DE1923073A1 - Substituierte Isochinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Substituierte Isochinolinderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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Description
Substituierte Isochinplinderivate und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit'substituierten Isochinolinderivaten
und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung befaßt sich besonders mit 3,4-Dihydro-2(iH)-isochinolincarboxamidoximen,
die in dem Carboxamidoximteil gegebenenfalls durch niedrig-Alkanoyl mono-, di- oder tri-substituiert
sind, und zwar an dem Sauerstoffatom bzw. dem Sauerstoff- und dem end ständigen Stickstoffatom.Die Substitution mit einfachen
Resten an dem Benzolring des Isochinolinringes, d.h. an den 5-» 6-, 7- oder 8-Stellungen, oder die Substitution mit niedrig^Alkyl
in der 1 - und/oder 3-Stellung des Isochinolinrings beeinträchtigt
die pharmakologische Aktivität der Verbindungen nicht ungünstig. Als Beispiele für solche einfachen Reste ohne begrenzenden
Charakter seien genannt: niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy,
Halogen, Hydroxy, niedrig-Alkylmercapto, niedrig-Alkylsulfonyl, Benzyloxy, Trihalomethyl, niedrig-Alkanoylamino und Nitro. Es
vnirde gefunden, daß spezifische erfindungsgemäße Verbindungen, wenn sie mit den üblichen pharmakologischen Standard-Prüfmethoden
in Tieren untersucht vierden,-- eine äntihypertensive Wirkung
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im tierischen Organismus zeigen und dadurch auf ihre Brauchbarkeit
als blutdrucksenkende Mittel hinweisen.
Die vorliegende Erfindung befaßt sich ebenfalls mit einem Verfahren
zur Herstellung der 3i^-Dihydro-2(iH)-isochinolincarboxami·
doxime, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die entsprechenden
3»^-Dihydro-2(1H)-isochinolincarbonitrile mit Hydroxylamin umgegesetzt
werden und gewünschtenfalls weiter mit einem, zwei oder drei Moläquivalenten eines niedrigen Alkanoylierungsmittels umgesetzt
werden zur Bildung des O-Mono-(niedrig-alkanoats) des N, O-Di-(niedrig-alkanoats)
oder des N,N,0-Tri-(niedrig-alkanoats) des genannten Carboxamidoxims.
Ohne die Erfindung zu beschränken, sind bevorzugte und erläuternde
Ausführungsformen der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydro-2(iH)-isochinolincarboxamidoximen
Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet, R1 und R" je
Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, niedrig-Alkylmercapto, niedrig-Alkylsulfonyl, Benzyloxy, Trihalomethyl,
niedrig-Alkanoylamino oder Nitro bedeuten und Ac', Ac" und Ac"' je Wasserstoff bedeuten, Ac' niedrig-Alkanoyl und Ac" und
Ac"' je Wasserstoff bedeuten, Ac' und Ac" je niedrig-Alkanoyl and Ac"1 Wasserstoff oder Ac', Ac" und Ac"' je niedrig-Alkanoyl,Ac',
Ac" und Ac"' nur dann Wasserstoff bedeuten, wenn R1 oder R" Hydroxy
bedeutet sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
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Der Ausdruck "niedrig-Alkyl", wie er hierin verwendet wird, bedeutet
ein Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl,
seo-Dutyl, Isobutyl, n-Amyl und n-Hexyl.
Der Ausdruck "niedrig-Alkoxy", wie er hierin verwendet wird, bedeutet
eine Alkoxygruppe, die 1 bis einschließlich 6 Piohlenstoffatome
besitzt, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy,
n-Butoxy, ssc-Butoxy, Isobutoxy und n-Hexoxy.
Der Ausdruck "Halogen", wie er hierin verwendet wird, bedeutet Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
Der Ausdruck "niedrig-Alkanoyl", wie er hierin verwendet wird,
bedeutet - Alkanoylgruppen . mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen,
die gerade oder verzweigt sein können und unter die beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- (n-Propanoyl)-, Isobutyryl·
(2-Methyl-n-propanoyl)- und Caproyl- (n-Hexanoyl)-Gruppen fallen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen
Formel 1, worin Ac', Ac" und Ac"' Wasserstoff bedeuten, wie für eine bevorzugte Aus führunrrs form hier angegeben, durch
Umsetzung von Hydroxylamin mit dem entsprechenden 3»^
(iH)-isochir.olinca-rbonitril der allgemeinen Formel II
II
•worin R, R1 und l·." die unter Forrrel J. angegebene Bedeutung besitzen,
hergestellt.
909 8 5 . .'1I "*c
Die Verbindungen der Formel I, worin Ac' niedrig-Alkanoyl und
Ac" oder Ac"1 Wasserstoff oder niedrig-Alkanoyl bedeuten, werden
hergestellt durch Umsetzung der Verbindung der Formel I, worin ·? -:
Ac', Ac" und Ac1" jeweils Wasserstoff bedeuten, mit ein zwei' (öder
drei) Moläquivalenten eines niedrig-Alkanoylierungsmittels, um-■·'. ·
O-Mono-(niedrig-alkanoate) zu bilden, d.h., worin Ac' niedrige "-j
Alkanoyl und Ac" und Ac"1 Wasserstoff bedeuten. Die N,O-Di-(niedrig-alkanoate),
d.h.,worin Ac' und Ac" je niedrig-Alkanoyl -und, ;
Ac"1 Wasserstoff bedeuten; oder die N,N,0-Tri-(niedrig-alkanoat.e),
d.h., worin Ac', Ac" oder Ac"' je. > niedrig-Alkanoyl bedeuten. .π·
Die erfindungsgemäßen 3j^-Dihydro-2(iH)-isochinolinearboxam.ido^ime
können in der freien Basenform oder in Form ihrer Säureadditionssalze verwendet werden und beide Formen fallen unter den Rahmen
der vorliegenden Erfindung·. Die Säureadditionssalze sind einfach bequemer zu handhaben.und in der Praxis bedeutet die Verwendung
der Salze praktisch die Verwendung der freien Basenform. Die Säuren,
die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, sind vorzugsweise solche, die, wenn sie mit der freien
Base vereinigt werden, pharmazeutisch akzeptable Salze bilden, d. h. Salze, deren Anionen relativ unschädlich für den tierischen
Organismus in pharmazeutischen Dosierungen der Salze sind, so daß die vorteilhaften Eigenschaften der freien Base nicht durch Nebenreaktionen,
die,den Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt ,werden· in anderen Worten, die letzteren sollen die pharmazeutischen
Eigenschaften der Kationen praktisch nicht beeinflussen.
Erfindungsgemäße geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind vorzugsweise solche, die sich von Mineralsäuren ableiten, wie von
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure, Sulfamidsäure und Schwefelsäure und
organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Kthansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Haponsäure (1,4-Naphthalindisulfonsäure)
u.dgl., die die Hydrochloride, Hydrobromide,
Hydrojodide, Nitrate, Phosphate, Sulfamate, Sulfate, Methansulfonate,
Äthansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate und
Naponate liefern.
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Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise hergestellt, indem man die freie Base und die Säure in einem organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Äthanol, 2-Propanol, Aceton usw., umsetzt, wobei das Salz sich direkt abscheidet oder durch Einengung der
Lösung erhalten werden kann.
Die Zuordnung der Molekülstruktur der erfindungsgemäßen 3,4-Dihy-·
dro-2(iH)-isochinolincarboxamidoxime erfolgt durch die mit den Infrarot (I R) und kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektren erhaltenen
Ergebnisse sowie durch Vergleich der berechneten und gefundenen Werte der Elementaranalyse für ausgewählte Beispiele.
Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydro-2(iH)-isochinolincarboxamidoxime
werden durch Umsetzung-der entsprechenden Jj>^-Dihydro-2(1H)-isochinolincarbonitrile
mit Hydroxylamin hergestellt. Die Umsetzung wird geeigneterweise und vorzugsweise dadurch ausgeführt, indem
man die zwei Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur (ca 25 bis 30°C) mischt und dann erforderlichenfalls
erhitzt (ca 75 bis 10O0C oder höher). Geeignete Lösungsmittel
sind organische Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran u. dgl..
Die Umsetzung der 3,4-Dihydro-2(iH)-isochinolincarboxamidoxime
mit einem niedrig-Alkanoylierungsmittel zur Bildung der O-Mono-(niedrig-alkanoate),
d.h., worin Ac' niedrig-Alkanoyl und Ac"
Wasserstoff bedeutet, wird vorzugsweise ausgeführt, indem man ein Moläquivalent des niedrig-Alkanoylchlorids pro Mol Carboxamidoxim
verwendet. Die Umsetzung des 3,4-Dihydro-2(iH)-isochinolincarboxamidoxims
mit einem niedrigen Alkanoylierungsmittel, wobei die N,0-Di-(niedrig— alkanoate) gebildet werden, d.h., worin Ac1
und Ac" beide Alkanoyl bedeuten, oder wobei die N,N,0-Tri-(niedrig-alkanoate)
gebildet werden, d.h., worin Ac', Ac" und Ac"' jeweils " niedrig-Alkanoyl bedeuten, wird vorzugsweise ausgeführt,
indem man zwei oder drei Moläquivalent der
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niedrig-Alkancarbonsäure pro Mol des Carboxamidoxims verwendet.
Die Zwischenprodukte 3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarbonitrile
werden nach "bekannten Methoden hergestellt, "beispielsweise durch
Umsetzen des entsprechenden bekannten 1,2,3,4-2etrahydrοisochinoline
mit Bromcyan. Die genannten 1,2,3,4-Tetrahydrοisochinoline
werden nach "bekannten Methoden hergestellt, einige von ihnen werden in den folgenden Beispielen "beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch
zu beschränken.
A. 3.4-Dihydro-2-(1H)-isochinolinoarbonitril
1. 3.4-Dihvdro-2-HH)-isochinolicarbonitril
Zu einer gerührten und unter 1O°C gekühlten Lösung von 39,9g
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und 49,2g wasserfreiem llatriumacetat
in 750 ml !!ethanol gab man tropfenweise eine Lösung von
36,0 g Bromcyan in 500 ml Methanol. Die klare gelbe Lösung wurde über !lacht aufbewahrt und"dann unter reduziertem Druck eingedampft,
um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in Äther und V/asser aufgenommen, und die Schichten wurden getrennt.
Die wässrige Schicht wurde einmal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden nacheinander mit kalter verdünnter
wässriger Salzsäure, verdünnter wässriger Ilatriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung·, wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck
eingedampft, wobei man 41»1 g 3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarbonitril
erhielt, das beim Abkühlen kristallisierte.
2. 3«4-Dihydro~1-methYl-2-(1H)-i3ochinolincarbonitril·.
ein Öl (20,8 g) wurde gemäß dem in Beispiel A-1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei man 18,3 g 1,2,3,4-'-Cetrahydro-1-methylisochinolin
und 20,5 g wasserfreies natriumacetat in 175 ml Methanol und 14,4 g Bromcyan in 50 ml Methanol verwendete.
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3. Wie in Beispiel A-1 beschrieben, wurden 29,3 g
3«4-Dihyd'ro-3-methyl-2(1 H)-isochinolincarböriitril hergestellt,
wobei 2519 g 1,2,3,4-'i1etrahydro-3-methylisoohinolin und 29 g
wasserfreies Hatriumacetat in 225 ml Methanol und 20,5 g Bromcyan
in 1Öp ml Methanol verwendet wurden.
4. Gemäß Beispiel A-1 wurden 10,1 g 3.4~Dihyaro-6,7-dimethoxy-2-(1H)-isoohiholihcarbonitril·
hergestellt, wobei man 19,3 g
1 ^^^-Tetrahydro-o^-dimethoxyisochinolin und 16,4 g wasserfreies Natriumacetat in 175 ml Methanol und 11,7 g Bromcyan in
75 ml Methanol verwendete.
5. Wie in Beispiel A-1 beschrieben, wurden 26,7 g 1-
3t4-dihydro-2(1H)-isochinolinearbonitril hergestellt, wobei man
22,6 g 1-Äthyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 23 g,wasserfreieB
Natriumacetat'in 150 ml Methanol und 16,2 g Bromcyan in
100 ml Methanol verwendet e.Das obige Zwischenprodukt 1-Ä'thyl-1»2t3,4-tetrahydroisochinoiin
wurde- in drei Stufen wie folgt hergestellt
: zu 100 ml Propionsäureanhydrid gab man unter intensivem
Rühren 50,9 g 2-Ehenyläthylamin,und die heiße Lösung wurde im Vakuum "bei 25 mm auf einem Dampfbad erhitzt, um die Lösungsmittel
zu entfernen. Zu dem Rückstand gab man 400 ml Xylol, das
dann durch Erhitzen im Vakuum entfernt wurde, wobei man das N-(2-phenyläthyl)-propionamid
erhielt, das in 1 1 trockenem Xylol gelöst wurde· Me Lösnng wurde mit 120 ml Phosphoroxychlorid,
120 g Phosphorpento-xyd und 400 g Natriumchlorid behandelt. Die
entstandene Mischung wurde gerührt und langsam innerhalb von
1 Std, auf Siedetemperatur erhitzt* Die Mischung wurde dann 1 Std. am Rückfluß erhitzt. Die-Mischung wurde auf Zimmertemperatur
abgekühlt, und die organische Schicht wurde abdekantiert und
verworfen. Unter llühren fügte man zu dem Rückstand eine Mischung von Eis und Wasser (Gesamtvolumen von ca. 3 1 in zwei Portionen),
Die wässrige Mischung wurde mit ilther extrahiert, und der Extrakt
wurde weggeworfen» Zu der wässrigen Lösung gab man unter
Kühlen ia Eisbad und Rühren Kaiiumhydroxyd (ca, 250 g). Die
stark "basische Mischung wurde mit Äther extrahiert, der Äther-
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— Q —
extrakt wurde über wässrigem Kaliumcarbonat getrocknet und im
Vakuum zur Entfernung des Äthers eingedampft, wobei man als Öl 52 g 1-Äthyl-3,4-dihydroisochinolin erhielt, das in 150 ml Eisessig aufgenommen wurde, 1,5 g Platindioxyd wurden zugefügt,
und die Mischung wurde für 7 1/2 Std. bei einem Anfangswasserstoffdruck
von 3,1 δ kg/cm (45 psi) hydriert. Da nach dieser Zeit nur ca.. zwei Drittel der theoretischen Menge an Wasserstoff
aufgenommen worden waren, wurden weitere 2 g Platindioxyd zugefügt und die Hydrierung für weitere 7 Std. fortgesetzt. Der Katalysator
wurde abfiltriert und das Filtrat zur Entfernung der
Essigsäure im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 500 ml Eiswasser verdünnt, und die Mischung wurde mit Äther gewaschen
und dann mit 35/^iger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht.
Die basische Lösung wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, im
Vakuum zur Entfernung des Äthers eingeengt und das erhaltene Ol wurde bei vermindertem Druck destilliert, wobei man eine Fraktion
von 22,6 g des 1-Äthyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins,
Sp. 142-143°O, bei 27 mm erhielt.
6. Wie in Beispiel Λ-1 beschrieben, wurden 16,7 g
3,4-Dihydro-6-methoxy-1-methyl-2(1H)-isochinolincarbonitril
aus 16,0 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1 -methyl-isochinolin
und 14,8 g wasserfreiem Natriumacetat in 125 ml Methanol und 10,5 g Bromcyan in 40 ml Methanol hergestellt. Das Zwischenprodukt
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-methylisochinolin wurde in
drei Stufen wie nachfolgend beschrieben, hergestellt: zu 64,0 g 2-(3-Methoxyphenyl)-äthylamin ^ab man unter Rühren
25,2 g Essigsäure. Die Mischung wurde auf 1800C erhitzt und dann
auf 1350C abgekühlt, wobei während dieser Zeit das V/asser abdestillieren
konnte. Als die Temperatur der Mischung 1350C hatte,
wurde die Mischung zu 250 ml Xylol gegeben und die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zu der Xylollösung, die
N-/2"-(3-methoxyphenyl)-äthyl7-acetamin enthielt, gab man unter
Rühren 110 ml Phosphoroxychlorid und 11 Og Phosphorpentoxyd. Die
Mischung wurde unter Rühren langsam während 1 Std. zum Sieden
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erhitzt und dann unter Rühren 1 Std. am Rückfluß erhitzt. Zu
der in einem Eismethanolbad gekühlten Lösung gab man vorsichtig Eis und Wasser und rührte die Mischung für 2 Std. Die organische
Schicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht mit Xylol gewaschen. Die Xylolschicht wurde mit Wasser gewaschen. Die wässrige
Schicht und das Waschwasser wurden vereint und mit Eis und Wasser auf ca. 10 1 verdünnt und dann mit 35$iger wässriger Katriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht. Die basische Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und, nach Behandlung mit Aktivkohle, im Vakuum eingedampft, um den Äther zu entfernen
und das 3,4-Dihydro-6-methoxy-1-methylisoehinolin zu liefern.
Diese Verbindung wurde in Essigsäure gelöst und die Lösung mit Essigsäure auf ein Volumen von 600 ml verdünnt. Zu der Lösung
gab man 2 g Platindioxyd, und die Mischung wurde einer katalytischen Hydrierung unterworfen, bis die theoretische Menge von
Wasserstoff aufgep-ommen war. Der Katalysator wurde durch Filtration
abgetrennt, das Piltrat wurde im Vakuum eingeengt, um die Essigsäure zu entfernen und der Rückstand bei vermindertem
Druck destilliert, wobei man 56,3 g 1 ^^^-^etrahydro-ö-methoxy-1-methylisochinolin
erhielt.
7. Wie. in Beispiel A-1 beschrieben, wurden 25,5 g 3,4-Dihydro-6-hydroxy-1-methyl-2(1H)-isoohinolincarbonitril
hergestellt aus 37,Og 1 ^,S^-Tetrahydro-ö-hydroxy-i-methylisochinolinhydrobromid
und 37,5 g wasserfreiem Uatriumacetat in 250 ml Methanol und 1.6,1 g Bromcyan in 50 ml Methanol. Das Zwischenprodukt
1,2,3,4-Eetrahydro-6-hydroxy-1-methylisochinolinhydrobromid
wurde folgendermaßen hergestellt: eine Mischung aus 32,5 g 1,2,3,4-2etrahydro-6-methoxy-1-methylisochinolin und
200 ml 69^iger Bromwasserstoffsäure wurde am Rückfluß für 1 1/2 Std. erhitzt, und die heiße Mischung wurde in das gleiche
Volumen Wasser gegeben. Die Mischung wurde abgekühlt und das abgeschiedene Produkt abgetrennt, mit Isopropylacetat gewaschen
und trockengesaugt, wobei man 37,0 g 1,2,3,4-2etrahydro-6-.hydroxy-1-methyl-isochinolinhydrobromid
erhielt.
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-.10-
Aiialog dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren erhält man
die folgenden substituierten 3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarbonitrile
aus einer molar äquivalenten Menge des geeigneten substituierten 1,2,3,4-'i'etrahydroisochinolins anstelle des
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolins:
3,4-I>ihydro-6-methoxy-2(1H)-isochinolincarbonitril aus 1 ,2,3,4-Ietrahydro-6-Biethoxyisochinolin;
3,4-Dihydro-5,6-dimethoxy-2(1H)-isochinolincarbonitril aus 1,2,3,4-ietrahydro-5,6-dimethoxyisochinolin;
3,4-Dihydro-7-methyl-2(iH)-isochinolincar"bonitril
aus 1 ^^^-Tetrahydro-T-methylisochinolin; 6,7-Diäth- 0
oxy-3,4-dihydr0-2(1H)-isochinolincarbonitril aus 6,7-Diäthoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;,
6-Äthoxy-3,4-dihydro-2-(1H)-isochinolincarbonitril
aus 6-Äthoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
6-Äthoxy-3,4-dihydro-7.-me-thoxy-2(1H)-isochinolincarbonitril aus
6-Äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin; 6-Äthoxy-3,4-dihydro-7-methoxy-1-methyl-2-(1H)-isochinolincarbonitril
aus 6-Äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1 -methylisochinolin;
6-Äthoxy-3,4-dihydro-1-methyl-2(1H)-isochinolincarbonitril aus 6-Äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-methylisochinolin; 1-Äthyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H)-isochinolincarbonitril
aus 1-Äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7~dimethoxyisochinolin;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1,3-dimethyl-2(1H)-isochinolincarbonitril
aus 1,2,3,4-ffetrahydro-6,7-dimethoxy-1,3-dimethylisochinolin;
3,4-Dihydro-5,6-dimethoxy-1-methyl-2(1H)-isochinolincarbonitril
aus 1,2,3,4-'fetrahydro-5,6-dimethoxy-1-methylisochinolin;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-methyl-2(1H)-isochinolincarbonitril
aus 1,2,3,4-'fetrahydro-G,7-dimethoxy-1-methylisochinolin;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-2(1H)-isbchinolincarbonitril
aus 1,2,3,4-ü?etrahydro-6,7-dimethoxy-3-methylisochinolin;
1-Äthyl-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonitril aus 1-Athyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
7-Brom-3,4-dihydro-2-(1h)-isochinolincarbonitril aus 7--tsrom-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-Chlor-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonitril
aus 7-0hlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
7-1'T-UOr-S, 4-dihydr o-2 (1 H)-is ocliinolincarbonitril
aus 7-3?luor-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 3,4-Dihydro-7-jod-2{-1H)-isochinolincarbonitril
aus 1,2,3,4-tetrahydro-7-j odisochinolin. 909850/1753
3^4~Dih.vdro-2(1II)-isochl·nol·incarboxamidoxim.
Eine Hydroxylamin!ö3ung wurde hergestellt, indem man 19,1 g
Hydroxylaminhydroohlorid in 250 ml Methanol löste und eine lösung von 14,0 g Matriummethoxyd in 100 ml Methanol zufügte,
wobei "beide Lösungen unterhalb von 150C gehalten wurden. Diese
Lösung wurde dann direkt in eine Lösung von 20,5 g 3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarbonitril
in 125 ml Methanol filtriert. Die entstandene Mischung wurde 1 Std. "bei Raumtemperatur aufbewahrt
und dann 2 1/2 Std. am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde in Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde mehrere Male mit siedendem Äther extrahiert,
und die Ätherlösung wurde filtriert und im Vakuum zur Entfernung des Äthers eingedampft. Der weiße !Feststoff, der'auf diese Art
erhalten wurde, wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und ergab 6,8 g 3,4-Dihydro-2(1H)-isoehinolin-carboxamidoxim, Fp.
1O9-116°C.
Ein 12,9 g Anteil von 3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim
wurde in 75 ml heißem Isopropylalkohol gelöst,und zu der
Lösung gab man 68 ml 1m p-Toluolsulfonsäure in Isopropylalkohol.
Man ließ die Lösung abkühlen und trennte den kristallinen niederschlag
ab und trocknete ihn bei 0,5 mm bei Zimmertemperatur über Schwefelsäure für ca. 15 Std. Man erhielt 20,7 g 3,4-Di-'
hydro-2(1H)-iGochinolincarboxamidoxim-p-toluolsalfonat, Fp.
143,6-145,O°C (korr.)
2. 3«4-Dihvdro-1-πethyl·-2(1H)-isochinol·l·ncarboxaml·doxim
Zu einer gerührten und in einem Eisbad gekühlten Mischung, die 20 g wasserfreies liatriumcarbonat, 7 g Hydroxylaminhydrochlorid
und 50 ml Dimethylformamid enthielt, gab man 10,ρ g 3,4-Dihydro-1-methyl-2(
1 lO-isochinolincarbonitril. Die erhaltene.Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und dann,23 Std.
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf einem, Dampfbad
für 1 Std. erwärmt und durch eine Glasfritte filtriert. Der
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Niederschlag wurde mit Dimethylformamid gewaschen und die Waschlösung
mit dem FiItrat vereinigt. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum abgedampft und ergaben einen Peststoff, der einmal
aus Acetonitril und einmal aus Isopropylalkohol umkristallisiert
wurde. Man erhielt 6,0 g 3,4-JDihydro-1-methyl~2(1H)-isochinolincarboxamidoxim,
Fp. 164-1660C unter Zersetzung. Die Verbindung wurde in ihr p-Ioluolsulfonat, wie in Beispiel B-1
beschrieben, überführt.
3. 3t4-Dihydro-3-methyl-2(1H)-isochinolincarboxamidoximt
(11,9 g, Fp. 117-1210G) wurden hergestellt, wie in_Beispiel
B-2 beschrieben, aus 40 g wasserfreiem natriumcarbonat, 14g
Hydroxylaminhydrochlorid, 125 ml Dimethylformamid und 17,2 g
3,4~Dihydro-3-methyl-2.(.1H)-isochinolincarbonitril. Das Produkt
wurde in das p-Tolualsulfonat, wie in Beispiel B-1 beschrieben,
überführt.
4. Wie in Beispiel B-2 beschrieben, wurden 2,4 g
3,4-Dihydi 1- -6 ;7-dimethoxy-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim,
Fp. 148-1?I0G, aus 7 g Hydroxylaminhydrochlorid, 20 g wasserfreiem
Natriumcarbonat, 75 ml Dimethylformamid und 9,9 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy~2(1H)-isochinolincarbonitril
hergestellt. Die Verbindung wurde in ihr p-Toluolsulfonat, wie in Beispiel
B-1 beschrieben, überführt.
5. 1-Äthyl-3.4-dihvdro-2(1H)-iBochinolincarboxamidoxim
Zu einer gekühlten Suspension, die 50 g wasserfreies Natriumcarbonat
in 100 ml Dimethylformamid enthielt, gab man portionsweise während 5 Min. 17,4 g Hydroxylaminhydrochlorid und rührte
die erhaltene Mischung für 10 Min. Zu der Mischung fügte man 26,3 g i-Äthyl-S^-dihydro^dlO-isochinolincarbonitril und
25 ml Dimethylformamid. Die entstandene Reaktionsmischung wurde auf einen Wasserbad für 2 Std. gerührt und dann ließ man sie
abkühlen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und
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mit Dimethylformamid gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden im Vakuum eingedampft und ergaben als Öl
25,6 g 1-Äthyl-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim.
6. 3,4-Dihydro-6-meth■oxv-1-methvl-2(1H)-isochinol·inoarb-
oxamidoxim.
Zu einer Lösung, die 10,1 g Hydroxylaminhydrochlorid und 16,7 g
3,4-Dihydro-6-methoxy-1-methyl-2(1H)-isochinolincarbonitril in
200 ml Dimethylformamid enthielt, gab man während 10 Min. 29,0 g
wasserfreies Kaliumcarbonat. Die Reaktionsmischung wurde auf
einem Wasserdampfbad ca. 75 Min. erhitzt,auf 50° gekühlt und
zur Abtrennung des weißen Niederschlags filtriert. Der Niederschlag wurde mit Dimethylformamid gewaschen,und das Piltrat
und die Waschwasser wurden in Vakuum konzentriert auf ein Volumen von ca. 150 ml. Die konzentrierte Lösung wurde unter Rühren
zu einer Mischung von Eis und Wasser gegeben. Der erhaltene Niederschlag \vurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus abs.
Äthanol unter Verwendung von Tierkohle zum Entfärben umkristallisiert.
Man erhielt 4,6 g 3,4-Dihydro-6-methoxy-1-methyl-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim,
i"p. 135-1370C.
7. Wie in Beispiel B-6 beschrieben, wurden 5,4 g 3»4-Pihy-
179-1810C, unter Zersetzung aus 16,7 g Hydroxylaminhydrochlorid,
25,5 g 3,4-Dihydro-6-hydroxyl-1-methyl-2(1H)-isochinolincarbonitril,
200 ml Dimethylformamid, 47,6 g wasserfreiem Natriumcarbonat
unter Isolation des Produktes -folgendermaßen hergestellt:
die vereinigten Dimethylformamidfiltrate und Waschwasser
wurden im Vakuum eingedampft zur Entfernurg von allem Dimethylformamid,
und der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit Chlorwasserstoffsäure in Äther angesäuert. Der Äther wurde von
dem klebrigen Rückstand abdekantiert, und Isopropylalakohol wurde zugefügt, wobei das 3,4-Dihydro-6-hydroxyl-1-methyl-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim
als Hydrochlorid kristallisierte. Das kristalline Hydrochlorid wurde in Wasser gelöst, und die Lösung
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wurde mit wässriger ITatriumMcarbonatlösung alkalisch gemacht.
Die alkalische lösung wurde abgekühlt und "beim Reiben der Glaswand
mit einem Glasstab kristallisierte das Produkt. Die Kristalle wurden abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert,
wobei man 5,4 g 3,4-Dihydro-6-hydroxy-1-methyl-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim
erhielt.
Wie in Beispiel B-1 beschrieben, wurden aus molar-äquivalenten
Mengen der geeignet substituierten 3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarbonitrile
anstelle des 3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarbonitrils
die folgenden entsprechenden 3,4-Dihydro- ]
2(1H)-isöchinolincarboxamidoxime hergestellt: 3,4-Dihydro-6-methoxy-2(1
H)-isochinolincarboxamidoxim, 3,4-Dihydro-5,6-dimethoxy-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim,
3,4-Dihydro-7-methyl-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim, 6,7-Diäthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim,
6-Äthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim,
6-Äthoxy-3,4-dihydro-7-methoxy-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim, 6~Äthoxy-3,4-dihydro-7-methoxy-1-methyl-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim,
6-iithoxy-3,4-dihydro-1-methyl-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim,
1-Äthyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim,
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1 ^-dimethyl^CiHj-isochinolincarboxamidoxim,
3,4-Dihydro-5,6-dimethoxy-1-methyl-2(1 H)-isochinolincarboxamidoxim,
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-methyl-2-(1H)-isochinolincarboxamidoxim,
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim,
1 -Äthyl-3,4-dihydro-2 (1 H)-isochinolincarboxamidoxim,
7-Brom-3,4-dihydro-2(1H)-isqdiinolincarboxamidoxim,
7-Chlor-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim, Ί-Τίηοτ-3,4-dihydro-2(1 H)-isochinolincarboxamidoxim, 3,4-Dihydro-7-jod-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim.
C. 3«4-Dihydro-2(1 H)-isochinolincarboxamidoxim-niedrigalkanoate.
1. 3<4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim-N,0-diacetat
1. 3<4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim-N,0-diacetat
Zu einer auf ca. 15 bis 20°0 gekühlten Lösung von 13,6 g
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3,4-Diliydro-2(1H)-isochinoliiicar'boxamidoxim in 50 ml Pyridin
gab man unter Rühren 8 ml Acetanhydrid. Die Reaktionsmischung wurde für 10 Min. in einem Eisbad gerührt und bei Zimmertemperatur
über IFaent (ca. 15 Std.). Die Reaktionsmischung wurde
unter vermindertem Druck zur Entfernung der leichtflüchtigen Komponenten eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform und
©iner gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat aufgenommene
Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms
eingedampft. Der klebrige Rückstand wurde aus Isopropylacetat η-Hexan kristallisiert und im Vakuum bei 500C für zwei
Tage getrocknet. Man erhielt 6,1 g 3,4-Dihydro-2(1H)-isochlnolincarboxamidoxim-H^O-diacetat,
Pp. 120,5 - 122°C.
2. 3^4~Maydro-2(i1*H)-isochinolincarboxamidoxim-0-acetat
Zu einer auf ca. 5°C gekühlten Lösung, die 18,17 g 3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamidoxiii
in 200 ml trockenem Pyridin enthielt, gab man tropfenweise unter Rühren unter wasserfreien
Bedingungen 3,92 g frisch destilliertes Acstylchlorid in 30 ml
Benzol während 30 Min. Die Reaktionsmischung wurde dann 30 Min. bei 00C und 1 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum bei 35 bis 40°0 abdestilliert,und zu
dem Rückstand gab man eine gesättigte wässrige Lösung von ITatriumbicarbonat.
Die Mischung wurde viermal mit einer 2 bis 1 (v/v) Mischung von Benzin-Äther extrahiert. Der Extrakt wurde
über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft,
wobei man ein Öl erhielt, das kristallisierte. Die Bildung des 3j4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim-0-acetat3
wurde durch sein Infrarotspektrum bestätigt.
3. 3 < 4-Jihydro-1 -methyl-2(1H)-isoohinolincarboxamidoxim-
Ν,Ν,,Ο-triaoetat.
Zu einer Lösung,, die 10,Qg 3,4-Dihydro-1-methyl-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim
in 100 ml Pyridin enthielt, gab man ziemlich rasch 20 ml Essigsäureanhydrid und bewahrte die erhaltene Reak-
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tionsmischung "bei Zimmertemperatur 15 Std. auf. Die umgesetzte
Mischung wurde dann bei 40 bis 5O°0 und 25 mm auf ca. das halbe
Volumen aufkonzentriert und dann in V/asser gegeben. Die wässrige Mischung wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit
Yiasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Äthers eingedampft. Toluol wurde
zugefügt und im Vakuum abdestilliert, wobei man ein klebriges Material erhielt. Der viskose Rückstand wurde in 250 ml Benzol
aufgenommen und die Benzollösung mit verschiedenen Portionen 2n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die sauren Waschwasser wurden
vereinigt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte und Benzollösung wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Entfernung der Lösungsmittel eingedampft, wobei man .7.,O g eines festen Stoffs erhielt, der
auB 50 ml Isopropylacetat kristallisiert wurde. Man erhielt 4,2g
kristallines 3,4-Dihydro-1-methyl-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim-lT,li,0-triacetat,
Pp. 144-146,5 °0, nach Trocknen im Vakuum
bei 400C für 2 Tage.
Nach dem Verfahren von Beispiel C-1 wurden aus entsprechend molatenäquiväLen'.ten
Mengen von Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid
und Gapronsäureanhydrid anstelle von Acetanhydrid die folgenden N,0-di-(niedrig-alkanoate) hergestellt: 3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim-li,
O-dipropionat, 3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim-ii,0-dibutyrat
und 3,4-Dihydro-2(1II)-isochinolincarboxamidoxim-li,0-dicaproat.
Gemäß dem in Beispiel C-2 beschriebenen Verfahren wurden aus entsprechenden molar äquivalenten Mengen von P ,ropionylchlorid,
Butyrolchlorid und Caproyichlorid anstelle von Acetylchlorid die
folgenden entsprechenden O-mono-Cniedrig-Alkanoaie) hergestellt:
3,4~Dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim-0-propionat, 3,4-.i)ihydro-2(1H)-i3ochinolincarboxamidoxim-0~-butvrat1
und 3, 4r-±>ihydro-2(1Hj-isochinolincarboxamidoxim-ü-caproat7
9 0 9 8 5 0/1753
Die "blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydro~2(iH)-isochinolincarboxamidoxime
wurde in nicht betäub« ten renalen hypertensiven Ratten unter Verwendung der photoelektrischen
Tensometer-Fußmethode, wie sie von Kersten et al.,
J.Lab.Clin.Med.32,, 1090 (1947) beschrieben ist. Das Verfahren,
die anti-hyp er tensive oder "blutdrucksenkende Wirkung zu "bestimmen,
wird kurz folgendermaßen "beschrieben: die Verbindung wird oral verabreicht, vorzugsweise in Form ihres pharmazeutischannehmbaren Säureadditionssalzes, beispielsweise als Sulfat
oder p-Toluolsulfonatsalz, als Lösung oder Suspension in dest.
Wasser mit Hilfe von 1$ Tragantgummi durch eine Magens otfle oder
subkutan an Gruppen von drei renal hypertensiven Ratten an jeder
mit zwei bis vier verschiedenen Dosierungsgraden, abgestuft mit 0,3 bis 0,9 logarithmischen Intervallen. Der systolische Blutdruck
wurde für jede Ratte pro Dosierungsabstufung vor der Medikation und bei Intervallen von 1,2,4,5,24 und 48 Std. nach der
Medikation gemessen. J1Ur die Kontrollwerte betrachtete man die
Ratten als hypertensiv, wenn der systolische Blutdruck 160 mm
Hg oder. " mehr betrug, und für die Ablesungen nach der Medikation wurde der systolische Blutdruck als normotensiv in
einem Bereich von 130 mm Hg oder geringer betrachtet. Der gemessene Blutdruck jeder Ratte wurde mit den swei Kriterien bei
jedem Intervall verglichen und entweder als normotensiv oder als nicht-normotensiv betrachtet und die Dosis, die den Blutdruck
auf eine normotensive Ebene in 50$ der Tiere verringerte, wurde
als die annähernd wirksame Dosis™ (AED1-q) bezeichnet. Wurde
die erfindungsgemäße Verbindung mit diesem Verfahren geprüft, so wurde gefunden, daß sie hypotensive Aktivität besitzt,
beispielsweise zeigte das 3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim
in Form seines p-Toluolsulfonats eine subkutane AED50
von 40 mg/kg.
Die aktuelle Bestimmung der numerischen biologischen Daten, die für eine besondere Verbindung bindend sind, wird leicht gemäß
dem obigen Standard-Testverfahren von geübten Fachleuten erhalten.
909850/1753
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden,
indem man eine Salzform einer Verbindung unter sterilen Bedingungen
in Wasser löst oder eine äquivalente Menge einer nicht toxischen Säure, yerm man die freie Base verwendet oder in einem
physiologisch verträglichen wässrigen Medium, wie Salzlösungen, und in Ampullen für die intramuskuläre Injektion aufbewahrt. Alternativ
können sie in Dosiseinheitsformen als 'Tabletten oder Kapseln eingearbeitet werden für die orale Verabreichung oder
entweder allein oder in Kombination mit geeigneten Hilfsmitteln, wie Calciumcarbonat, Stärke, Laktose, Talk, Magnesiumstearat,
Gummi arabicum und ähnlichen. Die Verbindungen können für die orale Administration ebenfalls in wässrigem Alkohol, GIykol
oder Öllösungen oder Ölwasseremulsionen formuliert werden,
auf die gleiche Art wie übliche medizinische Substanzen hergestellt werden. Werden sie als hypotensive Mittel verwendet, so
werden sie im allgemeinen auf die gleiche Art und Weise wie übliche hypotensive Mittel, wie Reserp^zusammensetzungen, formuliert
und verwendet, und sie können tatsächlich vorteilhaft in JCombination " " mit solchen hypotensiven Mitteln, wie z.B. Reserpin,
Diazoxid, Pentolinium,Hydralazin,Phentilamin,Methyldopat,
Hydrochlorthiazid, öhlorthiazid und ähnlichen verwendet werden.
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Claims (8)
1. Eine Verbindung der Eormel I
1-C=N-O-Ac H-Ac"
Ao" *
Ao" *
worin R Y/asserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet, R1 und R"
je Wasserstoff, niedrig-Alkyl- niedrig-Alkoxy, Hydroxy,
Halogen, niedrig-Alkylnercapto, niedrig-Alkylsufonyl, Bensyloxy,
Trihalomethyl, niedrig-Alkanoylamino oder ITitro "bedeuten
und Ac1, Ac" und.Ac1" je Y/asserstoff, Ac1 niedrig-Alkanoyl
und Ac" und Ac"1 je Wasserstoff, Ac' und Ac" je
niedrig-Alkanoyl und Ac"' V/asserstoff oder Ac1, Ac" und Ac"1
je niedrig-Alkanoyl Dedeuten, wobei Ac', Ac" und Ac"1 nur
dann V/asserstoff "bedeuten, wenn R' oder R" Hydroxy ist.
2. 3,4-Dih.ydro-2-(1H)-isochinolincarboxamidoxim.
3. 3,4-I'ib.ydro-1-iiiethyl-2(1H)-isochinolincarboxainidoxiiii.
4. 3,4-Dihydro-3-metliyl-2(iH)-isochinolincar"boxamidoxiiii.
5. 3,4-Dihydro-6,7-diEiethoxy-2(iH)-isochinolincarboxamidoxira.
6. 3,4-Dihydro-6-metho:ry-1-methyl-2(1H)-isochinolincar"boxamid-
oxim.
9 O 9 8 5 O / 1 7 b i
7. 3»4-Dihydro-6-hydroxy-1-methyl-2(1H)-isochinolincarboxamidoxim.
8. Verfahren zur Darstellung der Verbindung gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Hydroxylamin mit 3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarbonitril
der allgemeinen Formel II
II
worin R, R1 und R" die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen,
umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung , worin Ac1, Ac" und Ac1" je Wasserstoff bedeuten und gewünschtenfalls
Umsetzung des erhaltenen 3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamidoxims,
worin R1 und R" etwas anderes als Hydroxy bedeuten, mit 1, 2 oder 3 Mol Äquivalenten eines
niedrig-Alkanoylierungsmittels,um die Verbindung herzustellen, worin Ac1 niedrig-Alkanoyl und Ac" und Ac"1 je Wasserstoff, Ac1 und Ac" je niedrig-Alkanoyl und Ac"1 V/asserstoff oder Ac1, Ac" und Ac"1 je niedrig-Alkanoyl bedeuten.
niedrig-Alkanoylierungsmittels,um die Verbindung herzustellen, worin Ac1 niedrig-Alkanoyl und Ac" und Ac"1 je Wasserstoff, Ac1 und Ac" je niedrig-Alkanoyl und Ac"1 V/asserstoff oder Ac1, Ac" und Ac"1 je niedrig-Alkanoyl bedeuten.
909850/1753
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