- i 7-chlo- ro-lj4-benzodioksanokarboksylowego-i2. j(A) Przez mieszany lodowato zimny roztwór 1,4- -benzodioksano-2-karboksylanu metylu (1/0 g) w chloroformie (ljOOi ml) przepuszcza sie gazowy chlor w obecnosci chlorku glinu (0,06 g). Reakcje przery¬ wa sie po 20 (minutach i roztwór przeplukuje sie azotem, przemywa woda, roztworem wodorowegla¬ nu sodu i ponownie woda, suszy (NaSOJ i odpa¬ rowuje pod obnizonym cisnieniem otrzymujac mie¬ szanine (1:1, co oznaczono spektroskopia n.m.r.C") 6- i 7-chloro-ll4-benzodioksamH2-karboksylanu metylu (12*0 g).(B) Próbke produktu (1,4 g) w etanolu (20 ml) zadaje sie roztworem wodorotlenku sodu (0,35 g) w wodzie (i ml) w temperaturze pokojowej, przy czym próbka czernieje. Po 48 godzinach w tempe¬ raturze pokojowej mieszanine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, rozciencza sie woda, podda¬ je sie ekstrakcji chtarataimeni i faze chloroformo¬ wa odrzuca sie. WautWPU wodna zakwasza sie ste¬ zonym kwasem soiuyaa poddaje sie ekstrakcji chloroformem, poi^upn* wyciagi chloroformowe suszy sla (MgSOt i odparowuje pod obnizonym cisnitniefn otrzymujac mieszanine (1/) g) kwasów 6- i 7-chloro-l,/4-benzodioksanokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 145—146°C odpowiednich wlasciwosciach spektrospokowycb-.119 419 11 Przyklad XII. Kwas 2-metylórl;4-benzodio- ksanokarboksylowy-2. ¦¦","' Do mieszanego roztworu 2-hydroksymetylo-2-me- tylQ-l?4-benzodioksanu (5 g) w acetonie (300 ml) o temperaturze 5°C dodaje sie kroplami reagent 5 Jonesa, a nastepnie pozwala sie mieszaninie reak¬ cyjnej tfsiagnac temperature pokojowa. Do miesza¬ niny dodaje sie nastepnie izopropanol (L0 ml), wode (j2|00 ml) i roztwór poddaje sie ekstrakcji chloro¬ formem. Wyciagi chloroformowe odparowuje sie M pod obnizonym cisnieniem i otrzymany olej roz¬ puszcza sie w chloroformie (2A0 ml) a nastepnie poddaje sie ekstrakcji rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodu i faza wodna .ponownie prze¬ mywa sie chloroformem, a nastepnie zakwasza sie l5 kwasem solnym i poddaje ekstrakcji chloroformem.Polaczone ..wyciagi chloroformowe przemywa sie woda, suszy (MgS04) i odparowuje pod obnizonym cisnieniem otrzymujac kwas 2-metylo-l,4-benzodio- ksanokarbotosylowy (1,7 g). Próbka rekrystalizowa- na z toluenu ma temperature topnienia 133—134^C.Analiza (%) dla CioH10 Oi Znaleziono: C 61,8 H 5,2 Obliczono; C6il,9/H5;2 N * Przyklad XIII. Mieszanina kwasu 6- i 7-N,N- -dwumetylosulfamoilQ-.l,'4-benzodk)ksanokarboksy- lowego-2.(A) Do mieszanego kwasu siarkowego (130,5 ml) 30 dodaje sie porcjami katechol (180 g) w takim tem¬ pie aby temperatura mieszaniny reakcyjnej pozo¬ stala na poziomie 25°C. Po zakonczeniu dodawania pólplynna mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 45°C w ciagu 60 minut, a nastepnie chlodzi sie do 35 temperatury pokojowej i wylewa sie do lodu z wo¬ da (700. ml). Roztwór zobojetnia sie stalym wegla¬ nem baru, odsacza sie siarczan baru a przesacz za¬ kwasza sie do wartosci pH 1 stezonym kwasem siarkowym i przesacza. Przesacz odparowuje sie 40 otrzymujac surowy kwas 3,4-dwuhydroksybenzeno- sulfonowy (182,40 g), kitóry stosuje sie bez oczy¬ szczania.(B) Otrzymany produkt (182,40- g acetyluje sie w znany sposób bezwodnikiem octowym (300 ml) w pirydynie <8O0 ml) i surowy produkt dwuacetoksy (30&J49 g) stosuje sie bezposrednio.(C) Do mieszanego roztworu soli pirymidyniowej kwasu 3,4-dwuacetoksybenzanosulfonowego (3102,^49 50 g w chloroformie (1O0O ml) w temperaturze 0°C dodaje sie porcjami pieciochlorek fosforu w takim tempie, zeby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie wzrosla ponad 15PC. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc, odsacza 55 i roztwór chloroformowy odparowuje sie pod ob¬ nizonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci oleju wylewa sie do wody z lodem i faze wodna poddaje sie ekstrakcji chloroformem.Polaczone wyciagi chloroformowe suszy sie «o (NaaS04) i odparwouje pod obnizonym cisnieniem otrzymujac pólstala pozostalosc, która rekrsytali- zuje sie z czterochlorku wegla. Produkt ten (26,74 g) zadaje sie uwodniona dwurhetyloamina (2f8j5 ml, 15% roztwór) w temperaturze 20°C. Mieszanine reakcyj- 65 12 na pozostawia sie w temperaturze pokojowej na noe, a nastepnie roztwór odparowuje sie pod obni¬ zonym cisnieniem.Ciemna pozostalosc rozciencza sie acetonem (25t0 ml), dekantuje i roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostaly olej miesza sie z równa objetoscia roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Roz¬ twór zakwasza sie nastepnie stezonym kwasem sol¬ nym i otrzymany produkt krystalizuje sie z wody^ otrzymujac N,N-dwumetylo-3,4-dwuhydroksybenze- nosulfonamid o temperaturze topnienia lj42°C.| (D) Roztwór wodorotlenku sodu (0,Q1 g) w wo¬ dzie (5 ml) dodaje sie kroplami do mieszanej za¬ wiesiny otrzymanego poprzednio produktu (3,0 g) i epichlorohydryny (1,43 ml) w wodzie (15 ml), a nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 80°C w ciagu 1 1/2 godziny. Pq ochlo¬ dzeniu mieszanine reakcyjna poddaje sie ekstrakcji chlorkiem metylenu, a polaczone wyciagi przemywa sie woda, suszy (NazS04) i odparowuje otrzymujac mieszanine 6- i 7-N,N-dwumetylosulfamoilo-2-hy- dróksymetylo-l,4-benzodioksanu (2,82 g) w postaci gestego oleju o odpowiednich wlasciwosciach spek¬ troskopowych.(E) Do mieszanej zawiesiny otrzymanego alkoho¬ lu (2,8 g) w roztworze wodorotlenku potasu (0,59 g w 20 ml wody) i acetonie (10 ml) dodaje sie w tem¬ peraturze 5°C, w trzech porcjach nadtmangananian potasu (2,15 g) w takim tempie aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie. przekroczyla 10l°C. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze pokojowej na okres 3 godzin, a nastepnie odparo¬ wuje sie aceton, dodaje sie dalsza porcje nadman¬ ganianu potasu (1,5 g) i miesza przez noc. Na ko¬ niec dodaje sie jeszcze raz nadmanganianu potasu (3,0 g) i calosc miesza sie w temperaturze 3/5—"40°C w atmosferze azotu przez noc. Otrzymany.dwutle¬ nek manganu odsacza sie, przemywa woda, a pola¬ czone przesacze zakwasza sie stezonym kwasem solnym i poddaje ekstrakcji chloroformem.Polaczone wyciagi chloroformowe przemywa sie roztworem wodorotlenku sodu (5N, 2X30 ml) i faze alkaliczna zakwasza sie stezonym kwasem solnym* poddaje ekstrakcji chloroformem polaczone wy¬ ciagi przemywa sie woda, suszy (Na2S04) i odpa¬ rowuje (0,46 g) laczy sie z podobnym materialem otrzymanym z ponownej ekstrakcji dwutlenku manganu i otrzymuje sie mieszanine kwasu 6- i 7- -N,N-dwumetylosulfamoilo-lj4-benzodioksanokar- boksylowgeo (0,67 g) o temperaturze topnienia 15G— r^l62°C.Analiza dla Ca^NeOeHCl HzO Znaleziono: C 52,6 H 5,5 N 114^6 Obliczono: C 5,2,0 H 5,3 N 1"5,3 Chromatograficzna analiza cieczowa pod wyso¬ kim cisnieniem wykazuje, ze otrzymany produkt jest mieszanina izomerów 6- i 7- w stosunku 7 :3.Przyklad XXXVIII. 4-amino-<6,7-dwurneto- ksy-2-(3-metylopiperazynylo-l)chinazolina. 4-amino-2r<:hloro-6,7-dwumetoksychinazoline (8,05 g) i !2-metylopiperazyne (1/0 g) ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w butanolu w ciagu li5 godzin, a nastepnie mieszanine reakcyjna odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozostaly olej rozpuszcza sie w chloroformie (200 ml), roztwór chloroformowy przemywa Sie woda (4X50 ml), su¬ szy (NaiSOO i odparowuje pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostaly olej <13 g) rekrystalizuje sie z izo- propanolu i otrzymuje sie pólwodzian 4-amino-6,7- dwumetoksy-2|C3-metylopiperazynylo-l)chinazoliny (3,0 g) o temperaturze topnienia 185—187°C.Analiza (*'•): Znaleziono C 58,1 H 6,8 N 2i2,8 Obliczono: dla C15H21N502V2H2 C 57,7 H 7,1 N 2)2,4 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -amino-2-(piperazaynylo-l)chinazoliny o wzorze 2, w którym (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualko- ksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R* i R8, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wo¬ doru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksy- lowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe lub grupy o wzorach - CONR«R5 lub -S02NR*R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub róz¬ ne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy al¬ kilowe i ich dopuszczalnych w farmacji soli kwa¬ sowych, znamienny tym, ze chinazoline o wzorze 4, w którym (R)n ma wyzej podane znaczenie, R7 oznacza atom wodoru a w oznacza 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 w którym R1, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie lub z jego funkcjonalna pochodna stosowana do acylownia i otrzymany produkt reakcji przeksztalca sie w ra¬ zie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa w reakcji z nietoksycznym kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko funkcjonalna pochodna zwiazku o wzorze 5 sto¬ lo 15 20 25 35 40 45 50 55 60 65 suje sie chlorek lub bromek kwasowy albo ester sukcynimidowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym„ ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym (R)R oznacza grupe 6,7-dwumetoksylowa, 6,7-dwuetó- ksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa, m oznacza 1 a RT ma znaczenie ipodane w zastrz. 1 i zwiazek o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R* i R8 oznaczaja atomy wo¬ doru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksy- lowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, grupy o wzorach —CONH2 lub -'SOjNfCH,^ a X oznacza grupe —CH2—. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -amino-2-!(piperazynylo)-l lub homopiperazynylo-1 chinazoliny o wzorze l,w którym (R)n oznacza niz¬ sza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupa 6,7,8-trójalkoksylowa, m oznacza liczbe 1 lub 2, X oznacza grupe o wzorze —CHR# lub grupa —CH2CHa—, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R* i R3, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze, grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylo- we lub grupy o wzorach —CONR4R5 lub —SO*NR4R5 w których to wzorach R4 i R5, takie same lub róz¬ ne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alki¬ lowe, a R* we wzorze —CHRf i R7 oznaczaja ato¬ my wodoru lub nizsze grupy alkilowe, pod warun¬ kiem!, ze co najmniej jeden z nich oznacza grupe alkilowa, i ich dopuszczalnych w farmacji soli kwa¬ sowych, znamienny tym, ze chinazoline o wzorze 4,, w którym (R)n, R7 i m maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5r w którym R1, R* R8 i X maija wylej podane zna¬ czenie lub z jego funkcjonalna pochodna stosowana do acylowania i otrzymany produkt reakcji prze¬ ksztalca sie w razie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa w reakcji z nie¬ toksycznym kwasem. 5. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze jako funkcjonalna pochodna zwiazku o wzorze 5 stosuje sie chlorek lub bromek kwasowy albo ester sukcynimidowy. 6. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym (R)n. oznacza grupe 6,7-dwumetaksylowa, 6,7-dwumeto¬ ksylowa lub 6,7,8- trójmetoksylowa R7 oznacza atom wodoru luib grupe metylowa a m ma znaczenie po¬ dane w zastrz. 4 i zwiazek o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa a R* i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilo¬ we, nizsze gurpy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykar- bonylowe, grupy o wzorach —CONH2 lub — SQjN- (CH3)2 a X oznacza grupe —CH2—.119 419 R7 R2 R7 n 44m NH2 Wzór ' rL ^«X °R1 R5 5 T4 NH2 Vz*r2 R2 CH3Q CHjO O N N_J\I-C O NH2 Wz<3rJ R3 Wm KJH2 Wzór 4 R2 R R3 R1 Wzor 5 R3 R1 -H 0 IVzór 6 o-x o o f !l li . ^o+C-O-C-Y R3 R1 *Vzcr 7 CH3O' .07 ChtOH KMnCH CH50 Wzór 8 Schemat i 0yc°2H er CH^r^OH Br^C02C2H5 CH3 (Yzór i O Br la) "chT^ (b; CH3 OyC02H WzOr /2 Wzór /3 Schemat 2119 419 A JLOCH5 Wzor 15 Wzór 16 Schemat 3 CHjO CHjO oTÓ $ NyZ NIH2 -R7 Y O *70/- /7 -0 jj^ #?0r /s 8 4cC 4ó ^ztfr 20 Wzór 27 $0 0CH3 Wzdr 22 J$C£ JCO , Wzdr ?* :c*#0 *Vzcr ?6 X0XJ lyzor ?5^ WzOr 27 Wzór 2& #$» Wzór 23 Wzór 30119419 o mór 31 0^-^,6 __ ../CH3 T Jt-so2n *CH3 Wzór 32 i°03D £0 Wz Wzór 3* -0 rUV^-C00C2H5 *0' l^/zór 35 ZGK 5, Btm. zam. 9022 — 90 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Claims (6)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -amino-2-(piperazaynylo-l)chinazoliny o wzorze 2, w którym (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualko- ksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R* i R8, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wo¬ doru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksy- lowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe lub grupy o wzorach - CONR«R5 lub -S02NR*R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub róz¬ ne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy al¬ kilowe i ich dopuszczalnych w farmacji soli kwa¬ sowych, znamienny tym, ze chinazoline o wzorze 4, w którym (R)n ma wyzej podane znaczenie, R7 oznacza atom wodoru a w oznacza 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 w którym R1, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie lub z jego funkcjonalna pochodna stosowana do acylownia i otrzymany produkt reakcji przeksztalca sie w ra¬ zie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa w reakcji z nietoksycznym kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko funkcjonalna pochodna zwiazku o wzorze 5 sto¬ lo 15 20 25 35 40 45 50 55 60 65 suje sie chlorek lub bromek kwasowy albo ester sukcynimidowy.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym„ ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym (R)R oznacza grupe 6,7-dwumetoksylowa, 6,7-dwuetó- ksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa, m oznacza 1 a RT ma znaczenie ipodane w zastrz. 1 i zwiazek o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R* i R8 oznaczaja atomy wo¬ doru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksy- lowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, grupy o wzorach —CONH2 lub -'SOjNfCH,^ a X oznacza grupe —CH2—.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -amino-2-!(piperazynylo)-l lub homopiperazynylo-1 chinazoliny o wzorze l,w którym (R)n oznacza niz¬ sza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupa 6,7,8-trójalkoksylowa, m oznacza liczbe 1 lub 2, X oznacza grupe o wzorze —CHR# lub grupa —CH2CHa—, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R* i R3, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze, grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylo- we lub grupy o wzorach —CONR4R5 lub —SO*NR4R5 w których to wzorach R4 i R5, takie same lub róz¬ ne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alki¬ lowe, a R* we wzorze —CHRf i R7 oznaczaja ato¬ my wodoru lub nizsze grupy alkilowe, pod warun¬ kiem!, ze co najmniej jeden z nich oznacza grupe alkilowa, i ich dopuszczalnych w farmacji soli kwa¬ sowych, znamienny tym, ze chinazoline o wzorze 4,, w którym (R)n, R7 i m maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5r w którym R1, R* R8 i X maija wylej podane zna¬ czenie lub z jego funkcjonalna pochodna stosowana do acylowania i otrzymany produkt reakcji prze¬ ksztalca sie w razie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa w reakcji z nie¬ toksycznym kwasem.
5. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze jako funkcjonalna pochodna zwiazku o wzorze 5 stosuje sie chlorek lub bromek kwasowy albo ester sukcynimidowy.
6. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym (R)n. oznacza grupe 6,7-dwumetaksylowa, 6,7-dwumeto¬ ksylowa lub 6,7,8- trójmetoksylowa R7 oznacza atom wodoru luib grupe metylowa a m ma znaczenie po¬ dane w zastrz. 4 i zwiazek o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa a R* i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilo¬ we, nizsze gurpy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykar- bonylowe, grupy o wzorach —CONH2 lub — SQjN- (CH3)2 a X oznacza grupe —CH2—.119 419 R7 R2 R7 n 44m NH2 Wzór ' rL ^«X °R1 R5 5 T4 NH2 Vz*r2 R2 CH3Q CHjO O N N_J\I-C O NH2 Wz<3rJ R3 Wm KJH2 Wzór 4 R2 R R3 R1 Wzor 5 R3 R1 -H 0 IVzór 6 o-x o o f !l li . ^o+C-O-C-Y R3 R1 *Vzcr 7 CH3O' .07 ChtOH KMnCH CH50 Wzór 8 Schemat i 0yc°2H er CH^r^OH Br^C02C2H5 CH3 (Yzór i O Br la) "chT^ (b; CH3 OyC02H WzOr /2 Wzór /3 Schemat 2119 419 A JLOCH5 Wzor 15 Wzór 16 Schemat 3 CHjO CHjO oTÓ $ NyZ NIH2 -R7 Y O *70/- /7 -0 jj^ #?0r /s 8 4cC 4ó ^ztfr 20 Wzór 27 $0 0CH3 Wzdr 22 J$C£ JCO , Wzdr ?* :c*#0 *Vzcr ?6 X0XJ lyzor ?5^ WzOr 27 Wzór 2& #$» Wzór 23 Wzór 30119419 o mór 31 0^-^,6 __ ../CH3 T Jt-so2n *CH3 Wzór 32 i°03D £0 Wz Wzór 3* -0 rUV^-C00C2H5 *0' l^/zór 35 ZGK 5, Btm. zam. 9022 — 90 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4612877 | 1977-11-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL119419B1 true PL119419B1 (en) | 1981-12-31 |
Family
ID=10439957
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1978216980A PL119419B1 (en) | 1977-11-05 | 1978-11-03 | Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-/piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl/-quinazolinenil-1/ili gomopiperazinil-1 khinazolina |
PL1978210681A PL119586B1 (en) | 1977-11-05 | 1978-11-03 | Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperazyn-1-yl-or homopiperazyn-1-yl-quinazolineinil-1-ili gomopiperazinil-1 khinazolina |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1978210681A PL119586B1 (en) | 1977-11-05 | 1978-11-03 | Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperazyn-1-yl-or homopiperazyn-1-yl-quinazolineinil-1-ili gomopiperazinil-1 khinazolina |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5498792A (pl) |
AR (2) | AR219562A1 (pl) |
AT (1) | AT365186B (pl) |
AU (1) | AU509329B2 (pl) |
BE (1) | BE871771A (pl) |
CA (1) | CA1088059A (pl) |
CH (1) | CH643255A5 (pl) |
CS (2) | CS207671B2 (pl) |
DD (1) | DD139850A5 (pl) |
DE (1) | DE2847623C2 (pl) |
DK (1) | DK154082C (pl) |
EG (1) | EG13594A (pl) |
ES (2) | ES474805A1 (pl) |
FI (1) | FI64366C (pl) |
FR (1) | FR2407929A1 (pl) |
GR (1) | GR81514B (pl) |
HK (1) | HK94284A (pl) |
HU (1) | HU176306B (pl) |
IE (1) | IE47888B1 (pl) |
IL (1) | IL55857A (pl) |
IN (1) | IN148828B (pl) |
IT (1) | IT1100919B (pl) |
KE (1) | KE3350A (pl) |
LU (2) | LU80470A1 (pl) |
MY (1) | MY8500286A (pl) |
NL (2) | NL174549C (pl) |
NO (1) | NO150158C (pl) |
NZ (1) | NZ188813A (pl) |
PH (1) | PH13966A (pl) |
PL (2) | PL119419B1 (pl) |
PT (1) | PT68735A (pl) |
SE (1) | SE437518B (pl) |
SU (1) | SU816403A3 (pl) |
UA (1) | UA8324A1 (pl) |
YU (2) | YU40204B (pl) |
ZA (1) | ZA786184B (pl) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1985002617A1 (en) * | 1983-12-14 | 1985-06-20 | Takeda Chemical Industries. Ltd. | 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation |
WO1985004658A1 (en) * | 1984-04-04 | 1985-10-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,5-benzoxathiepine derivatives and their preparation |
WO1986002644A1 (en) * | 1984-11-01 | 1986-05-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation |
EP0849265A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von Doxazosin-Mesylat (Form II) |
EP0849264A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von doxazosinmesylat (Form I) |
DE59611417D1 (de) * | 1996-12-20 | 2007-03-29 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Neue polymorphe Form von Doxazosinmesylat (Form III) |
TW448155B (en) * | 1999-03-29 | 2001-08-01 | Dev Center Biotechnology | Method for producing amide compounds and quinazolin derivatives |
EP1403263B1 (en) * | 2002-09-27 | 2005-06-22 | Council of Scientific and Industrial Research | Process for the preparation of N-(2,3-dihydrobenzo 1,4 dioxin-2-carbonyl) piperazine |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3663706A (en) * | 1969-09-29 | 1972-05-16 | Pfizer | Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents |
US3669968A (en) * | 1970-05-21 | 1972-06-13 | Pfizer | Trialkoxy quinazolines |
-
1978
- 1978-09-27 DK DK428678A patent/DK154082C/da active
- 1978-10-03 IN IN712/DEL/78A patent/IN148828B/en unknown
- 1978-10-24 PH PH21726A patent/PH13966A/en unknown
- 1978-10-24 CA CA314,027A patent/CA1088059A/en not_active Expired
- 1978-10-31 UA UA2679598A patent/UA8324A1/uk unknown
- 1978-10-31 SU SU782679598A patent/SU816403A3/ru active
- 1978-11-02 PT PT68735A patent/PT68735A/pt unknown
- 1978-11-02 ZA ZA00786184A patent/ZA786184B/xx unknown
- 1978-11-02 YU YU2553/78A patent/YU40204B/xx unknown
- 1978-11-02 NZ NZ188813A patent/NZ188813A/xx unknown
- 1978-11-02 GR GR57562A patent/GR81514B/el unknown
- 1978-11-02 HU HU78PI648A patent/HU176306B/hu unknown
- 1978-11-02 CH CH1132178A patent/CH643255A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 AR AR274321A patent/AR219562A1/es active
- 1978-11-02 CS CS787166A patent/CS207671B2/cs unknown
- 1978-11-02 JP JP13569578A patent/JPS5498792A/ja active Granted
- 1978-11-02 FI FI783347A patent/FI64366C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 IL IL55857A patent/IL55857A/xx unknown
- 1978-11-02 DE DE2847623A patent/DE2847623C2/de not_active Expired
- 1978-11-02 AT AT0784378A patent/AT365186B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 NL NLAANVRAGE7810909,A patent/NL174549C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 SE SE7811382A patent/SE437518B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-11-03 IT IT29434/78A patent/IT1100919B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-11-03 ES ES474805A patent/ES474805A1/es not_active Expired
- 1978-11-03 FR FR7831126A patent/FR2407929A1/fr active Granted
- 1978-11-03 PL PL1978216980A patent/PL119419B1/pl unknown
- 1978-11-03 PL PL1978210681A patent/PL119586B1/pl unknown
- 1978-11-03 LU LU80470A patent/LU80470A1/fr unknown
- 1978-11-03 BE BE191544A patent/BE871771A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-03 AU AU41322/78A patent/AU509329B2/en not_active Expired
- 1978-11-03 DD DD78208868A patent/DD139850A5/de unknown
- 1978-11-03 IE IE2179/78A patent/IE47888B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-11-03 NO NO783705A patent/NO150158C/no unknown
- 1978-11-04 EG EG641/78A patent/EG13594A/xx active
-
1979
- 1979-04-30 ES ES480121A patent/ES8308559A1/es not_active Expired
- 1979-10-18 AR AR278545A patent/AR223015A1/es active
-
1983
- 1983-02-17 YU YU386/83A patent/YU40419B/xx unknown
- 1983-11-21 KE KE3350A patent/KE3350A/xx unknown
-
1984
- 1984-11-29 HK HK942/84A patent/HK94284A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY286/85A patent/MY8500286A/xx unknown
-
1991
- 1991-11-22 CS CS913544A patent/CS354491A3/cs unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930062C patent/NL930062I2/nl unknown
- 1993-06-24 LU LU88331C patent/LU88331I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3700673A (en) | 3-4-dihydrobenzo(b) (1,7)naphthyridin-1(2h)-ones | |
DE69433353T2 (de) | Bicyclische, heterocyclische sulfonamide und sulfonsäureester | |
EP0850235B1 (fr) | Derives de quinolein-2(1h)-one comme antagonistes de la serotonine | |
BG60337B2 (bg) | 4-амино-2-(4-)1,4-бензодиоксан-2-карбонил(пиперазин-1-ил или хомопиперазин-1-ил)хиназолини с антихипертензивно действие | |
JPS626703B2 (pl) | ||
FR2488890A1 (fr) | Derives tricycliques de l'imidazole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
PL119419B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-/piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl/-quinazolinenil-1/ili gomopiperazinil-1 khinazolina | |
PL92086B1 (pl) | ||
Hardtmann et al. | Synthesis and biological evaluation of some 10-substituted 2, 3-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-5 (10H)-ones, a new class of bronchodilators | |
CA1097647A (fr) | Procede de preparation de nouvelles imidazoquinoleines et de leurs sels | |
US3464988A (en) | 3-hydrazinobenzo(h)cinnolines and 3 - hydrazinobenzocyclohepta-(5,6-c)pyridazines | |
DE1695132A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen | |
JPH0433793B2 (pl) | ||
DE3688788T2 (de) | Benzazepinderivate. | |
HU179391B (en) | Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives | |
EP0144594B1 (de) | 5H-[1]Benzopyrano[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel zur Bekämpfung von gastralen und duodenalen Schleimhautläsionen | |
US5523310A (en) | 1,2,3-triazole derivatives | |
DE2257443A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
DE1937056A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocylischen Carbonsaeuren | |
US3042674A (en) | Xanthene and thiaxanthene cyclic amidines | |
DE2521326A1 (de) | Neue thienodiazepinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
NL7908849A (nl) | Gesubstitueerde chinazolinen. | |
US4112102A (en) | Halopyridyl derivatives of m-aminotetramisole as anthelmintics | |
DE1923073A1 (de) | Substituierte Isochinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JPS5942385A (ja) | キナゾリノン誘導体 |