HU176306B - Proces for preparing 4-amino-2-/piperazin-1-yl- or homopiperazin-1-yl/-quinazoline derivatives - Google Patents

Proces for preparing 4-amino-2-/piperazin-1-yl- or homopiperazin-1-yl/-quinazoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU176306B
HU176306B HU78PI648A HUPI000648A HU176306B HU 176306 B HU176306 B HU 176306B HU 78PI648 A HU78PI648 A HU 78PI648A HU PI000648 A HUPI000648 A HU PI000648A HU 176306 B HU176306 B HU 176306B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
group
lower alkoxy
lower alkyl
Prior art date
Application number
HU78PI648A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon F Campbell
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU176306B publication Critical patent/HU176306B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatású új 4-amino-2-(piperazin-l-il- vagy homopiperazin-l-il)-kinazolin-származékok előállítására. Ezek a vegyületek a kardtovaszkuláris rendszer szabályozói, különösen magas vérnyomás kezelésére használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az 1 általános képletnek felelnek meg, a találmány oltalmi körébe tartozik ezenkívül az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítása is, a képletben (R)n 6,7-di-( rövidszénláncú alkoxi)- vagy 6,
7,8-tri-(rövidszénláncú alkoxi)-csoportot jelent, m értéke 1 vagy 2,
X jelentése -CHR1- vagy CH2CH2csoport, az
R' csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek és hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képviselnek és az
R2 és R3 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek és hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, halogénatomot, rövidszénláncú alkanoil csoportot, rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoportot vagy pedig -CONR4R5 vagy -SO2 NR4R5 általános képletű csoportot jelentenek, amelyekben R4 és Rs azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogén atomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel.
A leírásban ,,halogénatom”-on fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk. Az alkil- vagy alkoxicsoport5 tál kapcsolatban használt „rövidszénláncú” kifejezés azt jelzi, hogy egy ilyen egyenes vagy elágazó szénláncú csoport 1—6, előnyösen 1—4 szénatomot tartalmaz. Az alkanoilcsoporttal kapcsolatban használt „rövidszénláncú” kifejezés azt jelenti, hogy egy ilyen 10 egyenes vagy elágazó szénláncú csoport 2-6, előnyösen 2 —4 szénatomos.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói olyan savakból képzett sók, amely savak gyógyászatilag 15 elfogadható anionokat tartalmazó, nem mérgező savaddíciós sókat képeznek, ilyen sók a hidroklorid-, hidrobromid-, szulfát- vagy hidrogénszulfát-, foszfátvagy savas foszfát-, acetát-, maleát-, fumarát-, szűkeinél·, laktál·, tartarát-, citrál·, glükonát-, szacharát20 és p-toluolszulfonát-sók.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek eló'nyös csoportját alkotják az I A általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, ahol a képletben (K)n 6,7-di-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy
6,7,8-tri-(rövidszénláncú alkoxi)-csoportot jelent,
R1 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel és az
R2 és R3 csoportok, amelyek azonosak vagy el176306 téröek lehetnek, hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, halogénatomot, rövidszénláncú alkanoilcsoportot vagy pedig -CONR4RS vagy -SO2NR4Rs általános képletű csoportot jelentenek, ahol R4 és R5 azonos vagy eltérő jelentésű lehet és hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel.
A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vrgyüietek egy másik előnyös csoportját alkotják azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben (R)n 6,7-dimetoxi-, 6,7-dietoxU vagy 6,7,8-trimetoxicsoportot jelent, m értéke 1 vagy 2, az
R1 csoportok egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek és az
R2 és R3 csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, rövidszénláncú alkanoilcsoport, rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoport, -CONH2 vagy -SO2 N(CH3)2 csoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül a legelőnyösebbek az IB általános képletű vegyiiletek, ahol
R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és
R2 és R3 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, halogénatomot vagy rövidszénláncú alkanoilcsoportot jelent.
A legelőnyösebb vegyület a 4-amino-2-[4-(l,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin-l -il]-6,7-dimetoxi-kinazolin.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak, ezek egy vagy több enantiomer-pár alakjában fordulnak elő, az ilyen párokat vagy az egyes izomereket fizikai módszerekkel választhatjuk szét, például a megfelelő sók frakciónak kristályosításával. A találmány oltalmi körébe tartozik a szétválasztott párok és azok keverékeinek, a racém keverékeknek vagy az elválasztott, optikailag aktív d- vagy 1-izomer alakoknak az előállítása is.
Ha X CHR1-csoportot jelent, ahol R1 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, cisz- és transz-izoméria lehetséges, mindkét izomer (és azok keverékei) előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az I általános képletű vegyületeket sokféleképpen előállíthatjuk, például az alábbi módokon:
(a) Az egyik eljárásmód szerint valamely, megfelelően szubsztituált 11 általános képletű kinazolint ahol Q valamely könnyen lehasadó csoportot, így klóratomot, brómatomot, jódatomot, rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy rövidszénláncú alkiltiocsoportot jelent - valamely III általános képletű piperazinnal vagy homopiperazinnal hozunk reakcióba, így a HQ. általános képletű vegyület alakjában eltávolítjuk a Q. csoportot. O előnyösen klór- vagy brómatomot jelent.
A reakciót megvalósíthatjuk oly módon, hogy a reagenseket valamely közömbös szerves oldószerben, például n-butanolban melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, például 80 ° C és 150 °C közötti hőmérsékleten. Amikor a reakció lényegében befejeződött, a terméket elválaszthatjuk és a szokásos eljárásokkal tisztíthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a reakcióelegyet lehűtjük, és a keletkező nyersterméket, amely szilárd, összegyűjtjük, például hideg n-butanollal mossuk és megszárítjuk. A nyersterméket például oly módon tisztíthatjuk, hogy forróvizes dimetilformamidban feloldjuk, leszűrjük és a leszűrt oldatot betöményítjük, például vákuumban. Az oldatot ezután lehűtjük, az oldathoz a tiszta termék lecsapása céljából étert adunk, ezután a terméket leszűrjük és éterrel mossuk.
A II és III általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. A III általános képletű vegyületeket például a csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlettel szemléltetett eljárással állíthatjuk elő.
A IV és V általános képletű vegyületek vagy ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Ha X -CHR 1-CSoportot jelent, ahol R1 rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, lehetőség van az V általános képletű vegyület cisz- és transz-izomerjeinek a képződésére. Használhatjuk ezeknek az izomereknek a keverékét, ha azonban főként cisz-vagy transz-helyzetű végtermékre van szükség, a megfelelő cisz- vagy transz-kiindulási anyagot a megfelelő metil- vagy etilészterből kromatográfiás technikával állíthatjuk általában elő, majd ezután végezzük a savkloriddá való átalakítást.
(b) Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy valamely VI általános képletű vegyületet Vll általános képletű karbonsavval vagy annak funkciós ekvivalensével, például valamely savkloriddal vagy savbromiddal, „aktivált” észterrel vagy vegyes anhidriddel hozunk reakcióba, ahol a VII általános képletű vegyület vagy annak származéka acilezőszerül szolgál.
A savkloridokat vagy savbromidokat hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy a szabad savat tionilkloriddal vagy tionilbromiddal reagáltatjuk.
Az előnyös „aktivált észter” a VIII általános képletű szukcínimidészter, ezt szintén a hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy a szabad savat valamely dehidratálószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében N-hidroxi-szukcinimiddel hozzuk reakcióba. Egy másik előnyös „aktivált észter” a ftálimidoészter.
Megfelelő vegyes anhidridek a IX általános képletű vegyületek, amelyekben Y rövidszénláncú alkilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot, előnyösen terc-butilcsoportot vagy izobutoxicsoportot jelent. Ezeket a vegyületeket szintén a hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy a szabad savat megfelelő, rövidszénláncú alkanoilkloriddal vagy rövidszénláncú alkilklórformiáttal, például trimetilacetilkloriddal vagy izobutilklórformiáttal reagáltatjuk valamely bázis, így trietilamin jelenlétében.
Ha a VII általános képletű vegyületet szabad sav formájában használjuk, a reakciót általában dehidratálószer, így diciklohexilkarbodiimid jelenlétében valósítjuk meg.
A VII általános képletű vegyületeket előnyösen savkloridjaik vagy savbromidjaik alakjában reagáltatjuk.
Ha a VII általános képletű vegyületet savklorid alakjában használjuk, eljárhatunk például úgy, hogy a savkloridot valamely alkalmas oldószerben, például metilénkloridban adagoljuk cseppenként a VI általános képletű kinazolin megfelelő oldószerrel, például metilénkloriddal készített, kevert szuszpenziójához. Az elegyet ezután néhány órát át szobahőmérsékleten keverhetjük, majd a keletkező szilárd anyagot leszűrjük, és a szokásos módokon tisztítjuk.
Ha X -CHR1 -csoportot jelent, ahol R1 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, lehetőség van cisz-transzizomériára, ahogyan ezt az (a) reakcióút esetében említettük.
A VI és VII általános képletű kiindulási anyagokat a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy a szabad bázist valamely közömbös szerves oldószerben a megfelelő savval reagáltatjuk és a keletkező csapadékot, amely a só, szűréssel összegyűjtjük. A terméket szükség esetén átkristályosítással tisztíthatjuk. Az (a) és (b) úton kapott termék azonban gyakran savaddíciós só.
A találmány kiterjed az 1 általános képletű vegyületek és sóik gyógyászatilag elfogadható bioprekurzorainak az előállítására is.
A .gyógyászatilag elfogadható bioprekurzor’’ kifejezés némi magyarázatot igényel. A gyógyászati hatású vegyületek előállítása területén általános gyakorlat, hogy valamely gyógyszer nemkívánatos fizikai vagy kémiai tulajdonságát oly módon küszöbölik ki, hogy a gyógyszert olyan kémiai származékká alakítják, amely nem rendelkezik a nemkívánatos tulajdonsággal, azonban embernek vagy állatnak beadva visszaalakul az eredeti gyógyszerré. így például, ha a gyógyszer embernek vagy állatnak orálisan beadva nem abszorbeálódik jól, eljárhatnak úgy, hogy a gyógyszert jól abszorbeálódó kémiai származékává alakítják, amely azután a szérumban vagy a szövetekben visszaalakul az eredeti gyógyszerré. Vagy ha valamely gyógyszer oldatban instabil, stabil kémiai származékává alakíthatják, amelyet így oldatban adagolhatunk, a gyógyszer azonban a szervezetben szintén az eredeti gyógyszerré alakul vissza. A gyógyászatban járatos vegyész tisztában van azokkal a lehetőségekkel, amelyekkel a gyógyszer nemkívánatos tulajdonságai kémiai módosításokkal kiküszöbölhetők, amely módosítások embernek vagy állatnak történő beadás esetén reverzibilisek.
Az I általános képletű vegyületek „gyógyászatilag elfogadható bioprekurzorain” az olyan vegyületeket értjük, amelyeknek szerkezeti képlete eltér az 1 általa nos képletű vegyületek szerkezetétől, amelyek azonban embernek vagy állatnak beadva a szervezetben I általános képletű vegyületté alakulnak.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az mutatja, hogy legfeljebb 5 mg/kg adagokban orálisan beadva csökkentik öntudatukon levő spontán magasvémyomású patkányok és öntudatuknál levő, veseeredetű magasvémyomású kutyák vérnyomását.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyü76306 leteket beadhatjuk önmagukban, általában azonban a beadás módjától és az általános gyógyászati gyakorlattól függően kiválasztott hordozóanyaggal összekeverve adagoljuk ezeket. Az adagolás történhet pél· 5 dául orálisan, kötőanyagokat. így keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták alakjában vagy kapszulákban önmagukban vagy kötőanyagokkal összekeverve, vagy pedig ízesítő és színezőanyagokat tartalmazó elixirek vagy szuszpenziók alakjában. Injektál10 hatjuk ezeket parenterálisan. például intramuszkulárisan, intravénásán, vagy szubkután. Parenterális adagolásra a legjobban steril vizes oldat alakjában alkalmazhatjuk ezeket, amely egyéb oldott anyagokat is tartalmazhat, például elegendő mennyiségű sót vagy 15 glükózt, amely az oldatot izotóniássá teszi.
A találmány tehát olyan gyógyászati készítményeket nyújt, amelyek egy I általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hígitó20 szerrel vagy hordozóanyaggal.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket magas vérnyomás kezelésére adagolhatjuk a humán terápiában orálisan vagy parenterálisan. a napi átlagos orális adag átlagos felnőtt esetében (70 kg) 25 1-20 mg, egyszeri adagban vagy legfeljebb 3 adagban. Az intravénás adag a napi orális adagnak körülbelül 1/5-1/10 része. így egy átlagos felnőtt egyéni orális adagja tabletta vagy kapszula formájában körülbelül 1-50 mg hatóanyag. Szükség esetén a kezelen30 dő beteg súlyától és állapotától és a beadás módjától függően a fenti adagoktól eltérhetünk, ez a szakember számára nyilvánvaló.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.
1. példa
4-Amino-2-[4-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin-1-il]-6,7-dimetoxi-kinazolin (B) reakcióegyenlet)
140 g 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint és 150 g N-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazint 3,5 órán át keverünk 2 liter n-butanolban visszafolyató hűtő alatti forralással. Ezután a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékletre hűtjük, a szilárd terméket összegyűjtjük, 2x250 ml hideg n-butanollal mossuk, és megszárítjuk. A nyersterméket 530 ml forró (80°C) dimetilformamidban és 130 ml vízben feloldjuk, leszűrjük, vákuumban körülbelül 300 ml térfogatra betöményítjük, majd lehűtjük és hozzáadunk 1,8 liter étert. Az így kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, és éterrel mossuk, így 215 g 4-amino-2-[4-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin-l-il]-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 289-290 °C.
Elemzési eredmények CjsHjsNsOs’HCI összegképletre:
számított: C 56,67-, H 5,4%, N 14,47 talált: C 5 6,9%, H 5,47c, N 14,4%
2. példa
4-Amino-2-[4-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin-1 -il ]-6,7,8-trimetoxi-kinazolin g 4-amino-2-klór-6.7,8-trimetoxi-kinazolint és 1,168 g N-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazint 24órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,87 g trietilaminnal 67 ml n-butanolban. Ezután hozzáadunk 0,026 gtovábbiN-(l,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin mennyiséget, és a reakcióelegyet további 30 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a butanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk vizes nátriumkarbonátoldat és kloroform között. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 3,4 g szilárd anyagot kapunk, ezt kismennyiségű dimetilformamidban felvesszük, és éjszakán át állni hagyjuk. Ezután étert adunk hozzá és az opálos oldatot tovább hűtjük. Ily módon 0,58 g 4-amino-2-[4-(l,4-benzodioxán-2-il-karboni$piperazin-l-il]-6,7,8-trimetoxi-kinazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 269—271°C, Elemzési eredmények C24H27NSO6 összegképletre: számított: C 59,9%, H 5,7%, N 14,6% talált: C 59,3%, H 5,6%, N 14,1%
3. példa
4-Amino-2-[4-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin -1 -il ]-6,7-dietoxi-kinazolin
0,33 g 4-amino-2-klór-6,7-dietoxi-kinazolint és 0,32 g N-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazint éjszakán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 ml n-butanolban. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot megosztjuk nátriumkarbonát-oldat és kloroform között. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot 70 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform-metanol-elegyet használva (0—5%). A hasonló frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, majd kloroform és metanol elegyében újra feloldjuk és éteres sósavval kezeljük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,19 g 4-amino-2-[4-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin-l-il]-6,7-dietoxi-kinazolin-hidroklorid-2 1/2 hidrától kapunk, amelynek olvadáspontja 180-184°C (bomlás).
Elemzési eredmények C2 5H29N5OS-HC1-21/2 H2O összegképletre:
számított: C 53,5%, H 6,3%, N 12,5% talált: C 53.3%-, H 5,6%, N 12,2%
4. példa
4-Amino-2-[4-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-homopiperazin-1 -il ]-6,7-dimetoxi-kinazolin
1,58 g 4-amino-2-klór-6,7-ámetoxi-]ánazolint és 2,0 g N-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-homopiperazint 60 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 114 ml n-butanolban. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a butanolt vákuumban eltávolítjuk, a szilárd maradékot éterrel trituráljuk, forró metanolban felvesszük, leszűrjük és lehűtjük. A szilárd terméket öszszegyűjtjük, a keletkező oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot forró izopropanolban felvesszük, lehűtjük, leszűrjük, majd vákuumban újra bepároljuk. A maradékot egyesítjük az eredetileg kapott szilárd termékkel, hideg metanollal kezeljük és etanolból átkristályosítjuk. így 0,57 g 4-amino-2-[4-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-homopiperazin-l-il]-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 250—251 °C.
Elemzési eredmények C24H27N5O5 *HC1 összegkép-, letre:
számított: C 57,4%, H 5,6%, N 14,0% talált: C 57,2%, H 5,4%, N 13,8%
5. példa
4-Amino-2-[4-(6-metoxi-l,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin-l-il]-6,7-dimetoxi-kinazolin
2,17 g, savból és tionilkloridból előállított 6-metoxi-l,4-benzodioxán-2-karbonilklorid 25 ml diklórmetánnal készített oldatát szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 2,48 g 4-amino-2-(piperazin-l· il)-6,7-dimetoxi-kinazolin 50 ml metilénkloriddal készített, kevert szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük, a szilárd anyagot vizes káliumkarbonát-oldatban szuszpendáljuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 4,15 g szilárd maradékot kapunk, ezt 160 g szilikagélen kromatografáljuk és kloroformmal, majd kloroform és metanol elegyével (2 1/2%) eluáljuk.
A hasonló frakciókat (vékonyrétegkromatogramm) egyesítjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetát és metanol elegyében felvesszük és éteres sósavval kezeljük. Ezután további éter-mennyiséget adunk hozzá, majd lehűtjük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük és metanolból átkristályosítjuk. így 0,95 g 4-amino-2-[4(6-metoxi-l,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin-1 -il ]-6,7 -dimetoxi-kinazolin-hidroklorid-hidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 220-222 °C.
Elemzési eredmények C24H27N5O6-HCbH2O öszszegképletre:
számított: C 53,8%, H 5,6%, N 13,1% talált: C 53,3%, H 5,5%, N 13,4%.
6—24. példa
Az 5. példa szerinti módon eljárva és kiindulási anyagként 4-amino-2-(piperazin-l-il) vagy 2-(3-metil-piperazin-l-il)-6,7-dimetoxi-kinazolint és a megfelelő karbonilkloridot használva állítjuk elő az alábbiakban felsorolt vegyületeket.
X általános képletű vegyületek
Példa száma Z R1 Izolált alak, op.(°C) Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C% H% N%
6. XI képletű csoport (8- és 5-izomerek keveréke) —H hidroklorid, hemihidrát 238-240 56,2 (56,4 5,4 5,7 13,9 13,7)
7. XII képletű csoport (8- és 5-izomerek keveréke) - H hidroklorid, hemihidrát 225-230 58,0 (57,9 6,2 6,2 13,3 13,0)
8. XIII képletű csoport —H hidroklorid, hemihidrát 286-288 57,5 (57,2 5,8 6,0 13,3 13,3)
9. XIV képletű csoport —H hidroklorid, hemihidrát 268-270 54,1 (54,7 5,5 5,5 13,9 13,3)
10. XV képletű csoport —H hidroklorid, hidrát 230 (bomlás) 54,4 (53,8 5,3 5,6 12,8 13,1)
11. XVI képletű csoport (6- és 7-izomerek keveréke) —H hidroklorid, hidrát 280-281 52,3 (52,0 4.8 4.9 12,8 13,2)
12. XVII képletű csoport —H hemihidrát 242-243 52,5 (52,2 4,3 4,6 13,2 13,2)
13. XVIII képletű csoport (-) —H hidroklorid 279-280 [tt]D = - 99,3° (C = 0,4 DMF-ben) 56,5 (56,6 5,6 5,4 14,1 14,4)
14. XVIII képletű csoport (+) -H hidroklorid op. 284-286 [a]D = + 95° (C = 0,4 DMF-ben) 56,2 (56,6 5,4 5,4 14,5 14,4)
15. XIX képletű csoport cisz, transz keverék -H hidroklorid hidrát 237-240 55,0 (55,4 5,5 5,8 13,6 13,5)
16. XX képletű csoport transz -H hidroklorid hidrát 242-243 (55,8 (55,4 5.7 5.8 13,1 13,5)
17. XX képletű csoport cisz —H hidroklorid dihidrát 214-215 54,0 (53,6 5,5 6,0 12,7 13.0)
18. XXI képletű csoport —H hidroklorid hidrát 234-237 55,6 (55,4 5,4 5,8 13,3 13,5)
19. XXII képletű csoport -H hidroklorid hemihidrát 272 55,6 (55,7 5,2 5,4 13,0 13,0)
20. XXIII képletű csoport -H hidroklorid hidrát 54,4 (54,8 5,2 5,5 12,8 12,8)
230
X általános képletű vegyületek
Példa száma Z R1 Izolált alak, op.(°C) Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben)
C% H% N%
21. XXIV képletű csoport (6- és 7-izomerek keveréke) -H hidroklorid hidrát 232-234 (bomlás) 48,6 (49,0 5.3 5.4 13,5 13,7)
22. XXV képletű csoport —H hidroklorid szeszkvi-metanolát 205-207 55,3 (55,7 6,1 6,2 12,9 12,7)
23. XVIII képletű csoport -ch3 oxalát, szeszkvi-hidrát 176-179 53,8 (53,6 5.4 5.5 11,6 12,0)
24. XXVI képletű csoport (6- és 7-izomerek keveréke) -H hidroklorid dihidrát 52,2 (52,4 5,2 5,8 11,4 11,8)
208-210 (higroszkópos)
25. példa
4-Amino-6,7-dimetoxi-2-[4-( vegyes 6- és 7-karbamoil-1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazino]-kinazolin-hidroklorid
6- és 7-karbamoil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav keverékének 2,23 g-ját feloldjuk 70 ml dimetilforma- 35 midban, és az oldathoz keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,06 g diciklohexilkarbodiimidet és 1,15 g N-hidroxi-szukcinimidet. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0 °C-on, majd hozzáadunk 2,8 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazino-kinazolint 40 és a keletkező elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet 500 ml éterrel felhígítjuk és a keletkező olajszerű csapadékot összegyűjtjük. A terméket megosztjuk kloroform-izopropanol-nátriumhidrogénkarbonát- 45 oldat között, a kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és kloroform-metanoleleggyel (3%) eluáljuk. Az így kapott nyersterméket éteres sósav-oldattal kezeljük, majd metanoi-víz-éter- 50 -dimetilformamid-eleggyel, ezután metanol-víz-dimetilformamid-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4-(6- és 7-(vegyes)-karbamoil-1,4-benzodioxán-2-karbonil)-piperazino]-kinazolin-hidroklorid-hidrátot kapunk, amelynek olvadáspont- 55 ja 228-235°C (bomlás).
További átkristályosítás után analitikai tisztaságú mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 245-248°C. Elemzési eredmények C24H26N6O6 ·Ηϋ1·Η2Ο öszszegképletre: 60 számított: C 52,5%,H 5,3%,N 15,3%. talált: C 52,6%, H 5,5%, N 14,6%.
Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a termékben a 6- és 7-izomerek aránya 7 :3. 65
A kiindulási anyagok előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük.
I. Előállítás (A) N-(l ,4-Benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin /D) reakcióegyenlet/
II, 88 g piperazin és 20,30 g nátriumacetát 70 ml víz és 95 ml aceton elegyével készített szuszpenzióját 10 15 °C hőmérsékleten keverjük, majd tömény sósavat adunk hozzá (körülbelül 35 ml), amíg az oldat pH-ja az 1,5 értéket el nem éri. Ezután a reakcióelegyhez részletekben 31,0 g 1,4-benzodioxán-2-karbonilkloridot és körülbelül 45 ml 5 n nátriumhidroxidoldatot adunk, eközben az elegy hőmérsékletét 10 15 °C-on tartjuk, a nátriumhidroxid a pH-értéket
1,7-2,2 értéken tartja. Az adagolás befejezése után az elegy pH-értékét nátriumhidroxid beadagolásával 2,0 értékre állítjuk be és a szuszpenziót további 30 percen át keverjük. Ezután az elegyhez homogén oldat eléréséig vizet adunk, az acetont vákuumban eltávolítjuk és a vizes maradékot 3x200 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist 5 n nátriumhidroxid-oldattal 8-9 pH-értékre lúgosítjuk, 3x200 ml kloroformmal újra extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Az olajszerű maradékot etilacetátban feloldjuk, éteres sósavval kezeljük, majd vákuumban bepároljuk, a szilárd maradékot éterrel trituráljuk és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 4,85 g N-( 1,4-benzodioxán-2 -il-karbonil)-piperazin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 265—267 °C.
Elemzési eredmények Ci 3Ht 6N2O3’HCl összegképletre:
számított: C 54,8%, H 6,0%, N 9,8% talált: C 54,6%, H 5,5%, N 9,7%.
2. Előállítás
6-Metoxi-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav /E) reakcióegyenlet/
4,52 g 2-hidroximetil-6-metoxi-l ,4-benzodioxán 1,47 g, 42 ml vízben oldott káliumhidroxiddal készített szuszpenziójához keverés közben, 5 °C hőmérsékleten négy részletben hozzáadunk 5,02 g, finoman megőrölt káliumpermanganátot. A reakció folyamán a hőmérsékletet 5 15 °C értéken tartjuk, majd az adagolás befejezése után a keverést 4 órát át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk.
Ezután a mangándioxidot szűréssel eltávolítjuk, a szilárd anyagot vízzel mossuk, az egyesített vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk (pH = 1), lehűtjük és kloroformmal extraháljuk.
Az egyesített kloroformos extraktumokat 2x40 ml 5 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk, majd a lúgos fázist kloroformmal újra mossuk, lehűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk (pH = 1), és kloro- 20 farmmal extraháljuk. Ezt az utóbbi kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. így maradékként 2,33 g nyers 6-metoxi1,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk. A minta vízből való átkristályosítás után 120-121 °C-on olvad. Elemzési eredmények Cj 0H] oO5 összegképletre: számított: C 57,1%, H 4,8% talált: C 57,1%,H 4,8%.
3. Előállítás
8- és 5-(vegyes)-Izopropil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav (A) 23 g 3-izopropil-pirokatechin 250 ml acetonnal készített, kevert oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk 28 g káliumkarbonátot. A heterogén elegyet további 15 percen át forraljuk 35 visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd részletekben hozzáadunk 10 g metil-2,3-dibróm-propionátot. További 3 adag (28 g) káliumkarbonátot és 10 g metil2,3-dibróm-propionátot adunk hasonlóképpen eljárva a reakcióelegyhez, amelyet ezután 12 órán át keverünk visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralással. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot 700 ml vízzel felhígítjuk, kloroformmal ertraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajszerű anyagot desztilláljuk, így 29,3 g metíl-8(5)-izopropil-1,4-benzodioxán-2-karboxilátot kapunk, amelynek forráspontja 0,5 Hgmm nyomáson 115120 °C. C13 izotóppal készített MMR-spektruma megerősítette, hogy a termék a 8- és 5-izomerek elegye, ahol az izomerek mennyisége 71% 8-izomer és 29% 5-izomer.
(B) A fenti termék 29,0 g-ját 160 ml 2,5 n nátriumhidroxid-oldatban fél órán át melegítjük 100 °C hőmérsékleten, majd a keletkező oldatot lehűtjük, és tömény sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 3x200 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 18 g olajszerű anyagot kapunk, amely állás során megszilárdul. Metanolból végzett átkristályosítás után a 8- és 5-izopropil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav keverékét kapjuk, amelynek olvadáspontja 86—88 °C.
Elemzési eredmények C12 H! 4 04 összegképletre:
számított: C 64,9%, H 6,3% talált: C 64,7%, H 6,3%.
Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a termék a 8- és 5-izomerek keveréke, ahol az izomerek mennyisége 867Í 8-izomer és 13% 5-izomer. [Spectra Physics 3.500 cs Machine; 5 oszlop: 1’ x 1/4” O. D. μ Bondapak C -18; eluens; acetonitril (1)/0,15 mólos káliumhidrogénfoszfát-puffer pH - 3,5 (2); átfolyási sebesség: 14 ml/perc; nyomás: 42 att],
4. Előállítás
8- és 5-Metil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav keveréke g súlyú 8- és 5-metil-2-hidroximetil-l ,4-benzodioxán keverék 6,5 g, 187 ml vízben oldott káliumhidroxiddal készített szuszpenziójához 5 °C homér15 sékleten, keverés közben 3 részletben hozzáadunk 23,15 g káliumpermanganátot.
A reakcióhőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk és az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órát át keverjük szobahőmérsékleten. A mangándioxidot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet lehűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és az olajszerű terméket, amely további hűtésre elválik, kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat 5 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk, a lúgos fázist kloroformmal mossuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk (pH = 1). A savas oldatot kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így az 5- és 8-metil-l,430 -benzodioxán-2-karbonsav keverékét kapjuk (7,3 g) melaszszerű maradék alakjában, ezeknek megfelelő spektroszkópiai tulajdonságokkal. A termék egy kis mintáját diazometánnal észtereztük és a gázkromatográfiás elemzés azt mutatta, hogy a 8- és 5-izomerek aránya 5:2.
5. Előállítás
6,7-Dimetil-1,4-benzodioxán-2-karbonsav /F) reakcióegyenlet/ (A) 7,0 g 4,5-dimetil-pirokatechin 45 ml száraz 40 acetonnal készített, kevert oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd hozzáadunk 5 g káliumkarbonátot, és cseppenként 3,5 g etil-2,3-dibróm-propionátot.
Az adagolást 3 alkalommal megismételjük 1 1/4 45 óránként, majd a reakcióelegyet további 3 3/4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben. Lehűlés után az elegyet leszűrjük, a szilárd anyagokat acetonnal jól kimossuk, majd az egyesített szűrletet vákuumban betöményítjük. Ezután 50 hozzáadunk 35 ml vizet, a keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, benzinnel mossuk, majd éterben felvesszük. Az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 10,17 g etil-6,7-dimetil-l,4-benzodioxán-2-karboxilá55 tót ka-unk. amelynek olvadáspontja 70-71 °C.
Elemzési eredmények C] 3^ 6O4 összegképletre: számított: C 66,1%, H 6,8% talált: C 65,7%, H 6,8%.
(B) A fenti észter 5,0 g-ját 125 ml etanolban a ha60 sonló vegyületek esetére leírt módon eljárva [J. A.
C. S., 77., 5374. /1956./] 13 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal hidrolizáljuk. Ily módon 4,04 g nyers
6,7-dimetil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk. A termék egy mintáját vízből átkristályosítjuk, olva65 dáspontja 150-151 °C.
Elemzési eredmények C j jH, 2 O4 összegképletre: számított: C 63.5%, H 5.8% talált: C 63,9%, H 6.0%.
6. Előállítás
6,7-Diklór-1,4-benzodioxán-2-karbonsav
5,0 g etil-6,7-diklór-1,4-benzodioxán-2-karboxilátot 50 ml etanolban 10.9 ml, 10%-os nátriumhidroxid-oldattal hidrolizálunk. Ily módon 3,4 g 6,7-diklór-1,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 155-158°C. A termék MMR-spektruma és vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke azonos a hiteles mintáéval.
7. Előállítás
8-Metoxi-l,4-benzodioxán-2-karbonsav
2,41 g 8-metoxi-l ,4-benzodioxán-2-karbonsavamidot egy órán át keverünk 120 °C hőmérsékleten 35 ml 50% -os sósavban. A keletkező oldatot lehűtjük, 200 ml vízzel felhígítjuk, 3x100 ml kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumokat magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot (1,8 g) vízből átkristályosítjuk (olvadáspont: 75—78 °C), majd etilacetát és hexán elegyéből újra átkristályosítjuk, ily módon 8-metoxi-1,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 131-132 °C.
Elemzési eredmények Cj qHjoO5 összegképletre: számított: C 57,1%, H 4,8% talált: C 56,9%, H 4,8%.
8. Előállítás
5- Metoxi-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav
Ezt a vegyületet a 7. előállítási példa szerinti módon eljárva állítjuk elő kiindulási anyagként 5-metoxi-1,4-benzodioxán-2-karbonsavamidot használva. A termék vízből kristályosítva 85—87 °C-on olvad, etilacetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 5-metoxi-l ,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 139-141°C. Elemzési eredmények C j 0H! 0O5 összegképletre: számított: C 57,1%, H 4,8% talált: C 56,9%, H 4,8%.
9. Előállítás
6- Acetil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav
4,0 g 6-acetil-2-hidroximetil-l ,4-benzodioxán 70 ml acetonnal készített, kevert oldatához 10—15 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 11,6 ml Jones-féle reagenst.A reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd izopropanol-víz-kloroform-eleggyel felhígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban újra feloldjuk, 2x30 ml telített nátriumkarbonát-oldattal extraháljuk, a lúgos fázist kloroformmal mossuk, lehűtjük és megsavanyítjuk (pH - 1) tömény sósav beadagolásával.
A savas oldatot kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 1,56 g 6-acetil-l,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 159—162 °C. A termék egy mintája etanol-etilacetát-elegyből végzett átkristályosítás után 174-175 ° C-on olvad.
Elemzési eredmények C! j Ht 0Os összegképletre:
számított: C 59,5%, H 4,5% talált: C 59,0%, H 4,8%.
10. Előállítás
7-Acetil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav (A) 15,1 g 3,4-dihidroxi-acetofenon és 28 g vízmentes káliumkarbonát 100 ml acetonnal készített, kevert szuszpenziójához, visszafolyató hűtő alatt végzett forralása közben fél óra alatt cseppenként hozzáadjuk 13 ml metil-2,3-dibróm-propionát 50 ml acetonnal készített oldatát. Az elegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. így 18 g terméket kapunk, amely a 6- és 7-acetil-l,4-benzodioxán-2-karbonsavmetilészter 2 : 1 arányú keveréke. ezt C13 izotóppal készített MMR-spektrum alapján határoztuk meg. Az így kapott nyerstermék mintája izopropanolból végzett átkristályosítás után 68—80 °C hőmérsékleten olvad.
Elemzési eredmények C j 2 H j 2 Os összegképletre: számított: C 6J ,0%, H 5,1 % talált: C S0,7%, H 4,9%.
(B) Az (A) lépésben kapott 7 g-ját 25 ml etanolban feloldjuk, ehhez az oldathoz keverés közben, 15 °C hőmérsékleten hozzáadunk egy olyan vizes nátriumhidroxid-oldatot, amelyet 1,2 g nátriumhidroxidból 5 ml vízzel készítettünk. A reakcióhőmérsékletet fél órán át 25 °C alatt tartjuk, majd az elegyet vákuumban be pároljuk, a maradékot vízzel trituráljuk, tömény sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot (1,46 g) etilacetát-metanolelegyből átkristályosítjuk. így 7-acetil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 167-168°C.
Elemzési eredmények Cj jHj oO5 összegképletre: számított: C59,5%,H4,5% talált: C 59,0%, H 4,5%.
Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat azt igazolta, hogy az izomer tisztaság körülbelül 96% [Spectra Physics 3,500 CS Machine; oszlop: 1’ x 1/4” O. D. μ-Bondapak C—18; eluens: acetonitril (1)/0,05 mólos káliumhidrogénfoszfát-puffer, pH = = 4,5 (2); átfolyási sebesség:.0,6 ml/perc; nyomás: 54,6 att],
A savas vizes fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot metanollal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vákuumban bepároljuk, és a terméket (5,5 g) etilacetát-metanol-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 6-acetil-l,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat csak egy komponenst mutatott, ez azonos a 9. előállítás termékének hiteles mintájával.
11. Előállítás (A) (+)-l ,4-Benzodioxán-2-karbonsav
21,6 g 1,4-benzodioxán-2-karbonsavat és 34,26 g (+)-dehidroabietilamint 1000 ml forró ipari denaturált alkoholban összekeverünk egymással, majd az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A képződött csapadékot (20 g) összegyűjtjük, a szűrletet 600 ml térfogatra bepároljuk, és 48 órán át állni hagyjuk, eközben további 4 g szilárd termék keletkezik. Az egyesített terméket (24 g, olvadáspont:
204—210 °C) többször kristályosítjuk ipari denaturált alkohol és metanol elegyéből, a kristályosítást állandó 229-230 °C olvadáspont eléréséig folytatjuk, így 3,0 g terméket kapunk. Az utolsó két átkristályosítás anyalúgjait egyesítjük, betöményítjük, és a szilárd terméket (5,6 g) összegyűjtjük. Ezt a sót szabad karbonsavvá alakítjuk (5,5 g), [ajjj = + 60,1 0 (C = = 1, kloroformban) a szokásos módon, majd toluolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 0,23 g (+)-1,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 98-99 °C, [α]β = + 62,1 0 (C = 1 kloroformban).
Elemzési eredmények C9H8O4 összegképletre: számított: C 60,0%, H 4,5% talált: C 60,3%, H 4,4%.
(B) (—)-l ,4-Benzodioxán-2-karbonsav
Az előző kísérletben kapott első anyalúgokat (600 ml) vákuumban bepároljuk, az olajszerű maradékot 250 ml acetonban felvesszük, majd állni hagyjuk, amíg a kristályosodás be nem fejeződik. A szilárd terméket (10,0 g) összegyűjtjük, acetonból kristályosítjuk, majd a sót (6,0 g) a szokásos módon híg kénsavval szabad savvá alakítjuk. A nyersterméket kloroformban felvesszük, szilikagélen kromatografáljuk (az oszlop mérete 10x50 mm), kloroformmal eluáljuk, vákuumban bepároljuk, majd toluolból kristályosítjuk. Ily módon 0,90 g (-)-l ,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 98—99 °C, [aJo = - 66,1 ° (C = 1 kloroformban).
Elemzési eredmények C9H8O4 összegképletre: számított: C 60,0%, H 4,5% talált: C 59,9%, H 4,5%.
12. Előállítás
N-(l,4-Benzodioxán-2-il-karbonil)-homopiperazm
Ezt a vegyületet az 1. előállítás szerint készítjük, azonban piperazin helyett homopiperazint használunk. A hidroklorid egy mintáját metanolból átkristályosítjuk, olvadáspont: 189 °C.
Elemzési eredmények Cj 4Hj 8N2O3-HCl összegképletre :
számított; C 5 6,3%, H 6,4%, N 9,4% talált: C 5 6,2%, H 6,2%, N 9,3%.
13. Előállítás
6- és 7-Klór-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav keveréke (A) 10 g metil-l,4-benzodioxán-2-karboxilát 100 ml kloroformmal készített kevert, jéghideg oldatába 0,06 g alumíniumklorid jelenlétében klórgázt vezetünk. A reakciót 20 perc múlva leállítjuk, majd az oldatot nitrogéngázzal kimossuk, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd újra vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 12,0 g terméket kapunk, amely C13 izotóppal készített MMR-spektruma alapján a metil-6- és -7-klór-1,4-benzodioxán-2-karboxÜát 1 : 1 arányú keveréke.
(B) A fentiekben kapott termék 1,4 g-ját 20 ml etanolban 0,25 g nátriumhidroxid 1 ml vízzel készített oldatával kezeljük szobahőmérsékleten, feketeszínű elszíneződés fejlődik ki. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, vízzel felhígítjuk, kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos fázist eldobjuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepá roljuk. így 1,0 g terméket kapunk, amely 6- és 7-klór-1,4-benzodioxán-2-karbonsav keveréke, olvadáspontja; 145—146 °C, ez megfelel spektroszkópiai tulajdonságainak.
14. Előállítás
2-Metil-1,4-benzodioxán-2-karbonsav g 2-hidroximetil-2-metil-l ,4-benzodioxán 300 ml acetonnal készített, kevert oldatához 5 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 33,3 ml Jones-féle reagenst, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedjen. Ezután hozzáadunk 10 ml izopropanolt, majd 200 mi vizet, az oldatot kloroformmal extraháljuk, és az extraktumokat vákuumban bepároljuk. A keletkező olajszerű anyagot 200 ml kloroformban felvesszük, majd híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk és a yizes fázist kloroformmal tovább mossuk. Ezután a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 1,7 g 2-metil-l ,4-benzodioxán2-karbonsavat kapunk. A termék egy mintáját toluolból átkristályosítjuk, olvadáspontja 133—134 °C. Elemzési eredmények C i 0 H i 0 04 összegképletre: számított: C 61,9%, H 5,2% talált: C 61,8%, H 5,2%.
15. Előállítás
6- és 7-(N,N-Dimetil-szulfamoil)-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav keveréke (A) 138,5 ml kénsavhoz keverés közben részletekben hozzáadunk 180 g pirokatechint oly módon, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 25 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a félig szilárd keveréket 60 percen át 45 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 700 ml jeges vízbe öntjük. Az oldatot szilárd báriumkarbonáttal semlegesítjük, a báriumszulfátot összegyűjtjük, a szűrletet tömény kénsawal 1-es pH-értékre savanyítjuk, majd újra leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, így 182,40 g nyers 3,4-dihidroxi-benzolszulfonsavat kapunk, ezt tisztítás nélkül felhasználjuk.
(B) A fenti termék 182,40 g-ját 300 ml ecetsavanhidriddel a szokásos módon acetilezzük 800 ml piridinben és a kapott nyers diacetoxi-terméket (302,49 g) közvetlenül felhasználjuk.
(C) 302,49 g 3,4-diacetoxi-benzolszulfonsav-piridiniumsó 1000 ml kloroformmal készített, kevert oldatához 0 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 378 g foszforpentakloridot. az adagolást úgy végezzük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 15 °C fölé. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, a kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajszerű anyagot jeges vízbe öntjük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így félig szilárd maradékot kapunk, ezt széntetrakloridból átkristályosítjuk. Az így kapott terméket (26,74 g) 265 ml 15%-os vizes dimetilamin-oldattal kezeljük 20 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezután az oldatot vákuumban bepároljuk. A sötétszínű maradékot 250 ml acetonnal felhígítjuk, majd dekantáljuk, az oldatot vákuumban bepároljuk és a visszamaradó olajszerű anyagot egyenlő térfogatú nátriumhidroxid-oldattal keverjük szobahőmérsékleten, 2 órán át.
Ezután az oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk és a keletkező terméket vízből kristályosítjuk. Ily módon N,N-dimetil-3,4-dihidroxi-benzolszulfonamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142 °C.
(D) A fenti termék 3,0 g-jának és 1,43 ml epiklórhidrinnek 15 ml vízzel készített, kevert szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 0,61 g nátriumhidroxid 5 ml vízzel készített oldatát, majd a reakcióelegyet másfél órát át melegítjük 80 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 2,84 g terméket kapunk ragadós, olajszerű anyag alakjában, amely a 6- és 7-(N,N-dimetil-szulfamoil)-2-hidroximetil-l ,4-benzodioxán keveréke, ez összhangban van a termék spektroszkópiai tulajdonságaival.
(E) A fenti alkohol 2,8 g-jából 0,59 g káliumhidroxid 20 ml vízzel készített oldatával és 10 ml acetonnal szuszpenziót készítünk, ehhez a szuszpenzióhoz keverés közben, 5 °C hőmérsékleten 3 részletben hozzáadunk 2,15 g káliumpermanganátot oly módon, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 10 °C fölé. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az acetont lepároljuk, és az elegyhez további 1,5 g káliumpermanganátot adunk, és a keverést éjszakán át folytatjuk. Végül újabb 3,0 g káliumpermanganátot adunk az elegyhez, és éjszakán át nitrogénatmoszférában 35—40 °C hőmérsékleten keverjük. A keletkező mangándioxidot ezután összegyűjtjük, vízzel mossuk, az egyesített szűrleteket tömény sósavval megsavanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk.
Az egyesített extraktumokat 2x40 ml 5 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk, a lúgos fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket (0,46 g) az eredeti mangándioxid újabb extrakciójával kapott hasonló anyaggal (0,21 g) egyesítjük, így 0,67 g terméket kapunk, amely a 6- és 7-(N,N-dimetil-szuifamoil)-! ,4-benzodioxán-2-karbonsav keveréke, olvadáspontja 156—162 °C.
Elemzési eredmények G iHj 3NO6S összegképletre: számított: C 46,0%, H 4,6%, N 4,9% talált: C 45,5%, H 4,6%, N 4,9%.
16. Előállítás cisz- és transz-Etil-3-metil-l ,4-benzodioxán-2-karboxilát
Ezeket a vegyületeket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével választottuk el egymástól és publikált adatok szerinti MMR-spektroszkópiával azonosítottuk (lásd például J. Med. Chem., 10., 880., 1967.). Az egyes izomereket a megfelelő savakká hidrolizáltuk, ezeket savkloriddá alakítottuk további jellemzés nélkül.
17. Előállítás
4-Amino-6,7 -dimetoxi-2-(3 -metil-piperazin -1 -il)-kinazolin
8,05 g 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint és 10 g 2-metil-piperazint 15 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával butanolban. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajszerű anyagot 200 ml kloroformban felvesszük, 4x50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajszerű anyagot (13 g) izopropanolból átkristályositjuk, ily módon 3,0 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(3-metil-piperazin-l-il)-kinazolin-hemihidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 185-187 °C.
Elemzési eredmények C\ 5H2 (N5O2 · 1/2 H2O összegképletre:
számított: C 5 7,7%, H 7,1 %, N 2 2,4% talált; C 58,1%, H 6,8%, N 22,8%.
18. Előállítás
6- és 7-Karbetoxi-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav keveréke (A) 4,6 ml epiklórhidrin és 8 g etil-3,4-dihidroxi-benzoesav kevert szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk szobahőmérsékleten 1,94 g nátriumhidroxid 16 ml vízzel készített oldatát, ekkor oldat keletkezik, A reakcióelegyet ezután másfél órán át melegítjük 80 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük, diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 10,87 g terméket kapunk ragadós, olajszerű anyag alakjában, amely a 6- és 7-karbetoxi-2hidroximetil-1,4-benzodioxán keveréke, ez összhangban van a termék spektroszkópiai tulajdonságaival.
(B) A fenti alkohol 5,0 g-ját a 9. előállításban ismertetett módon 12,3 ml Jones-féle reagenssel oxidáljuk 70 ml acetonban. Ily módon 1,78 g terméket kapunk, amely a 6- és 7-karbetoxi-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav 2 : 1 arányú keveréke, ezt nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével határoztuk meg és a termék spektroszkópiai tulajdonságai is ezt mutatják.
19. Előállítás
6- és 7-Karbamoil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav keveréke (A) 5,6 g káliumkarbonát és 2,7 g 4-ciano-pirokatechin 50 ml acetonnal készített, kevert szuszpenzióját negyed órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd cseppenként hozzáadunk 4,9 g metil-2,3-dibróm-propionátot, A keletkező elegyet 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felhígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 1,0 g terméket kapunk, amely a metil-6- és -7-ciano-l ,4-benzodioxán-2-karboxilát keveréke. A termék egy mintáját ízopropanolból átkristályositjuk, olvadáspontja 95—96 °C. Elemzési eredmények Cl 1H9NO4 összegképletre: számított: C 60,25%, H 4,2% talált: C 60,2 %, H 4,2%.
A nyerstermék nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzése azt mutatta, hogy a keverékben a két komponens aránya 5:2, (B) A fenti ciánészter 0,5 g-ját 4 ml etanolban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz keverés közben 15 °C hőmérsékletén cseppenként hozzáadunk 0,7 ml 6 n nátriumhidroxid-oldatot és 1 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldatot. Ezután az elegyet 2 órán át melegítjük 40-50 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, a terméket összegyűjtjük és metanol-etanol-víz-elegyből átkristályosítjuk. így a 6- és 7-karbamoil-l,4-benzodioxán-2-kar10 bonsav keverékét kapjuk, olvadáspontja 258-260 °C.
Elemzési eredmények C10H9NOS összegképletre: számított: C 53,8%, H 4,1%, N 6,3% talált: C 53,2%, H 4,1%, N 6,4%.

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóinak az előállítására — ahol (R)n 6,7-di-(rövidszénláncú alkoxi)-vagy 6,7,8-tri-(rövidszénláncú alkoxij-csoportot jelent, m értéke 1 vagy 2,
    X jelentése —CHR1— vagy — CH2CH2-csoport, az
    R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek és hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képviselnek és az
    R2 és R3 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek és hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, halogénatomot, rövidszénláncú alkanoilcsoportot, rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoportot vagy pedig -CONR4R5 vagy - SO2NR4R5 általános képletű csoportot jelentenek, amelyekben R4 és R5 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel —, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely II általános képletű kinazolin-származékot - ahol (R)n a fenti jelentésű és Q. valamely könnyen lehasadó csoportot, előnyösen klóratomot, brómatomot, jódatomot, rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy rövidszénláncú alkiltiocsoportot képvisel - valamely III általános képletű piperazinnal vagy homopiperazinnal reagáltatunk - ahol X, R1, R2, R3 és m a fenti jelentésű — és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet valamely nem mérgező savval gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk vagy
    b) valamely VI általános képletű kinazolin-származékot — ahol (R)n, R1 és m a fenti jelentésű - valamely VII általános képletű vegyülettel vagy annak valamely funkcionális ekvivalensével — ahol R1, R2, R3 és X a fenti jelentésű - mint acilezőszerrel reagáltatunk és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet valamely nem mérgező savval gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1978. novembér 2.)
  2. 2. Eljárás az I általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóinak az előállítására - ahol (R)n 6,7-di-(rövidszénláncú alkoxi)-vagy 6,7,8-tri-(rövidszénláncú alkoxij-csoportot jelent, m értéke 1,
    X jelentése -CH2 -csoport,
    R1 jelentése a piperazingyűrűn hidrogénatom, a másik R1 pedig hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel és az
    R2 és R3 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek és hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, halogénatomot, rövidszénláncú alkanoilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy pedig -CONR4R5 vagy —SO2NR4R5 általános képletű csoportot jelentenek, amelyekben R4 és R5 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel azzal jellemezve, hogy
    a) valamely II általános képletű kinazolin-származékot — ahol (R)n a fenti jelentésű és Q. valamely könnyen lehasadó csoportot, előnyösen klóratomot, brómatomot, jódatomot, rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy röciszénláncú alkiltiocsoportot képvisel — valamely III általános képletű piperazinnal reagáltatunk — ahol X, R1, R2, R3 és m a fenti jelentésű — és kívánt esetben a kapott 1 általános képletű vegyületet valamely nem mérgező savval gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítj uk vagy
    b) valamely VI általános képletű kinazolin-származékot — ahol (R)n, R1 és m a fenti jelentésű — valamely VII általános képletű vegyülettel vagy annak valamely funkcionális ekvivalensével - ahol R1, R2, R3 és X a fenti jelentésű — mint acilezőszerrel reagáltatunk és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet valamely nem mérgező savval gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1977. november 5.)
  3. 3. Az 1. igénypont b) eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a VII általános képletű vegyület funkcionális ekvivalenseként annak savkloridját, savbromidját vagy szukcinimidészterét alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1978. november 2.)
  4. 4. A 2. igénypont b) eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a VII általános képletű vegyület funkcionális ekvivalenseként annak savkloridját, savbromidját vagy szukcinimidészterét alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1977. november 5.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárásváltozatok foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyekben (R)n 6,7-dimetoxi-, 6,7-dietoxi- vagy 6,7,8-trimetoxi-csoportot jelent, m értéke 1 vagy 2, az R1 csoportok hidrogénatomot vagy metilcsoportot és az R2 és R3 csoportok hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, halogénatomot, rövidszénláncú alkanoilcsoportot, rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoportot, —CONH2 vagy —SO2N(CH3)2 képletű csoportot jelentenek és X jelentése az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1978. november 2.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyekben (R)n
    6,7-dimetoxi-, 6,7-dietoxi- vagy 6,7,8-trimetoxi-csoportot jelent, m értéke 1, R1 jelentése a piperazingyűrűn hidrogénatom, a másik R1 pedig hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel és az R2 és R3 csoportok hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, halogénatomot, rövidszénláncú alkanoilcsoportot, CONH, vagy -SO2N(CH3)2 képletű csoportot jelentenek és X jelentése a 2. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1977. november 5.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyekben (R)n
    6,7-dimetoxi-csoportot jelent, m értéke 1, az R1 csoportok hidrogénatomot jelentenek és az R2 és R3 csoportok jelentése is hidrogénatom és X jelentése a 5 6. igénypontban megadott.
HU78PI648A 1977-11-05 1978-11-02 Proces for preparing 4-amino-2-/piperazin-1-yl- or homopiperazin-1-yl/-quinazoline derivatives HU176306B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4612877 1977-11-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176306B true HU176306B (en) 1981-01-28

Family

ID=10439957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78PI648A HU176306B (en) 1977-11-05 1978-11-02 Proces for preparing 4-amino-2-/piperazin-1-yl- or homopiperazin-1-yl/-quinazoline derivatives

Country Status (36)

Country Link
JP (1) JPS5498792A (hu)
AR (2) AR219562A1 (hu)
AT (1) AT365186B (hu)
AU (1) AU509329B2 (hu)
BE (1) BE871771A (hu)
CA (1) CA1088059A (hu)
CH (1) CH643255A5 (hu)
CS (2) CS207671B2 (hu)
DD (1) DD139850A5 (hu)
DE (1) DE2847623C2 (hu)
DK (1) DK154082C (hu)
EG (1) EG13594A (hu)
ES (2) ES474805A1 (hu)
FI (1) FI64366C (hu)
FR (1) FR2407929A1 (hu)
GR (1) GR81514B (hu)
HK (1) HK94284A (hu)
HU (1) HU176306B (hu)
IE (1) IE47888B1 (hu)
IL (1) IL55857A (hu)
IN (1) IN148828B (hu)
IT (1) IT1100919B (hu)
KE (1) KE3350A (hu)
LU (2) LU80470A1 (hu)
MY (1) MY8500286A (hu)
NL (2) NL174549C (hu)
NO (1) NO150158C (hu)
NZ (1) NZ188813A (hu)
PH (1) PH13966A (hu)
PL (2) PL119419B1 (hu)
PT (1) PT68735A (hu)
SE (1) SE437518B (hu)
SU (1) SU816403A3 (hu)
UA (1) UA8324A1 (hu)
YU (2) YU40204B (hu)
ZA (1) ZA786184B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986002644A1 (en) * 1984-11-01 1986-05-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation
WO1985004658A1 (en) * 1984-04-04 1985-10-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,5-benzoxathiepine derivatives and their preparation
WO1985002617A1 (en) * 1983-12-14 1985-06-20 Takeda Chemical Industries. Ltd. 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation
PT849266E (pt) * 1996-12-20 2007-03-30 Heumann Pcs Gmbh Nova forma polimorfa de mesilato de doxazosina (forma iii)
EP0849265A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-24 HEUMANN PHARMA GmbH Neue polymorphe Form von Doxazosin-Mesylat (Form II)
EP0849264A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-24 HEUMANN PHARMA GmbH Neue polymorphe Form von doxazosinmesylat (Form I)
TW448155B (en) * 1999-03-29 2001-08-01 Dev Center Biotechnology Method for producing amide compounds and quinazolin derivatives
EP1403263B1 (en) * 2002-09-27 2005-06-22 Council of Scientific and Industrial Research Process for the preparation of N-(2,3-dihydrobenzo 1,4 dioxin-2-carbonyl) piperazine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3663706A (en) * 1969-09-29 1972-05-16 Pfizer Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents
US3669968A (en) * 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines

Also Published As

Publication number Publication date
DK154082C (da) 1989-02-27
NL7810909A (nl) 1979-05-08
YU255378A (en) 1983-06-30
AR223015A1 (es) 1981-07-15
FR2407929B1 (hu) 1981-02-27
CS207671B2 (en) 1981-08-31
FR2407929A1 (fr) 1979-06-01
FI64366C (fi) 1983-11-10
NL174549C (nl) 1984-07-02
IL55857A0 (en) 1979-01-31
ES8308559A1 (es) 1980-07-16
SE7811382L (sv) 1979-05-06
YU40204B (en) 1985-08-31
NL174549B (nl) 1984-02-01
AU509329B2 (en) 1980-05-08
YU38683A (en) 1983-06-30
ES480121A0 (es) 1980-07-16
MY8500286A (en) 1985-12-31
NO150158B (no) 1984-05-21
NZ188813A (en) 1980-10-08
PL119419B1 (en) 1981-12-31
AU4132278A (en) 1979-05-17
JPS5498792A (en) 1979-08-03
UA8324A1 (uk) 1996-03-29
IL55857A (en) 1982-07-30
FI783347A (fi) 1979-05-06
EG13594A (en) 1982-03-31
ATA784378A (de) 1981-05-15
CS354491A3 (en) 1992-06-17
YU40419B (en) 1985-12-31
NO783705L (no) 1979-05-08
NL930062I1 (nl) 1993-09-01
DE2847623C2 (de) 1983-06-01
FI64366B (fi) 1983-07-29
GR81514B (hu) 1984-12-11
PH13966A (en) 1980-11-12
SE437518B (sv) 1985-03-04
DD139850A5 (de) 1980-01-23
KE3350A (en) 1983-12-16
AT365186B (de) 1981-12-28
IN148828B (hu) 1981-06-27
CH643255A5 (en) 1984-05-30
IE782179L (en) 1979-05-05
LU80470A1 (fr) 1980-06-05
AR219562A1 (es) 1980-08-29
SU816403A3 (ru) 1981-03-23
IT7829434A0 (it) 1978-11-03
JPS5625233B2 (hu) 1981-06-11
CA1088059A (en) 1980-10-21
DK428678A (da) 1979-05-06
ZA786184B (en) 1979-10-31
ES474805A1 (es) 1980-01-16
NL930062I2 (nl) 1993-11-16
IT1100919B (it) 1985-09-28
PT68735A (en) 1978-12-01
PL119586B1 (en) 1982-01-30
IE47888B1 (en) 1984-07-11
PL210681A1 (hu) 1979-11-05
DK154082B (da) 1988-10-10
DE2847623A1 (de) 1979-05-23
HK94284A (en) 1984-12-07
NO150158C (no) 1984-08-29
LU88331I2 (fr) 1994-05-04
BE871771A (fr) 1979-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60337B2 (bg) 4-амино-2-(4-)1,4-бензодиоксан-2-карбонил(пиперазин-1-ил или хомопиперазин-1-ил)хиназолини с антихипертензивно действие
EP0414289B1 (en) Spirocyclic antipsychotic agents
KR870000868B1 (ko) 두고리 피리미딘-5-온 유도체의 제조방법
DE60107859T2 (de) Benzimidazolderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung
DE2300491A1 (de) Neue pyrrolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyrazinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten
JPH09291034A (ja) 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
EP0125607A2 (en) Pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
FI75160C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidylidenderivat.
KR0179063B1 (ko) 항정신병 작용을 갖는 화합물
HU176306B (en) Proces for preparing 4-amino-2-/piperazin-1-yl- or homopiperazin-1-yl/-quinazoline derivatives
NO172437B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidindionforbindelser
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
EP0003016B1 (en) Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US3379729A (en) Piperazinyldibenzothiepins
WO1999054303A1 (fr) Derives tetrahydrobenzindoles actifs au plan optique
PL166481B1 (en) Method of obtaining novel bezazepine compounds
JPS6335573A (ja) 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
JP2974529B2 (ja) 両性型三環系化合物
JPH0597845A (ja) 縮合ジアゼピノン及びこれらの化合物を含む薬剤
HUT71488A (en) Process for the production of neuroleptic 2-substituted perhydro-1-h-pyrido[1,2a]pyrazines and pharmaceuticals compositions containing the same
JPH07501047A (ja) ベンゾ［１，８］ナフチリジン誘導体および抗菌組成物
PT96656A (pt) Processo de preparacao de derivados do pirazol e de composicoes farmaceuticas que os contem
DK158311B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af hexahydrobenzopyrano(3,2-c)pyridiner
JP2986184B2 (ja) 二環性トリアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628