PL119419B1

PL119419B1 - Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-/piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl/-quinazolinenil-1/ili gomopiperazinil-1 khinazolina

Info

Publication number: PL119419B1
Application number: PL1978216980A
Authority: PL
Priority date: 1977-11-05
Filing date: 1978-11-03
Publication date: 1981-12-31
Also published as: FI64366C; AU509329B2; HK94284A; NL174549C; KE3350A; HU176306B; IN148828B; NL7810909A; AT365186B; CH643255A5; NZ188813A; DK428678A; JPS5625233B2; IE47888B1; PL210681A1; NL174549B; AU4132278A; MY8500286A; IL55857A0; YU38683A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-(jiperazynylo- lub homopiperazynylo- chinazoliny wykazujacych dzia¬ lanie teraipeutyczne jako regulatory ukladu serco- wo-naczyniowego, uzytecznych zwlaszcza w lecze¬ niu nadcisnienia.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku ewentualnie w postaci dopuszczalnych farma¬ ceutycznie soli addycyjnych z kwasami okreslone sa wzorem 1, w którym (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalko- ksylowa, X oznacza grupe o wzorze —CHR* lub grupe —CHaCH2—, kazdy z podstawników R1, R8 i R* taki sam lub rózny, oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R2 i R3, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alki¬ lowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksy- karbonylowe lub grupy o wzorach —CONR4R5 lub —SOaNR4R5, w których to wzorach R4 i Rs, takie same lub rózne oznaczaja atomy wodoru lub niz¬ sze grupy alkilowe.Stosowane w opisie okreslenie „chlorowiec" ozna¬ cza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Okresle¬ nie „nizsza" w odniesieniu do grupy alkilowej lub alkoksylowej oznacza grupe o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca l<—«6, korzystnie 1—4 atomów wegla, a okreslenie „nizsza" w odniesieniu do grupy alkanoilowej oznacza grupe o lancuchu 10 15 20 25 20 prostym lub rozgalezionym zawierajaca 2—6, ko¬ rzystnie 2—4 atomów wegla.Dopuszczalnymi farmaceutycznie addycyjnymi solmi kwasowymi zwiazków o wzorze 1 sa sole z kwasami tworzacymi oietolkisyczne kwasowe sole addycyjne, zawierajace dopuszczalne farmaceutycz¬ nie aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodo- rek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub kwasny fosforan, octan, maleinian, fumaran, bur- sztynian, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, cukrzan i p-toluenosulfonian.Korzystna grupa zwiazków omawianego typu sa zwiazki o wzorze 2 i ich dopuszczalne farmaceu¬ tycznie sole addycyjne z kwasami, w którym to wzorze 2 (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualkoksy¬ lowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R* i R*, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alko- ksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilo¬ we lub grupy o wzorach —CON4R5 lufb —SOiNR4R5, w których to wzorach R4 i R5 takie same lub róz¬ ne oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy ali- kilowe.Inna korzystna grupe zwiazków omawianego ty¬ pu sa zwiazki o wzorze 1, w którym (R)n oznacza grupe 6,7-dwumetoksylowa, 6,7-dwuetoksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa, kazdy z podstawników R1, R* i R7 oznacza niezaleznie atom wodoru lub gru¬ pe metylowa, a R* i R* oznaczaja (niezaleznie atom 119 419119 419 3 wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alko- ksylowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkanoilo- wa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe —CONH2 lub grupe —SO»N(CH,2.Najkorzystniejszymi sposród omawianych zwiaz¬ ków sa zwiazki o wzorze 3, w którym Re oznacza atom wodoru lub nizsze grupy alkilowe.Najkorzystniejszym pojedynczym zwiazkiem jest 4-amino-2h|4-(l,4-benzodioksano-2-karbonylo)pipe- ryzynylo-i]-6,7-dwumetoksychinazolina.Zwiazki o wzorze i wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku zawierajace jedno lub kilka cen¬ trów asymetrii beda istnialy w postaci jednego lub kilku par enancjomerów, przy czym takie pary lub pojedyncze izomery moga byc oddzielone metodami fizycznymi ,na przyklad na drodze frakcjonowanej krystalizacji odpowiednich soli.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie od¬ dzielne pary, jak rówfiiez ich mieszaniny, jako mieszaniny racemiczne lub jako wyodrebnione, op¬ tycznie czynne formy izomeryczne dii-.Sposób wytwrzania zwiazków o wzorze i wedlug wynalazku polega na poddaniu chinazoliny o wzo¬ rze 4, w którym i(R)n i R7 maja wyzej podane zna¬ czenie, reakcji z kwasem karboksyjowym o wzo¬ rze 5, w którym R1, Rf, RJ iX maja wyzej podane znaczenie, lub z jego odpowiednikiem funkcjonal¬ nym jako srodkiem acylujacym, na przyklad z chlorkiem lub bromkiem kwasowym, aktywowa¬ nym estrem lub mieszanym bezwodnikiem zwiazku o wzorze 5.Chlorki lub bromki, kwasowe otrzymuje sie w znany sposób ,na przyklad przez reakcje wolnego kwasu, odpowiednio, z chlorkiem lub bromkiem tionylu.Korzystnym aktywowanym estrem jest ester suk- cynimidowy o wzorze 6, który mozna równiez otrzymac w znany sposób, na przyklad przez pod¬ danie wolnego kwasu reakcji z N-hydroksysukcy- nimidem w obecnosci srodka odwadniajacego, na przyklad dwucykloheksylokarbodwuimidu. Innym korzystnym aktywowanym esterm jest ester ftali- midowy.Odpowiednie mieszane bezwodniki okreslone sa wzorem 7, w którym Y oznacza nizsza grupe alki¬ lowa lub nizsza grupe alkoksylowa, najkorzystniej grupe Ill-rzed.-butylowa lub izo-butylowa. Bez¬ wodniki o wzorze 7 otrzymuje sie znanymi meto¬ dami, ina przyklad w wyniku reakcji wolnego kwa¬ su z odpowiednim chlorkiem nizszego alkanoilu lub :chloromrówczanem nizszego alkilu, takim jak, od¬ powiednio chlorek piwaloilu lub izo-butylochloro- mrówczan, w obecnosci zasady takiej jak trójety- loamina.Jezeli uzywa sie zwiazek o wzorze 5 w postaci wolnego kwasu, to reakcja powinna byc na ogól prowadzona w obecnosci srodka odwadniajacego, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid.Korzystnie zwiazki o wzorze 5 poddaje sie reakcji w postaci ich chlorków lub bromków kwasowych; Zgodnie z typowa procedura uzycia chlorku kwa¬ sowego zwiazku o wzorze 5, chlorek ten w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek mety¬ lenu, dodaje sie kroplami do mieszanej zawiesiny chinazoliny o wzorze 4 w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, na przyklad w chlorku metylenu. Calosc mie¬ sza sie nastepnie w ciagu kilku godzin w tempe¬ raturze-pokojowej, po czym otrzymany osad odsa¬ cza sie i oczyszcza znanymi metodami. 5 Jezeli X oznacza grupe o wzorze —CHR«, w któ¬ rym R6 oznacza nizsza grupe alkilowa, to zgodnie z tyim co podano poprzednio, mozliwa jest izomeria cis-trans.Zwiazki wyjsciowe o wzorach 4 i 5 otrzymuje sie io znanymi metodami.Dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie w zna¬ ny sposób, na przyklad przez poddanie zwiazku 15 o wzorze 1 w postaci wolnej zasady reakcji z od¬ powiednim kwasem, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i odsaczenie otrzymanego osadu soli.W razie potrzeby otrzymany produkt mozna w celu oczyszczenia przekrystalizowac. Jednakze w wielu 20 przykladach w omówionych wyzej .reakcjach zwiaz¬ ki o wzorze i otrzymuje isie juz w postaci kwaso¬ wych soli addycyjnych.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna otrzymac w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie biopre- 29 kursorów, iTermin „dopuszczalna farmaceutycznie biopre- kursory" wymaga pewnego wyjasnienia. Zgodnie z ogólnie stosowana w chemii farmaceutycznej praktyka w celu zapobiezenia pewnym niepozada- 30 nym wlasciwosciom fizycznym i chemicznym leku, poddaje sie ten lek konwersji w taka jego pochod¬ na chemiczna, która nie posiada niepozadanych wlasciwosci, a przy tym po podaniu zwierzeciu lub czlowiekowi ulega konwersji ponownie w wyjscio- 35 wy srodek leczniczy.Przykladowo, jezeli lek nie jest dobrze absorbo¬ wany przez organizm zwierzecia lub pacjenta, któ¬ remu podanojek doustnie, to mozna go przeksztal¬ cic w taka pochodna chemiczna, która bedzie do- 40 brze absorbowna, a ponadto w surowicy lub^w tkankach ulegnie konwersji w postac wyjsciowa leku.Jezeli z kolei substancja lecznicza jest nietrwala w roztworze, to mozna ja produkowac w postaci 45 trwalej pochodnej chemicznej nadajacej sie do po¬ dawania w roztworze, pod warunkiem, ze w orga¬ nizmie ulegnie ona ponownie konwersji w wyjscio¬ wy lek.Chemikom specjalistom w dziedzinie farmacji 50 znane sa mozliwosci eliminowania wenetrznych wad leków na drodze modyfikacji chemicznej, któ¬ ra dziala tylko przez pewien okres czasu i zostaje cofnieta po podaniu leku zwierzeciu lub pacjen¬ towi. 95 Dzialanie przeciw nadcisnieniu zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku potwierdza ich zdolnosc do obnizania cisnienia krwi u szczu¬ rów cierpiacych na swiadome nadcisnienie samo¬ istne i z psów cierpiacych na swiadome nadcisnie- 60 nie nerkowe, jezeli zwierzetom podaje sie lek do¬ ustnie w dawce do 5 mg/kg Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac jako takie, ale zwykle stosuje sie je w formie mieszaniny z nosnikiem farmaceutycznym dobranym w zalez- 65 nosci od zamierzonej drogi podawania i standardo-119 419 wej praktyki stosowanej w farmacie Przykladowo, zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie w po¬ staci tabletek zawierajacych takie rozczynniki jak -skrobia lub laktoza lub w kapsulkach jako takie lub w mieszaninie albo w postaci eliksirów lub za- ; 5 wiesin zawierajacych dodatki zapachowe albo bar¬ wiace. Zwiazki o wzorze 1 moga byc wstrzykiwane pozajelitowo, na przyklad domiesniowo, dozylnie lub podskórnie.Do podawania pozajelitowo najlepiej stosowac je 10 w postaci jalowych roztworów wodnych, które mo- ,ga ponadto zawierac inne rozpuszczone substancje, na przyklad odpowiednia ilosc soli lub glukozy, która czyni roztwór izotonicznym.Tak wiec, zwiazki o wzorze 1 i ich sole stosuje 15 sie zwykle do celów leczniczych w postaci prepa¬ ratów zawierajacych dopuszczalny farmaceutycznie rozcienczalnik lub nosnik.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku podaje sie ludziom w celu leczenia nadcisnienia 20 droga doustna lub pozajelitowa, przy czym dawka doustna wynosi w przyblizeniu 1—20 mg/dzien dla doroslego pacjenta o wadze 7.0 kg i podaje sie ja jednorazowo lub podzielona na nie wiecej niz 3 porcje. Poziomy dawkowania przy podawaniu do- 25 iylriym wynosza 1/5—1/10 dziennej dawki doustnej.Przecietnemu, doroslemu pacjentowi podaje sie po¬ jedyncza dawke w formie tabletki lub kapsulki za¬ wierajacej okolo 9h—50 mg substancji czynnej. Róz¬ nice dawkowania moga byc wksazane w zaleznosci ao od wagi i stanu pacjenta, jak równiez okreslonej drogi podawania leku o czym dobrze wiedza spe¬ cjalisci terapeuci.Naturalnie, zgodnie z tym co podano poprzednio, zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmaceu- 35 tycznie sole mozna stosowac w postaci omówionych wyzej preparatów farmaceutycznych do leczenia zwierzat cierpiacych na nadcisnienie stosujac od¬ powiednia, przeciwdzialajaca nadcisnieniu dawke.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug 40 wynalazku.Przyklady I—XVI i XXXVIII ilustruja spo¬ sób wytwarzania niektórych zwiazków wyjscio¬ wych, a pnzyklady XVII—XXXVII ilustruja spo¬ sób wedlugwynalazku. 45 Przyklad I. Kwas 6-metoksy-l,4-benzodio- ksanokarboksylowy-2 (wzór 9).Dokladnie sproszkowany nadmanganian potasu {5,02 g) dodaje sie w czterech porcjach do miesza¬ nej zawiesiny 2-hydroksymetylo-6-metdksy-l,4-ben- m zodioksanu (4,52 g) (wzór 8} w roztworze wodoro¬ tlenku, potasu (1,47 g, w 42 ml /wody), (reakcje przedstawia schemat 1, na rysunku), w temperatu¬ rze 5°C. Podczas reakcji temperature utrzymuje sie na poziomie 5—'D5°C, a nastepnie po zakonczeniu ii dodawania miesza sie calosc w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 4 godzin i odstawia na noc.Dwutlenek manganu oddziela sie przez odsacze¬ nie i przemywa woda. Polaczone fazy wodne za¬ kwasza sie (pH 1) stezonyrn kwasem solnym, chlo- eo Jzi sie i poddaje ekstrakcji chloroformem. Polaczo¬ ne wyciagi chloroformowe przemywa sie roztwo¬ rem wodorotlenku sodu \(5N, 2X40 ml), a nastepnie iaze lasadowa dalej przemywa chloroformem, chlo¬ dzi i zakwasza (pH 1) stezonym kwasem solnym, M a wreszcie reekstrahuje sie chloroformem. Ten ostatni roztwór chloroformowy przemywa sie wo¬ da, suszy (Na2(S04 i odparowuje otrzymujac suro¬ wy produkt, kwas 6-metoksy-l,4-tenzodioksano- karboksylowy-2 (2,39 g). Próbka rekrystalizowana z. wody'ma temperature topnienia 120—l,2iL°C.Analiza (%) dla C10H18O5 Znaleziono: C 57,1 H 4»S : .Obliczono: C 57,1 H4,8 Przyklad II. Kwas 8- i 5-(mieszaniria)-i20^ propylo-lj4~benzodióksandkarbofcsylowy*& (A) Roztwór 3-izopropylokatecholu (23 g) w ace¬ tonie (250 ml) ogrzewa sie do wrzenia mieszajac pod chlodnica zwrotna, a nastepnie dodaje sie we¬ glan potasu {28 g). Jednorodna mieszanine ogrzewa sie nadal do wrzenia pód chlodnica zwrotna przez 15 minut, a potem dodaje sie kroplami-2;3-dwubfo- mopropionian metylu (10 g). Trzy dalsze porcje we¬ glanu potasu (28 g) i 2,3-dwubromopropionianu me- tylu (10 g) dodaje sie w podobny sposób, a nastep¬ nie calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w eiagu 1*2 godzin. Mieszanine odparowuje sie, a pozostalosc rozciencza sie woda (700 ml), poddaje sie ekstrakcji chloroformem i po¬ laczone wyciagi chloroformowe przemywa sie wo¬ da, suszy (MgS04) i odparowuje. Pozostaly olej de¬ styluje sie i otrzymuje d(5)-izopropylo-i4-benzodio- ksamokarboksylan-2 metylu -(29,3 g) o temperaturze wrzenia 115—120°C/0,5 mm. Spektroskopia n.m.r.Cu potwierdza, ze otrzymany produkt jest miesza¬ nina izomerów 8—(71%) i 5—(29%).(B) Otrzymany produkt (zU,0 g) ogrzewa sie w cia¬ gu 1/2 godziny w temperaturze 10KPC w roztworze wodorotlenku sodu (IflO ml, 2/5N) a nastepnie otrzy¬ many roztwór chlodzi sie i zakwasza stezonym kwasem solnym. Mieszanine poddaje sie ekstrakcji chloroformem (3X200 ml) i polaczone wyciagi su¬ szy sie (MgS04) i odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem, przy czyim otrzytmuje sie olej (10 g), który stojac przechodzi w cialo stale. Pó rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie mieszanine kwasu 8- i 5- -izopropylo-l,4-benzodioksanokarbonylowego-2 o temperaturze topnienia 86^80°C.Analiza (% dla CtóH1404 Znaleziono: C 64,7 H 6$ Obliczono: C 84,9 H 6J3 Chromatograficzna analiza cieczowa pod wyso¬ kim cisnieniem potwierdzila, ze produkt jest mie¬ szanina izomerów 8- (86%) i 5- (13%). (Urzadzenie Spectra Physics 3,500 es, kolumna 6,35X25,4 mm O.D.M. — Bondapak 0-L8 eluent acetonitryl (1) 0,15 M bufor wodorofosforanu potasu o pH 3,5 (2, prze¬ plyw 0,233 ml/s, cisnienie 0,411 103 KPa).Przyklad III. Mieszanina kwasu 8- i 5-mety^ lo-l,4-benzodioksanokarboksylowego-2.Do mieszanej zawiesiny mieszaniny 8- i 5-metjf- lo-2-hydroksymetyIó-lJl-benzódioksanu (20 g) w roztworze wodorotlenku potasu (6,5 g w 187 ml wó¬ dy), w temperaturze 5PC, dodaje sie w trzech por¬ cjach nadmanganian potasu (23,15 g). Temperature reakcji utrzymuje sie na poziomie ponizej 15?C i po zakonczeniu dodawania miesza sie reagenty w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Dwu¬ tlenek manganu odsacza sie a przesacz chlodzi sie.119 419 8 zakwasza stezonym kwasem solnym i wydzielony oleisty produkt, który wyodrebnia sie z roztworu po dalszym ochlodzeniu poddaje sie ekstrakcji chloroformem.Wyciagi chloroformowe przemywa sie 5N roz- 5 tworem wodorotlenku sodu, warstwe zasadowa przemywa sie chloroformem, a nastepnie zakwa¬ sza sie stezonym kwasem solnym do pH 1. Kwas* ny roztwór poddaje sie ekstrakcji chloroformem, a polaczone wyciagi chloroformowe przemywa sie 10 solanka, suszy (MgSO*) i odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie mieszanine kwasu 8- i 5-metylo-l,4-benzodiokisano(karboksylowego-2 (7,3 g) w postaci podobnej do syropu pozostalosci o wlasciwych cechach spektroskopowych. Mala 15 próbka zeatryfikowana dwuazometaoiem wykazala w analizie przeprowadzonej metoda chromatografii cieczowej, ze stanowi mieszanine izomerów (5 : 2).Przeklad IV. Kwas 6,7-dwumetylo-l,4-benzo- M dioksanokarboksylowy-2 (wzór 13), (reakcje przed¬ stawia schemat 2 na rysunku).(A) Roztwór 4,5HdwumetyIokatecholu (7,0 g) (wzór 10) w suchym acetonie (45 ml) ogrzewa sie miesza¬ jac, do wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie 25 dodaje sie weglan potasu (5 g), a potem kroplami dwubromopropianian etylu (3,5 g) {wzór 11). Doda¬ wanie powtarza sie dalsze 3 razy w ciagu 1 1/4 go¬ dziny, a nastepnie miesza sie i ogrzewa reagenty do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez dalsze ^ 3 3/4 godziny.Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna saczy sie, cialo stale dokladnie przemywa sie acetonem, a po¬ laczone przesacza odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem. Dodaje sie wode (36 ml), oddziela sie *5 otrzymane cialo stale, przemywa je eterem nafto¬ wym i rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy prze¬ mywa sie woda, suszy (Na*S04) i odparowuje pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 6,7-dwumetylo- -l,4-benzodioksanokarboksylan-2 etylu (10,17 g) 40 (wzór 12) o temperaturze topnienia 70—7,1,°C.Analiza (%) dla C19H1C04 - Znaleziono: C 65,7 H <6£ Obliczono: C $M H 6,9 45 (B) Hydroliza otrzymanego estru (5,0 g) wodoro¬ tlenkiem sodu (1|0%, 1# ml) w etanolu prowadzona w sposób opisany dla pokrewnego zwiazku (J.A.C.S. 77,153114 (1358) prowadzi do uzy¬ skania surowego kwasu 67-dwumetylo-l,4-benzo- 50 dioksanokarbOksylowego-2 44/M g). Próbka rekry- stalizowana z wody ma temperature topnienia 150—151°C.Analiza (%) dla CijHnOi' Znaleziono: C 93,9 H 6,0 Obliczono: C 63,5 H 5$ Przyklad V. Kwas G,7-dwuchloro-l„4-benzo- dioksanokarboksylowy-2.Hydroliza 6,7-dwuchloro-l,4-benzodioksanokarbo- w ksylanu etylu (5./) g) wodorotlenkiem sodu (10%, 10,0 ml) w etanolu (50 ml) daje kwas 6,7-dwuchlo- ro-l^-benzodioksanokarboksylowy-2 (3,4 g) o tem¬ peraturze topnienia 156-^U58°C, przy odpowiednim widmie njm.r. i iendenrtycznym Rf (chromatografia fc 55 cienkowarstwowa) do autentycznej próbki tego zwiazku.Przyklad VI. Kwas S-metoksy-l^bezodioksa- nokarboksylowy*2. 8-Metoksy-l,4-benzodioksano^2-karboksyamid (2,41, g) w 50% kwasie solnym (3(5 ml) miesza sie w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny i otrzy¬ many roztwór chlodzi sie, rozciencza woda (200 ml),, poddaje ekstrakcji chloroformem i wyciagi chloro¬ formowe suszy sie (MgS04) i odparowuje pod obni¬ zonym cisnieniem. Stala pozostalosc (1,8 g) rekry- stalizuje sie z wody (temperatura topnienia 75— —73°C), a nastepnie z mieszaniny octan etylu/hek¬ san otrzymujac kwas 8-metoksy-l, 4-benzodioksa- nokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia i<3il— —132°C.Analiza (%) dla C10H10O5 Obliczono: C 57,1 H 4,8 Znaleziono: C 5'6,9 H 4,8 Przyklad VII. Kwas 8-metokisy-l,4-benzo- dioksanokarboksylowy-2.(Tytulowy zwiazek otrzymuje sie w sposób opisa¬ ny w przykladzie VI z tym, ze jako zwiazku wyj¬ sciowego uzywa sie 5-metoksy-l^-benzodióksano- karboksyamdiu. Produkt krystalizuje sie z wody otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 85r— —87°C, a nastepnie z mieszaniny aceton/heksan, przy czym otrzymuje sie kwas 5-metoksy-l^-ben- zodioksanokarboksylowy-fl o temperaturze topnie¬ nia 1[30—14l°C.Analiza (%) dla C10H10O5 Znaleziono: C 5t6,9 H 4,8 Obliczono: C 57,1, H 4,0 Przyklad VIII. Kwas 6-acetylo-J,4-benzodio- ksanokarboksylowy-2.Do mieszanego roztworu 6-acetylo-2-hydroksyme- tylo-l,4-benzodioksanu (4,0 g) w acetonie (7,0 ml) w temperaturze 10—1'5°C dodaje sne kroplami rea¬ gent Jonesa (!1,6 ml). Reagenty miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej 18 godzin a nastepnie rozcien¬ cza sie mieszanina izopropanol(woda) chloroform.Warstwe organiczna oddziela sie i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc ponownie roz¬ puszcza sie w chloroformie, poddaje sie ekstrakcji nasyconym roztworem weglanu sodu (2X30 ml), -a nastepnie faze zasadowa przemywa sie chlorofor¬ mem, chlodzi i zakwasza do pH \ stezonym kwa¬ sem solnym.Zakwaszony roztwór poddaje sie ekstrakcji chlo¬ roformem i polaczone wyciagi przemywa sie nasy¬ cona solanka, suszy (Na^SOJ i odparowuje pod ob¬ nizonym cisnieniem otrzymujac kwas 6^acetylo-l,|4- -benzodioksanokarboksylowy-2 (1,56 g) o tempera¬ turze topnienia li5r&—rljGa^C. Próbka rekrystalizowa- na z mieszaniny etanol/octan etylu ma terriperatu- re topnienia i74^175°C.; Analiza (%) dla CnH^Os Znaleziono: C 50,0 H 4,8 Obliczono: C 50,5 H 4,8.Przyklad IX. Kwas 7-acetylo- 1,4-behzodio- ksanokarboksylowy-2.(A) Do mieszanej zawiesiny 3,j4-dwuhydroksyace- tofenonu (15,1 g) i bezwodnego weglanu potasu.119 419 * 10 <28 g) w acetonie (1O0 ml) dodaje sie kroplami w ciagu 1/2 godziny roztwór 2,3-dwubromopropio- nianu metylu (13 ml) w acetonie (50 ml), ogrzewa¬ jac te zawiesine do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod ctilod- % nica w ciagu 4 godzin a nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc dzieli sie miedzy chloroform/wode.Wyciagi chloroformowe przemywa sie woda, suszy (MgS04) i odparowuje otrzymujac mieszanine io (18 g) estrów metylowych kwasu 6- i 7-acetylo-l,4- -benzodioksanokarboksylowego-2 w stosunku 2:1, .zgodnie z oznaczeniem spektroskopowym n.m.r. C1*.Próbka surowego produktu rekrystalizowana z izo- propanolu ma temperature topnienia 6&—80°C. 19 Analiza (%) ClaH1205 Znaleziono: C 60,7 H 4,9 Obliczono: C 61y0 H 5,1 (B) Do mieszanego roztworu produktu z punk- 20 tu A (7 g) w etanolu (25 ml) ó- temperaturze 15°C dodaje sie wodny roztwór wodorotlenku sodu (1,2 g w 5 ml wody). Temperature mieszaniny reakcyjnej utrzymuje sie na poziomie ponizej 25°C w ciagu J/2 godziny, a nastepnie odparowuje sie ja pod ob- J5 nizonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z wo¬ da, zakwasza sie stezonym kwasem solnym i pod¬ daje .ekstrakcji chloroformem. Polaczone wyciagi ?chloroformowe suszy sie (MgS04), odparowuje pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rekrystalizuje 30 sie z mieszaniny octan etylu/metanol i otrzymuje sie kwas 7-acetylo-l^-benzodioksanokarboksylowy- -2 o temperaturze topnienia 1^7—1^68°C.Analiza (% dla CuH10O5 Znaleziono: C 59,0 H 4,5 Obliczono: C 59,5 H 4y5 Chromatografia cieczowa pod wysokim cisnie¬ niem (HPLC) wykazla czystosc izomeru 96% (Urza¬ dzenie Spectra Physica 3,50(0 es, kolumna 6,35jX 40 X25,4 mm O.D.M. — Bondpak C-t8, eluent acato- jiitryl (1) (0,0*5 M bufor wodorófosforanu potasu o pH 4,5 (2): przeplyw 0,01 ml/s, cisnienie 0,5&5 103 KPa).Kwasny roztwór wodny odparowuje sie pod ob- 45 nizonym cisnieniem i pozostalosc poddaje sie eks¬ trakcji metanolem. Polaczone wyciagi odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i produkt (5,5 g) re¬ krystalizuje sie z mieszaniny octan etylu/metanol, -przy czym otrzymuje sie kwas 6-acetylo-ly4-benzo- 9* dioksanokarboksylowy-2. HPLC wykazuje zawar¬ tosc tylko jednego skladnika, który odpowiada au¬ tentycznej próbce otrzymanej w przykladzie VIII.Przyklad X. (A) Kwas (+) 1,4-benzodioksano- karboksylowy-<2. 55 Kwas l^-benzodioksanokarboksylowy-2 (21,6 g) i (+) dehydroabietyloamine (34,26'g) miesza sie w :goracym, przemyslowym spirytusie metylowym (1000 mj, a nastepnie pozostawia sie na okres 24 godzin w temperaturze pokojowej. Utworzony osad eo odsacza sie (20 g). a przesacz odparowuje sie do objetosci 600 ml i pozostawia sie na 48 godzin.W tym czasie wytraca sie dalsza ilosc osadu (4 g).Polaczone produkty (34 g, temperatura topnienia 204-^21O°C) kilkakarotnie krystalizuje sie z przemy- 65 slowego metylowanego .spirytusu-metanolu, az do osiagniecia stalej temperaturytopnienia 229—230°C (3/1 g).Roztwory macierzyste z dwóch ostatnich rekry¬ stalizacji odparowuje sie i odsacza sie wydzielony produkt staly (5,6 g). Sól te przeprowadza sie w wolny kwas karboksylowy (5,5 g) ttD+^l0 (1% w chloroformie) stosujac standardowa metode, a na¬ stepnie rekrystalizuje sie dwukrotnie z toluenem i otrzymuje sie kwas (+) lj4-benzodioksanokarbo- ksylowy-2 o temperaturze topnienia 98—&9PC, a *= — +62,1° (1% roztwór w chloroformie).Analiza (%) dla CAO4 Znaleziono: C 60,3 H 4# Obliczono: C 60,0 H 4,5 (B) Kwas (— l,4-benzodioksanokarboksylowy-2.Poczatkowe roztwory macierzyste (600 ml) z po¬ przedniego doswiadczenia odparowuje sie pod ob¬ nizonym cisnieniem i oleista pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie (250 ml) a nastepnie odstawia do czasu zakonczenia krystalizacji. Osad (10,0 g) odsa¬ cza sie, krystalizuje z acetonu a nastepnie sól (6,0 g) przeksztalca sie w wolny kwas w zwykly sposób stosujac rozcienczony kwas siarkowy.Surowy produkt rozpuszcza sie w chloroformie, poddaje sie cliromatografii na zelu krzemionkowym (10X50 mm — rozmiary kolumny), eluuje sie chlo¬ roformem, odparowuje pod obnizonym cisnieniein a nastepnie krystalizuje sie z toluenu otrzymujac kwas (—) l,<4-benzodioksanokarboksylowy-2 (0,90 g) o temperaturze topnienia 96—99°C, u = —66,1° (1% roztwór w chloroformie)j Analiza (% dla C|H,04 Znaleziono: C 59,9 H 4,3 Obliczono: C ©0fi H 4£ Przyklad XI. Mieszanina kwasów 6- i 7-chlo- ro-lj4-benzodioksanokarboksylowego-i2. j(A) Przez mieszany lodowato zimny roztwór 1,4- -benzodioksano-2-karboksylanu metylu (1/0 g) w chloroformie (ljOOi ml) przepuszcza sie gazowy chlor w obecnosci chlorku glinu (0,06 g). Reakcje przery¬ wa sie po 20 (minutach i roztwór przeplukuje sie azotem, przemywa woda, roztworem wodorowegla¬ nu sodu i ponownie woda, suszy (NaSOJ i odpa¬ rowuje pod obnizonym cisnieniem otrzymujac mie¬ szanine (1:1, co oznaczono spektroskopia n.m.r.C") 6- i 7-chloro-ll4-benzodioksamH2-karboksylanu metylu (12*0 g).(B) Próbke produktu (1,4 g) w etanolu (20 ml) zadaje sie roztworem wodorotlenku sodu (0,35 g) w wodzie (i ml) w temperaturze pokojowej, przy czym próbka czernieje. Po 48 godzinach w tempe¬ raturze pokojowej mieszanine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, rozciencza sie woda, podda¬ je sie ekstrakcji chtarataimeni i faze chloroformo¬ wa odrzuca sie. WautWPU wodna zakwasza sie ste¬ zonym kwasem soiuyaa poddaje sie ekstrakcji chloroformem, poi^upn* wyciagi chloroformowe suszy sla (MgSOt i odparowuje pod obnizonym cisnitniefn otrzymujac mieszanine (1/) g) kwasów 6- i 7-chloro-l,/4-benzodioksanokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 145—146°C odpowiednich wlasciwosciach spektrospokowycb-.119 419 11 Przyklad XII. Kwas 2-metylórl;4-benzodio- ksanokarboksylowy-2. ¦¦","' Do mieszanego roztworu 2-hydroksymetylo-2-me- tylQ-l?4-benzodioksanu (5 g) w acetonie (300 ml) o temperaturze 5°C dodaje sie kroplami reagent 5 Jonesa, a nastepnie pozwala sie mieszaninie reak¬ cyjnej tfsiagnac temperature pokojowa. Do miesza¬ niny dodaje sie nastepnie izopropanol (L0 ml), wode (j2|00 ml) i roztwór poddaje sie ekstrakcji chloro¬ formem. Wyciagi chloroformowe odparowuje sie M pod obnizonym cisnieniem i otrzymany olej roz¬ puszcza sie w chloroformie (2A0 ml) a nastepnie poddaje sie ekstrakcji rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodu i faza wodna .ponownie prze¬ mywa sie chloroformem, a nastepnie zakwasza sie l5 kwasem solnym i poddaje ekstrakcji chloroformem.Polaczone ..wyciagi chloroformowe przemywa sie woda, suszy (MgS04) i odparowuje pod obnizonym cisnieniem otrzymujac kwas 2-metylo-l,4-benzodio- ksanokarbotosylowy (1,7 g). Próbka rekrystalizowa- na z toluenu ma temperature topnienia 133—134^C.Analiza (%) dla CioH10 Oi Znaleziono: C 61,8 H 5,2 Obliczono; C6il,9/H5;2 N * Przyklad XIII. Mieszanina kwasu 6- i 7-N,N- -dwumetylosulfamoilQ-.l,'4-benzodk)ksanokarboksy- lowego-2.(A) Do mieszanego kwasu siarkowego (130,5 ml) 30 dodaje sie porcjami katechol (180 g) w takim tem¬ pie aby temperatura mieszaniny reakcyjnej pozo¬ stala na poziomie 25°C. Po zakonczeniu dodawania pólplynna mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 45°C w ciagu 60 minut, a nastepnie chlodzi sie do 35 temperatury pokojowej i wylewa sie do lodu z wo¬ da (700. ml). Roztwór zobojetnia sie stalym wegla¬ nem baru, odsacza sie siarczan baru a przesacz za¬ kwasza sie do wartosci pH 1 stezonym kwasem siarkowym i przesacza. Przesacz odparowuje sie 40 otrzymujac surowy kwas 3,4-dwuhydroksybenzeno- sulfonowy (182,40 g), kitóry stosuje sie bez oczy¬ szczania.(B) Otrzymany produkt (182,40- g acetyluje sie w znany sposób bezwodnikiem octowym (300 ml) w pirydynie <8O0 ml) i surowy produkt dwuacetoksy (30&J49 g) stosuje sie bezposrednio.(C) Do mieszanego roztworu soli pirymidyniowej kwasu 3,4-dwuacetoksybenzanosulfonowego (3102,^49 50 g w chloroformie (1O0O ml) w temperaturze 0°C dodaje sie porcjami pieciochlorek fosforu w takim tempie, zeby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie wzrosla ponad 15PC. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc, odsacza 55 i roztwór chloroformowy odparowuje sie pod ob¬ nizonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci oleju wylewa sie do wody z lodem i faze wodna poddaje sie ekstrakcji chloroformem.Polaczone wyciagi chloroformowe suszy sie «o (NaaS04) i odparwouje pod obnizonym cisnieniem otrzymujac pólstala pozostalosc, która rekrsytali- zuje sie z czterochlorku wegla. Produkt ten (26,74 g) zadaje sie uwodniona dwurhetyloamina (2f8j5 ml, 15% roztwór) w temperaturze 20°C. Mieszanine reakcyj- 65 12 na pozostawia sie w temperaturze pokojowej na noe, a nastepnie roztwór odparowuje sie pod obni¬ zonym cisnieniem.Ciemna pozostalosc rozciencza sie acetonem (25t0 ml), dekantuje i roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostaly olej miesza sie z równa objetoscia roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Roz¬ twór zakwasza sie nastepnie stezonym kwasem sol¬ nym i otrzymany produkt krystalizuje sie z wody^ otrzymujac N,N-dwumetylo-3,4-dwuhydroksybenze- nosulfonamid o temperaturze topnienia lj42°C.| (D) Roztwór wodorotlenku sodu (0,Q1 g) w wo¬ dzie (5 ml) dodaje sie kroplami do mieszanej za¬ wiesiny otrzymanego poprzednio produktu (3,0 g) i epichlorohydryny (1,43 ml) w wodzie (15 ml), a nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 80°C w ciagu 1 1/2 godziny. Pq ochlo¬ dzeniu mieszanine reakcyjna poddaje sie ekstrakcji chlorkiem metylenu, a polaczone wyciagi przemywa sie woda, suszy (NazS04) i odparowuje otrzymujac mieszanine 6- i 7-N,N-dwumetylosulfamoilo-2-hy- dróksymetylo-l,4-benzodioksanu (2,82 g) w postaci gestego oleju o odpowiednich wlasciwosciach spek¬ troskopowych.(E) Do mieszanej zawiesiny otrzymanego alkoho¬ lu (2,8 g) w roztworze wodorotlenku potasu (0,59 g w 20 ml wody) i acetonie (10 ml) dodaje sie w tem¬ peraturze 5°C, w trzech porcjach nadtmangananian potasu (2,15 g) w takim tempie aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie. przekroczyla 10l°C. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze pokojowej na okres 3 godzin, a nastepnie odparo¬ wuje sie aceton, dodaje sie dalsza porcje nadman¬ ganianu potasu (1,5 g) i miesza przez noc. Na ko¬ niec dodaje sie jeszcze raz nadmanganianu potasu (3,0 g) i calosc miesza sie w temperaturze 3/5—"40°C w atmosferze azotu przez noc. Otrzymany.dwutle¬ nek manganu odsacza sie, przemywa woda, a pola¬ czone przesacze zakwasza sie stezonym kwasem solnym i poddaje ekstrakcji chloroformem.Polaczone wyciagi chloroformowe przemywa sie roztworem wodorotlenku sodu (5N, 2X30 ml) i faze alkaliczna zakwasza sie stezonym kwasem solnym* poddaje ekstrakcji chloroformem polaczone wy¬ ciagi przemywa sie woda, suszy (Na2S04) i odpa¬ rowuje (0,46 g) laczy sie z podobnym materialem otrzymanym z ponownej ekstrakcji dwutlenku manganu i otrzymuje sie mieszanine kwasu 6- i 7- -N,N-dwumetylosulfamoilo-lj4-benzodioksanokar- boksylowgeo (0,67 g) o temperaturze topnienia 15G— r^l62°C.Analiza dla Ca^NeOeHCl HzO Znaleziono: C 52,6 H 5,5 N 114^6 Obliczono: C 5,2,0 H 5,3 N 1"5,3 Chromatograficzna analiza cieczowa pod wyso¬ kim cisnieniem wykazuje, ze otrzymany produkt jest mieszanina izomerów 6- i 7- w stosunku 7 :3.Przyklad XXXVIII. 4-amino-<6,7-dwurneto- ksy-2-(3-metylopiperazynylo-l)chinazolina. 4-amino-2r<:hloro-6,7-dwumetoksychinazoline (8,05 g) i !2-metylopiperazyne (1/0 g) ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w butanolu w ciagu li5 godzin, a nastepnie mieszanine reakcyjna odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozostaly olej rozpuszcza sie w chloroformie (200 ml), roztwór chloroformowy przemywa Sie woda (4X50 ml), su¬ szy (NaiSOO i odparowuje pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostaly olej <13 g) rekrystalizuje sie z izo- propanolu i otrzymuje sie pólwodzian 4-amino-6,7- dwumetoksy-2|C3-metylopiperazynylo-l)chinazoliny (3,0 g) o temperaturze topnienia 185—187°C.Analiza (*'•): Znaleziono C 58,1 H 6,8 N 2i2,8 Obliczono: dla C15H21N502V2H2 C 57,7 H 7,1 N 2)2,4 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -amino-2-(piperazaynylo-l)chinazoliny o wzorze 2, w którym (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualko- ksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R* i R8, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wo¬ doru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksy- lowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe lub grupy o wzorach - CONR«R5 lub -S02NR*R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub róz¬ ne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy al¬ kilowe i ich dopuszczalnych w farmacji soli kwa¬ sowych, znamienny tym, ze chinazoline o wzorze 4, w którym (R)n ma wyzej podane znaczenie, R7 oznacza atom wodoru a w oznacza 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 w którym R1, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie lub z jego funkcjonalna pochodna stosowana do acylownia i otrzymany produkt reakcji przeksztalca sie w ra¬ zie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa w reakcji z nietoksycznym kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko funkcjonalna pochodna zwiazku o wzorze 5 sto¬ lo 15 20 25 35 40 45 50 55 60 65 suje sie chlorek lub bromek kwasowy albo ester sukcynimidowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym„ ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym (R)R oznacza grupe 6,7-dwumetoksylowa, 6,7-dwuetó- ksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa, m oznacza 1 a RT ma znaczenie ipodane w zastrz. 1 i zwiazek o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R* i R8 oznaczaja atomy wo¬ doru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksy- lowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, grupy o wzorach —CONH2 lub -'SOjNfCH,^ a X oznacza grupe —CH2—. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -amino-2-!(piperazynylo)-l lub homopiperazynylo-1 chinazoliny o wzorze l,w którym (R)n oznacza niz¬ sza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupa 6,7,8-trójalkoksylowa, m oznacza liczbe 1 lub 2, X oznacza grupe o wzorze —CHR# lub grupa —CH2CHa—, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R* i R3, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze, grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylo- we lub grupy o wzorach —CONR4R5 lub —SO*NR4R5 w których to wzorach R4 i R5, takie same lub róz¬ ne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alki¬ lowe, a R* we wzorze —CHRf i R7 oznaczaja ato¬ my wodoru lub nizsze grupy alkilowe, pod warun¬ kiem!, ze co najmniej jeden z nich oznacza grupe alkilowa, i ich dopuszczalnych w farmacji soli kwa¬ sowych, znamienny tym, ze chinazoline o wzorze 4,, w którym (R)n, R7 i m maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5r w którym R1, R* R8 i X maija wylej podane zna¬ czenie lub z jego funkcjonalna pochodna stosowana do acylowania i otrzymany produkt reakcji prze¬ ksztalca sie w razie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa w reakcji z nie¬ toksycznym kwasem. 5. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze jako funkcjonalna pochodna zwiazku o wzorze 5 stosuje sie chlorek lub bromek kwasowy albo ester sukcynimidowy. 6. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym (R)n. oznacza grupe 6,7-dwumetaksylowa, 6,7-dwumeto¬ ksylowa lub 6,7,8- trójmetoksylowa R7 oznacza atom wodoru luib grupe metylowa a m ma znaczenie po¬ dane w zastrz. 4 i zwiazek o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa a R* i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilo¬ we, nizsze gurpy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykar- bonylowe, grupy o wzorach —CONH2 lub — SQjN- (CH3)2 a X oznacza grupe —CH2—.119 419 R7 R2 R7 n 44m NH2 Wzór ' rL ^«X °R1 R5 5 T4 NH2 Vz*r2 R2 CH3Q CHjO O N N_J\I-C O NH2 Wz<3rJ R3 Wm KJH2 Wzór 4 R2 R R3 R1 Wzor 5 R3 R1 -H 0 IVzór 6 o-x o o f !l li . ^o+C-O-C-Y R3 R1 *Vzcr 7 CH3O' .07 ChtOH KMnCH CH50 Wzór 8 Schemat i 0yc°2H er CH^r^OH Br^C02C2H5 CH3 (Yzór i O Br la) "chT^ (b; CH3 OyC02H WzOr /2 Wzór /3 Schemat 2119 419 A JLOCH5 Wzor 15 Wzór 16 Schemat 3 CHjO CHjO oTÓ $ NyZ NIH2 -R7 Y O *70/- /7 -0 jj^ #?0r /s 8 4cC 4ó ^ztfr 20 Wzór 27 $0 0CH3 Wzdr 22 J$C£ JCO , Wzdr ?* :c*#0 *Vzcr ?6 X0XJ lyzor ?5^ WzOr 27 Wzór 2& #$» Wzór 23 Wzór 30119419 o mór 31 0^-^,6 __ ../CH3 T Jt-so2n *CH3 Wzór 32 i°03D £0 Wz Wzór 3* -0 rUV^-C00C2H5 *0' l^/zór 35 ZGK 5, Btm. zam. 9022 — 90 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -amino-2-(piperazaynylo-l)chinazoliny o wzorze 2, w którym (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualko- ksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R* i R8, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wo¬ doru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksy- lowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe lub grupy o wzorach - CONR«R5 lub -S02NR*R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub róz¬ ne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy al¬ kilowe i ich dopuszczalnych w farmacji soli kwa¬ sowych, znamienny tym, ze chinazoline o wzorze 4, w którym (R)n ma wyzej podane znaczenie, R7 oznacza atom wodoru a w oznacza 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 w którym R1, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie lub z jego funkcjonalna pochodna stosowana do acylownia i otrzymany produkt reakcji przeksztalca sie w ra¬ zie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa w reakcji z nietoksycznym kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko funkcjonalna pochodna zwiazku o wzorze 5 sto¬ lo 15 20 25 35 40 45 50 55 60 65 suje sie chlorek lub bromek kwasowy albo ester sukcynimidowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym„ ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym (R)R oznacza grupe 6,7-dwumetoksylowa, 6,7-dwuetó- ksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa, m oznacza 1 a RT ma znaczenie ipodane w zastrz. 1 i zwiazek o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R* i R8 oznaczaja atomy wo¬ doru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksy- lowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, grupy o wzorach —CONH2 lub -'SOjNfCH,^ a X oznacza grupe —CH2—.

4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -amino-2-!(piperazynylo)-l lub homopiperazynylo-1 chinazoliny o wzorze l,w którym (R)n oznacza niz¬ sza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupa 6,7,8-trójalkoksylowa, m oznacza liczbe 1 lub 2, X oznacza grupe o wzorze —CHR# lub grupa —CH2CHa—, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R* i R3, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze, grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylo- we lub grupy o wzorach —CONR4R5 lub —SO*NR4R5 w których to wzorach R4 i R5, takie same lub róz¬ ne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alki¬ lowe, a R* we wzorze —CHRf i R7 oznaczaja ato¬ my wodoru lub nizsze grupy alkilowe, pod warun¬ kiem!, ze co najmniej jeden z nich oznacza grupe alkilowa, i ich dopuszczalnych w farmacji soli kwa¬ sowych, znamienny tym, ze chinazoline o wzorze 4,, w którym (R)n, R7 i m maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5r w którym R1, R* R8 i X maija wylej podane zna¬ czenie lub z jego funkcjonalna pochodna stosowana do acylowania i otrzymany produkt reakcji prze¬ ksztalca sie w razie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa w reakcji z nie¬ toksycznym kwasem.

5. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze jako funkcjonalna pochodna zwiazku o wzorze 5 stosuje sie chlorek lub bromek kwasowy albo ester sukcynimidowy.

6. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym (R)n. oznacza grupe 6,7-dwumetaksylowa, 6,7-dwumeto¬ ksylowa lub 6,7,8- trójmetoksylowa R7 oznacza atom wodoru luib grupe metylowa a m ma znaczenie po¬ dane w zastrz. 4 i zwiazek o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa a R* i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilo¬ we, nizsze gurpy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykar- bonylowe, grupy o wzorach —CONH2 lub — SQjN- (CH3)2 a X oznacza grupe —CH2—.119 419 R7 R2 R7 n 44m NH2 Wzór ' rL ^«X °R1 R5 5 T4 NH2 Vz*r2 R2 CH3Q CHjO O N N_J\I-C O NH2 Wz<3rJ R3 Wm KJH2 Wzór 4 R2 R R3 R1 Wzor 5 R3 R1 -H 0 IVzór 6 o-x o o f !l li . ^o+C-O-C-Y R3 R1 *Vzcr 7 CH3O' .07 ChtOH KMnCH CH50 Wzór 8 Schemat i 0yc°2H er CH^r^OH Br^C02C2H5 CH3 (Yzór i O Br la) "chT^ (b; CH3 OyC02H WzOr /2 Wzór /3 Schemat 2119 419 A JLOCH5 Wzor 15 Wzór 16 Schemat 3 CHjO CHjO oTÓ $ NyZ NIH2 -R7 Y O *70/- /7 -0 jj^ #?0r /s 8 4cC 4ó ^ztfr 20 Wzór 27 $0 0CH3 Wzdr 22 J$C£ JCO , Wzdr ?* :c*#0 *Vzcr ?6 X0XJ lyzor ?5^ WzOr 27 Wzór 2& #$» Wzór 23 Wzór 30119419 o mór 31 0^-^,6 __ ../CH3 T Jt-so2n *CH3 Wzór 32 i°03D £0 Wz Wzór 3* -0 rUV^-C00C2H5 *0' l^/zór 35 ZGK 5, Btm. zam. 9022 — 90 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL