PT96656A - Processo de preparacao de derivados do pirazol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

72 121 Ref: EJS/MAK/P/293

. *+ í*R

i': -5-

MEMÓRIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de novos agentes terapêuticos e, em particular, ao processo de preparação de [1UbenzopiranoE4,3-c3pirazoles ou de ClDbenzotiopiranoC4,3-c3pirazoles, de composiçSes farmacêuticas que os contêm e á sua actividade terapêutica como agentes imunomoduladores.

0 presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos de fórmula I

R 1 \

I na qual X representa oxigénio ou enxofre; quando X representa oxigénio ou enxofre, Rj representa hidrogénio ou, conjuntamente com Rg, representa uma ligação; Rg, conjuntamente com qualquer um de Rj e R3, representa uma ligação; R3, conjuntamente com qualquer um de Rg e R4, representa uma ligação; R4 representa hidrogénio ou, conjuntamente com R3 representa uma ligação; ou quando X representa enxofre, R^ e Rg representam uma ligação, R3 representa metilo e R4 e R5 representam hidrogénio; Z representa -CH= ou -N= quando X representa oxigénio; Z representa -CH= quando X representa enxofre; R5 representa hidrogénio quando Rg representa metilo, ou R5 7Ξ 1Ξ1

Re-f: EJS/MAK/P/298 <â

-6-representa CH-R^/

I

Re quando R3 representa uma ligação conjuntamente com qualquer um de Rg e R4;

Rg representa hidrogénio, halo S(Q)nYi, carboxilo, carbamoílo, um grupo acilo carboxílico, um grupo carboxilo esterifiçado ou CONRjgRig;

Rg' representa hidrogénio ou meti lo; ou Rg e Rgconjuntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, representam ciclopropilo; R7 representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, alquilo-Ci_5, metoxilo ou S(0)mYi;

Rg representa hidrogénio, halo ou trifluorometilo;

Rg t representa hidrogénio, halo ou tri-Fluorometilo;

Rg e Rio? gue podem ser iguais ou diferentes, representam halo; ou Rg representa hidrogénio e R^q representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, nitro, alquiloC^-g, alcoxiloC^_g, hidroxilo ou um grupo aciloxilo carboxílico; R^g representa metilo, etilo ou cicloalquiloCg_g e R^g representa alquiloC^-g, opcionalmente substituído por ciano, fenilo, um grupo heterocícl ico não aromático de 3-S membros, um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros ou cicloalquiloCg_g; ou R13 representa fenilo opcionalmente substituído por alcoxi-carboniloCg_g ou halo; ou R1S e R13, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, representam um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros que pode estar substituído por aciloxiCg_galqui-loCi_g,; Y^ representa alquiloC^-g; néO, 1 ou2emé0ou 1;

72 121

Ref: EJS/MAK/P/29S

-7-que possuem actividade imunomoduladora.

Nos pedidos de patente copendentes (Pedido de patente PCT n? 91 408 e 91 409) descrevem-se certos compostos de -fórmula A e de -fórmula B

0 primeiro pedido de patente PCT re-ferido acima descreve também o 2-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3--di-hidra[l]benzapirano--[4,3-c3pirazole-4-acetato de 4-metoxibenzilo como composto intermediário sem qualquer actividade terapêutica.

Estes compostos esteio excluídos do âmbito do presente i nvento.

Deste modo, o presente invento proporciona novos compostos de -fórmula I 72 121

Re-f: EJS/MAK/P/298 r ...

8 ,r8‘

i

R

na qual X representa oxigénio ou enxo-fre; quando X representa oxigénio ou enxo-fre, Rj representa hidrogénio ou, conjuntamente com Rg, representa uma ligação; Rg, conjuntamente com qualquer um de Rj e R3, representa uma ligação; R3, conjuntamente com qualquer um de Rg e R4 representa uma ligação; R4 representa hidrogénio ou, conjuntamente com R3, representa uma ligação; ou quando X representa enxo-fre, Rj e Rg representam uma liqação, R3 representa metilo e R4 e R5 representam hidrogénio; Z representa -CH= ou -N= quando X representa oxigénio; Z representa -CH= quando X representa enxo-fre; R5 representa hidrogénio quando R3 representa metilo, ou R5 representa CH-R5/ r6 quando R3 representa uma ligação conjuntamente com qualquer um de Rg e R4;

Rg, representa hidrogénio, halo, S(0)nYi, carboxilo, carbamoílo, um grupo acilo carboxílico, um grupo carboxilo esteri-fiçado ou CONRjgRjg;

Rg,' representa hidrogénio ou metilo; ou Rg, e Rg,' , conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se 72 121 Ref: EJS/MAK/P/290

-9-l igara, representam ciclopropilo; R7 representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, alquilo™ Ci_g, meto·; 1 lo ou S (ϋ) 1 ;

Rg representa hidrogénio, halo ou tr i fluoromet i lo;

Rd / representa hidrogénio, halo ou tr i fluoromet i lo;

Rg e Rio? Que podem ser iguais ou diferentes, representam halo; ou Rg representa hidrogénio e Riq representa hidrogénio, halo, trifluoromet ilo, nitro, alquiloCi_g, alcouiloCj-g , hidroxilo ou um grupo aciloxilo carboxí1ico;

Rjg representa metilo, etilo ou cicloalquiloCg-g e Rjg representa alquiloCi_g, opcionalmente substituída por ciano, fenilo, um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros, um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros ou cicloalquiloCg_g; ou R13 representa fenilo opcionalmente substituído por alcoxi-carboniloCg_g ou halo; ou R'12 e Ris? conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, representam um grupo heterocíclico não aromático de 3-3 membros que pode estar substituída par ac ilo x i Cg_ga lqu iloC1_g;

Yj representa alquiloC1-9; π é 0, 1 ou 2 e m é 0 ou 1, desde que: I> quando X é oxigénio, Z é -CH= e: a) Rg, representa di (alquilCi_g>carbamoílo, então Riq representa um grupo aciloxilo carboxílico diferente de acetoxilo; ou b) quando Rg representa hidrogénio, halo, S(0)nYi, carbamoílo, carboxilo, alcox icarboniloCg_g, alcanoílaCg_g ou quando Rg e Rg>, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam ciclopropilo, então Rjq representa um grupo acilcxilo carboxílico diferente de alcanoíloxiloCg_g; ou c) quando Ri e Rg formam uma ligação, Rg e R4 formam uma ligação, Rg>, Rg, Rg', Rg e Rjq representam, cada um, hidrogénio,

-10- R7 representa cloro, então Rg, não representa 4--metoxibenciloxicarbonilo.

Quando X é enxofre e a) R3 representa meti lo; ou b) Rg, representa hidrogénio, carboxilo, S(0)nYi , alcoxicarboni loCg_g,, carbamoílo ou dialquiICj-^carbamoílo, então R^q representa um grupo aciloxilo carboxílico diferente de acetoxilo.

Será de notar que um grupo contendo uma cadeia de 3 ou mais átomos de carbono pode ser linear ou ramificado, por exemplo, propilo inclui n-propilo e isopropilo, e butilo inclui n-butilo, sec-but ilo. isobutilo e terc-but ilo. 0 termo "halo" inclui fluoro, cloro ou bromo.

Numa classe de compostos de fórmula I, R^ e Rg formam uma ligação e R3 e R4 formam uma ligação, tal como é representado pela fórmula II

*6

e Rg,, Rg,', R7, Rg, Rg', R9 e R^q são definidos como anteriormente. Noutra classe de compostos de fórmula I, R^ representa hidrogénio, Rg e R3 formam uma ligação e R4 representa hidrogénio, tal como é representado pela fórmula III segue ^formula

e Rg, Rg', R7, Rg, Rg', Rg e Rio são definidos como anteriormente.

Noutra classe de compostos de fórmula I, Rj e Rg formam uma ligação e R4 e R5 representam hidrogénio, tal como á representado pela fórmula IV

e R7, Rg, Rg', R9 e R^o são definidos como anteriormente. Os substituintes preferidos são os que aqui depois se descrevem. Mais preferivelmente, R7 representa halo ou trifluorometilo, Rg representa hidrogénio ou halo, Rg' representa hidrogénio ou halo e Rg representa hidrogénio.

Nos compostos de fórmula I, Rg' representa, preferivelmente, hidrogénio.

Em certos compostos de fórmula I, o grupo Rg pode ser um grupo carboxilo esterifiçado, um grupo acilo carboxílico ou certos grupos carboxamida terciários. Estes grupos podem ser representados pela. fórmula

72 1Ξ1 Ref: EJS/MAK/P/29S -12-

—CO-R14 na qual R14 representa um grupo alcoxilo (por exemplo Cj-^); um grupo alceniloxilo (por exemplo Cg_fc>; um grupo cicloalcoxilo (por exemplo Cg-io^S um átomo de oxigénio ligado a um grupo heterocíclico não aromático; um grupo ariloxilo carbocíclico; um grupo ariloxilo heterocíclico; um grupo alquila (por exemplo Ci_k>; um grupo alcenilo (por exemplo, Cg_£) 5 um grupo ciclo-alquilo (por exemplo, C3_iq) ; um grupo heterocíclico não aromático, um grupo arilo carbocíclico; ou um grupo arilo heterocíclico estando, cada um destes grupos, opcionalmente, substituído. No âmbito do presente invento incluem-se ésteres e amidas -facilmente hidrol isáveis, bem como ésteres e amidas que são menos facilmente hidrolisáveis. Incluem-se também certos grupos carboxamida terciários. Alguns compostos de fórmula I podem conter um grupo acetilo, substituído, na posição 4 do sistema de anel. Em certos compostos preferidos de fórmula I o grupo Rç, pode ter as fórmulas a) —CO .OR15 b) -C0 -r16 c) —CO .NR^gRjg nas quais Rjg representa metilo, etilo ou cicloalquiloCg-g e R^g representa alqui loC^-g,, opcionalmente substituído por ciano, fenilo, um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros, um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros ou representa fenilo opcionalmente, substituído por alcoxicarboniloCg-^ ou halo; ou R^g e R13, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, representam um grupo heterocíclico não aromático de 3-3 membros que pode estar substituído por aciloxiCg_g,alquiloCi-ç; r15 e r16 representam alquiloCj-^; alceniloCg-^; cicloalquiloCg--10 5 um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros, um grupo fenilo ou um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros,

7Ξ 1Ξ1 Re-f: EJS/MAK/P/29S

-13-estando cada um dos grupos e R^g opcionalmente substituído, por Z . Z representa Z^ , Zg, fenilo, um grupo heterocícl ico não aromático de 3-S membros (contendo, pref er i velmente, um ou dois heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto), um grupo arilo heterocíclico de 5-fe membros (contendo, preferivelmente, um a três heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto) estando, cada grupo, opcionalmente substituído por 1\ ou Zg; representa halo, trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo ou c iano;

Zg representa alquiloCj^, cicloalqui loC3_10, 5(0),,^, CONR^gR^g , alcoxiloCj-g, alcoxicarboni loCg_g , alcanoíloCg_g, alcanoi loxi loCg-g,, fenoxilo, NYgYg / , NHCOYg ou NHSOgYg e cada um destes grupos pode estar adicionalmente substituído por Z. Y3 e Yg', que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, alquilaC^-g ou fenilo;

RlS e ^19* due podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio; alquiloC^-g; cicloalquiloCg-jQ5 alcenilaCg_g; um grupo arilo carbocíclico; um grupo heterocíclico não aromático de 3-S membros; um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros; ou R^g e Rig, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, formam um grupo heterocíclico não aromático de 3-S membros

Nos compostos de fórmula I, substituintes Rg adequadas incluem os seguintes: hidrogénio, halo (fluoro, cloro ou bromo), preferivelmente fluoro ou cloro, muito preferivelmente, cloro; carboxilo; carbamoílo, S(0)nYi, onde Yj_ á, preferivelmente, alquiloC^-^ e n representa 0, 1 ou S (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, metilsulfinilo, etiIsulfinilo , propiIsulfonilo) , mais

Muito 0. preferivelmente, Yj_ é alquiloC^-g, muito preferivelmente metilo; adequadamente n é 0 ou 1 e, preferivelmente,

η

72 121

Ref: EJS/MAK/P/298 -14- preferivelmente, Rg> representa hidrogénio ou alcoxicarboniloCg_£.

Nos compostos de -fórmula I, R^, conjuntamente com R^/ e o átomo de carbono ao qual se ligam, podem formar ciclopropilo.

Preferivelmente, Rg, inclui também CONR^gR^ onde R^g representa metilo ou etilo e R13 representa alqui loCj^g,, opcionalmente substituído por ciano, fenilo, um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros, contendo um a três heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; ou R13 representa fenilo, opcionalmente, substituído por alcoxicarboniloCg-k (por exemplo, metoxicarbonilo) ou halo (por exemplo, cloro); ou R^g e R13, conjuntamente com o azoto ao qual se ligam, formam um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros, que pode conter um heteroátomo adicional seleccionado de entre oxigénio, enxofre ou azoto, que pode estar substituída por um grupo aci toxiCg_£,alqui loC^-g, (por exemplo, propioniloxietilo) .

Preferivelmente, Rg> inclui também um grupo éster carboxílico que é representado, preferivelmente, pela fórmula —CO «0Rj5 na qual R^g representa alquiloC^-g,; alceni loCg_£; cicloalquiloCg-^Q; um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, um grupo arilo carbocíclico; um grupo arilo heterocíclico de 5 ou S membros, contendo um a três heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, estando, cada grupo, opcionalmente substituído por Z.

Preferivelmente R15 representa alquiloCi_£, cicloalqui1083-3, um grupo heterocíclico não aromático de 5-7 membros, contenda um ou dois heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; um grupo fenilo; um anel arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre

Jh/.. ......ΊΙϋι 75 151

Ref; EJ5/MAK/P/E9B -15- oxiqénio, enxofre ou azoto, estando, cada grupo, opcionalmente substituído por Z.

Preferivelmente, Rg, representa também um grupo acilo carboxílico que é representado, prefer ivelmente, pela fórmula

—CO na qual Rjg, representa alqui toCj-g,; alceni loCg-g,; c ic loalqui loCg-^Q; um grupo heterocícl ico náo aromático de 3-S membros, contenda um ou dois heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; um grupo arilo carbocíclico; um grupo arilo heterocíclico de 5 ou S membros, contendo um a três heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; estando cada grupo opcionalmente substituído por Z. Preferivelmente, R^g, representa alqui loC^-g,, cicloalquiloCo-g, um grupo heterocíc1ico nâo aromático de 5-7 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; um grupo fenilo; uni anel arilo heterocícl ico de 5 ou 6 membros, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, estando, cada grupo, opcionalmente substituído por Z.

Prefer ivelmente Z representa Ζγ ou Zg.

Preferivelmente 1γ representa halo (fluoro, cloro ou bromo), mais preferivelmente fluoro ou cloro, muito preferivelmente cloro; hidroxilo ou ciano.

Preferivelmente Zg representa o seguinte: alquí loCi _g,, pref er i velmente alqui loC^_4 (por exemplo, metilo, etilo ou propilo), mais preferivelmente metilo ou et ilo e, muito preferivelmente, metilo; cicloalquiloCg-7, preferivelmente, cicloalquiloC3_5; alcoxi loCj-g,, pref er ivelmente, alcoxi I0C1-.4 (por exemplo, metoxilo, etoxilo ou propoxilo), mais preferivelmente metoxilo ou etoxilo, e, muito preferivelmente, metoxilo; S(0)mYi onde Y^ é, preferivelmente, alquiloC^-q. e m -16-

Ref: EJS/MAK/P/S98 representa 0, 1 ou S, (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, metilsulfinilo, et i Isul f i ni lo, propilsulfinilo, metiIsulfonilo, et i Isul foni lo , prop i Isul foni lo) , mais preferivelmente, Yj_ é alquiloCi_g, muito preferivelmente, metilo, adequadamente má 0 ou 1 e preferivelemente 0; alcoxicarboniloCg-g (por exemplo, me-taxicarbonilo ou etoxicarbonilo); alcanoíloCg_5 (por exemplo, acetilo ou propionilo); ou alcanoíloxiloCg-g (por exempla, aceta-xilo ou propioniloxilo); CONRigRjg, onde R^g e R^g representam, preferivelmente, hidrogénio, alquiloC^-g, alceniloCg_g, cicloalquiloCg-g, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 8 membros, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, fenilo, um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um a três heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; ou Rjg e R3.9, conjuntamente com o azoto ao qual se ligam, formam um grupo heterocíclico nSo aromático de 3-3 membros, que pode conter um heteroátomo adicional seleccionado de entre oxigénio, enxofre ou azoto, estando cada um dos substituintes Rjg e R^g, opcionalmente, substituído por Z.

Nos compostos de fórmula I, substituintes Rg particularmente preferidas incluem: hidrogénio, carboxilo ou -CO.R14 onde Rj^ é definido como anter iormente.

Grupos Rg carboxilo esterifiçados preferidos incluem: alcoxicarboniloCg_g (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarboni-lo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo ou pentiloxicarbonilo; ci-cloalcoxicarboniloCg-g (por exempla, ciclobutaxicarbonila, ci-clopentiloxicarbonilo, ciclo-hexiloxicarbonilo) ou tetra-hidro-SH-piran-4-iloxicarbonilo, cada um destes grupos que pode estar substituído por: alquiloC^-g (por exemplo, metilo), cicloalquiloCg_g (por exemplo, ciclo-hexilo, ciclopentilo, ciclobutilo ou ciclopropilo); fenilo; um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio ou enxofre, (por exemplo, -17-

Ref: EJS/MAK/P/298 tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, morfalino, piperidino, tiomorfolino, piperazina) ; um grupo heterocíclico aromático de 5 ou Θ membros contendo um ou tr<?s átomos seleccionados de entre oxigénio, enxo-fre ou azoto (por exemplo, piridilo, tiazolilo, tienilo) ; alcoxicarboniloCg-g (por exemplo, etoxicarbonilo) ; alcanoíloC-gg (por exemplo, acetilo); alcoxiloCi-g, (por exemplo, metoxilo ou etoxilo); S(0)mYi (por exemplo, metiltio) ; alcanoí loxi loCg-g (por exemplo, acetoxilo) , ciano, hidroxilo, acetamido, trifluorometilo, halo. 0 substituinte opcional alcoxiloCi_6 pode estar adicionalmente substituído com alcoxiloCi_6 (por exemplo, metoxilo) ou alcanoiloxiloCg-g (por exemplo, acetoxilo) . 0 grupo substituinte opcional -fenilo, heterocíclico não aromático ou heterocíclico aromático, pode estar adicionalmente substituído por alquiloC^-g (por exemplo, metilo), alcaxilaCi_£ (por exemplo, metoxilo), halo (por exemplo, cloro) .

Em compostos especialmente preferidos, Rg, representa COg(CHg)pJ onde p é 0-3 e J representa ciano, hidroxilo, cicloalquiloCg-g, alcanoíloxiloCg-g, alcoxicarboniloCg_g , alcoxiloCi_£, alcoxiCi_galcoxiloCj-^, alquiltioCi-g,, ou J representa um grupo heterocíc1ico não aromático de 5 ou & membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; um grupo fenilo, cada um destes grupos que está, opcionalmente, substituído por alquiloC^-g, alcoxiloC^-g ou halo. Preferivelmente p é 1 ou 2.

Substituintes Rg particularmente preferidos incluem também um grupo acilo carboxílico que pode ser cicloalquiIcarboniloCg_g (por exempla, ciclopropiIcarbonilo, ciclo-hexiIcarbonilo); ou alcanoíI0C2-6 (por exemplo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo, hexanoílo) que pode estar substituído com fenilo ou fenoxilo, cada um destes grupos opcionalmente substituído por halo, alquiloCi_4 ou alcoxiloCj_4; ou alcanoíloCg-g que pode

Sn 7Ξ 1S1

Vf?'

Ref: EJS/MAK/P/E9B -18- estar substituído com alcoxicarboni loCg_g, (por exemplo, metoxicarbonilo), alcoxiloCg_5 (por exemplo, metoxilo), alquiItioCj-4 (por exemplo, metiltio), cicloalquiloCg-g (por exemplo, ciclopentilo).

Em compostos especialmente preteridos representa COCHgK onde K representa alcoxiloCi_4 ou fenoxilo.

Bubstituintes R& particularmente preferidos podem também incluir o grupo CQNRigR^ onde Rjg representa metilo ou etilo, preferivelmente, metilo, e R13 inclui fenilo ou alquiloCi_4 (mais preferivelmente metilo ou etilo, e, muito preferivelmente, metilo) substituído com fenilo. Muito preferivelmente, Rjg representa etilo e R13 representa fenilo.

Substituintes R^ particularmente preferidos, incluem hi'drogénio; ciclopropilmetoxicarbonilo ; E-metoxibenziloxicarbonilo; 4-clorobenziloxicarbonilo; S-met ilbenziloxicarbonilo; 3-metilbenziloxicarbonilo; S-acetamidoetoxicarbonilo; E-(E-met iIpiperidino)etoxicarbonilo; 3- (E-prop ionilox iet il)-3-azapentamet ilenocarbamoílo; metil(E-metiIfenil)carbamoílo; met il(3-met ilfenil)carbamoílo; met il(4-met ilfenil)carbamoílo; met il(1,3-dioxolan-E-il-met il)carbamoílo; cloro; bromo; metiltio; etiltio; metilsulfinilo; metiIsulfonilo; carboxilo; metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; propoxicarbonilo; butoxicarbonilo; pentiloxicarbonilo; ciclobutoxicarbonilo; ciclopentiloxicarbonilo; ciclo-hexiloxicarbonilo; tetra-hidro-EH-piran-4-iloxicarbonilo; ciclobut ilmetoxicarbonilo; tetra-hidrofurfuriloxicarbonilo; benziloxicarbonilo; 4- metoxibenziloxicarbonilo; 3-metoxibenziloxicarbonilo; 4-met iIbenziloxicarbonilo; E-clorobenziloxicarbonilo; 72 121 0Λ

Re-fs EJS/MAK/P/298

-19- 3-clorobenziloxicarbonilo; 2-(fenil)etoxicarbonilo; 2- (4-metox i -feni 1) etox icarboni lo ; 2- (4-c loro-feni Detoxicarbonilo; 2-(2-p iridi1)etoxicarbonilo; 2-(4-met i1-5-t iazolil)etoxicarbonilo; 2-(2-t ieni1)etoxicarbonilo; 2-ciclo-hexi1etoxicarbonilo; 2-metoxietoxicarbonilo; 2-(met i11 io)etox icarbonilo; 2-hidrox ietoxicarbonilo; 2-acetoxietoxicarbonilo; 2-cianoetoxicarbonilo; 2-(etoxicarbonilo)etox icarbonilo; 2- (2-metoxietoxi)etoxicarbonilo; 3- oxobut ox icarboni lo ; 2- (2-c loro-feni l) etox icarboni 1o ; 2- (3-met i 1-feni 1) etox icarboni lo; 4,4,4-tr i-f luorobutox icarboni lo; 2-mor-fol inoetox icarboni lo; 2-p iperidinoetox icarboni lo; 2- t iomor-fol i noetox icarboni lo ; 1-met i 1-2-mor-fol inoetoxicarboni lo; 3- mor-fol inopropox icarboni lo; 3-(4-met il-l-piperazini1)propoxicarbonilo; 1- metil-2-piperidilmetoxicarbonilo; acetil; propionilo; butirilo; pentanoílo; hexanoílo; ciclopropanoílo; ciclo-hexanoí lo ; fenoxiacetilo; -fenilacet ilo ; 3-metoxicarboniIpropionilo; carbamoílo; 3-oxapentamet ilenocarbamoílo\ 3-(2-acetoxiet i1)-3-azapentamet ilenocarbamoílo; met i 1 (2-mor-fol inoet i l) carbamoí lo ; benz il(met i1)carbamoílo; met i1(3-piridiImet i1)carbamoílo; metil (2--feni 1)etiIcarbamoílo; 2- cianoetil(meti1)carbamoílo; metil(fenil)carbamoílo; etil (-feni 1 > carbamoí lo ; 2- fenox ietox icarbonilo; 1-benzi 1etoxicarbonilo; 3- (3-piridi1)propoxicarbonilo; 2- C4- (N ,N-d imet i lamino) -feni 1 Ietox icarboni lo ; 2--f eni l propox icarboni lo ; 3-acet oxi propox icarboni lo ; 72 121

Rei: EJS/MAK/P/298 p C r «L.· , /. .

20- 3- hidroxipropoxicarbonilo; 4- clorofenil (metil)carbamoílo; 4-(Ξ-acetoxi-et il)piperaziniIcarbonilo; 4-(2-prop ionoxi-et il)piperaziniIcarbonilo; 4-metoxicarboni If eni l (met i l) carbamoí lo; 2- (4-metox i -feni l) propioni lo; 4-cloro-fenox iacet i lo ; c iclopent i Iacet i lo j 2- (3-met i Ifeni l) propioni lo; 2-met iIfenoxiacet ilo; 2-met ilt iopropionilo; metoxiacet ilo.

Em compostosde -fórmula I, substituintes R7 adequadas incluem os seguintes: hidrogénio, halo (-fluoro, cloro, bromo), pre-ferivelmente -fluoro ou cloro, mais pre-fer ivelmente cloro; tri-f luoromet i lo; alquiloCi_5, pre-fer ivelmente, alquiloCi_4 (por exempla, metila, etilo ou propilo), mais preferivelmente, metilo ou etilo, muito preferivelmente, metilo; metoxilo, S(0)mYj, onde é, preferivelmente, alquiloCi_4 e m representa 0 ou 1, (por exempla, metiltia, etiltio, propiltio, metiIsulfinilo, etiIsulfinilo, propiIsulfinilo) preferivelmente m é 0, mais preferivelmente é alquiloC^-g, muito preferivelmente metilo.

Em compostos de fórmula I preferidos, Rg representa hidrogénio, fluoro, cloro ou trifluorometilo, mais preferivelmente, hidrogénio ou cloro e, muito preferivelmente, hidrogénio.

Em compostas de fórmula I preferidos Rg / representa hidrogénio ou cloro, especialmente, hidrogénio.

Os substituintes Rg e Rjq podem estar localizados em qualquer posição do anel de benzeno, nomeadamente, nas posiçães 6-, 7-, 8- e/ou 9- do anel de benzeno. Deste modo, considera-se que cada um dos substituintes Rg e Rjq aqui especificados consideram-se nomeados para cada uma destas posiçães. Num grupo de compostos, R^q está localizado na posição 6- ou 7- do anel de benzeno especialmente na posição 6-. Num grupo de compostos

72 121

Re-fs EJS/MAK/P/29S -21- preferido, R^q está localizado na posição 8- ou 9- do anel de benzeno, especialmente na posição 8-.

Em compostos de -fórmula I pre-feridos, Rg representa hidrogénio, -fluoro ou cloro, mais preferivelmente hidrogénio ou fluoro, muito preferivelmente, hidrogénio.

Em certos compostos de fórmula I, o grupo R^o pode representar um grupo aciloxilo carboxílico e pode ter a fórmula -0.CO.R17 onde R17 representa um grupo alquilo (p.e., Ci_&); um grupo alcenilo (p.e., Cg_5> ; um grupo cicloalquilo (p.e., um grupo heterocíclico não aromático; um grupo arilo carbocíclico ou um grupo arilo heterocíclico, estando cada um dos grupos opcionalmente substituído. Em compostos de fórmula I preferidos, Rl7 representa alquiloC^-g,; alceniloCg-g,; cicloalquiloCg-n ; um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros; um grupo arilo carbocíclico; ou um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros; estando cada um dos grupos opcionalmente substituído por Z. Preferivelmente, R^7 representa alqui 1oCj_0 , alceni loCg-g,, cicloalquiloCg-io, um grupo heterocíclico não aromático de 5-7 membros, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; fenilo: um grupo arilo heterocíclico de 5 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, estando cada substituinte Rj7, opcionalmente, substituído por L\ ou Zg. No âmbito do presente invento incluem-se os ésteres facilmente hidrolisáveis, bem como os ésteres que são menos facilmente hidrolisáveis. Preferivelmente, R^q representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, hidroxilo, nitro, alquiloCj-^ (preferivelmente, alquiloCi_4> , alcoxiloCi-^ (preferivelmente, alcoxiloCi_q.) ou um grupo aciloxilo carboxílico definida como anteriormente. Mais preferivelmente, Rjq representa hidrogénio, halo (preferivelmente, fluoro ou cloro), hidroxilo, alcox i loC^-g, (por exemplo,

7Ξ 1Ξ1

Re-f! EJS/MAK/P/298

-22- metoxilo), alquiloCi-g, (por exemplo, metilo) ou nitro, ou um grupo aciloxilo carboxílico. Muito preferivelmente R^q representa hidrogénio, fluoro, hidroxilo ou um grupo aciloxilo carbox ílico.

Em compostos de fórmula I particularmente preferidos Rjq inclui: hidrogénio; hidroxilo; cicloalcanoíloxiloCg^iQ (por exempla, ciclopropanoíloxilo, ciclobutanoíloxilo ou adamantiIcarboniloxilo); alcanoiloxiloCg_£, (por exemplo, acetoxilo ou propioniloxilo) ou alcenoiloxi loCg-ç,, que podem estar ambos substituídas com um substituinte seleccianado de entre alcanoiloxiloCg-g, (por exemplo, acetoxilo), S(0)mYi (por exemplo, metiltio), alcoxiloC^-^ (por exemplo, metoxilo), carboxilo, cloro, fenilo, dialquilaminoCi_7 ou alcoxicarboniloCg_5 (por exempla, metoxicarbonila ou etoxicarbonilo) e ainda, opcionalmente, substituídos por fenilo, opcionalmente substituído (por exemplo, 4-metoxifenilo, 4- -metilfenilo, 4-clorofenilo); ou representa arilcarboniloxilo, cujo grupo arilo é, adequadamente, fenilo, tienilo, furilo, piridilo Cque podem estar eles próprios substituídos com alquiloCi„£ (por exemplo, metilo) , alcoxiloCj-g, (por exemplo, metoxilo) ou halo (por exemplo, cloro)3.

Preferidos são aqueles em que Rio representa OCO(CHg)pL em que p é 0-3 e L representa hidrogénio, cicloalquiloC3_.11; dialqui laminoCi_£,; alcanoi loxi loCg-g,, alcoxicarboni loCg_£, alquiltioCi_g,, alcoxiloCi-g,; adamantilo ou fenilo opcionalmente substituída por alquiloCi-^, alcoxiloCi_& ou halo.

Substituintes Riq preferidos incluem cloroacetoxilo; 4- -clorobenzoiloxilo; ciclopentilcarboniloxilo; ciclo- -hexilcarboniloxilo; hidrogénio; fluoro; cloro; hidroxilo; acetoxilo; propioniloxilo; butiriloxilo ; pentanoiloxilo; metoxicarbonilacetoxilo; 3-metoxicarboniIpropioniloxilo ; acetoxiacetoxilo; 3-(metiItio)propioniloxilo; benziloxoilo; metoxiacetoxilo; 4-metoxibenziloxicarbonilacetoxilo; 72 121

Ref: EJS/MAK/P/298

-23- etoxicarbonilacetoxilo; bat-2-enailoxilo; 3-etoxicarboniIpropio-niloxilo: carboxiacetoxilo; adamantiIcarboniloxilo; 3-feniIpropionilo; metiltioacetoxilo; fenilacetoxilo; dimeti laminoacetoxilo; tenoiloxilo; furoi loxi lo; 2- -met ilbenzoiloxilo; 2-metoxibenzoiloxilo; 4-metoxibenzoiloxilo; piridiIcarboniloxilo; ciclopropiIcarboniloxilo; ciclobutilcarboniloxilo; 4-metoxibenzoiloxilo; 4- -metilbenzoiloxilo; benziIcarboniloxilo; 3-metilbenzoiloxilo.

Lima classe mais preferida de compostos de -fórmula I inclui os compostos representados pela fórmula V

R7 *8

V c=o t *14 na qual R5/, R7, Rg, Rg, R^q e Rj4, e os seus substituintes preferidos são definidos como para a fórmula I anterior. Mais preferivelmente, Rg/ representa hidrogénio, R14 representa OR15, R^g ou NRipR^g, onde Rjg representa metilo ou etilo, Rj3 representa alquiloCi_g, apcionalmente, substituída por ciano, fenilo, um grupo heterocíclico não aromático de 3-3 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, ou Rjg representa fenilo, opcionalmente, substituída por alcoxicarboniloCg_g ou halo; ou Rjg e R13, conjuntamente com o azoto ao qual se ligam, formam um anel heterocíclico não aromático de 3-8 membros que pode conter um heteroátomo adicional seleccionado de entre oxigénio, enxofre ou azoto, que pode estar substituído por um grupo aciloxiCg_5“ -alqui loCj-g; e R15 e Rjg, que podem ser iguais ou diferentes, 72 121

Ref: EJS/MAK/P/29S -24"

representam grupas, apcianalmente, substituídos seleccionados de entre alquilaCí-g; alceniloCg_g; cicloalquiloCg-^o; um grupo heterocíclico não aromático de 3-S membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; fenilo; um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroátamos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; R9 representa hidrogénio e Rjq representa hidrogénio, hidroxilo, halo, alcox i loC j_g ou alqui loC ^_g.

Uma classe ainda mais preferida de compostos de fórmula I inclui aaueles representados pela fórmula VI

R

C=0 R14

VI na qual Rg', R7, Rg, Rg, Rjq e Rj_4 e os seus substituintes preferidos são definidos como anteriormente para a fórmula I anterior. liais preferivelmente, Rg / representa hidrogénio, R^q representa OR15, R^g ou NRigR^g, onde R^g representa meti lo ou etilo, Rio representa alqu.ilaCi_g opcionalmente substituído por ciano, fenilo, um grupo heterocíclico não aromático de 3-S membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, ou R^g representa fenilo, opcionalmente, substituído por alcoxicarboniloCg_g ou halo; ou ^12 e r13* conjuntamente com o azoto ao qual se ligam, formam um anel heterocíclico não aromático de 3-S membros que pode conter um heteroátomo adicional seleccionado de entre oxigénio, enxofre ou azoto, que pode estar substituído por um grupo aciloxiCg_g- -25- i’ ,</- St Ί >r /

72 121 Ref: EJS/MAK/P/29S Φ " #*!* alquiloCi_g; e Rjg e R^g, que podem ser Iguais ou diferentes, representam grupos, opcionalmente, substituídos seleccionados de entre alquiloC^-g; alceniloCg_g; cicloalquiloCg-io; um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; fenilo; um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros contenda 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; Rg representa hidrogénio e Rjo representa hidrogénio, hidroxilo, halo, alcoxiloC^-g ou alquiloC^-g.

Uma classe ainda mais preferida de compostos de fórmula I inclui aqueles representados pela fórmula VII

VII na qual Rg, Rg >, Ry, Rg e R3.7, e os seus subst ituintes preferidos são definidos como anteriormente para a fórmula I . Preferivelmente, o substituinte O.CO.R17 está localizado na posição S ou na posição 9 do sistema de anel; especialmente na posição S. Mais preferivelmente Rg/ representa hidrogénio e Rg representa hidrogénio, aicoxicarboniloCg_g ou alquiltioCj_g, Rj7 representa grupos opcionalmente substituídos seleccionados de entre alquiloCj_g; alceniloCg_g; cicloalquiloCg-jj ; um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; fenilo; um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou 72 121

Ref: EJS/MAK/P/29S

íf" -26- azoto.

Uma classe ainda mais preferida de compostos de -fórmula I inclui aqueles representados pela -fórmula VIII

VIII na qual R7, Rg e R17, e os seus substituintes preferidos, são definidas como anteriormente para a fórmula I. Mais preferivelmente, R17 representa grupos opcionalmente substituídos selecc ionados de entre alquiloC^-g; alceni loCg-g,; cícloalquiloC3_j1; um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; fenilo; um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto.

Uma classe mais preferida de compostos de fórmula I inclui aqueles representados pela fórmula IX

IX 72 121 Ref: EJS/MAK/P/29S 2/λ~ ' -27- na qual Rg, Rg', R7, R3, R3', R9 e Rio» e os seus substituintes preferidos, são definidos como anteriormente para a fórmula I. Mais preferivelmente, Rg / representa hidrogénio ou metilo; Rg representa hidrogénio, halo, alcanoíloCg_g, alcoxicarboniloCg_g, S(0)nYi, carbamoílo, carboxilo ou Rg e Rg, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, representam ciclopropilo; R7 representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, metoxilo, alquiloC^-g, S(0)mYi; Rg representa hidrogénio, halo ou trifluorometilo; Rg> representa hidrogénio, halo ou trifluorometilo; Rg e Rjq, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, halo; ou Rg representa hidrogénio e R^q representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, hidroxilo, nitro, alcanoíloxiloCg_g, alquiloC^-g ou alcox i loC^-g .

Num grupo preferido de compostos, X representa oxigénio. Num outro grupo preferida de compostos, Rg representa COR14, especialmente COOR^g, X representa, preferivelmente oxigénio e Z representa, preferivelmente -CH=. Num outro grupo preferido de compostos, Rj^o representa OCOR17, e X representa, preferivelmente, oxigénio e Z representa, preferivelmente, -CH=.

Compostos particulares de fórmula I são aqueles que se apresentam na lista da Tabela A, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que se apresentam nos exemplos específicos da invenção, incluindo as bases livres dos compostos que foram exemplificados, tais como sais, hidratos ou solvatos.

Os compostos de fórmula I podem conter um ou mais centros quirais e existir em diferentes formas opticamente activas. Quando os compostos de fórmula I contêm um centro quiral, os compostos existem em duas formas enantioméricas e o presente inventa inclui ambos os enantiómeros e mistura de enantiómeros. Os enantiómeros podem ser resolvidos por métodos conhecidos dos peritos na arte, por exemplo, por formação de sais ou de complexos diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; formação de derivados diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por 7Ε 121

Refs EJS/MAK/P/E98

-28-cristalização; cromatograf ia gás-líquido ou líquido-líquido; formação selectiva de derivados de um enantiómero por reacção com um reagente especí-fico do enantiómero, por exemplo, por oxidação ou redução enzimática, ou por cromatografia gás-líquido ou líquido-líquido num ambiente quiral , por exemplo, num suporte quiral, por exemplo, sílica, com um ligando quiral ligado, ou na presença de um solvente quiral. Alternativamente, os enantiómeros específicos, podem ser sintetizados por síntese assimétrica usando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes opticamente activos, ou por conversão de um enantiómero no outro por transformação assimétrica.

Por exemplo, todos os compostos de fórmula IV têm um centro quiral. Em particular cada [1IbenzotiopiranoC4,3-ç3pirazole possuindo um substituinte 3a-metilo indicada na Tabela A (que aqui depois se apresenta) é por isso designado por enantiómero R- ou S-. Adicionalmente, o composto seguinte pode também existir na forma enantiomérica R- ou S-: 2-(4-clorofeni1)-3-oxo-l,2,3,4-tetra-h idroC1Ibenzopirano--C4,3-ç3pirazole-4-acetato de 2-morfolinoetilo.

Quando os compostos de fórmula I contêm mais do que um centro quiral, os compostos podem existir em formas diastereoisoméricas. 0 presente inventa inclui cada diastereoisó-mero e misturas dos diastereoisómeros. Os diastereoisómeros podem ser separados por métodos conhecidos dos peritos na arte, por exemplo, por cristalização ou por cromatografia líquido-líquido.

Certos compostos de fórmula I podem existir em diferentes formas tautoméricas ou como isómeros geométricos diferentes.

Alguns compostos de fórmula I são bases e podem formar sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos ou orgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fumárico, ácida tartárico e ácido cítrica. Será de notar que estes sais, desde que sejam farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usadas em terapia em vez dos compostos de fórmula I correspondentes. Estes -29- 72 121 Ref : EJS/MAK/P/298 / ' r // -ΐ; ίό,ϋ sais podem ser preparados, por exemplo, -fazendo reagir o composto de fórmula I com um ácido adequado, de um modo convencional.

Certos compostos de fórmula I podem existir em mais do que uma forma cristalina e o presente inventa inclui todas as formas cristalinas e suas misturas.

Certos compostos de fórmula I podem existir na forma de solvatos, por exemplo, de hidratas, e o presente invento inclui todos as solvatos e suas misturas. 0 presente invento inclui também o processo de preparação de composições f armacêut icas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, conjuntamente com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.

Tal como é aqui depois usado, o termo "composto activo" refere-se a um í 1 Dbenzop iranoC4,3-ç_3pirazole ou. a um C1 Ibenzot iopiranoCA,3-c_]pirazole de fórmula I. Em uso terapêutico, o composta activo pode ser administrado, oralmente, rectalmente, parentericamente ou topicamente, preferivelmente, oralmente ou topicamente. Deste modo, as composições terapêuticas do presente invento tomam a forma de qualquer das composições farmacêuticas conhecidas para administração oral, rectal, parentérica ou tópica. São bem conhecidos na arte da farmácia transportadores farmaceuticamente aceitáveis para uso nestas composições. As composições do inventa podem conter 0,1-90%, em peso, de composto activo. Geralmente, as composições do invento são preparadas na forma de unidades de dosagem. Os excipientes usados, na preparação destas composições são os excipientes conhecidos na arte da farmácia.

As composições para administração oral são as composições preferidas do invento e estas são as formas farmacêut icas conhecidas para este modo de administração, por exemplo, comprimidos, cápsulas, xaropes e suspensões aquosas ou oleosas, □s comprimidas podem ser preparados por mistura do composto

72 121

Ref: EJS/MAK/P/S9S activG com um diluente inerte, tal como lactose ou fosfata de cálcio, na presença de agentes de desintegração, por e:<emplo, amido de milho e de agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, e transformação da mistura em comprimidos por processas conhecidos. Os comprimidos podem ser formulados de um modo conhecida dos peritos na arte de modo a obter-se uma libertação sustida dos compostos do presente invento. Estes comprimidos podem, se necessário, ser providos com revestimentos entéricos por processos conhecidos, por exemplo, pelo uso de ftalato de acetato de celulose. Similarmente, podem-se preparar cápsulas, por exempla, cápsulas de gelatina dura ou mole, contendo o composto activo, com ou sem adição de excipientes, pelos processos convencionais e, se desejado, podem ser providas com revestimentos entéricos de um modo conhecido. Os comprimidos e as cápsulas podem conter, cada um, convenientemente, 0,1 a 500 mg do composto activo. Outras composiçães para administração oral incluem, por exemplo, suspensães aquosas contendo o composto activo num meio aquoso, na presença de um agente de suspensão não tóxico tal como carboximetilcelulose-sódio, suspensães oleosas contendo um composto do presente invento num óleo vegetal adequado, por exemplo, óleo de amendoim.

As composiçães para administração tópica são também composiçães preferidas do invento. Pode-se dispersar o composto farmaceuticamente activo, num creme, pomada ou gel, farmaceuticamente aceitável. Pode-se preparar um creme adequada incorporando o composto activo num veículo tópico, tal como petrolato e/ou parafina líquida leve, disperso num meio aquoso usando surfactantes. Pode-se preparar uma pomada misturando o composto activo com um veículo tópico tal como um óleo mineral, petrolato e/ou uma cera, p.e., cera de parafina ou cera de abelha. Pode-se preparar um gel misturando o composta activo com um veículo tópico compreendendo um agente gelificante, p.e., Carbomer BP basifiçado, na presença de água. As composiçães administráveis topicamente podem também compreender uma matriz na qual se dispersam os compostos farmaceuticamente activos do 72 121

Ref: EJS/MAK/P/298

-31-presente invento de modo que. os compostos sejam mantidos em contacto com a pele por -forma a administrar os compostos transdermicamente, Uma composição transdérmica adequada pode ser preparada misturando o composto farmaceuticamente activo com um veículo tópico, tal como anteriormente se descreveu, conjuntamente com um acelerante transdérmico potencial tal como sulfóxido de dimetilo ou. propilenoglicol .

As composiçães do invento, adequadas para administração rectal, são -formas farmacêuticas conhecidas para este modo de administração, por exemplo, supositórios com glicéridos semi--sintéticos ou bases de polietilenoglicol.

As composiçSes do invento, adequadas para administração parentérica, são -formas farmacêuticas conhecidas para este modo de administração, por exemplo, suspensSes estéreis, em meio aquosa ou oleoso, ou soluçSes estéreis num solvente adequado.

Em algumas formulaçSes pode ser benéfico usar os compostos do presente invento na forma de partículas de diâmetro muito pequeno, por exemplo, tais como as que se obtêm por moagem por energia de fluído.

Nas composiçães do presente invento o composto activo pode, se desejado, ser associado com outros ingredientes compatíveis, farmacologicamente activos.

Os compostos de fórmula I são indicados para uso como agentes imunomcduladores, e são, geralmente, imunossupressores, mas alguns compostos, em certas estadas de doença, podem exibir act i vídade imuno-est imu.1 ante. Os compostos de acordo com o invento são úteis no tratamento de doenças resultantes de uma imunorreacção aberrante. Deste modo, as composiçSes farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, podem ser usadas para tratar doenças com uma associação imunológica, por exemplo, a rejeição de tecidas, tal como a rejeição do rim; doenças autoimunes tais como a artrite reumatóide e a lupus ervthematosus sistémica; desordens -32- 72 121

Re-f ί EJS/MAK/P/293 cutaneas, tais corno a sensibilidade de contacto, o eczema e a psoríase; e a neoplasia, tal como o melanoma.

Num tal tratamento, a quantidade do composto de fórmula I admi nistrada, por dia, será tal, de modo a ter-se um e-feito terapêutico e, geralmente, está na gama de 0,1 a 2000 mg, pre-ferivelmente de 1 a 500 mg.

Desta modo, num outro aspecto, o presente invento inclui também um processo de tratamento de doenças com uma associação imunolâgica, compreendendo a administração de uma quantidade terapeut icamente eficaz de um composto de fórmula I. A act ividade terapêutica de compostos de fórmula I tem sido demonstrada usando testes em animais de laboratório padrão. Estes testes incluem, por exemplo, a administração oral e parentérica dos compostos a ratinhos BALB/c . Deste modo, os compostos de fórmula I são úteis como agentes imunomoduladores. Embora a auantidade precisa do composto activo administrado dependa de um certo número de factores, por exemplo, da idade do paciente, da gravidade da condição e da história clínica passada e dependa sempre da discrição do médico assistente, uma dose adequada para administração oral a mamíferos, incluindo os humanos, está, geraimente, na gama de 0,01-40 mg/kg/dia, mais usualmente, na gama de 0,2-25 mg/kg/dia, administrada numa única dose ou em doses divididas. Para administração parentérica, uma dose adequada está, geralmente, na gama de 0,001-4,0 mg/kg/dia, mais usualmente, na gama de 0,005-1 mg/kg/dia, administrada numa única dose ou em doses divididas, ou por perfusão contínua. Uma preparação adequada para administração tópica contém, geralmente, o ingrediente act ivo na gama de 0,01-20'/*, em peso, mais usualmente, na gama de 0,05-5*/*, em peso. Prefere-se a administração oral,

Seguidamente, descrevem-se os processos para a preparação de compostos de fórmula 1. Estes processas constituem um aspecto do presente invento.

Os compostos de fórmula I, que são representados pela 72 121

Ref: EJS/MAK/P/29S

-33-fórmula II, podem ser preparadas par oxidação das compostas de fórmula I que são representadas pela -fórmula III, por exemplo, pela reacção com cloroanilo.

Os compostos de -fórmula I, que são representados pela fórmula II, podem ser preparadas por reacção de compostos de -fórmula X,

X

ou de um seu tautómero, com compostos de fórmula XI r6,-CH-CR22RE3

XI r6 na qual Rgg representa (OQ)g e R£3 representa OQ ou NQ'g; ou Rgg representa (SQ)g e Rg3 representa SQ ou NQ'g; ou Rgg representa =NH e Rgo representa OQ ou SQ; ou Rgg representa =0 e Rgg representa um grupo que se despede, por exemplo, um grupo 1--imidacolilo, opcionalmente substituído, onde Q e Q' representam um grupo alquiloCi_4 ou um grupo benzilo, por exemplo, por aquecimento a 50-20G°C.

Os compostos de -fórmula I , que são representados pela fórmula II na qual Rg, / representa hidrogénio e Rg representa um grupo acilo carboxílico, podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula X com compostos de fórmula XIIa / 72 1E1

Ref: EJS/MAK/P/E9S c'

-34- 0

r25 XI Ia

R 16 ou de um seu tautómero, na qual Rgq. e Rgg podem ser iguais ou di-ferentes e representam, cada um, um grupo alqui loCi-g, ou um grupo benzilo, por exemplo, por aquecimento num líquido orgânico, por exemplo, xileno, a uma temperatura compreendida entre 50 e eoo°c.

Os compostos de -fórmula I , que são representados pelos compostos de -fórmula II, na qual Rg, representa um grupo acilo carboxílico, podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula X com compostos de fórmula Xllb 0

XI Ib ou de um seu tautómero, na qual Rg4 e Rg>5 podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo alqui loC^-g, ou um grupo benzilo, por exemplo, por aquecimento num líquido orgânico, por exempla, xileno, a uma temperatura compreendida entre 50 e 250°C.

Os compostos de fórmula I, que são representados por /Ϋ

compostos CONRj gR^ 2, preparados 72 121

Re-f: EJS/MAK/P/298 de -fórmula II, na qual Rg, representa um grupo ou um grupG carboxilo esteri-f içado podem ser por reacção de compostos de -fórmula II'

II ' representa COA, onde A representa um grupo que se despede, por exemplo, hidroxilo, halo, alcoxi loCi _g,, ariloxilo, ariImetoxilo, ac i lox i loCj-g, ou alcoxicarboní laxiloCi-g, com uma amina de -fórmula WHRigRig ou com um álcool, por exemplo de -fórmula RjgQH, respectivamente, por exemplo, a 0-250°C, opcionalmente na presença de um líquido orgânico que é, preferivelmente um solvente para os reagentes e, opcior.almente na presença de um catalisador para a reacção.

Os compostos de fórmula I que são representados pelos compostos de fórmula II na qual Rg, representa um grupo que está substituído por um grupo aciloxilo carboxílico, podem ser preparados oor acilação dos compostos correspondentes de fórmula II substituídos por um grupo hidroxilo, por exemplo, por reacção com um haloqeneto de acilo.

Os compostos de fórmula I, que são representados pelos compostos de fórmula II, na qual Rg> representa um grupo que está substituído por um grupo hidroxilo, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula I substituídos com um grupo aciloxilo carboxílico, por exemplo, acetoxilo, por hidrólise.

Os compostos de fórmula I, que são representados pelos

72 121

Re-f: EJS/MAK/P/298 -36 compostos de -fórmula II, na qual representa um grupo aciloxilo carboxílico, podem ser preparados por acilação de compostos de -fórmula II', na qual Ra representa Rg e Rjo' representa um grupo hidroxilo, por reacção com um agente de acílaçâo. A reacção de acilação pode ser realizada por reacção do composta de -fórmula II' com um halogeneto de acilo, p.e., R17COCI, ou com um anidrido de ácido (Rj^COijsO» na presença de uma base a uma temperatura compreendida entre -10°C e 40°C. A reacção de acilação pode também ser realizada por reacção do composto de -fórmula II' com um ácido carboxílico R17COOH na presença de um agente desidratante, por exemplo, diciclo--hexiIcarbodiimida, pre-ferivelmente, na presença de uma base, p.e., piridina. Os compostos de -fórmula II', na qual Rio' representa hidroxilo, podem ser preparados por reacção de compostos de -fórmula II', na qual Rio' representa um grupo alcoxiloCi_g,, com um ácido de Lewis, por exempla, cloreto de alumínio ou tribrometo de boro.

Os compostos de -fórmula I que são representados pela -fórmula II, na qual Rg e Rg / representam ambos hidrogénio, podem ser preparados por descarboxi lação de compostos de -fórmula II na qual Rg' representa hidrogénio e Rg representa carboxilo, ou por hidrólise de compostos de -fórmula II na qual Rg > representa hidrogénio e Rg representa um grupo que pode ser hidrolisado num grupo carboxilo tal como um grupo alcoxicarboniloCg_g ou carbamoílo, por exemplo, por reacção com ácido sul-fúrico, sequindo-se a descarboxilação.

Os compostos de fórmula I, que são representados por compostos de fórmula II, na qual Rg representa um grupo alquiIsulfiniloC^-g ou um grupo alquilsulfoniloCi_g, podem ser preparados por oxidação de compostos de fórmula II, na qual Rg representa um grupo alquiItioC^-g com, por exemplo, ácido 3--cloroperbenzóico.

Os compostos de fórmula I que são representados por compostos de fórmula II, na qual Rg representa um grupo

Ref: EJS/MAK/P/298

-37 carboxilo, podem ser preparados a partir de compostos de -fórmula II na qual Rg representa 4-metoxibenziloxicarbonilo, por exemplo, por tratamento com ácido trifluoroacético e anisole, num solvente, por exemplo, diclorometano.

Os compostos de -fórmula I , que são representados por compostos de fórmula II, na qual R^o representa um grupo carboxialquiIcarboniloxilo, por exempla, carboxiacetoxilo , podem ser preparados a partir de compostos de fórmula II na qual R^q representa 4-metoxibenziloxicarbonilaIquiIcarboniloxilo , por exemplo, ^-metoxibenziloxicarbonilacetoxilo, por tratamento com ácido trifluoroacético e anisole, num solvente, por exemplo, diclorometano.

Os compostos de fórmula I que são representados por compostas de fórmula II, podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula XIII $8'

XIII na qual Rgg representa hidrogénio, ou de um seu tautómero, ou na qual Rgg representa um grupo CORgg na qual Rgg representa hidrogénio, um grupo alquiloCi_4 opcionalmente substituído ou um grupo benzilo e Rg7 representa COCHRgRg> , com uma base, p.e., píperidina, num solvente adequado, p.e., etanol.

Os compostos de fórmula I que são representados pela fórmula III, podem ser preparados por redução de compostos de fórmula I

Ref : EJS/MAK/P/S93 que são representados pela -fórmula II, por exemplo, por reacção com boro-hidreto de sódio.

Os compostos de -fórmula I que são representados pela -fórmula III ou IV, podem ser preparados a partir da forma reduzida correspondente dos compostos de fórmula II', de uma forma similar à preparação dos compostos de fórmula II a partir dos compostos de fórmula II'.

□s compostos de fórmula I, que são representados pela fórmula III, podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula XIV

na qual Rg representa hidrogénio, R5 representa CHR^Rg. / , Rgg representa COQRqq ou carbarnoílo e R30 representa um grupo alqui1qCj_4 ou um grupo benzi lo, com uma hidrazina de fórmula XV

XV

72 121

Re-f: EJS/MAK/P/E98

Os compostos de -fórmula I, que são representados pela •fórmula IV, podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula XIV na qual X representa S, R3 representa metilo, R5 representa hidrogénio e R2g e R30 são definidos como anteriormente com compostos de fórmula XV na qual Z representa -CH=.

Os compostos de fórmula I, que são representados pelas fórmulas V a IX, podem ser preparados tal como se descreve relativamente à preparação de compostas de fórmulas II a IV anteriores.

□s compostos de fórmula X podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula XVI

XVI na qual R31 representa hidrogénio, um grupo alquiloCi_4 DU Ufn grupo benzilo, com uma hidrazina de fórmula XV, por exemplo, por aquecimento a 50-200°C num líquido orgânico, por exemplo, tolueno. Preferivelmente, o composto de fórmula XVI é usado em excesso em relação à quantidade estequiométrica.

□s compostos de fórmula X podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula XVII

com um ácido, por exemplo, ácido clorídrico,ou com una base , por exemplo, uma solução de hidróxido de sódio.

Qs compostos de -fórmula X, na qual Rjq representa um grupo hidroxilo, podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula X, na qual Rjq representa um grupo alcoxi loCj-g,, com um ácido de Lewis, por exemplo, cloreto de alumínio ou tribrometo de boro.

Os compostos de fórmula XI na qual Rgg representa (OQ)g e Rg3 representa OQ, podem ser preparados, por exemplo, a) por reacção de compostos de fórmula R^/R^CH-CXg na qual X é halo com um alcóxido de sódio de fórmula NaOQ, na qual Q é um grupo alquiloCi_4 ou um grupo benzilo, ou b) por reacção de compostos de fórmula R£'Rg,CH-CN com um álcool de fórmula QOH na presença de um ácido anidro, por exemplo, ácido clorídrico, de modo a obterem-se compostos de fórmula R^/R^CH-C (=I\IH) OQ na forma dos seus sais de ácido; p.e., sais de hidrocloreto, que se fazem depois reagir com mais álcool de fórmula QOH.

Os compostos de fórmula XI, na qual Rgg representa (SQ)g e Rg3 representa SQ, podem ser preparados, por exemplo, a partir de compostos de fórmula Rg,/RgCH-CQCl, por reacção com tióis de fórmula QSH, na qual Q representa um grupo alquiloCi-4 ou um grupo benzilo, na presença de um ácido de Lewis, por exemplo, 72 121 Re-f: EJS/MAK/P/298 •''é /?

-41-cloreto de zinco.

Outros compostos de -fórmula XI podem ser preparados por processos conhecidos dos peritos na arte.

Os compostos de -fórmula XIIb ou os seus tautómeros, podem ser preparados pela acilação de compostos de fórmula XIX

XIX por reacção com um cloreto de acilo R^-COCl, por exemplo, na presença de piridina, num solvente inerte, a uma temperatura na gama de -10°C a 50°C.

Os compostos de fórmula XIII na qual Rgg representa CORgg e Rg7 representa COCHRgRg/, podem ser preparados por acilação de compostos de fórmula XIII, na qual Rgg representa CQRgg e Rg7 representa hidrogénio, por exempla, por reacção com um anidrido de ácido de fórmula (Rg/RgCHCO)gO ou de um halogeneto de ácido, p .e . , Rg'R^CHCOCl.

Os compostos de fórmula XIII na qual Rgg representa CORgg e Rg7 representa hidrogénio, podem ser preparados por acilação de compostos de fórmula X, por exemplo, por reacção com um anidrido de ácido de fórmula (RggCO)gO, na presença de um sal (p.e., o sal de sódio) do ácido correspondente.

Os compostos de fórmula XIII, na qual Rgg, e Rg7 são idênticos e representam CQCHRg^Rg, podem ser preparados por acilação de compostos de fórmula X, por exempla, usando um anidrido de ácido de fórmula (Rg/RgCHCO)gO na presença de um sal (p.e., o sal de sódio) do ácido correspondente.

Os compostos de fórmula XIII na qual Rg7 representa -42- 72 121

Re-fí EJS/MAK/P/E98 COCHRgRg > e Rgg, representa hidrogénio, ou os seus tautómeros, podem ser preparados por reacçâo de um composto de -fórmula XIII na qual Rgg representa CORgg e Rg7 representa COCHR5R5' , com uma base, p.e., piperidina, num solvente adequada, p.e., etanal.

Os compostos de fórmula XIV na qual Rgg representa COOR30 e R5 representa CHRgRg/, podem ser preparadas por aquecimento de compostos de fórmula XX

XX na qual R30 representa um grupo alquiloCj-^ ou um grupo benzilo, por exemplo, com pó de vidro ou com 1¾ de vidro.

Os compostos de fórmula XIV, na qual R3 representa metilo e R5 representa hidrogénio, podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula XVIII 0

XVIII 7Ξ 1S1

Ref: EJS/MAK/P/E9S

-43-com um agente metilante, per exemplo, um halogeneto de metilo, por exemplo, iodeto de metilo, na presença de uma base, por exempla, um alcóxida de sódio, p.e., metóxido de sódio.

Os compostos de -fórmula XIV, na qual Rgg representa carbamoílo, podem ser preparados a partir de compostas de -fórmula XIV, na qual Rgg representa ciano, por processos conhecidos dos peritos na arte.

Os compostos de -fórmula XV podem ser preparados por processos conhecidos dos peritas na arte.

Os compostos de -fórmula XVI, na qual R31 representa hidrogénio, podem ser preparados por reacção de compostos de -fórmula XXI

XXI na qual R33 representa hidrogénio, com ácido malônico, na presença de um cloreto de ácido, p.e., cloreto de -fos-forilo, e de um ácido de Lewis, p.e., cloreto de zinco.

Os compostos de -fórmula XVI na qual Rgj representa hidrogénio, podem ser preparados por reacçSo de compostas de •fórmula XXI na qual R33 representa um grupo COR34, na qual R34 representa um grupo alquiloC^-g, com uma base, por exemplo, hidreto de sódio, a que se segue o tratamento com um carbonato de dialquilo de fórmula (QOJgCO, na qual Q, representa um grupo alquiloCi_4 ou um grupo benzilo, p.e., carbonato de dimetilo.

Os compostos de fórmula XVI, na qual Rg^ representa um grupo alquiloCi_4 ou um grupo benzilo, podem ser preparados por alquilaÇão ou benzilação,cataiisadas por base, de compostos de 72 121 Ref; EJS/MftK/P/298

_______,-** t;' -44-fórmula XVI, na qual R31 representa hidrogénio, por exemplo, por reacçâo com um halogeneto de alquila ou com um halageneta de benz ilo.

Gs compostos de -fórmula XVII podem ser preparados por reacção de compostos de -fórmula XVI com uma hidrazina de -fórmula XV, por exemplo, por aquecimento a 50-200°C num solvente adequado, por exemplo, tolueno. Nos casos em que se obtém uma mistura de compostos de fórmula X e XVII, estes compostos podem ser separados devido às suas diferentes solubilidades num líquido orgânico, por exemplo, diclorometano.

Os compostas de fórmula XVIII a XXI podem ser preparados por processos conhecidos dos peritos na arte.

Os compostos de fórmula I que são representados pela fórmula II, na qual Rjq representa R17OC.O, podem ser preparados por acilação de compostos de fórmula II, na qual representa um grupo hidroxilo. Durante a reacÇão de acilação podem-se formar compostos de fórmula XXII

que podem ser hidrolisados, por exemplo, por exposição à humidade atmosférica, de modo a obterem-se os compostos desejados de fórmula II anteriormente referidos.

Crâ-se que certos compostos intermediários de fórmulas X,

~$r ' 72 121

Re-f s EJS/MAK/P/29S -45- XI, XII a) e b), XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI e XXII são compostos novos. Todos os processos de preparação dos compostos novos são reivindicados como constituindo um aspecto adicional do invento. G invento é agora ilustrado pelos exemplos não limitativos seguintes. Nos Exemplos, as partes e as percentagens são em peso e as composiçães de solventes mistos são dadas em volume. A caracterizaçãc -foi realizada por análise elementar e por uma ou mais das técnicas espectroscópicas seguintes: ressonância magnética nuclear, i n-f ra-vermelhos e espectroscopia de massa.

Preparação de novos compostos de -Fórmula XVI EXEMPLO 1

Adicionou-se uma mistura de 5 '--f luoro-2 '-h idrox iaceto-fenona (10 g) em tolueno seco (130 ml), gota a gota, durante 20 minutos, a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (6,2 g; dispersão a 60*/. em óleo mineral) em tolueno seco (130 ml) aquecida ao re-fluxo sob azoto. Após aquecer ao re-fluxo durante mais 10 minutos, continuou-se o aquecimento enquanto se adicionou uma solução de carbonato de dietilo (15,7 ml) em toluneo seco, gota a gota, durante 25 minutos. Agitou-se esta mistura e aqueceu-se ao re-fluxo durante 4 horas.

Após arre-fecimento, adicionou-se a mistura a ácido clorídrico 2 M (700 ml), gelado. Recolheu-se o sólido, assim obtido, por f i 1 tração, e depois dissolveu-se numa solução aquosa de hidróxido de sódio 4 M (325 ml). Lavou-se esta solução com éter e, depois, acidi-ficou-se com ácido clorídrico 5 M. Recolheu-se o sólido, assim obtido, por -filtração, lavou-se com água e secou-se, obtendo-sa a 6-f luoro-4-hidroxicumar ina , p.-f. 250-H51°C.

72 121

Ref: EJS/MAK/P/29S -46-

Prepararação dg novos compostos de -fórmula XIV EXEMPLO 2 a) Adicionou-se oxalato de dimetilo (1,4 g) a uma solução agitada de sódio (0,3 g) em metanol (10 ml), com aquecimento para facilitar a dissolução. Arrefeceu-se a solução até á temperatura ambiente e adicionou-se uma solução de 6-metoxi-4-tiocromanona (1,2 g) em metanol (6 ml), gota a gota, durante 15 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 3 horas, e depois deixou-se repousar durante 4 dias. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e distribuiu-se o resíduo entre água e tolueno. Tornou-se a fase aquosa básica pela adição de uma solução de hidróxido de sódio 2 M, separou-se e acidificou-se com ácido clorídrico Ξ M. Recolheu-se o sólido formado por filtração e recristalιzou-se em metanol, obtendo-se o 6-metoxi-4-oxo-3--tiocromanoglioxilato de metilo, p.f. 35-39°C. b) Aqueceu-se uma mistura de 6-metoxi-4-oxo-3-tiocromano-glioxilato de metilo (6,2 g ) e pó de vidro (2,8 g), a 180°C durante 30 minutos, com agitação. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, extractou-se com acetona ebu.liente e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e retomou-se o resíduo em 2--propanol quente, depois filtrou-se a quente para remover o resíduo. Arrefeceu-se o filtrado e filtrou.-se, obtendo-se o 6--meto:-íi-4-oxo-3-tiocrornanocarbowilato de metilo, p.f. 61-65°C. c) Adicionou-se uma solução de 6-roetaxi-4-axo-3-tiocromano-carboxilato de metilo (1,0 g) em tolueno (10 ml) a uma solução de sódio (0,4 g) em metanol seco <15 ml), com agitação, fiqueceu-se a mistura ao refluxo durante 10 minutos, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se iodeto de metilo (1 ml) . Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas, com agitação, e, depois, deixou-se à temperatura ambiente durante IS horas. Neutralizou-se a mistura com ácido acético glacial e, depois, evaporou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se o resíduo a água e extractou-se com tolueno. Lavaram-se os extractos de tolueno -47- 7Ξ 1Ξ1

Jpf

Re-f; EJS/MAK/P/S98 combinados com solu.ção saturada tíe bicarbonato de sódio, depois com água, secaram-se e evaporaram-se sob pressão reduzida. Separou-se o resídu.o por cromatogra-fia "-flash" em sílica, usando acetato de etilo/éter de petróleo <p. eb. eO-SO°C, 1 s4) como -fase móvel. Recristalizou-se o sólida obtido em acetato de etilo/éter de petróleo (p.eb. 60-30°C), obtendo-se o 6-metoxi-S-metil-4-οχσ--3-t iocromanocarhoxi lato de metilo, p.f. 66-73°C. EXEMPLO 3 a) Aqueceu-se uma mistura, agitada, de 4-metoxit iofenol (20 g), etox imet ilenomalonato de dietilo (£9,3 ml) e hidroçenossul-fato de potássio (0,4 g) , a 160-170°C, durante 2 horas. Adicionou-se ácido pol ifos-fórico (152 g) à mistura reaccional e aqueceu-se a 80-90°C, durante 1 hora. Adicionou-se a mistura reaccional a água, extractou-se com éter, combinaram-se os extractos etéreos e secaram-se. Após remoção do solvente, recristalizou-se o sólido obtido em acetato de etilo/éter de petróleo (p. eb. 60-80°C) e obteve-se o 6-metox i-4--axo-4-H-tio-cromeno-S-carboxilato de etilo, p.f. 102-104°C. b) Adicionou-se cloreto de cobre (150 mg) a uma mistura, agitada, de 6-metoxi-4-oxo-4-H-tiocromeno-3-carboxilato de etilo (4 g) em tetra-hidrofurano (40 ml), sob azoto a -73°C. Adicionou-se, lentamente uma solução de brometo de metiImagnésío em éter, 3 M (5 ml), mantendo a temperatura abaixo de -65°C e, depois, deíxou.-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se a mistura reaccional a éter/ácido clorídrico £ M, extractou-se a -fase aquosa com éter, secaram-se os extractos etéreos combinados e obteve-se o produto em bruto. Por puri-ficação por cromatogra-fia "-flash" sobre sílica, usando VA de metanol/diclorometano corno -fase móvel , obteve-se o 6-metoxi-2-metil-4-oxo-3-tiocromanocarboxilato de etilo na -forma de um óleo.

7Ξ 1S1

Ref: EJS/MAK/P/E98 -48-

Preparação de novos compostos de fórmula XIIb EXEMPLO 4

Adicionou-se piridina (1E g), gota a gota, durante 3-5 minutos, a uma solução agitada de £,£-dimet i1-1,3-dioxano-4,6--díona (£0 g) em diclorometano <830 ml), a 0°C. Agitou-se a solução resultante a Q°C, durante 10 minutos e, depois, mantendo a temperatura a 0-8°C, adicionou-se cloreto de 3- -metoxicarboniIpropionilo (££,8 g), gota a gota. Após a adição, agitou-se a mistura a 0°C, durante 60 minutos, depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se a esta temperatura durante 18 horas. Lavou-se a mistura com ácido clorídrico 1 M, depois com água, secou-se e evaporou-se, obtendo-se o 4-(E,E-dimeti1-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-i1)-4-oxobuti-rato de meti lo na -forma de um óleo viscoso. EXEMPLOS 5-15

De um modo semelhante ao descrito no Exemplo 4, preparou-se um composto de fórmula Xllb pela reacção de 8 ,E-dimeti1-1,3--dio:'.ano-4,6-diona (XIX) com R15COCI (sendo R15 como se definiu) como se sumariza na Tabela 1 seguinte: 72 121 Ref: EJS/MAK/P/293 /.· // '"

,·νΛΤ -49-TABELft 1

Quantidades de Reagentes P.í. do Notas Ex r16 XIX R16CGCl Piridina Dicloro- Xllb íg) (g) metano (°C5 (ml) 5 CHgPh 10,0 11,8 12,0 120 - (1) 6 CHgCPh 10,0 11,2 12,0 120 - (1) 7 ciclo-hexilo 10,0 11,0 12,0 120 - (1) 8 cidopropilo io,0 7,8 12,0 120 - (1) 9 4-metox ifenetila 13,7 13,8 16,1 ml 210 - (1) 10 4-dorotenoximetilo 10,0 11,9 ml 12,3 ml 132 115 - 116 (2) 11 3-met ilfenet i lo 14,0 17,7 16,5 ml 200 - (6) 1E ciclapentilmetila u,o 13,4 13,3 280 - (4) (3) (1) 13 2-metilfenoximetilo 10,0 15,0 12,0 250 88 - 90 (5) 14 E-metiltíoetilo 20,0 21,2 24,6 ml 290 - (1) (6) 1C lu metoximetilo 10,0 8,1 12,0 120 -

Notas 1) Produto na forma de um óleo viscoso. Ξ) Após lavagem com ácido clorídrico e água, recolheu-se o produto sólido por filtração. 2) Realizou-se a reacção sob azoto. 4) Purificou-se o produto em bruto por cromatografia "flash", usando diolororneiano como fase móvel. 5> Purificou-se o produto em bruto DGr trituração com álcool desnaturado quente e recolheu-se o produto sólido por evaporação. 6) Após lavagem com ácido clorídrico e água removeu-se o solvente, obtendo-se um sólido escuro 72 121

Ref: EJB/MAK/P/S9S

-50-

Os compostos preparados nos Exemplos anteriores são os seguintes: 5 Ξ ,2-dimeti1-5-fenilaceti1-1,3-dioxano-4,6-diona 6 2 ,2-dimet i 1-5-fenoxiacet i 1-1 ,3-dioxano-4,6-diona 7 5-cicta-he:;i Icarboni 1-2,2-dimet i 1-1 ,3-dioxana-4,6-diona 3 5-c icloprop iIcarboni1-2,2-dimet i1-1,3-dioxano-4,6-diona 9 2,2-dimet i1-5-C3-(4-metoxífeni1)propioni13-1,3-dioxano-4,6--d iona 10 5- (4-cloro-fenox iacet i 1) -2,2-dirnet i 1-1 ,3-d ioxano-4,6-diona 11 8 ,2-d irnet i 1-5-E2- (3-mat i 1 f eni 1) prop í oni 1 3-1 ,3-d ioxano-A ,6--d iona 12 5-(8-c iclopenti1-1-hidroxiet i1 ideno)-2,2-d irnet i1-1,3-dioxano--4,6-diona 13 5-l 1-hidro;: i-2- (2-met i1fsnoxi)et i1 ideno]-2,2-dimet i 1-1 ,3--dioxano-4,6-diona 14 2,2-dimet i1-5-(3-mei iIt iopropioni1)-1,3-dioxano-4,6-diona 15 5-metoxiaceti1-2,2-dirneti1-1,3-dioxano-4,6-diona

Preparação de novos compostos de fórmula XI EXEMPLO 16

Saturou-se uma mistura, agitada, de cianoacetato de propilo (30,5 g), propanol seco (18,5 g) e éter seco (134 ml), com ácido clorídrico, a 0-5°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e deixou-se a esta temperatura durante 66 horas. Após evaporação sob pressão reduzida, agitou-se o óleo residual, assim obtido, e aqueceu-se a 45-50°C, em propand seco (ISO ml), durante 24 horas. Após arrefecer até á temperatura ambiente, adicionou-se éter seco (200 ml) e filtrou-se a mistura. Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo que foi destilada sob pressão reduzida para se obter o arte(propaxicarboni1)acetato de tripropilo, p. eb . 165-175°C (5 mmHg , 666 Pa) . 72 121 ^ '

Ref: E J S/ΜAK/P/298 , -51- EXEMPLQ 17 a) Saturou-se uma mistura agitada de cianoacetato de isopropilo (15,0 g) e metanol seco (4,2 g> com ácido clorídrico, a 0-5°C. Adicionou-se éter seco á mistura reaccional, recolheu-se o produto sólido por -filtração e lavou-se com éter, oh tendo-se o hidrocloreto de isopropoxicarbonilaceiimidato de metilo. b) Ag í tou-se uma mistura de hidrocloreto de isopropoxicai— bonílacetimidato de metilo (17 g) e metanol seco (52,7 ml), durante 20 minutos. Adicionou-se éter seco (290 ml), agitou-se a mistura e aqueceu-se ao refluxo, durante IS horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C, filtrou-se e lavou-se o filtrado com solução de carbonato de sódio a 10% (300 ml), solução saturada de carbonato de sódio (50 ml), secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida, obtendo-se o orto(isopropoxicarbonil)acetato de trimetilo na forma de um óleo. EXEMPLO 13 a) Saturou-se uma solução de metiltioacetonitrilo (100 g) s metanol (47 ml) em éter seco (644 ml), com ácido clorídrico, a 0-5°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, durante 16 horas. Recolheu-se o produto sólido resultante por filtração, lavou-se e secou-se, obtendo-se o hidrocloreto de metiItioacetimidato de metilo na forma de um sólido pegajoso. b) Agitou-se uma mistura de hidrocloreto de metil-tioacetimidato de metilo e metanol (551 ml), a 35-45°C durante três horas e, depois, deixou-se á temperatura ambiente durante 72 horas. Depois filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado, obtendo-se um óleo contendo um pouco de sólido que se removeu por filtração através de algodão em rama, para se obter o orto(metilíio)acetato de trimetilo na forma de um óleo, p. eb . 96-104°C (5 mmHg, 666 Pa). -52- -52- c; 72 1Ξ1

Ref: EJS/MAK/P/29S

Freparagão de novos compostos de fórmula X EXEMPLO 19 a) Aqueceu-se, ao re-f luxo, uma mistura agitada de 4--hidroxi-5-metoxicumarina (6,5 g), 4-clorofenil-hidrazina (7,3 g) e tolueno seco (66 ml) , com remoção da água -formada na reacção. Por arrefecimento formou-se um sólido que se recolheu por filtração, obtendo-se a 4-C2-(4-clorofenil)hidrazino]-5--metox icumar í na , p.f. 2Q6-209°C. b) Aqueceu-se, ao refluxo, uma mistura de 4-C2-(4--clorofenil)hidrazino3-5-metoxicumarina (1,6 g), solução aquosa de hidróxido de sódio 5 Μ (1 ml) e álcool desnaturado (100 ml), durante 4 horas. Após arrefecimento filtrou-se a mistura. Evaporou-se o filtrado até à secura e distribuiu-se o resíduo entre diclorometano e água. Separou-se a fase de diclorometano, seccu-se e concentrou-se, obtendo-se, após filtração, a 1-(4--clorofeni1)-3-<2-hidroxi-6-metoxifenil)-2-pirazolin-5-ona, p.f. 1S5-1SS°C. EXEMPLO 20 a) Aqueceu-se, ao refluxo, uma mistura agitada de 4--hidrcxi-6-metoxicumarina (9,2 g) e 4-clorofenil-hidrazina (10,2 g> em tolueno seco (32 ml), durante 5,5 horas, com remoção da água formada durante a reacção. Adicionou-se mais 4-clorofenil--hidrazina (5,0 g) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante mais 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e recolheu-se o sólido formado por filtração, obtendo-se a 1-(4-clorofenil)-3-(E-hidroxi-5-metoxifenil)—2-pirazoli n-5-ona, p.f. 197-203°C. b) Agitaram-se 1-(4-clorofenil)-3-(2-hidroxi-5-metoxife- nil)-2-pírazolin-5-ona (5,5 g), cloreto de alumínio (9,35 g) e xileno seco (66 ml) e aqueceram-se a 100°C, durante 1 hora. Após arrefecimento, removeu-se o xileno por decantação e -53- -53- /, > / 72 121

Ref: EJS/MAK/P/293 adicíonou-se ao resíduo uma mistura de ácido clorídrico 2 M (90 ml) e gelo (200 g) . Após trituração recolheu-se o sólido -formado por -filtração, secou-se e, depois, recristalizou-se em metanol, obtendo-se a 1- (4-clorofeni 1) -3- (2 ,5-di-hidroxifeni 1) -2-pirazol in--5-ona, p.-f. 220-225°C (com decomposição). EXEMPLO 21 a) Aquecau-se, ao refluxo, uma mistura agitada de 4- ~hidrox i-S-meiox icumar i na (10,0 g) , 4-tr i-f luar ame t ilfen.il--hidrazina (22,9 g), tolueno seco (375 ml) e ácido p- -toluenossul-fónico (0,2 g) , durante um total de 25 horas (com armazenamento intermitente à temperatura ambiente durante um total de 130 horas), período durante o qual se adicionou uma porção adicional de ácido p-toluenossul-fónico (0,2 g) , após 7,5 horas de aquecimento ao refluxo, e depois ma is 4- -tri-fluorameí il-fenil-hidrazina (5 g) e ácido p-toluenossul-fónico (0,2 g) após aquecimento ao re-f luxo durante 13 horas. Após arre-fecimento até à temperatura ambiente -filtrou-se a mistura reaccional e recristalizou-se o sólido com acetonitrilo com filtração a quente. Ferveu-se o sólido, em diclorometano e filtrou-se a quente, obtendo-se a 6-metoxi-4-C2-(4--trifluGrometilfenil)-hidrazino3cumarina em bruto. b) Agitou-se uma mistura de 6-metoxi-4-[2-(4- -tri-flucrometilfenil)hidrazino3cumarina em bruto (3,5 g) , ácido clorídrico 5 M (3,5 ml) e álcool desnaturado (S2 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 29 horas. Após arrefecimento, recolheu-se g sólido formado por filtração, obtendo-se a 3-(2-hitíroxi-5--metoxifeni1)-1-(4-trifluoromet iIfeni1)-2-pirazolin-5-ona, p.f . 212-216°C. c) Aqueceu-se, ao refluxo, urna mistura agitada de 3-(2--hidroxi-5-metoxifenil)-1-(4-trifluoromet iIfeni1)-2-pirazolin-5--ona (2,0 g) e ácido bromídrico aquoso (437., 200 ml) , durante 2 horas. Filtrou-se a mistura reaccional a quente e recristalizou--se o sólido recolhido em álcool desnaturado aquoso, obtendo-se a

Ref: EJS/MAK/P/298 -54- ,'i»

1-(4-trifluorometilfeni1)-3-(2,5-di-hidroxifeni1)-2-pirazolinona, p.f. 253-257°C. EXEMPLO 22 a) Aqueceu-se ao refluxo uma mistura agitada de 4-hidraxi--6-metox icumarína (17,1 g) , 4-bromofenil-hidrazina (25,0 g) e tolueno seco (ISO ml), durante 3 horas. Adicionou-se uma outra porção de hidrazina (25,0 g) e continuou-se a aquecer ao ref luv;o durante mais 3 horas. Arre-feceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e, após filtração, digeriu-se o sólido recolhido com diclorometano ebuliente e depois filtrou-se a quente. Concentrou-se o filtrado, arrefeceu-se e filtrou-se, obtendo-se a 1- (4-bromofeni 1 > -3- (2-hidrox i-5-metoxifenil) -2--pirazo1in-5-ona, p.f. 197-200°C. b) Aqueceu-se uma mistura agitada de 1-(4-bromofeni1)-3-(2- -hidroxi~5-metoxifenil)-2-pirazolin-5-ona (5,4 g), cloreto de alumínio (3,2 g) e xileno seca (60 ml), num banho de vapor, durante 5 horas, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e mantave-se a esta temperatura durante IS horas. Removeu-se o xileno por decantação e obteve-se uma goma que se tratou com ácido clorídrico diluído (117 ml) e gelo. Recolheu-se a goma solidificada por filtração e lavou-se com água e éter de petróleo (p. eb. 60-800C) . Purificou-se o produto em bruto por cromatogra-fia "flash" em sílica, usando tolueno/ácido acético (9:1) como fase móvel. Combinaram-se as fracçSes apropriadas, lavaram-se, secaram-se e evaporaram-se, e obteve-se um sólida que se recristalizou em álcool desnaturado aquoso obtendo-se, assim, a 1-(4-bromofeni1)-3-(2,5-di-hidroxifeni1)-2-pirazolin-5-ona, p.f. 237-239°C. EXEMPLO 22 a) Aqueceu-se ao refluxo uma mistura agitada de 4-hídroxi-fe~metoxicumar ina (15 g) , 3,4-diclorofeni l-hidrazina (23,8 g) e tolueno seco (200 ml), durante 5 horas. Adicionou-se -55- \to 72 121

Ref: EJS/MAK/P/29S mais ama porção de hidrazina (12,4 g) e continuou-se o aquecimento ao refluxo durante ma is 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até á temperatura ambiente e, após -filtração, digeriu-se o sólido recolhido com diclorometano e, depois, secou-se obtendo-se a 1-(3,4-diclorofeni l) -3- (E-hidroxi-5--metox i -feni 1) -2-p irazolin-5-ona , p.-f. 210-211 °C . b) Aqueceu-se uma mistura agitada de l-(3,4-diclorofenil>--3-(2-h idrox i-5-metoxifenil) -2-pirazol in-5-ona (20 g) , cloreto de alumínio (34 g) e x i leno (280 ml), num banho de vapor durante 6 horas. Removeu-se o xileno por decantação e adicionou-se a mistura restante a uma mistura de gelo e ácido clorídrico 1 M, com agitação. Agitou-se a mistura durante uma hora, armazenou-se à temperatura ambiente durante 18 horas e filtrou-se, obtendo-se a 1-(3,4-d iclorofenil)-3-(2,5-di-h idrox i fenil>-2-p irazolin-5-ona. EXEMPLO 24

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura agitada de 4- -hidroxicumarina (14,3 g) e 4-clorofenil-hidrazina (18,9 g) em tolueno seco (150 ml), durante 2,5 horas, com remoção da água produzida durante a reacção. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e, depois, filtrou-se para recolher o prcduto sólido, obtendo-se a l-(4-clorofenil)-3-(2-hidroxifenil)--2-pirazolin-5-ona , p.f. 183-185°C. EXEMPLOS 25-34

De um modo similar ao descrito no Exemplo 24, preparou-se um composto de fórmula X pela reacção de um composto de fórmula XVI (em que X é oxigénio, Rg e Rgi são hidrogénio e R^o é como se define) com um composto de fórmula XV (em que Z é -CH=, Rg' é hidrogénio e R7 e Rg são como se define) como se sumariza na Tabela 2 seguinte. 72 121 Re-f: EJS/MAK/P/298

-56- TABELA 5 XVI XV Quantidades de Reagentes Tempo de Pf de X Notas Exemplo — refluxo Í°C) R10 R7 Rg XVI XV Tolueno (horas) (g) cg) (ml) 25 H Cl Cl 17,2 18, B 174 4,3 196-200 (1) 26 6-F Cl H 6,0 7,8 60 2,5 180-183 (2) 27 H Br H 11,6 20,1 100 2,2 Í95-Í98 (1) 23 H F H 15,0 11,7 153 4,2 170-173 (1) 29 Hfe Cl H 17,6 21,4 150 4,0 232-284 (1) 30 H cf3 H 2,0 3,0 15 4,0 174-177 (1) (3) 31 H och2 H 23,1 21,7 500 2,0 133-131 (4) (5) 32 H CHS H 13,4 11,1 100 2,0 180-182 (4) (5) 33 H H Cl 5,0 4,9 50 2,0 146-148 (4) (5) 34 5-OH Cl H 10,0 10,0 200 4,5 268-271 (6)

Notas 1) Aqusceu-se o sólido, recolhido por -filtração, com diclorometano, -filtrou-se a quente e, por arre-fecimento, precipitou-se o produto sólido. S) Concentrou-se o -filtrado sob pressão reduzida até que a cristalização ocorresse. 3) Evaporaram-se os extractos de diclorometano até à secura. 4) Dei ;-;ou-se a solução reaccional arrefecer e aqueceu-se c sólido, obtido após a evaporação, com diclorometano. 5) Recristalização em acetonitrilo. 6) Ferveu-se o sólido, recolhido por filtração, com álcool desnaturado/água (2:1), arrefeceu-se e recolheu-se g produto sólida por filtração.

J -57- ,fl% -~’*gaçS9·.

Re-f: EJS/MAK/P/298 ~ '*'

Os compostos preparados nos Exemplos anteriores são os

sequi ntes Ocr l-<3 26 1 - (4- -ona 27 1 - < 4 L— w 1- (4· 29 1- (4 30 3- (2· -ona C? 1 C3 * 3-(2 op Wh·» 3-(2 WW 1 — <3 34 1- (4 EXE MPLOS ii l) -3- (2-h idrox i-5-rnet i 1-íeni 1) -2-pirazolin-5-ona .droxi-feni 1) -1- (4-metoxi-feni 1) -S-pirazol in-5-ona .droxi-fenil)-1-(4-metiIfeni1)-E-p irazoli n-5-ona 3-c iorofeni1>-3-(2-hidroxifeni1>-S-pirazolin-5-ona 1- (4-cloro-feni 1) -3- (2,6-di-hidrox i-feni l) -2-pirazol in-5-ona

De um modo similar ao descrito no Exemplo Ξ4, preparou-se um composto de -fórmula X pela reacção de um composto de -fórmula XVI (em que X é oxigénio, R9 e R31 são hidrogénio e Rjo é como se de-fine) com um composto de -fórmula XV (em que Z é -N= e R7, R3 e R3-' são como se de-fine) como se sumariza na Tabela 3 seguinte. -58- -58- Q w 72 121

Ref ; EJS/MAK/P/28 ca TABELA Ξ XVI XV Quantidades de Reagentes Tempo de Ff de X Notas Exemplo — - refluxo (°C> R?q R7 Rg Meio de (horas) XVI XV refluxo (g) (g> (ml) 35 H CFg l] H 4,9 8,0 (lc)60/60 16 196-198 36 H H Cl H 3,1 4,0 (la)90 2,5 204 37 H Cl H H 3,1 íld)30 5 170-179 (2) (3) 38 H H cf3 H 3,1 5,0 (lc)50/50 4,3 193-195 29 H H H Cl 5,7 7,5 (lb)400 16 211-213 (4) 40 H *3 Cl H 2,0 4,0 (ld)25 2 200-206 41 H Br H H 2,4 3,8 (ld)25 2,5 188-190 (5) 42 5-GH Cl H H 15,0 15,0 íld)150 4 218-220 (2! (6) (7) 43 6-F cf3 H H 10,0 14,8 (ld!190 2,5 191-193 (8)

Notas 1) Aqueceram-se os reagentes ao refluxo em: a) acetato de et ilo b) xíleno c) tolueno/acetato de etilo d) tolueno 2) Adicionou-se acetato de etilo (50-100*/ do volume de tolueno) à mistura em reluxo, após 20 minutos. 3) Recristalizaçâo em etanol. 4) Arrefeceu-se a mistura reaccional e evaporou-se. Digeriu-se o sólido obtido com acetato de etilo e filtrou-se a quente. Evaporou-se o f i1 trado e purificou-—se o óleo obtido por crornatografia "flash" em sílica, usando 2*/ de metanol /d ic lorornetano como fase móvel. 72 121 //7

Ref: EJS/MftK/P/298

Combinaram-se as fracçães adequadas e evaporaram-se, obtendo-se um sólido que se recristalizou em acetato de st ilo. 5) Ferveu-se o produto em bruto com etanol e filtrou-se duas vezes. 6) Adicionou-se uma outra porção de hidrazina (2,0 g) após 3 horas. 7) Decantou-se a mistura reaccional quente, concentrou-se e filtrou-se. Suspendeu-se o sólida recolhido em éter dietílico (300 ml) e extraciou-se com solução de hidróxido de sódio S,5 M. Combinaram-se os extractos, lavaram-se com éter dietílico e depois acidificaram-se com ácido clorídrico concentrado. Recolheu-se o produto sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se. 3) Após aquecer ao refluxo, evaporaram-se os licores de tolueno até à secura. Ferveu-se o resíduo com diclorometano, filtrou-se a quente e concentrou-se o filtrado. Por arrefecimento e raspagem obteve-se o produto sólido que se recolheu por filtração.

Os compostos preparados nos Exemplos anteriores são os seguintes i 35 3-(Ξ-h idrox ifenil)-1-(5-trifluorometil-E-piridil)-2- -pirazolin-5-ona 36 1-(6-cloro-E-piridil)-3-(2-hidroxifenil)-2-pirazolin-5-ona 37 1-(5-cloro-E-piridil)-3-<2-hidroxifenil)-E-pirazolin-5-ona 3S 3-(2-hidroxifenil)-1-(β-trifluoromet il-2-piridi1)-2- -p irazoli η-5-ona 39 1-(4-cloro-2-ρ ir id il)-3-(2-hidroxi fenil)-2-pirazolin-5-ona 40 1-(6-c1oro-5-trifluorometil-2-pir id il)-3-(2-hidroxifenil)-2- -pirazolin-5-ona 41 1-(5-bromo-S-piridil)-3-(2-hidroxifenil)-2-pirazolin-5-ona 4E 1-(5-cloro-3-ρ iridil)-3-(2,6-di-hidroxi fenil)-2-pirazolin-5- -ona 43 3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1-(5-trifluoromet il-2-piridil)- -2-pirazolin-5-ona -60- 7Ξ 1Ε1

Re-Fs EJS/MAK/P/E98 u EXEMPLQ 44

Aqueceu-ss ao refluxo uma mistura agitada de 4--hidroxitiocumarina (4,5 g) e 4-tr if luoromet i If eni l-h idraz ina (7,0 g) em tolueno seco (47 ml), durante 4,5 horas, sob azoto, adicionando-se mais hidrazina (1,5 g) apôs E horas, com remoção da água produzida durante a reacção. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se e guardou-se o filtrado à temperatura ambiente durante IS horas. Evaporou-se o filtrado, dissolveu-se o resíduo sólido em diclorometano e lavou-se a solução com água, secou-se e concentrou-se, lavou-se o sólido obtido com diclorometano e obteve-se a 3-(S--mercaptofeni1)-1-(4-trifluorofenil)-E-pirazolin-5-ona, p.f . 161-164°C.

Preparação de novos compostos de fórmula II' EXEMPLO 45

Aqueceu-se uma mistura agitada de 1-(4-clorofeni1)-3-(S--h idrox ifenil)-E-pirazolin-5-ona (Ξ,9 g) e de orto(propoxi- carbonil)acetato de tripropilo (8,7 g), a 145-150°C, durante 40 minutas. Arrefeceu-se a mistura a menos de 100°C e diluiu-se com álcool desnaturado. Recolheu-se o produto sólido por filtração obtendo-se o S-(4-clorofeni1)-3-oxo-E,3-di--hidroC 1IbenzopiranoC4,3-çlpirazole-4-acetato de propilo, p.f. 138-140°C. EXEMPLO 46

De um modo similar ao do Exemplo 45, aqueceu-se uma mistura de 1-(4-clorofeni1)-3-(E,5-di-hidroxifenil)-E-pirazolin-5-ona (6,6 g) e orto(isopropoxicarbonil)acetato de trimetilo, a 140°C durante S horas, depois arrefeceu-se, filtrou-se e lavou-se o produto sólido com éter, obtendo-se o S-(4-clorofenil)-8--hidroMÍ-2-oxo-E,3-di-hidroC1lbenzopiranoC4,3-ç3p irazole-4-aceta-to de isopropilo, p.f. EE4-EE5°C. 72 1S1

Ref: EJS/MAK/P/S98 Λ -βί~ EXEHPLQ 47

Aqueceu-se uma mistura agitada de 1-(4-clorofeni1)-3-(2--hidroxífeni 1) -S-pirazol in-5-ona (2,9 g) e orto (etoxicarboni 1) -acetato de trietilo (7,0 g), a 130-135°C durante 10 minutos, depois arreteceu-se e diluiu-se com éter. Recolheu-se o sólido obtido por filtração, obtendo-se o 2- (4-clorofeni 1) -3~o;<o-2 ,3-di--hidro[l]ben2apiranot4,3-c_]pirazole-4-acetato de etilo, p.f. 159-161°C. EXEMPLOS 48-60 como se sumariza

De um modo similar ao descrito no Exemplo 47, preparou-se um composto de fórmula II' (em que Rg' é hidrogénio e Ra é COOCgHg) pela reacção de um composto de fórmula X (em que Z é -CH=, Rg> e Rq representam hidrogénio e X, R7, Rg e R^q são como se define) com orto(etoxicarboni1)acetato de tr iet ilo (XI) , na Tabela 4 seguinte: -62-

-62- Ref: EJS/MAK/P/29S .. . .*** TABELA 4 X Quantidades de reagentes Tempo de • aquecimento P.f. de Notas II' Exemplo x r7 r8 r10 x xi (minutos) (°C) (g) (g) 48 0 Cl H 5-OH 5,8 13,5 15 237-239 (1) 49 0 Cl H 5-F 3,¾ 7,¾ 10 150-152 50 0 Cl H 5-CH3 2,1 6,0 15 144-147 (1) 51 0 Cl Cl H 3,8 7,8 10 153-154 52 0 Br H H 4,2 8,9 10 150-152 53 0 F H H 1.2 3,1 10 152-154 54 0 Cl H 6-DH 3,4 7,9 60 173-175 (3) 55 0 cf3 H H 3,6 7,9 20 143-146 (1) (2) 56 0 och3 H H 4,8 7,9 15 150-151 57 0 CHo w H H 0,5 1,8 15 153-154 58 D H Cl H 0,5 1,6 15 172-174 59 0 Cl H 6-OCH3 3,1 9,1 15 205-206 60 ε *3 H H 1,1 2,7 10 143-144

Notas à Tabela 4 í) Temperatura de aquecimento = 140-150°C. 2) Após diluição com éter e filtração, agitou-se o produto sólido com diclorometano e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e triturou-se o sólido obtido com éter. 3) Apôs armazenamento durante IS horas adicionou-se- uma outra porção de orto-éster (5 g) e aqueceu-se a mistura durante mais 60 minutos. Triturou-se a mistura com éter e recolheu-se o produto sólido por filtração. -63-

-63- 72 121 Ref: EJS/MAK/P/29S / -- · - ' ./~· >' Ο 3

Os compostas preparados nos Exemplos anteriores -foram os seguintes: 48 2-(4-clorofeni1)-8-hidraxí-3-oxo-2,3-di-hidroE1Ubenzopirano-C4 ,3-c3pirazole-4-acetato de etilo; 49 2- (4-cloro-feni l) -8—f luoro-3-oxo-2,3-di-hidroC 1 Ibenzopirano-E4,3-ç_3p irazole-4-acetato de etilo; 50 2-(4-clorofeni1)-8-met il-3-oxa-2,3-di-hidroC1]benzopirano-C4,3-ç]pirazole-4-acetato de etilo; 51 2-·- (3,4-d ic loro-feni 1) -3—oxo-E ,3—di-h idroC 1 3benzop iranoC4 ,3--ç3-pirazole-4-acetato de etilo; 52 2- <4-bromo-feni 1) -3-oxo-E,3-di-hidroC 13benzopiranoC4 ,3-ç_3-pirazole-4-acetato de etilo; 53 2- (4—f luoro-feni 1) -3-oxo-2,3-di-hidroC 1 DbenzopiranoC4,3-ç_3-pirazole-4-acetato de etilo; 54 2- (4-clorof eni 1) -9-hidroxi-3-oxo-2,3-di-hidroC 1 Ubenzop irano-C4 ,3-ç_lp irazole-4-acetato de etilo; 55 3-ΟΧΟ-2-(4-tr ifluorometi1feni1)-2,3-di-hidroC1Ubenzopirano- C4,3-ç.lp irazole-4-acetato de etilo; 56 2-(4-metoxifenil)-3-oxo-2,3-d i-hidroC1Ibenzop iranoC4,3-c3-pirazQle-4-acetato de etilo; 57 2-(4-met i 1 f eni 1) -3-oxo-E ,3-di-hidroC 1 3benzop iranoC4,3-c_3-pirazole-4-acetato de etilo; 58 2-(3-clorafenil)~3-oxo-2,3-di-hidroC1IbenzopiranoC4,3-cl-pirazole-4-acetato de etilo; 59 2-(4-clorofeni1>-9-metoxi-3-oxo-E,3-di-hidroE1Ubenzopirano-C4 ,3-ç_]pirazole-4-acetato de etilo; 60 3-oxo-E-(4-trifluorometi1feni1)-2,3-di-hidroC13benzot íopi-ranoC4,3-c.lp irazale-4-acetato de etilo. EXEMPLOS 61-65

De um modo similar ao descrito no Exemplo 47, preparou-se um composto de fórmula II' (onde Ra e Rg/ são hidrogénio) pela reacçâo de um composto de fórmula X (onde X é oxigénio, Z é -CH=; Rg > e Rg representam hidrogénio e R-7, Rg e Rjq são como se

72 121

Ref: EJS/MAK/P/E9S -64- de-fine) com ortcacetato de trietilo (XI), como se sumariza na Tabela 5 seguinte. TABELA 5 X Quantidades de reagentes Tempo de P.f. de Notas aquecimento II' Exemplo R? Rg R10 X XI (minutos) («0 <g> <g) 61 Cl H 6-OCH3 1,1 1,9 25 226-230 62 Cl H 5-OH 1,4 5,6 10 315-319 63 Π wi Cl 5-OH 17,5 23,2 30 260(d) 64 Br H 5-OH 1,2 í,8 ml 15 303-305 65 CFo w H 5-OH 0,4 0,7 ml 15 27E-E74 (1) (d) = decomposição

Notas 1) Temperatura de aquecimento = 140-150°C.

Os compostos preparados nos Exemplos anteriores são os seguintes: 61 2- (A-cloro-feri 1) -9-metox i-4-rnet ilC13benzopiranoC4,3-ç_3-p irazol-3(EH)-ona; 62 2- (4-c loro-feni 1) -S-h idrox i-4-met ilE13benzopiranoC4,3-c3-p írazol-3(EH)-ona; 63 2-(3,4-diclorofeni1)-S-hidrox i-4-meti1C1IbenzopiranoE4,3-ç3-pirazal-3(EH)-ona; 64 2- (4-broiTio-feni 1) -S-h idrox i-4-rnet i 1 E 1 Tbenzop iranoE4 ,3-o3-p irazol-3(EH)-ona; 65 S-h idrox i-A-met i 1-2- (A-tr if luoromet i 1 -feni 1) [1 Ibenzop irano-E4,3-c]p irazol-3(EH)-ona. ·' \ 72 121 Ref: EJS/MAK/P/E98 .nCv\

-65- EXEMPLQ 66

Colocou-se uma mistura de 2-(4-clorofenil)-3-metoxi-4--met i 1 [ 1 3benzopiranoC4,3-ç_3pirazol-3 (2H) -orta (0,5 g) e cloreto de alumínio (0,73 g) em xileno seco <4,3 rnl), num banho de óleo pré-aquec ido a 100-110°C, durante 35 minutos. Após arrefecimento, adicionou-se ácido clorídrico 2 M (10 ml) e gelo à mistura reaccional. Recolheu-se, por -filtração o sólido amarelo formado, obtendo-se a 2- (4-clorofeni 1) -9-hidroxi-4~met i 1 C13benzopira.no- C4,3-c3pirazol-3(2H)-ona, p.f. 213-215°C. EXEMPLO 67

Adicionou-se uma solução de 3,4-diclorofenil-hidrazina (3,2 g) em xileno (75 ml) a uma mistura de 6-metox i-3-metil-4-oxo~3--tiacromanocarhoxilata de metilo (2,0 g) e ácido p-toluenos-sulfónico (0,4 g) em xileno (50 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 22 horas, sob azoto, com remoção da égua formada durante a reacção. Arrefeceu-se a mistura e evaporou-se sobre pressão reduzida. Separou-se o resíduo, duas vezes, por cromatografia "flash" em sílica usando, como fase móvel, primeiro diclorometano e depois diclorometano/éter de petróleo (p. eb. 40-60°C, 1:1). Cristalizou-se o óleo obtido em 2-propanol , obtendo-se a 2- (3,4-diclorofenil) -S-rnetox i-3a-met i l-3a ,4-di-h i-droC 1 Ifcenzoi iopiranoC4,3-ç_3-pirazol-3 (2H) -ona , p.f. 73-76°C . EXEMPLOS 63-71

De um modo similar ao descrito no Exemplo 67, preparou-se um composto de fórmula 11' (em que X é enxofre, Z é -CH=, Rg é hidrogénio e Riq/ é S-metoxi) pela reacção de um composto de fórmula XIV (apresenta-se um exemplo preparativo do composto ds partida) com um composto de fórmula XV (onde Rg/ representa hidrogénio e R7 e Rg são como se define), como se sumariza na Tabela 6 seguinte. Em todos os casos usou-se 0,4 g de ácido p--toluenossulfónico na reacção. —66— 72 121

Ref: EJS/MAK/P/29S TABELA 6

Quantidades de Reagentes Tempo de P.f. de Mas -- refluxo I' Εχ. do Composto XV XIV XV Xileno (horas) (°C) de partida R7 Rg (g) íg) (ml)

XIV 6B 2 *3 H 5,5 7,3 200 16 147-148 (ia) (2) 69 0 u Cl H 5,0 13,5 Ξ00 16 147-149 (la) (2) 70 2 F H 5,0 6,1 200 16 174-176 (1b) (2) 71 0 w CFo u H 5,3 5,0 200 13 130-191 (la) (3) * (4a) 71a 0 w Cl Cl 16, E 18,5 400 2 192-193 (4b) (la) 1) Processo de purificação por cromatografia "flash" única, usando como fase móvel : a) diclGrometano. b) d iclorometano/metanol (99,5:0,5). 2) Recristalização em álcool isopropí1ico. 3) Usou-se 0,2 g de ácido p-toluenossulfónico. 4) Filtrou-se a mistura reaccional a) concentrou-se o filtrado, obtendo-se urn sólida que se cristalizou em metanol ; ou sujeitou-se a b) evaporou-se o filtrado obtendo-se um sólido que se cristalizou em metanol e, depois, cromatografia "flash".

72 121

Re-F: EJS/MAK/P/E98 -67-

Os compostos preparados nos Exemplos anteriores são os seguintes: 63 S-metoxi-3a~met i 1-2- (4-tr ifluoromet i Ifeni 1 > -3a ,4-di-hidro- C 1 Ibenzot iop iranoC4 ,3-c_3pirazol-3 (2H) -ona 69 2-(4-clorofeni1)-8-metoxi-3a-met1l-3a,4-d i-hidroC1Ibenzotio-piranoC4,3-ç3pirazol-3(EH)-ona 70 2-(4-fluorofeni1)-S-metox i-3a-metil-3a,4-di-hidroC13benzo~ t iopiranoC4,3-ç.3pirazol-3 (2H> -ona 71 S-metoxi-4-met i 1-2- <4-tr i-fluoromet i Ifeni 1) C13benzot iopirano-[4 ,3-ç.jp irazol-3 (2H) -ona EXEMPLO 72

Adícionou-se, gota a gota, íribrometo de boro (21,4 ml), (solução 1 M em diclorometano) a uma mistura de B-metoxi-3a--met i 1-2- (4-tr if luoromet ilfenil) -3a ,4-di-hidroC1 Ibenzot iopirano-[4,3-ç_3pirazol-3 C2H) -ona (4,2 g) em d ic lorometano seco (80 ml), a -70°C, com agitação e sob azoto. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se a mistura reaccional a metanol (SOO ml) e, depois, evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o óleo obtido em acetato de etilo, lavou--se com água e, depois, com solução aquosa de bicarbonato de sódio (107.), secou-se a fase de acetato de etilo e evaporou-se. Recrístalizou-se o sólido em acetato de etilo/êter de petróleo (p. eb. 40-60°C> obtendo-se a S-hidroxi-3a-meti1-2-(4-tri-f luoromet i Ifeni 1) -3a ,4-d i-hidroC 1 3benzot iopiranoC4 ,3-ç_3pirazol-3-(2H>-ona, p.f. E11-E13°C. EXEMPLOS 73-76

De um modo similar ao descrito no Exempla 72, preparou-se um composto de fórmula 1' (onde X é enxofre, 2 é -CH=, Rg é hídroqéníc e Rio' é S-hidroxi) a partir de um composto de fórmula I ' (onde Riq' é 8-metoxi; apresenta-se um exemplo preparativo do composta de partida), como se sumariza na Tabela 7 seguinte. No Exemplo 76a adicionou-se uma outra porção de tribrometo de boro à 72 121 Ref: EJS/MAK/P/298

Ai

-63— mistura reaccional, arrefecida a -70°C, coma se mostra na Tabela. TABELA 7

Quantidades de Reagentes 73 67 1,0 2,5 74 69 2,2 12,0 75 70 4,0 23,4 76 71 1,0 5,2 76a 71a 1,0 2,6 1,3 15 26 185-18B (1) 40 1 214-216 60 16 208-212 15 18 275-277 (2) (3) 15 16 312-314 (3) 24

Exemplo

Ex. do Composto Γ BBrg Diclorometano Tempo de P.f. do Notas de partida (ml) (ml) reacção produto I' (horas) F Í°C)

Notas 1) Adicionou-se uma porção adicional de BBrg (5,5 ml) após 18 horas. Após tratamento com metanol e recristalização em acetato de etilo e bicarbonato de sódio, obteve-se um resíduo que se separou por cromatografia "flash" em sílica, usando diclororneiano como fase móvel, obtendo-se um sólido que se recristalizou em éter/éter de petróleo (p. eb. 40-60°C) . 2) Adicionou-se uma porção adicional de BBro (5,2 ml) após 2 horas. 3) Filtrou-se o sólido produzido pela adição da mistura reaccional a metanol e secou-se, obtendo-se o produto.

Re-f: EJS/MAK/P/ESS -69

Os compostos preparados nos Exemplos anteriores são os seguintes; 73 3-(3,4-diclorofeni1)-S-h idrox i-3a-metil-3a,4-di-hidroElUben-zot iop iranoC4 ,3-c3p irazol-3 (EH) -ona ; 74 2- (4-clorofeni 1) -8-hidroxi-3a-met i l-3a ,4-di-hidroC 1 Ibenzo-t iop iranoC4,3-ç_3p irazol-3 (EH) -ona ; 75 S- (4-+luorofeni1) -S-h ídrox i-3a-met i l-3a ,4-d i-h idroC 1 Ibenzo-t iopiranoC4,3-ç3pirazol-3(EH)-ona; 7G S-hidroxi-4-rnet i 1-Ξ- (4-tr i f luoromet i 1 feni 1) í 1 ]benzot iopira- noC4,3-ç.]p irazol-3 (EH) -ona;

Preparação de novos compostos de Fórmula I EXEMPLOS 77-36

De um modo similar ao descrito no Exemplo 47, preparou-se u.m composto de fórmula I pela reacção de um composto de fórmula X (onde X é oxigénio, Z é -N=, Rg é hidrogénio, e R7, Rg, Rg > e são como se define) com ortoacetato de trietilo (XI), como se sumariza na Tabela 3 seguinte. -70- 72 121

Re-fs E J S /MAK/P/Ξ98

/fi A

ABELA S X Quantidades de Reagentes Tempo de P.í. de Notas aquecimento I Exemplo R? r3 %' R10 X XI (minutos) (°C) (g) tal) 77 CFg H H H 1.7 4,8 15 885-887 (1) 73 PI Ui H H H 2,0 3,1 15 848 (1) ÍS) 79 H Cl H H 1,3 4,4 15 831 (1) 80 H cf3 H H 2,0 10,3 150 176-184 (1) SI H H Cl H 1,4 15,4 60 181-186 (1) 83 CFg Cl H H 1,0 3,0 10 883-886 33 Br H H H 2,0 6,4 60 838-339 84 PI Ui H H 6-OH 4,0 10,0 30 354-355 (3) 85 CFg H H 5-F 0,1 0,6 10 865-369 86 Cl H H 5-F 8,0 7,2 15 368-863 (4) Notas 1) Temperatura de aquecimento = 140- Í50°C. 2) Rec risialização em etanol/diclorometano . O S Pur i -f iCQU-S' e o produto em bruto por croma tografia "•flash" em sílica, usando uma solução de 47. de metanol em dí cio rornetano. Combinaram "50 OS ©X tractos, triturar Sfíl“ se com diclorometano/éter de petróleo (p . eb . 40- 60 0 C) e, depoi s, com acetona e secaram-se sob pressão reduzida, obtendo-se o produto. 4) Adicionou-se uma porção adicional de ortoacetato (7,2 ml), após 5 minutos. Triturou-se o sólido, produzido a partir da mistura reaccional , com álcool desnaturado. 72 121 Re-f: EJS/MAK/P/298

t- /-· .d*. -71- EXEMPLO S7

De um modo similar ao descrito no Exempla 47, aqueceu-se uma mistura agitada de l-(5-cloro-2-piridil)-3-(2-hidroxifenil)-2--pirazolin-5-ona (1,4 g) e orto(metiltio)acetato de trimetilo (2,5 ml) a 140-145°C durante 10 minutos, depois arre-feceu-se e triturou-se com álcool desnaturado, obtendo-se a 2-(5-cloro—2--piridi1)-4-metiIt iomet ilC1IbenzopiranoC4,3-ç]pirazol-2(2H)-ona, p.-f. 217~2199C.

EXEMPLO SS

De um modo similar ao descrita no Exemplo 47, aqueceu-se uma mistura agitada de 1-(5-cloro-2-piridil)-3-(2-hidroxifenil)-2--pirazolin-5-Gna (3,0 g) e orto(etoxicarbonil)acetato de trietilo (7,3 g) , a 140-145°C durante 45 minutos, adicionando-se porçSes adicionais de ortoéster (2 x 3,7 g), após 15 e 30 minutos. Arre-feceu-se a mistura reaccional e triturou-se com éter. Dissolveu-se o sólido obtido em cloreto de metileno e passou-se através de uma coluna de Florisi^S) eluindo com cloreto de metileno. Evaporou-se o eluente e triturou-se o resíduo com éter, obtendo-se o 2-(5-cloro-2-piridil)-3-oxo-2,3-di-h idrol1Ubenzopi-ranoE4,3-c]pirazole-4-acetato de etilo, p.-f. 152-154°C. EXEMPLO 89

Adicionou-se, gota a gota, cloreto de acetilo (0,5 ml) a uma mistura agitada de 2-(5-cloro-2-piridil)-9-hidroxi-4--metilC13benzapiranaE4,3-ç3pirazol-3(2H)-ona (2,0 g) , tetra-hi-dro-furano seco (30 ml) e trietilamina (1,0 ml) a 0°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e, depois, agitou-se durante 2,5 horas. Recolheu-se o sólido por -filtração, lavou-se com água, triturou-se com etanol quente e, depois, secou-se obtendo-se o acetato de 2-(5-oiaro-2-piridit)-4-metil-3-oxo-2,3--di-hidroE13benzopiranoC4,3-ç3pirazol-9-ilo, p.-f. 252-255°C. -72- 72 121

Re-f: EJS/MAK/P/293 EXEMPLQ 90

Aqueceu-se uma mistura agitada de 2-<5-cloro-2-piridi1)-3--oxc-2 ,2-di-hidroC 1 Ibenzop iranoC4 ,3-c3p irazole-4-acetato de et i lo (1,4 g) e c iclobut ilmetanol (3,5 ml), a 150°C durante 1 hora. Dei;<ou-se a mistura reacc ional arrefecer até à temperatura ambiente, triturou-se com éter, recolheu-se o produto sólido por filtração e lavou-se com éter, obtendo-se o produto sólido por filtração e lavou-se com éter, obtendo-se o 2-(5-claro-2--pir idi 1) -3-gí:o-2 ,3-di-hidroC 13benzopirano[4,3-ç3pirazole-4—acetato de ciclobut iImet ilo, p.f. 157-160°C. EXEMPLO 91

Agitou-se uma mistura de 2-(4-clorofenil)-3-αχα-Ε,3-di--hidroCl3benzopiranoC4,3-ç3pirazole-4-acetato de propilo (1,9 g) e 2-piperidinoetanol (6,4 ml), a 150°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionou-se a água (30 ml). Extractou-se esta mistura com diclorometano e lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água, secaram-se e evaporaram-se. Dissolveu-se o óleo residual em etanol absoluto s tratou-ss com ácido clorídrico em etanol. Recolheu-se o sólido, formado por arrefecimento e raspagem, por filtração e secou-se, obiendo-se o hidroctoreto de 2-(4--clorofeni 1) -3-oxo-E ,3-di-hidroCl 3benzopirano[4,3-ç_]pirazole-4-acetato de 2-piperidinoetilo, p.f. 193-197°C (com decomposição). EXEMPLOS 92-100

De um mcdG similar ao descrito no Exemplo 91, preparou-se um composta de fórmula I pela reacção de um composto de fórmula II' (apresenta-se o exemplo para a preparação do éster de partida) com o álcool apropriado, conforme se sumariza na Tabela 9 seguinte. 72 121

Ref : EJS/MAK/P/S98

¢,- U\ -73- TABELA 9

Quantidades de Reagentes P.f. de Kotas Tempo I Exemplo Ex. do éster Álcool Éster Álcool (minutos) CC) de partida II' ΙΓ (ffll) íg) 92 45 (4-met il-l-p iperazinil)- 1,7 GHgCHgCHgOH 6,8 g 30 200 (d) 93 47 (moríolino) CHgCHgOH 1,9 6,0 15 213-215 94 51 ímorfolíno) CHgCHgOH 2,0 6,0 10 145-147 (1) 95 48 (maríolino) CHgCHgOH 1,8 6,9 15 75-79 (25 96 47 ímorfolíno) GHgCHgCHgOH 1,7 6,4 25 185-190 (3! 9? 52 ímorfolíno) CHgCHgOH 1,5 4,2 15 198-203 98 53 (morfolino) CHgCHgOH 2,2 7,5 25 213-216 99 49 ímorfolíno) CHgCHgOH 2,0 6,0 10 204-208 100 59 (morfolino) CHgCHgOH 1,5 4,4 25 107-190 ídí = decomposição

Notas 1) 0 produto é convertido na sua base livre usando trietilamina e purificado por cromatografia "flash" em sílica usando d iclarornetano/metanol (9:1) como fase móvel . 2) Após aquecer a 150°C durante 15 minutos, diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano <100 ml) e lavou-se com água. Recolheu-se o produto sólido que se formou, por filtração. 2) 0 produto amolece a 55°C.

72 121

Re-f: EJS/MAK/P/29S EXEMPLO 101

Agitou-se uma mistura de 2-(4-clorafenil)-3-oxo-2,3-di--h idroC1Ibenzop iranoC4,3-ç3pirazole-4-acetato de et ilo (3,0 g) e álcool 4-metox ibenzíl ico (9,6 ml), a 150°C durante 50 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com éter e recolheu-se o produto por filtração, obtendo-se o 2-(4-clarofeni1)-3-oxo-2,3-di-hidroC1Ibenzopiranc-C4,3-clpirazole—4—acetato de 4-metox ibenz ilo , p.f. 152-155°C. EXEMPLOS 102-134

De um modo similar ao descrita no Exempla 101, preparou-se um composto de fórmula I pela reacção de 2-(4-clorofenil)-3-axo--2 ,3-di-hidroE í IbenzopiranoC4,3-ç.lpirazole-4-acetato de et i lo

Tabela 10 (II') com o álcool apropriada, coma se sumaries, na seguinte.

72 121

Re+ : EJS/MfiK/P/298 -75-

TflBELA 10

Quantidades de Reagentes Tsmpo P.í. de Motas (minutos) I Exemplo álcool éster álcool (°C) II' (g) (ml) 102 PhCHgOH 3,0 8,1 70 165-166 103 Ph(CH2)2QH 2,0 6,4 g 80 153-156 104 (ciclapentiUCH 2,0 4,8 80 169-172 105 CHgGCHgCHgQH 2,0 40 60 125-126 (la) 106 íS-t ieni1)CHgCHgQH 2,0 8,0 g 360 122-123 (la) (2a) (3a) 107 ícíclabutil)CHpGH 2,0 5,0 120 138-139 (4a) 108 (2-p irid i1)CHgCHgGH 2,0 6,0 15 124-127 (5) 109 (ciclobutil)OH 2,1 4,0 g 105 148-150 (4a) 110 CH3D íCHg)pD íCHg)20H 2,0 6,2 105 104-106 (4a) 111 (2-tetra-h idrofur i1)CHgQH 2,0 5,0 150 133-136 ile) (4a) 112 (4-t et ra-h idrop iraniDOH 2,0 7,2 200 189-190 (4a) 113 (4-fiiet i1-5-t iazoli1)CHgCHgOH 2,0 6,2 270 134-136 (1c)(4a) 114 (3-metaxibsnzil)0H 2,0 80 127-130 (3b) 115 (4-met iIbens il)QH 2,2 7,0 g 90 182-185 (3b)(6a) 116 (4-raetoxifenetíDDH 1,0 3,95 g 90 123-126 (3b) (6a) 117 !4-clorofeni1)CHgCHgQH 1,0 3,5 60 94-97 (la) 118 < 2-c 1 ora-f e n i 1) CHgDH 1,0 3,7 g 250 124-127 (6b) 119 (acetil)CH2CH20H 2,0 4,6 g 35 130-132 (4a) 120 (2-clorofenil)CHgCHgCH 1,4 4,0 g 120 132-135 (6a) 121 (3-met il-f eni 1) EHgCHgOH 1,4 5,0 120 126-128 (6a) ,-cn l i ni!c( 72 121

Re-f: EJS/MAK/P/29S

( ’η -76- TABELA 10 (cont.)

Quantidades de Reagentes Tempo P.f. de Notas (minutos) I Exemplo álcool éster álcool (°C) ΙΓ tg) (ml)

J 122 (cido-hexil)OH 2,0 5,0 60 176-178 (4a) 123 (3-c!araíenil)CH2QH 1.0 3,1 150 110-113 (6b) (8a) 124 1,3-propanodiol 1,0 2,0 60 138-140 (3d) (Sc) (4a) 125 í-fencxl) CHgCHgOH 1,4 4,4 60 122 (2b)(le) 126 (4-dimetilaminoíenil)CHgCHgOH 1,2 2,5 15 192-194 (6a) 127 (acetilamina)CHgCHgGH 1,5 3,6 40 183-186 (ld)(4c) 128 í3-met i1feni1)CHgOH 1,1 3,5 g ISO 149-153 (6a) 129 í 2-met i 1 -f eni l) CHgOH 1,1 3,5 g 150 148-150 (6a) 130 (4-clarofenil5CHgQH 1,0 3,7 g 210 171-173 (3b)(7b) 131 (2-metoxifenil)CHgOH 1,0 3,6 g 180 165-167 (3b)(6a) 132 í3-p ir idi1)CHgCHgOH 1,5 5,1 15 117-119 (lb)(1b!(12) 133 (benzil)CH(CH5)OH w 2,0 3,7 600 110-113 (2a)(3c)(4b) 2,0 300 134 (ciclopropil)CHgOH 2,0 4,0 90 162-165 -77- 72 121

Ref : EJS/MAK/P/298

Notas A mistura reaccional ar refecida: a) produziu um sólido que foi recolhido por fi1tração; b) produziu um sólido que foi triturado com tolueno e éter ; c) foi dissolvida em diclorometano, lavada com água, seca e evaporada; d) foi dissolvida em diclorometano, lavada com água, seca e evaporada, e triturou-se a goma resultante com éter; e) foi adicionada a água e recolheu-se o sólido por •filtração. 2) Recristalizou-se o produto em: a) acetonitrilo| b) acetato de etilo. 3) Aqueceu-se a mistura reaccional a: a) 120°C; b) 150-160°C; c) 130°C; d) 814°C. 4) Purificou-se o produto em bruto por cromatografia "flash” em sílica, usando como fase móvel: a) tolueno/ácido acético (9:1) ; b) tolueno; c) acetato de etilo/ácido acético (9:1) .

Evaporaram-se as fracçSes obtidas e triturou-se o resíduo com éter, obtendo-se o produto. 5) Dissolveu-se a. mistura reaccional, arrefecida, em diclorometano e lavou-se com água. Após secar e concentrar, purificou-se a mistura numa coluna Florisil® usando diclorometano, contendo quantidades crescentes de acetona (de 1 a 10*/.), como fase móvel. Triturou-se o material obtido com éter e obteve-se o produto. 6) Arrefeceu-se a mistura reaccional até cerca de 90°C, depois diluiu-se com: -78-

Re-f : EJS/MAK/P/E98 a) álcool desnaturado; b) etanol absoluto.

Recolheu-se o produto por -filtração. E XEMPLQS_.,1 Ξ5-141.

De um modo similar ao descrito no Exemplo 101, preparou-se um composto de -fórmula I pela reacção de um composto de fórmula II' (apresenta-se um Exemplo para a preparação do éster de partida) com o álcool apropriado, como se sumariza na Tabela 11 seguinte. TABELA 11

Quantidades de Reagentes Tempo P.f. de Notas --I

Exemplo Ex. do Éster Álcool de partida ΙΓ Éster Álcool (minutos) (°C) IV (ml) (g) 135 55 (ciclobutano)CHgQH 1,5 q 5 u JW 90 128-129 136 50 (ciclobutano)CHgQH 1,2 2,9 90 173-174 137 56 (ciclobutano)CHgOH 1,5 3,4 150 128-131 138 57 (ciclobutano)CHgOH 1,0 2,4 g 280 99-101 139 58 (ciclobutano)CHgGH 2,0 W 300 144-146 140 54 (ciclobutano)CHgOH 3,7 7,9 g 26 180-182 141 48 (ciclobutano)CHgQH 2,0 4,8 60 166-168 -79- -79- Οβ- 72 121

Ref: EJS/MAK/P/E93

Netas 1) Q ciclo incluiu 26 horas de aquecimento ao re-fluxo e 140 horas de armazenamento à temperatura ambiente. Adicionou-se uma outra porção de álcool (2 g> após 13 horas de aquecimento ao re-fluxo. EXEMPLOS 145 s 143

Aqueceu-se ao re-fluxo uma mistura de 2-(4-cloro-feni l)-3-oxo--2 ,3-di-hidroE 1 IbenzopiranoCA ,3-ç_3pirazole-4-acetato de etilo (2,0 q), acetato de 1,2-etanodiol (2,0 ml, mistura do mono e di acetato cerca de 1:1), N-met i Imor-foi ina (0,6 ml) e xileno seco (20 ml), durante 6 horas. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e separou-se o resíduo por cromatogra-fia "-flash" em sílica, usando tolueno/ácido acético (9:1) como -fase móvel, obtendo-se o 2- (4-cloro-feni 1) -3-o>:o-2,3-di-hidroC 1 Ibenzopirano-£4 ,3-ç_lp irazole-4-acetato de 2-acetoxiet i lo (Exemplo 142) p.-f. 136-129°C s o 8-(4-cloro-fenil)-3-0!<o-2,3-di-hidroC13benzopirano-£4,3-c]pirazole-4-acetato de 2-hidroxietilo (Exemplo 143), p.-f. 161-162°C. EXEMPLO 144

Agitou-se uma mistura de 2-(4-cloro-fenil)-3-oxo-2,3-di-hidro-£ 1]benzopirano£4,3-çDpirazale-4-acetata de etilo (2,0 g) , 4-(2- -hidroxiet i 1) t iomor-fol ina (1 g) , xileno seco (20 ml) e N--met i Imor-fol i na (0,6 ml), contendo peneiros moleculares 4 A, e aqueceu-se a 150°C durante 3 horas. Adicionou-se mais 4-(2--hidroxietil) t iomor-fol ina (1,0 g) e continuou-se o aquecimento durante mais 1 hora. Arre-feceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e diluiu-se com acetato de etilo. Após remoção dos peneiros moleculares por decantação, lavou-se a solução com água, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida, dissolveu-se a goma residual em etanol, tratou-se com ácido clorídrico em etanol e depois arre-feceu-se a 0°C. Recolheu-se o sólido -formado por -fil tração e secou-se, obtendo-se o -30- 72 121

Re-f: EJS/MAK/P/298 h idroc 1 ore to de 2- (4-c lorofeni 1) -3-oxo-2 ,3-di-h idroC llbenzopirano-C4,3-ç_jpirazole-4-acetato de 2-tiornorfolinoetilo, p.-f. 223-226°C. EXEMPLO 145

Agitou-se uma mistura de 2-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-di--hídroE13benzopiranoC4,3-ç]pirazole-4-acetato de etilo (2,00 g ), 2-metiltioetanol (0,5 ml), N-metiImorfolina (0,6 ml) e xileno seca (40 ml), a 170°C durante 5 horas. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo, duas vezes, em acetonitrilo, obtendo-se o 2-(4-clorofenil)-3-axo-2,3-di-hidraEl]-benzopiranoE4 ,3-ç3p irazole-4-acetato de 2-met i It ioet i lo , p.-f. 113-114°C. EXEMPLO 146

Agitou-se uma mistura de 2-(4-clorofenil)-3-oxa-2,3-di-hidro-EllbenzopiranoE4,3-clpirazole-4-acetato de etilo (2,0 g) , 4,4,4- tr i-f luorobutanol (1,3 g) , N-met i Imor-fol i na (0,6 ml) e xileno seco (40 ml), e aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas. Adicionou-se mais xileno (10 ml) e mais 4,4,4-trifluorobutanol (1,5 g). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante mais 2 horas e depois evaporou-se sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo sólido, duas vezes, em acetonitrilo obtendo-se o 2- (4-clorof eni l) -3-oxo-2,3-di-hidroC 13benzopiranoE4 ,3-ç_]pirazole--4-acetato de 4,4,4-tr i fluorobut ilo , p.f. 114-115°C. EXEMPLO 147

Agitou-se uma mistura de 2-(4-clorofeni1)-3-oxo-2,3-di-hidro-C1 Ibenzop iranoC4,3-c]p irazole-4-acetato de etilo (2,0 g) , 2- -cíanoetanol (0,4 ml), M-rnet i Imor-fol i na (0,6 ml) e peneiros moleculares (20 bocados) em xileno seco (40 ml), a 17Ô°C durante 5 horas. Adicionou-se mais 2-cianoetanol (0,4 mi) e agitou-se a mistura a 170°C durante 18 horas. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e purificou-se o óleo residual numa coluna curta de Florisil©, usando diclorometano como fase móvel. Separou-se o -81- ~7 α 121

Re-fí EJS/MAK/P/298 material obtido por cromatografia "-flash" numa coluna de sílica usando tolueno/ácido acético (9:1) como -fase móvel. Triturou-se o produto obtido, após remoção do solvente, com éter de petróleo (p. eb . 80~S0°C> e -filtrou-se, obtendo-se α Ξ- <4-clarafenil) -3--οχο-Ξ,3-di-hidroC13benzopiranoC4,3-ç3pirazole-4-acetato de 2--cianoetilo, p.-f. 120-122°C. EXEMPLO 143

Be um modo similar ao Exemplo 145, aqueceu-se uma mistura de 2- (4-c loro-feni 1) -3-OXO-2 ,3~d i-hidroC1 3benzopiranoC4,3-ç3pirazole--4-acetato de etilo (2,0 g), 3-hidroxipropianata de etilo (1,2 ml), N-met i Imor -f ol i na (0,6 ml) e xileno seco (40 ml), a 170°C durante seis horas, obtendo-se, após cromatogra-f ia "-flash" em sílica usando tolueno/ác ido acético (9:1) como -fase móvel, o 2- (4-cloro-feni 1) -3-oxo-2,3-di-hidroC 13benzopiranoC4,3-c_3pirazole--4-acetato de 2-etoxícarboni let i lo , p.-f. 126-129°C . EXEMPLO 149

De um modo similar ao Exemplo 145, agitou-se uma mistura de 2- (4-cloro-feni 1) -3-oxo-E ,3-di-hidroC1 3benzopiranoC4 ,3-çlpirazole--4-acetato ds etilo (1,1 g) , 2—fenil-l-propanol (0,4 ml) e N--met i Imor-foi ina (0,3 g) , em xileno seco (3 ml), e aqueceu-se ao refluxo durante 15 horas, adicionando-se mais 2--fenil-l-propanol (0,2 ml) e iin.ais N-rnet i Imor -foi ina (0,2 ml) após 14 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, recolheu-se o sólido por filtração e rscrístalizou-se em acetonitrilo, obtendo-se o 2-(4--clorcfeni1)-3-oxo-2,3-di-hidroC13benzopiranoC4,3-ç3pirazole-4--acetato de β-metiIfeniletilo , p.f. S6-90°C. EXEMPLO 150

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2-(4-clorafenil)-3-oxo--2,3-di-hidroC1IbenzopiranoC4,3-ç3pirazole-4-acetaío de etilo (2,0 g), ciclo-hexiletanol (0,7 ml), N-metiImorfolina (0,6 ml) e xilenc <40 ml), durante 6 horas. Adicionou-se uma outra porção de -82- 72 121

Ref; EJS/MAK/P/298 ciclo-hexiletanol (0,7 rnl) e aqueceu-se a mistura ao re-f luxo durante mais 3 horas. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e recristslizou-se (duas vezes) o resíduo em acetoni trilo, obtendo-se o 2-(4-clorofeni1)-3-oxo-2,3-di-hidroC1Ubenzopirano-C4 ,3-c ]p irazole-4-acetato de 2-c iclo-hex i let i lo , p.-f. 149-151°C. EXEMPLO 151

Agitou-se uma solução de 2- (4-cloro-feni 1) -3-oxo-2,3-di-hidro-C13benzopiranoC4,3-ç]pirazole-4-acetato de etilo (1,0 g) , 1- meti 1-2-mor-folinoetanol (0,8 ml) e tolueno seco (10 ml) e aqueceu-se sob destilação contínua, durante 9 horas, com adição de tolueno -fresco para manter o volume adicional . Adicionou-se mais 1-met i 1-2-mor-fol inoetanol (0,8 ml) e continuou-se o aquecimento/destilação durante 7 horas. Adicionou-se mais i--met í 1-2-mor-fol inoetanol (0,8 ml) e aqueceu-se a mistura durante mais 5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C e recolheu-se, por filtração, o sólido obtido, lavou-se com água e secou-se, obtendo-se o 2-(4-clorofeni1)-3-oxo-2,3-di-hidroC13-benzopirano[4,3-c3pirazole-4-acetato de 1-met i1-2-morfolinoet ilo, p.f. 176-179°C. EXEMPLO 152

De um modo similar ao Exemplo 151, de uma mistura de 2-(4--c lorof ení 1) -3-oxo-2,3-di-hidroC 1 Ibenzop iranoC4,3-ç.Hp irazole-4--acetato de etilo (1,0 g), de (1-meti1-2-piperidi1)metanol (0 ,7 ml) e de tolueno (15 ml) obteve-se, após cromatografia "flash", o 2- (4-clorofeni1)-3-oxo-2,3-di-hidrot1IbenzopiranoC4,3-ç3pirazole--4-acetato de 1-met i1-2-p iperidiImet ilo, p.f. 159-163°C. EXEMPLO 153

Tratou-se uma suspensão agitada de hidrocloreto de 2-(4--clorofeni1)-3-oxo-2,3-di-hidroC13benzopiranoC4,3-ç]pirazole-4--acetato de 2-morfolinoetilo (1,5 g) em etanol absoluto (50 ml), a 0-5°C, com pequenas porçSes de boro-hidreto de sódio (0,6 g). 72 121

Ref: EJS/MAK/P/298

t

Agitou-se a mistura reacc ional durante 4 horas, a essa temperatura, adicionando-se mais 3 porçSes de boro-hidreto de sódio, (0,28 g, 0,28 g, 0,14 g> após 1 hora, 3 horas e 3,5 horas, respectivamente. Adicionou-se a mistura reaccional a água, arref eceu-se até 0-5 °C e neutralizou-se com ácido acético glacial. Extractou-se a -fase aquosa com d iclorometano. Lavaram-se os extractos, secaram-se e evaporaram-se, obtendo-se o 2-(4--clorofenil) -3-oxo-l ,2,3, 4-tetra-hidroC lHbenzopiranoC4,3-çL3p ira-zole-4-acetato de 2-mor-fol inoet i lo , p.f. 125-12S°C. EXEMPLO 154

Adicionou-se cloreto de acetilo (2,3 ml) e trietilamina <1,1 ml) a uma solução de 2-(4-clorofenil)-3-αχα-2,3-di--hidroC 1 IbenzopiranoC4 ,3-ç.lp irazole-4-acetato de 3-hidroxipropilo em diclorometano (75 ml) (Exemplo 124), a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas, depois lavou-se, secou-se, -filtrou-se e evaporou-se g filtrado. Passou-se a mistura residual através de uma coluna Florisil®, usando diclGrometano como fase móvel. Combinaram-se as fracçSes apropriadas e evaporaram-se. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia "flash" em sílica, usando acetato de etilo como fase móvel. Recristalizou-se o produto em acetato de etilo obtendo-se o 2-(4-clorofeni1)-3-oxo-2,3-di-hidro[1Ibenzopirano-[4,3-çlpirazole-4-acetato de 3-acetoxipropilo , p.f. 129-131°C. EXEMPLO 155

Aqueceu-se, ao refluxo, uma mistura agitada de 2-(4- -c lorof eni 1) -3-o>;o-2 ,3-d i-hidrot1 Ibenzop ir ano C 4 ,3—c3pirazole-4--acetato de etilo (1,9 g) (Exemplo 47), N-metilani1ina (0,5 g) e x íleno (15 ml), durante 22 horas. Adicionou-se mais N--metilani1ina (0,3 g) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante mais 5 horas. Arrefeceu-se a mistura e raspou-se. Recolheu-se o sólido formado, por filtração, e secou-se, obtendo-se o 2-(4-clorof eni 1)-N-metil-S-oxo-2,3-di-hidroC13benzo-piranoC4,3-ç]p irazo- 72 121

Ref : EJS/MAK/P/29S le-4-acetanileto , p.f. 200-202°C. EXEMPLOS 156-170

De um modo similar ao descrito no Exemplo 155, preparou-se um composto de fórmula 1 pela reacção de um composto de fórmula II' (apresenta-se o Exemplo para a preparação do éster de partida) com a amina apropriada, como se sumariza na Tabela 12 seguinte. -85- 72 1Ξ1

Re-f; EJS/MAK/P/29S .y TABELA 12

Quantidades de Reagentes

Exemplo Ex. do éster fimina de partida II' Éster !g! fimina (g) Xilena (ml) Tempo (horas) P.f. I Notas 156 47 (benzi UNHCH3 3,8 1,2 30 5 168-171 (6) 157 47 (S-morfolinostiD- NHCHg 1,9 0,7 15 24 180-183 158 47 (3-piridil)CHgNHCHg 3,0 1,0 50 4 175-178 (2) 159 47 (fenil)KHCgH5 2,0 1,3 30 4,5 1 3 5,5 1,3 7,0 201-204 (1) 160 5E íbenziDNHCHg 0,8 0,2 3 5 172-173 161 51 (benzil)MHCHq 1,5 0,5 ml 6 5 130-142 162 49 (benzil)MHCH3 1,7 0,5 ml 7 7 189-192 163 47 (fenetil)KHCtfa O 1,2 0,4 ml 15 12 149-151 164 47 (2-cianast il)MHCH3 1,2 0,3 ml 15 5 156-160 165 47 morfolina 3,0 1,4 ml 50 4 246-247 (3) 166 47 (4-c loro-f eni l) NHCH3 1,9 0,8 15 20 152-154 (4) 0,35 6 167 53 íbenziDMHCHg 1,5 0,5 7 5 164-166 168 47 S-CHoMHCHp(1,3-dio;mlona) 2,0 %J L. ’ » 1,2 30 2,0 176-178 (5) 169 47 (4-metoxicarboni1 feni l) - 1,2 0,5 9 20 208-210 NHCHg 0,5 72 -38- // 72 121

Ref: EJS/MAK/P/298

Notas 1) Rscrístalizou-se o sólido em acetonitrilo. 2) Evaporou—se a mistura sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo em d iclorometano/álcool desnaturado (33:1). 3) Recolheu-se o sólido obtido, por -Filtração, depois dissolveu-se em diclorornetano, filtrou-se e adicionou-se álcool desnaturado ao filtrado. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida, arrefeceu-se e recolheu-se o sólido por filtração. A) Recristalizou-se o sólido em acetona. 5) Evaporou-se a mistura reaccional e recristalizou-se o resíduo em acetonitrilo. 6) Amoleceu a 158°C. EXEMPLO 170 a) Agitou-se uma mistura de 2-(4-clorofenil)-3-a',<o-2,3-di--hidroClIbenzopiranoC4,3-çlpirazole-4-acetato de propilo (1,9 g) (Exemplo 45) e 1-piperazinaetanol (5,9 ml) e aqueceu-se a 150°C durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com água e extractou-se com diclorornetano. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados, com água, secaram--se e evaporaram-se. Dissolveu-se o resíduo em etanol e tratou--se com ácido clorídrico em etanol. 0 sólido formado por arrefecimento e raspagem, foi recolhido por filtração, obtendo-se o hi-drocloreto de £-(4-clorofeni1)-N,N-C3-(2-hidroxieti1)-3-azapenta-met i leno3-3-oxo-2 ,3-di-hidroC 1 3benzopiranoC4 ,3-ç.Iip irazole-4-ace-tamida, p.f. 200-205°C (com decomposição). b) Arrefeceu-se uma solução de hidrocloreto de 2-(4--clorofeni1)-M,N-C3-(2-hidroxiet il)-3-azapentamet ileno3-3-oxo-2,3-di-hidrcC13benzopiranoC4,3-ç3pirazole-4-acetamida (0,7 g) em diclorornetano (23 ml), a 0°C, com agitação, e tratou-se com triet ilamina (0,42 ml) e, depois, com cloreto de acet ilo 7a lei

Ref : EJS/MAK/P/29S -87- (0,14 ml) . Agitou-se a mistura num banho de gelo durante 2 horas. Adicionou-se mais cloreto de acetilo (0,07 ml) e agitou-se a mistura a 0°C durante mais 30 minutos e, depois, deixou-se a 0°C de um dia para o outro. Lavou-se a mistura com água e, depois, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Triturou-se o sólido obtido com éter e recolheu-se o sólido -formado, por •filtração, secou-se e obteve-se o acetato de 2-C4-E2- (4-clorofe-ni l) -3-cxo-2,3-di-hidroC 1 3benzop iranoC4,3-ç.3pirazole-4-acet i 13pi-perazin-l-il)etilG, p.f. 16S-166°C. EXEMPLO 171

Tratou-se uma mistura agitada de hidrocloreto de 2-(4--cloro-feni l) ~N ,N-C3- (2-hidroxiet i l) -3-azapeniamet i leno3-3-oxo-2,3--di-hidroC 13henzopirano[4,3-ç.3pirazole-4-acetamida (0,8 g) (Exemplo 170a) e diclorometano (45 ml), com trietilamina (0,5 ml) e, depois, com cloreto de propionilo (0,3 ml), a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional a essa temperatura durante 3,5 horas. Lavou-se a mistura com água e, depois, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Triturou-se o sólido obtido com éter e recolheu-se o sólido -formado, por filtração, secou-se e obteve-se o propionato de 2-C4-E2-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-di-hidroC13benzopiranoC4,3--c.3-pirazole-4-acetil3piperazina-l-il3etilo, p.f. 173-175°C. EXEMPLO 175

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura agitada de 3-oxo-2-(4--trifluorometiIfenil)-2,3-di-hidroE1IbenzotiopiranoC4,3-ç3pirazo!~ -4-acetato de etilo (0,9 g) (Exempla 60), morfolina (0,4 ml) e xileno seco (3,5 ml), durante 2,3 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até á temperatura ambiente, lavou-se o sólido, recolhido por filtração, com xileno e éter e, depois, dissolveu-se em diclorometano. Lavou-se a solução com água, secou-se, evaporou-se e triturou-se com éter. Recolheu-se o produto sólido por filtração, obtendo-se a N,N-(3- -oxapentanoet ileno)-3-oxo-2-(4-trifluorometiIfenil)-2,3-di-hidro- -88- 72 121

Ref : EJS/MAK/P/298 11 3benzot iop iranoCA ,3-cflpirazol-4-acetamida , p.f. 210-212°C . EXEMPLO 173

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura agitada de 3-oxo-2-(4--tr ifluoromet iIfenil)-2,3-di-hidroC íIbenzot iop iranoCA, 3-çDpirazol--4-acetato de etilo <0,8 g) (Exemplo 60), N-etilani1ina (0,4 ml) e xileno seco (2,4 ml), durante 4 horas. Adicionou-se mais uma porção de N-etilanilina (0,1 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante mais £ horas. Guardou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 7Ξ horas e adicionou-se uma outra porção de N-etilanilina (0,2 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante mais 3 horas. Recolheu-se o produto sólido, por filtração, lavou-se com xileno e éter, obtendo-se a N-etil-2-oxo-N-feni1-2— -(4-trifluorometiIfenil)-2,3-di-hidroC13benzot iopiranoCA,3-ç3pi-razol-4-acetamida , p.f. 179-131°C. EXEMPLO 174

Agitou-se uma mistura de 1-(4-clorofenil)-3-(£- -hidroxifeni!)-£-pirazolin-5-ona (17,0 g) e 4-(£,£-d imet i1-4,6--dicxo-l,3-díoxan-5-il)-4-oxobutirato de met ilo <30,0 g) (Exemplo 4) e aqueceu-se ao refluxo em xileno (200 ml), sob azoto, durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente, evaporou-se o solvente e recristalizou-se o sólido resultante em 2-propanol, obtendo-se o 5-CS-(4-clorofenil)-3-oxo--2,3-di-hidroE1Ibenzop iranoCA,3-ç]pirazol-4-i13-4-oxopentancato de met ilo, p.f. 142-143°C. EXEMPLOS 175-136

De um modo similar ao descrito no Exemplo 174, preparou-se um composto de fórmula I pela reacção de um composto de fórmula X (onde X é oxigénio, Z é -CH=, Rg> e Rg são hidrogénio e R7, Rg e r^q são como se define) com um composto de fórmula XIIb (apresenta-se o Exemplo para a preparação do composto de partida XIIb) como se sumariza na Tabela 13 seguinte. -89- 72 121

Re-f: EJS/MAK/P/S93 TABELA 13 X Quantidades de Reagentes Tempo de P.f. de Untas

reacçSo I

Exemplo Ex. do composto de partida Xllb R? Re R10 X <s> Xllb (g) Xileno (ml) (horas) (°C) 175 5 Cl H H 5,7 11,5 180 6 146-147 (1) 176 6 Cl H H 5,0 18,1 100 6 160-168 (1! 177 7 Cl H H 5,7 18,8 180 6 176-177 (8) 178 8 Cl H H 6,8 18,9 ISO 6 151-153 (8) 179 9 Cl H H 4,0 9,7 50 6 158-154 (3) 18Q 10 Cl H H 8,5 7,0 50 6 188-189 (4) 181 11 Cl H H 3,0 6,3 50 3 1,0 4 146-148 (5) 188 18 Cl H H 8,0 4,1 30 1 159-161 (6) 183 13 Cl H H 8,5 5,3 50 8 198-199 (7) 184 14 Cl H H 18,0 83,8 800 1,5 115-118 (8) 185 Ê Cl Cl H 3,0 6,8 55 3,5 198-193 (9) 186 15 Cl H H 5,0 9,1 ISO 6 139-141 (í) f 72 121 Ref: EJS/MAK/P/298 r*

/

-90-

Nota 1) Após remoção do solvente, tomou-se o óleo resultante em E-propanol. Tratou-se a solução com carvão vegetal, -f i 1 — trou-se a quente e concentrou-se o filtrado. Recolheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com éter e recristalizou~se em 2-propanol. E> Recristalizou-se em álcool desnaturado. 3) Recristalizou-se em metanol. 4) Após arrefecimento da mistura reaccional removeu-se o produto sólido por filtração. 5) Triturou-se o sólido com éter, filtrou-se, lavou-se e secou-se, obtendo-se o produto. 6) Após evaporação e raspagem da mistura reaccional formou--se um sólido que se triturou com álcool desnaturado quente, lavou-se e secou-ss, obtendo-se o produto. 7) Obteve-se um produto sólido por filtração, após arrefecimento da mistura reaccional até á temperatura ambiente. 3) Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e manteve-se a esta temperatura durante 18 horas. Após remover a solução por decantação, obteve-se o produto sólido por arrefecimento e raspagem. 9) Deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente durante 13 horas. Recristalizou-se o sólido, recolhido por filtração, em acetato de etilo e filtrou-se a quente. EXEMPLO 187

Arrefeceu-se uma mistura agitada de 2-(4-clorofenil)-9--hidroxi-4-met i1í1]benzapiranoC4,3-ç]pirazol-3 ÍEH)-ona (E,0 g) (Exemplo 66), trietilamina (1,4 g) e diclorometano (E0 ml), num banho de gelo enquanto se adicionava cloreto de metiImalonilo (1,5 ml). Adicionou-se mais diclorometano (EO ml) e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante IS horas. Filtrou-se a mistura e lavou-se o resíduo com diclorometano e, 72 121

Re-f : EJS/MAK/P/E98 ,-v7

-91- depois, com água. Recristalizou-se este resíduo em acetonitrilo obtendo-se o met i Imalonato de 2- (4-clorofeni 1) -4-met i l-3-o:;o-2,2--di-hidrot 1 ]benzopiranoC4 ,3-clpirazol-9-ilo , p .f . 204-206°C . EXEMPLOS 182-206

De um modo similar ao descrito no Exemplo 1S7, preparou-se um composto de fórmula I pela reacção da 2-(4-clorofeni1)-8--h ídrax i~4~met i 1 C 1 Dbenzop iranoC4,3-ç]p irazol-3 <2H) -ona (11 ') (Exemplo 62) com o cloreto de acilo (R17CQCI) apropriado, como se samarisa na Tabela 14 seguinte. -92-

Reii EJS/MAK/P/E98 TABELA 14

Quantidades de Reagentes

Exemplo Rj? IV (g) R17CQC1 (ml) Εψ (ml) P.f. de I Í°C) Notas 188 c2h5odcch2 2,0 2,0 2,0 114-116 (1) 189 ch3qch2 2,0 1,1 1,7 168-170 (1) 190 dclopropano 1,5 0,9 1,5 215-219 (3) (1) 191 adamantilo 1,5 2,0 1,5 252-255 (35 (1) 192 íenetilo 1,5 1,5 1,5 177-Í78 (2! (3) 193 benzilo 1,5 1,5 1,5 195-19B (2) (3) 194 2-metoxiíenilo 2,0 1,8 3,4 205-208 195 2-furilo 2,0 1,1 3,4 217-218 196 2-tienilo 2,0 1,2 3,4 238-242 197 dclcbutano 2,0 1,6 1,6 208-210 (2) (3) 198 H-metilfenilo 8,0 M 3,4 281-282 199 4-dorofenilo 2,0 1,6 2,0 244-247 200 CH3CH=CH 2,0 1,2 2,0 159-162 (1! (35 201 4-ffietaxifenilG M 1,5 1,2 200-202 (5) (6) 202 4-metilíenilo 1,4 1,2 1,2 216-218 (3) (6) 203 dclopentano 1,5 1,3 g 1,5 208-209 (2) (35 204 ddo-hexano 1,5 1,4 1,5 230-231 (2) (3) 205 3-metilfenilo 1,5 1,3 1,5 238-241 206 4-piridilo 1,5 1,6 1,3 236-238 (45 ”7 5 1 Ο 1 ι --7¾

Re-f : Ε?S/ΜΑΚ/Ρ/S9C xas

Evaporou-se ο filtrada sob pressão reduzida. Dissolveu-~ss o resíduo em diclorometano, lavou-se s secou-se e, depois, introduziu-se numa coluna de Floris! 1®. Obteve--se o produto após eluição com diclorometano.

Lavou-se a rnistura reaccional , secou-se e evaporou-se. Lavou-se o resíduo, triturou-se com éter e filtrou-se, obtendo-se o produto sólido.

Adie íonou-s na mistura sólido reco S L S!/OLl“SS 4) piridina (0,4 ml) aos materiais de partida reaccional. Após filtração, triturou-se o hide com trietilamina/água (1:6), filtrou-se com isopropanol e com éter, obtendo-se o ndi cr \

Aaueceu.-se o produto, obtida após remoção do solvente Dor evaporação, ern acetato de etilo ebuliente. Triturou-se o sólido, recolhido por filtração, com é.gua/triet i lamina (6:1) e, depois , filtrou-se, cbtendo-—ss o produto.

EXE!'T'L'l" pr,7—PPQ

De um medo similar ao descrito no Exemplo 1S7, preparou-se um composto de fórmula II pela reacção de um composto de fórmula II' (apressnta-se o Exemplo para a preparação do éster da partida) com o cloreto de acilo (RjyCQCl) apropriado, como se susnariza r.a Tabela 15 seguinte. -94- ”7 0 1 Ο 1 * Ur Λ* Umí Λ

Re-fs EJS/MAK/P/E9: TABELA 15

Ouantidades de Reagentes

Exemple Exemplo de prep. Rj7 11' R17CQC1 EtqN P.f. de [lotas de li·' ígl (ml) (ml) I (°C1 Ξ07 42 bensilo 1,5 1 3 1,2 147-150 (121 Eoe 48 metonimetilD 1,5 0,9 1,2 120-122 (2! (31 209 42 2-metoKicarbonileti to 2,0 1,2 1,6 142-145 (2) (31 (131 3» Λ UÍ \i 65 acetoximstilo 2,4 1,6 g 2,1 184-105 (Í1 1 Li 1 64 acsioximetilo 0,8 0,6 0,7 189-191 (2) (31 212 £0 'Ju metoiiimetilo 0.8 0,5 0.6 219-22! (4) (61 (7! 212 62 metiltioetilo 1,0 0,9 § 0,9 201-203 (2) (51 214 63 acetoximetilo 0,3 0,5 0,6 223-224 (21 (6) 215 62 2-msto:ii carboni let i lo 1.5 1,1 o,? 9 102-104 (2) (71 3J£ uiw 66 metOMímetilo 2,0 1,2 1,9 124-126 (81 0’T W L « 140 acetoximstilo 0,5 0,2 0,35 160-162 (9) 010 wlL 14! acetoximetiíc 1,3 0,7 0,9 114-116 (21 (31 219 46 aceícnimetilo 2,0 1 ju 1 C 1 |W 161-163 (10) 220 66 2-meto:;icarbonilstilo 2,0 1,6 f Q j. 182-104 (111 1 3 1

Re-f ί

ιΚ/Ρ/29

/W

Mota = i; Evaporou-se a mistura reaccional até è. secura, triturou-se o sólido com acetato de etilo e -filtrou-se. Recristalicou-se o sólido recolhido em álcool desnaturado. 2) La vou-se a mistura reaccional com água e evaporou-se ate à secura. 2; Triturou-se o produto obtido com éter. 4) Adicionaram-se mais porçaes de cloreto de acilo (0,2 ml) e de trietilamina (0,3 ml), após doce horas, e agitou-se a mistura reaccional durante mais tr@s horas, à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional. secou-se e concentrou-se, obtenda-se um sólida. 5) Fur í -f icou-se o sólido por cromai ogra-f ia "-flash" em sílica, usando diclorometano como -fase móvel. Recristalicou-se o produto em acetato de etilo. 6; Lavou-se o sólido com trietilamina aquosa, -filtrou-se e 1avou-ss com água, álcool isopropí1ico e éter. 7) Recrisialísou-se o produto sólido em acetato de etilo. 2) Filtrou-se a mistura reaccional e recristalizou-se o produto em dio;;ano. 9) Adicionou.-se a mistura reaccional a éi er , *? 1 11ΤΓ OU “50 evaporou-se em álcool das o -filtrado até à secura e naturado. rec ristal í zou”S! i 0) Lavou-se a mistura reaccional com ácido clorídric diluído e água, depois secou-se e SVap0r0U”5 ti3 1 1 Recristali eou Recristalicau -se o sólido obtido em S--se em acetonítrilo. propa nol .

Adicxonaram-se mais porç8es de cloreto de acilo (0,6 ml; e de trietilamina (0,6 ml), após 20 horas. Dissolveu-se um óleo, obtido por remoção do solvente por evaporação, em dic lorometa.no, lavou-se com ácido clorídrico diluído e com água, secou-se e evaporou-se, obtendo—se uma goma da aual se obteve o produto por trituração com éter.

D composto amolece a 1S9°C 74», 74», ΕΓ' ¢3 a- m — • C i B km

Í/MAK/P/29S EXEMPLO 551

Agitou-se uma solução de 2-(4-clora-feni 15-S-hidrc;· i-4~ -met ii: lUbenzop iranoC4 ,3-ç3p irazol-3<2H> -ona (1,95 g) (Exemplo 62) em oiridina seca (58 ml), num banho de gelo, e tratou-se com cloreto ds metilsuccínio (1,6 ml). Dei>:ou-se a mistura r&accicnal aauecer até è. temperatura ambiente durante IS horas e, depois, agitou-se à temperatura ambiente durante mais 24 horas. Adicionou-se a mistura reaccional a água e ewtractou-se com acetato ds etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com áqua, secaram-se e evaporaram-se sob pressão reduzida.

Disso!· resíduo era diclorometano introduziu-ss numa coluna ElorisilV' empacotada a seco. Eluiu-se a coluna com dic1oromet ano/acet ona (99:1) . Evaporaram-se as fracçães apropriadas e triturou-se o resíduo com éter, obtendo-se o oen; _]ρiraco 1 -S-i lo λ =rp_ i co o n . J. JC i. Ww w no t.:- •emp 1g ΞΞ1 ção da 2-(4-- iZi , preparou-**» um omposto 4-mst 11 í 1 Ibsnzoo ir ano [4,3-ç_]p irazol-3 <2H) -o na (11 ') (Eze.T.plc 62) com o cloreto de acilo apropriado CR17CGCI), como se sumarisa na Tabela 16. Nos Exemplos 223, 224 e 225 adicionou-se ma is ácido clorídrico e agitou-se a mistura durante um período de tempo adicional como se indica. TABELA 1β

Quantidades de Reagentes Exemplo -17 R17COCI 1Γ Piridína Tempo P.f. de (lotas (ml) (g) (ml) (horas! I !°C) ru ru ru CH3CQaCH2 1,8 2,25 68 18 193-195 (li 220 Ui-U CHgSíCHgJg 1,7 2,25 65 18 0,9 24 159-162 (2) 224 CgKjGgCÍCHglo 2,15 2,25 65 18 0,2 24 154-156 (li 225 DU i r: 1,4 2,00 60 1B 1,4 2 243-251 (35 (1) Eluiu-ss a coluna com diclcrometano. (2) Paris do produto aa bruto era insolúvel eo dicloronstano e -foi reciovido por filtração. Eluiu-ss a coluna com diclorometano s, depois, coo diclorametano/acetona (99:1!. (35 Recolheu-se o material insolúvel em acetato de etilo/água por filtração s secou-se, obtendo-se o produto díreciamente sem croísatografia. -93-

Re-f s EJS/MAK/P/29S EXEMPLC 226

Tratou-se uma mistura agitada de 2-(4-clorofenil)-9-hidroxi--4-met í I C 1 3benzopirar,oE4,3-ç3pirazol-3 (2H) -ona (2 g> (Exemplo 66) e de Qíridina (20 ml), com cloreto de benzoílo (0,8 ml) e agitou-se durante 48 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se a mistura rsaccional a água e -Filtrou-se. Recristalizou-se c sólido obtido em tolueno , obtendo-se o benzoato de Ξ- (4-cloro-feni 1) -4--met i l-S-oxo-2 ,3-d i-h idroC 13benzopiranoC4 ,3-ç3p irasol-9-i lo , p . {. 21S-222eC. EXEMPLO 227

Agitou-se uma solução de 2-(4-cloro-reni 1 >-8-hidraxi-4-mel i l-C1 IbsnropiranoC4 ,3-ç.lpirazol-3 (EH) -ona (Exemplo 62) (1,5 g) e de hídrocloretc do cloreto de nicotinoílo (1,6 g) numa mistura de piridina (45 ml) e de tr iet ilamina (2,55 ml), à temperatura ambiente durante 18 horas. Deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente, durante 43 horas, depois adicionou-se a água e -filtrou-se esta mistura, obtendo-se o nicotinato de 2-<4--cloro-fenil) -4-met i l-3-axo-2,3-d i-h idroC 1 Ibenzop ir ano [4,3-c3p irs-zol-2-i lo , p.-f. 230-235 °C .

EXEMPLO 22S HG 1tou-se uma mistura de 2- (4-c loro-feni 1) -S-h idí -a- -met 11 í i IbencooiranoC4 ,3-ç_]pirazol-3 (2H) -ona (1,3 g) (Exemplo 62) e de hidrogenomalonato de 4-metoxibencilo (2,0 g), em piridina seca (IS ml), num banho de água -fria. Adicionou-se 1,3-diciclo--he;>; i Icarbodi imida (1,6 g) , em pequenas porçSes, durante 5 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas e, depois, adicionou-se a água. Extractou-se esta mistura com acetato da atilo e lavaram-se os extractos orgânicos combinados com áqua, lavaram-se e evaporaram-se. Triturou-se o resíduo com éter, recolheu-se o sólido por -filtração e, depois, aoitou-se com diclorometano. Após remoção de algum material insolúvel por -filtração, adícionou-se a solução de diclorometano

Rei: EJS/HAK/P/2" .m /v ‘ J-'y- ... a uma :una :nsi

Após eluição com diclorometano obtevs- ;e triturou -metox ibsnri Im-slonato de :orn éter e 4- -i-iltrou, oDtsntío-se o 2- (4-clorof eni 1) -4-met i l-3-οχο-Ξ ,3-di

*» ·.* 1 ·» ,Í«W f« í V·· ·5 « Λ Γ /1 __ f— *7 f—. ((.«!·! Λ 1 _ O- 1 > i W i -J b a. mQ » ÍÉ.W)J ^ I C.i íCí L V Ç W Q_«J p 1 > !Tii.U ί W p »t, 1 bS” 11-30C » EXE' VC·» f, oc

Aqitcu-ss α 4—metαχibenzilomalonato ds 2- (4-cloro-Feni l) -4- -met 11 \ -dí-hidroC13benzopiranoC4 ,3-ç_3pirazol- •i la í 0 , y; (Eternolo EE3) com diclorometano (3 ml), num banho de gelo, e tralcu-se tr it :u.( (eco :om anisole (0,14 ml) s, depois, com ácido .ico (1,54 ml). Agitou-se a mistura a 0°C durante E,5 is lavou—st - ta >e com água, após o que se separou um sólido, .do por riltração, lavou-se com diclorometano f-i .drogenornalonato de 2- (4-c loro-feni 1) -4- 4- ; 1 _ O. -ίτ;&ΐ : i )-di-hidraC í BbenzopiranoC4 ,3-ç]piracol-3-i la , p it-t p YPMP!

De um macio similar ao Exemplo 227, agitou-se uma mistura de 2- '4-c loro-feni 1) -3-hídroxi-4-mei i 1 C 1 3benzooiranoC4 ,3-c3oirazcl- ,5 g) (Exemplo β2), N ,N-dimetilglícina (0,78 g) — f 3U '· )n; P X v" xd i na ít 0 a (15 ml __ r* > J-r. j-, . ^ λ ·'! ‘vJ X i. L. i, Urf ‘ “ ~ ' · * í. U_ -Cí i D uu r e a w w i ΟΠ r. 1 & ts fíipe' ícionou-se 1,3· 3S a ία i s t ur -5.3 7 obtende-se : emperat ura ambiente durante 2 abós cromatoaraí ia usando diclorometano/acetona (99sl) como < w w’ l a, «P T_?-i '.et i laminoacetato de 2- (4-cloro-feni 1) -4-met i -hi dm benzopíranoF.4,3-ç_3pirazol-S-i lo , p

) ~>0-~ 1 ~?c o n J. I . i 1 _· V

E/E5EL

De um modo similar ao Exemplo 227, tratou-ss uma solução 2- (4-cloro-Feni 1)-S-hidroxi-4-met ilCl3benzopiranoC4

-c.jp : racol-3ΈΗ)-ona < 1 <z \ L , ,_í g) (E; t Λ £ ml) s p ir í d i na SSO 5l -ha,;: loarbodiimida < :i ,35 g) à (1 R ml > com a

-7Í5 1 Ο * ' L» A L.

Re-f s EJS/MAK/P/298

-10C mistura è temperatura ambiente du.rante E dias obtendo-se, após crcmat ogra F ia , o met i 11 ioscetato de 2-(4-clorofenil)-4-metil-2- -cro-2 ,2-d i -hidroC 1 3ben2opiranoC4,3-ç_]p ir azo 1-8-í lo , p . f. 163- _ 1 £ £ 0 —

EX CMDi η οττ uma ff): itura de 2- (4-cloro-feni 1) -S-hidroxi >C 1 2benzopiranoE4 ,3-ç3pirazole-4-acetato de et i lo (2 ,< g) (Exemplo 42) em diclorometano seco (80 ml) a 0°C, enquanto se adicionava trist ílamina (1,6 ml) e, depois, cloreto de aceto:· i«cet i lo < 1,2 ml). Deixou-se a mistura aquecer à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois lavou-se com água, secou-se e evaporou-se. Triturou-se o resíduo sólido com ê t er -filtrou-se, obtendo-se o ,u di íacetoxiacetoxi)-3-(4-2,4-di-hidroC1 Ubenzop iranoC4 ,3-c3p irazol-4-i 1 idano- acetato de st i lo que se hidrol isou, na presença de ar, -formando--se c 3-scstoxiacstcxi-2- (4-cloro-feni 1) -3-o;:o-2,3-di-hidroC 13-benccpirsr.oE4 ,3-ç3pirazole-4-acetato de etilo hemi-hidratado , contende um t G*. *. 3 W i.

e de ácido acetoxiacético, p.f. 157-160°C EXEMPLO ΕΈχ

Tratou-ss uma mistura agitada de 2-(3,4-dicloro-fenil)-S--h xdro::i-3a-met i l-3a ,4-di-hidroC 1 3benzot iop iranoE4 ,3-ç3pirazol- 2 ;2H; -ona Cl ,50 g) ( d ic lo r ornei a .no ( 30 m1) 5 1- A c-q. ml) . A* qi tou-se a =mp1o 73) , tr iet ilamina (0,61 ml) e <30 ml), gota a gota, com cloreto de et iImalonilo .stura à temperatura ambiente durante 2 horas e, depois, Evsporou- se sob pressão reduz ida o resíduo entre át er (50 rn 1) e água (50 ml). Sep Ο’-gãni ca ε ext’ ractou-se a fase aquosa com éter . •as?

139-141°C ritractos de éter combinados e evaporaram-se, obtendo-se um sólido que se recrisializou em acetato de etilo, obtendo-se assim i et iImalcnato de 2-(3,4-dic1orofeni1)-3a-met i1-3-oxo-2,3,3a,4-tetra-hidroC 1 Ihenzot iopiranoC4 ,3-ç3pirazol-3-ilo, p . -f-.

-?Ρ

.·* -101 — CYfrf.tpc nc 251 rr> m imilar ao descrito no Exemplo 233, preparou-se composto tís -fórmula I pela reacção de um composto de fórmula íapressnta-se o E:;emplo preparativo da composto de partida) com c ior seaumle. ac i l

U

Cl, como se sumariza

Tabela 17 os casos, usou-se díciorometano (30 ml). i TABELA 17

Quantidades de Reagentes Tempo de D L Hr» M** í aT a 06 ivUlQS reacção T i Exemplo Ex. cs comsosto Γ R17COCI f€ts w (horas; (®C) «V ? / uc ua; ííucí 1 Cg) (ml) <S> 234 *75 i w KStOXiíSStilO 1 3 AH 0,4 0,5 2 119-121 ΞΞ5 73 aceto;· instilo 1 ** 0,5 0,6 2 159-160 \ i3.} 72 bsnzilo 1 0 4 jW 0,8 0,8 2 49-51 237 72 ísnilo 1,5 0,5 0,6 P 163-164 (2) 232 "73 tu nsíDíácarboni Instilo 1,3 0,5 0,5 2 119-121 S3S 13 i-propileno 1,1 0,3 0,5 1,5 124-125 ílbi 240 13 íu et :1a 0,8 0,2 0,3 2 131-132 lib)(3) 241 76a acetaximeíilo 0,8 0,3 0,3 40 138-189 14; 242 72 acetoxinstilo 0,9 0,3 0,4 1 134-136 Ík5 243 74 ratouinstilo 1 1 0,3 0,5 1 165-167 (lá; 244 75 aeeío;:ineti!o 0,8 0,4 0,3 1 122-124 (le) 245 75 stoi:icarboni lír.et i io 0,8 0,4 0,4 2 95-37 (lo) 246 72 netcxiEstilo 0,9 0,2 0,4 1 102-105 (lei í1b) 247 “3C. i \í íretGiàffletilo 0,3 0,2 0,4 111-114 ílc) 242 74 acstoxisietilo 0,8 0,3 0,5 130-135 íld 249 stouicarboniInstilo 1,1 0,3 0,4 1,5 95-37 Í5* Ufi 250 76 scetoxiffistilo 0,7 0,5 0,6 2 218-219 (SHÍei 251 t V etilcarbonilnstilo 0,9 0,5 0,6 4 146-147 ílc) Εκ = E;:emplo; itETg = trisíilaaifis "70

Ref; EJS/HAK/P/298 103-

Not a s 1) Recristalização em: •a) éter b) etano1 c) acetato de et ilo/éter de petróleo (p .eb . 60-S0°C> tí) metanol a) acetato de etilo f) iSQpropa.no 1 8) Evaporaram-se os extractos de éter e, depois, adicionou-se água ao resíduo. Após exiracção com acetato de etilo, seguida de duas recristalizaçSes em acetato de etilo , obteve-se o produto. 3) Após 1 hora, adicionou-se mais uma porção equivalente de t r i e t i1am ina e de cloreto de acilo. 4) Adicionou-se N, N-d i met i 1 -formam ida (3 m!5 à mistura reaccional , no início. Após 16 horas, a.dicionou-se mais uma porção de trietilamina (0,3 ml) e de cloreto da acetox iscet i 1 o (0,3 ml). 5) Pur i f icação do produto em bruto por cromai ogra-f ia “flash" em sílica, usando diclorometano como fase móvel.

Os seguintes compostos têm u.m carbono quiral e podem existir nas formas enantioméricas R- e S-; £remo los 149, 151, 153, EXEMPLO 355

1 A

Ma preparação de cápsulas, desagregam-se e misiuram- cartes em psão do lactose. Introduz-se contendo cada cápsula em psão do composto activo e 340 partes em peso de •se a mistura em cápsulas de gelatina dura,

EXEMPLO

Ma ).□ de cápsulas, desagregam-ss misturam-se ‘' /D /poo

.04-partes srr, pesa de composta acíiva, 300 partes em peso de lactose e 3 partas em peso de estearato de magnésio. Introduz-se a mistura em cápsulas de gelatina dura, contendo cada cápsula 50 mg do ingrediente activo. trycrfvjc·! p ρ^£ΐ

Preparam-se comprimidos a partir dos seguintes ingredientes: par da

Partes em peso 10 190 22 10

Composto act ivo Lactose Amido de milho FoiiviniIpirrolídona Estearato de magnésio 3Desagrega-se e mistura-se a lactose, o composto activo e do amido, s granula-se a mistura resultante com uma solução 1 / i. i i - J. ilpirrolidona em etanol. Mistura-se o granulado secc de maanésio e com resto do amido. Depois com estear ate comprime-se a mistura numa máquina de fazer comprimidos, oDtsr.do-se comprimidos contendo: ã) 10 mg b; 100 mg c) 500 mg do composto activo. rvrvoi n 01=·^

UAL·· 1! W i— -W

Preparam-se comprimidos pelo método do Exemplo 254. Os comprimidos são revestidos, para administração entérica, de um modo convencional usando uma solução a 20*/. de ftalato de acetato de celulose e uma solução a 3% de ftalato de dietilo em etanol: -105- -¾ “7*2 * Ο 1

Drs4: » r^C /MAl·· /D αασ / u< . te: T · l«v'wf f ítt? ./ » / L_ „·-w EXEMD| 0

Na preparação de supositórios, incorporam-se 100 partes em :esc de composto act ivo em 1300 partes em pesa de glicéridos semi-sintéticos, coma base para o supositório, e conforma-se a ύstura em supositórios contendo, cada um, 100 mg da ingrediente EXEN^LG C-c=i"7 Na prepar 'ação de unguentas, incorpora-se o COÍTipQSt O •StC t ivo 1«-. **. 5— — —* i !® Uetτζcr por homogeneização intensa até que a droga SS í S 3 â Ui u ” W i” ÍTi SíTi^H t s distribuída. Introduz-se a pomada em frascos de cor âmbar, de 10 g, com tampas de enroscar forradas.

Composto activo 0,1 g

Parafina branca, mole, para 10 g

Gs cGmpcstos do invento são agentes imunomoduladores, especialmente, imunossupressores e podem apresentar activitíade terapêutica para doses de SOO mg/kg ou menos. 0s compostas preferidos do invento apresentam act ividade para 50 mg/kg ou menos. Demonstrou-se a actividade terapêutica dos compostos preferidos do presente inventa num teste de hipersensibi1 idade cutãnea (teste CH> , em que os compostos são administrados parentericamente a ratinhos BALB/c. Realizou-se este teste do seguinte modo.

Usaram-se ratinhos ftmea BALB/c, com pesos entre 16-84 g, em grupos tie oito. Rapou-se o abdómen de cada ratinha e aplicou-se SC Pl de uma solução de agente sensib i 1 izante, 5% p/v ds 4-eto;;i--met i leno-S-feni l-2-o;;al in-5-ona (oxazolona) em acetona retanol (1:1 em volume), na área rapada. Imediatamente após a sensibilização, injectou-se a composto teste intraperitonealmente, numa das dosagens indicadas a seguir, na forma de uma suspensão de 1,5% v/v de ésteres de sorbitano, sob a marca comercial Tween 80, sm água ésteril (100 /*!). Do mesmo modo injectaram-se 100 41 -106- "7α ι: ι

Re-í: EJS/MAK/P/E9B da mesma, suspensão Seleccxonaram-se as valores: 50, 30, 10, ma i s 7 d i as. os seguintes mg/kg . de 24 em 24 horas, durante dosagens usadas de entre 3, 1 , 0,3, 0,1, 0,03 ou. 0,01

Usaram-se dois grupos de pelo menos oito ratinhos BALB/c como controlo, simultaneamente com cada teste, procedendo de um modo similar ao descrito anteriormente com a excepçã.o de não ss incluir qualquer composto teste nas injecçSes diárias.

Nc sétimo dia após a. sensibilização, aplicou-se 10 Pl de usma solução 1*/, p/v de oxazolana em acetona/azeite (3:1 em volume) a uma das orelhas (a orelha de "desafio") de cada um dos ratinhos teste e dos ratinhas de controlo. (Nalguns casos aplicou-se u.ma dose de "desafio" mais potente de 1,5% p/v de oxazolona em acetona: aceite). Após 24 horas, mediram-se as espessuras das orelhas "desafiadas" e das orelhas não "desafiadas" , de cada animal, usando um micrómetro de parafuso para medição de espessuras. A diferença entre as espessuras das orelhas, "desafiada" e não "desafiada", em cada animal é uma medida da resposta desse animal â o::azolons. A comparação entre as respostas dos ratinhos tratados com o composto teste e a dos ratinhas da controlo indica a eficiência do composto teste como agente imunomodulador. Considerou-se que os compostos eram activos para determinada dose, se se obtivesse uma redução de 20*/. ou msís no inchaço da orelha, que fosse estatisticamente significativa (p<0,05> de acordo com o teste de Bunnett, dos grupos tratados relat i varnente ao controlo, para pelo menos dois em tris testes CH (ou, quando se tenham realizado rnais do que três testes, na maioria dos testes) para essa dose Cver, por exemplo, Int. Arch. Allergy, 33, p 246-259 (1970)1.

Cada um dos compostas de fórmula I apresentados na Tabela A seguinte, era activo para 50 mg/kg , em pelo menos dois em três testes a 50 mg/kg, a não ser quando se indica ser de outro modo (ver as Notas no final da Tabela). A quantidade mínima eficaz para cada composto é indicada na Tabela A. 0 número ou números dos Exemplos (E;;) , listados ad jacentemente a cada composto,

Re-f: EJS/MAK/P/29S

-107-i nd ICtt G pí OCtíSSu Qii pi OC0S5G3 CjUS 1 1 LlSX rS.fíi S prepaPSÇciQ bSSSS composta nos Eremplos.

TfiBELft A E;:

Nome do composto

Dose rn í n í ma st •i. U. 'w1. i- (fflQ/kq) 4-met i Ι-S- (5-tr i-f luorornet i 1) -£-piridil)C iIbsnzop iranoC4,3-c3pirazol--3(EH)-ona 70 E-(5-cloro-E-piridi1)-4-metÍ1C13-benzop iranoC4,3-ç.3p irazol-3 (EH) -ona 79 Ξ-(6-cloro-Ξ-ρir idi1)-4-met ilCll- benzcp íranoC4,3-ç]p irazol-3(EH)-ona 30 4-metíl-E-(6-tr if luorornet i1-E-pir idi1)-í 1 3benzop iranoE4,3-c.3pirazol-3 <EH) -ona 50 21 E-(4-cloro-E-p ir id i1)-4-met ilEll- benzcpiranoC4,3-c,3pirazol-3 (EH) -ona 2- (fc-c 1 ar0-5-1 r i -f!uoromet i 1-2--piridi!)-4-metilCl]benzopiranoE4 ,( J U i ei h;-ona 22 Ξ- '5-bromo-E-piridil)-4-met i lE13 benzopirano£4,3-ç3pirazol-3 (2H) -ona 50 34 2-(5~cloro-E-piridi1)-9-hidroxi- “•4-mst i 1 í 1Ibenzop iranaC4,3-c3- pira = o1-2(EH)-o na 50

Re-f

/ΜΛ[ • i -rle p/ess -ΙΟΒ-ι ftBELA A (cont) Εκ Home do composto Dose mínima g-Ficaz (mg/kg) 35 2-tluoro-4-meti1-E-(5-tr ifluoro- meli1-E-p i r i d i1)C1]benzopirano[4,3-

-c_]p í razol-3 ( EH) ~ona ISO 2& 2”(5-c1orG-E-pi r i d i1)-S-f1uoro-4- -mst i 1 Cl 3benzop iranoC4,3-ç.lpirazol--3(SH)"ona 50 27 Ξ-(5-cloro-E-piridi1)-4-met iItio- meti1£13bsnzopiranaE4,3-ç3pirazol- -2(EH)-ona 22 E-<5~cloro-E~piridi1)-3-oxo- 13 kã! £3 (a) 50 -2 ,3-d í -h idroC 1 Ibsnrop iranoC4,3-ç3-ρirazole-4-acetato de et ila 29 E-(5-c1oro-E-p i r i d i15-4-meti1-3- ~c:;c-E ,3-di-hidraE 1 IbenzopiranaC4 ,3~ ~c_]p irara 1-9-i 1-acetato 90 3-(5-cloro-E-piridi1)-3-oko-E,3-di- -bidrcL13benzopiranoC4,3-ç3pirazole--4-acetato 91 CHidrocloreto de E-(4-clorofem 1)- -3-o;;o-E ,3-di-hidroC 1 Ibenzop iranoE4 ,3-ç.3-pirazol-4-acetato de E-piperidinoetila] . 0,9ΗΞ0 50 TABELA A (cont) E:·: Mome do composto Dose mínima e-ficaz (mg/kg) 92 CHidroc loreto de 2- (4-c loro-feni 1) -~3-c,:o-2 ,3-di-hidraC llbenzop irano--C4 ,3-c_]pirazal-4-aceiato de 3-(4- --met i 1-i-piperszini 1) propi lo] .2 ,5HgO 50 93 Hidrocloreto de 2-(4-c loro-feni 1)-3--oííg-2,3-d i-h idraC l]benzopiranaC4,3-ç_l-pirazale-4-acetato de 2-mor-Fol i noet i lo , hemi-hidratada d 3 94 2-(3-d ic loro-feni 1)-3-oxo-2,3-d i-hidro- C 1 ]benzopirano[4,3-ç.]pirazole-4~acetato de 2-mor-foli noet ilo 150 95 2- (4-cloro-feni 1) -S-h idroxi-3-o:;o-2,3-di- -hidroC 1 lbe-ηζαρiranoC4 ,3-c3pirazole-4--acetato de 2-mor-fol inoet i lo 50 38 Hidrocloreto de 2-(4-cloro-feni l)-3-ακο— -2,3-di-hidroE 1 Ibenzop iranoC4,3-ç]-p irazole-4-acetato de 2-mor-fol inoprop i lo , ínono-h idratado Í3 97 Hidrocloreto de 2-(4-bromo-feni 1)-3- -cro-2,3-d i-h idroC 13benzopiranoC4, 3-ç_]-pirazole-4-acetato de 2-mor-fal inoet i lo , hemi-hidratado 150 92 Hidrocloreto ds 2- <4--fluoro-feni 1) - -110—

1 Π1 χ í— I

Re-f: EJS/MAK/P/S9S TABELA A (cont) E-.f

Nuíli-S dw CQmpQãtO

Dose mínima efica; (mg/kg) -3-oííQ-E ,3-di-hidroC 1 3benzopiranoC4 ,2-c_3-pirazole-4-acetato de 2-mor-fol í noet i lo <50

99 CHidrocloreto de 2-(4-cloro-Fení1)-8- ~-F luoro-S-Oiío-2,3-di-hidroC 1 Ibenzo-ρiranaCA,3-ç3p irazale-4-a.cetaio de 2-mar-fal í noet i lai .0,4HgQ <50 100

Hidroc loreto de 2- (4-c loro-feni 1) -9- í-3-qíío-S,3-di-hidroC 1 Ibenzo-piranaE4 ,3-ç_3p irazole-4-acetato de 2-mor-foi i noet i lo 50 101 2- (4-cloro-feni 1) -3-o;<o-2,3-di-hidro-11 3benzopiranoC4,3-C.3p irazole-4-ace-tato de 4-metoiíibenzi lo 102 2- (4-cloro-feni 1) -3-o«o-2 ,3-di-hidro- í 1 dbenzop irano[4 ,3-ç_3p irazole-4-ace-tato de benzilo 103 2- (4-cloroTem 1) -3-αχσ-Ξ ,3-d i-h idro-[1Ibenzop iranoE4,3-ç3p irazole-4-ace- tato de fenetilo 104 2- (4-cloro-feni 1) -3-oko-2,3-di-hidro-C 1 Ibenzop iranoC4 ,3-ç_3p irazole-4-ace-tato de ciclopentilo 105 2- C 4-c loro-feni 1) -3-qíío-S ,3-d i-h idro- -111 — 72 1 Re-f: EJ3/MAK/P/293 TABELA ft (cont)

1 06 107 108 109 110 111

1 1 ο i iU

Nome do composto Dose mínima e-ficaz (mg/kg) C1IbenzopiranoC4,3-ç3pirazole-4-ace- iato de S-meto^ietilo £3 E~ í 4-cloro-feni 1) -3-gko-2,3-d i-h idro-[ 1 Ubenzop iranoC4 ,3-c_]p irazole-4—acetato de 2- (Ξ-t ieniDetilo £3 2~ '4-cloro-feni 1) -3-oxo-2,3-di-hidro-l 1 Ibenzop iranot4,3-c.lp irazole-4-ace-tato de ciclobutiImetilo 3 2- í4~cloro-fenil) -3-oxo-2,3-d i-h idro-[1Ibenzop iranoC4,3-ç3p irazole-4-ace~ tato de 2-(2-piridi1)etilo 50 2" (4-c loro-feni 1) -3-αχα-2,3-d i-h idro-[ 1 Ibenzop ira.noC4 ,3-ç3p irazole-4-ace-tatc de 2-ciclobutilo £3 2- (4-clora-íeni 1) -3-oxo-E,3-di-hidro-[ 1 3benzopíranoC4 ,3-c3pirazole-4-ace-tsto de 2-(2-metoxietoxi)et ilo £3 2- (4-cloro-feni 1) -3-oxo-E ,3-d i-h idro-í I Ibenzop ir ano [4,3-ç_3p irazole-4-ace-tato de tetra-hidro-fur-fu.r i lo 2- (4-cloro-feni 1 > -3-oxo-S,3-di-hidro-C 1 Ibenzop ir ano C 4,3-ç_3p irazole-4-ace-tato de tetra-hidro-2H-piran-4-ilo £3 -112- 72 121

Ref : EJS/MAK/P/298 TABELA A (cont)

Ex Nome do composto

Dose mínima e-Fica: (mq/ka) 113 2- (4-cloro-feni 1) -3-oxo-2,3-d i-h idro- [1Ibenzop iranoL4,3-ç3p irazole-^-acetato de 2-(4-met i1-5-t iazoli1)et ilo 114 2- (4-c loro-f eni 1) -3-axo~2,3-d i-h idro- l 1 3benzapíranaC4,3-c7!pirazale-4-ace-tata de 3-metox ibenz i lo 115 2- (4-cloro-feni 1) -3-oxo-2,3-di-hidro-í 1 jfaenzop iranoC4 ,3-ç3p irazole-4-ace-tato de 4-metiIbenzilo 116 2- (4-cloro-feni 1) -3-oxo-2,3-di-hidro-í1Ibenzop iranoC4,3-ç3p irazole-4-ace-tato de 4-metoxi -feni let i lo 117 2- (4-c loro-f eni 1) -3-o>ío-2,3-d i-h idro-[ 1 3benzopiranoC4 ,3-ç3pirazole-4-ace-tato de 4-cloro-feni let i lo 113 Ξ- (4-cloro-feni 1) -3-οχα-Ξ,3-di-hidro- Í50 í13benzopiranoC4,3-ç3pirazole-4-ace-tato de 2-clorobenzilo 119 2- (4-cloro-feni l) -3-oxo-2,3-di-hidro- <50 C 1 Ibenzop ir ano [4 ,3-ç_3p irazole-4-ace-tato de 3-oxobut ilo 120 2- (4-c loro-f eni 1) -3-o::o-2 ,3-d i-h idro- t13benzopirano[4,3-clpirazole-4-ace-tato de 2-c loro-f eni let í lo 50 -113- // 72 121

Re-f: E JS/MAK/P/29S TABELA A (cont) E:·' Nome do composto Dose mínima eficaz (mg/kg) 121 2- í 4-c loro-feni 1) -3-οκο-Ξ ,3-d i-h idro-C iIbenzap iranoCA,3-çlpirazale-4-ace- tato de 3-met i 1 -feni let i lo <50 122 2- (4-clorofeni 1) -3-oj<o-2,3-di-hidro-[1 Ibenzop iranoC4,3-ç]pirazole-4-ace~ tato de cic lo-he:-í i lo 150 122 2- (4-c loro-feni 1) -3-οχο-Ξ ,3-d i-h idro- L 1 Jbenzop iranoC4 ,3-ç3p irazole-4-ace-tato de 3-clorobenzilo <50 124 2- (4-c loro-feni 1) -3-o>ío-2,3-d i-h idro-C 1 Ibenzoo irano[4 ,3-ç.Up irazole-4-ace- tato de 3-hidroxipropilo 50 125 2- (4-c loro-feni 15 -S-oxo-E ,3-d i-h idro-í1Ibenzop iranoE4,3-ç]pirazole-4-ace- tato de 2-fenoxietilo <50 12β 2- (4-c lorofeni 1) -3-o;<o-2,3-d i-h idro- í1Ibenzop iranoC4,3-ç]p irazale-4-ace-tato de 4-dimetilaminofeniletilo 150 127 2- (4-cloro-feni 1) -3-o>íq-2,3-di-hidro-

Ll]benzopiranoC4,3-ç3pirazole-4-ace-tato de 2-acetamidoetilo 150 122 2- (4-cloro-feni 1) -3-o;<o-2,3-di-hidro- C1jbenzop iranoC4,3-clp irazole-4-ace- ,φ

Ref : EJS/MAK/P/S9S -1 ί 4 TABELA A (c ο π t)

Moma do composto i 22 tato*de S-niei i Ibsnzi lo

Dose mínima eficaz (mg/kc) <50 2-(4-clorofeni1)-S-oxo-2,3-di-hidro- £50 11Ubenzop iranoEA,3-ç]p irazale-4-ace-taíc de 2-metiIbenzilo 120 2- (4-clorcfenil) -2-gkg-S ,3-di-hidro- C1Ibsnzop iranoCA,3-ç]p irazole-4-ace- tato d-3 4-c lorobenz i lo £50 131 2“(4-clproteni1)-3-qxq-2,3-di-hidro- [ 1 UbenzopiranoEA ,3-ç_3pirazole-4-ace-tato de 2-metoxibenzilo £50 132 2-(4-clorofeni1)-3-oxo-2,3-d i-h idro-Ei]benzop iranoEA,3-ç]p irazole-4-ace- tato de 3-(3-piridi1)propilo £50 133 2-(4-clorofeni1)-3-oxo-2,3-d i-h idro-E1Ihenzop iranoEA, 3-ç.lp irazole-4-ace- iato de α-met ilfeniletilo £50 134 2-(4-clorofeni1)-3-oxo-2,3-di-hidro-Cl]benzopiranoC4 ,3-çL3p irazole-4-ace- tato de ciclopropiImet ilo 13 135 3~gzo-2-(tr ifluorometi1feni1)-2,3-di- -hidroC1 Ihenzop iranoE4,3-ç_3p irazole-4--acetato de ciclobutilmetilo £50. 138 2-(4-clorofeni1)-S-meti1-3-oko-2,3-di-

Re-f : EJS/MAK/P/E98 .15- TABELA ft (cont)

Nome do composto -hidroC13benzapiranaC4,3-ç3p irazole-4- -acstato de ciclobutiImetilo

Dosg mínima e-fícaz (mq/kca) £50 2- í4-meto;;i-feni 1) -3-o;ío-2,3-di-hidro-í 1 IbenzopiranoC4 ,3-c3p irazole-4-ace- t&to de ciclobutiImetila 150 1 Ibenzcp iranoC4 ,3-ç_3pirazole-4”ace- 50 1 oq Ξ- (3-clora-feni 1) -3-ακο-2,3-di-hidro- [ 1 Ibsnzap iranaC4 ,3-ç.lpirazole-tato de ciclobutiImetilo -ace- <50 .40 2- < 4-clora-feni 1) -9-h idroíí í-3-ojíq-2,3-d i- 150 -h idroC1Ubenzop iranoC4,3-cHp irazale-4-ace-tatc de cíclobutiImetilo 142 2- f 4-clorofeni 1) -3-oí<o-2,3-di-hidro-C13benzapiranaC4,3-çlpirazole-4-ace-tato de E-acetoí·: iet i lo 143 2- í4-cloro-feni 1) -3-ακο-2,3-di-hidro-C1Ibenzop iranoC4,3-ç3p irazole-4-ace-tato de 2-hidroxietílo 144 Hidrocloreto de 2- (4-clora-feni 1) -3-oíío--2,3-d i-hidroC1Ibenzop iranoC4 ,3-cl-p irazole-4-acetato de 2-t iomor-fol i noet i lo 72 ΙΞΙ

Ref: EJS/MAK/P/298 -1Í6- TABELA A (cont)

Ex MpiTíS da composto Dose mínima eficaz Cmp/ka) 145 2“ (1 ovqt s π i 1) ~3“ -o?;a-2,3-d i-h idro- u 1 3ben2opiranoC4,3- -ç.3p irazole-4-ace—

tato de 2-meti1tioetilo o _ 146 Ξ- (4-clorof eni 1) —3-oííc-S ,3-di-hidro-[13henzop íranoC4,3-c3p irazole-4-ace-tato da 4 ,4,4-tr i fluorobut ilo 50 147 2- (4-c lorof eni 1) -3-α>ία-2,3-d i-h idro-l 1 3benzop iranoC4 ,3-c3pirazole-4-ace-tsto de 2-c ianoet ilo < o _ wj 143 2- ?4-clorofeni 1) -3-qí<q-2,3-di-hidro-[ 1 3fcenzop iranoC4 ,3-c.]pirazole-4-ace-tatα de 2-etoxícarboniletilo 50 149 2-(4-clorofeni1)-3-oro-E,3-di-hidro-[ 1 Ibenzcp irenoC4,3-c3p irazole-4-ace-tato de β-metiIfeniletilo o in VI 1 2- (4-clGrofeni 1) -3-οχο-Ξ ,3-di-hidro-C i IbenzopiranaC4 ,3-c_3pirasaie-4-ace-tatc de 2-ciclo-hexileíilo 50 2“ (4-clorofeni 1) -3-cí<o-2,3-di-hidro-[ 1 Dbenzop iranoC4 ,3-ç3p irazole-4-ace-tato de 1-meí i l-E-rnorfol inoet i lo 2- ( 4-c: lorofeni l) -3-o;<o-2, 3-d i-h idro-[1Ibenzop irancE4,3-ç3p irazole-4-ace-tato de l-meti1-2-piperidiImetilo 50 •117-

Rs-f: EJS/MAK/P/S9S •117- (·. ' IABELA A (cont)

Ex No-me do composto . 53 2- (4-c loro-f eni 1) -3-oxo-2 ,3-d i-h idro- í1Ibenzop iranaC4,3-ç3p irazole-4-ace-tsto de 2-mortq!inoet ilo

Dose mínima e-fica; (fflq/kg) 50 154 2- (4-c loro-Feni 1) -3-οχσ-Ξ,3-d i-h idro- [ 1 3benzcp iranoC4 ,3-ç.3p irazole-4-ace-tata de 3-acetax iprap i lo '50 5- (4-c loro-íeni 1) -N-meí i l--h idroC 1 Ubenzap iranoC4,3-ç3p irazole-4--acetani 1 ida 50 156 N-benz i 1-2- (4-c loro-f eni 1) -N-met i 1-3- -oxo-S ,3-d i-h idroC 1 IbenzopiranoC4 ,3-ç3-ρ irazole-4-acetamida 50 2- 14-c loro-f eni 1) -N-met i l-N- (2-mor-foi i noet i 1) -3-OXO-2,3-di-h idroC1Ibenzop irano- (4

J \J 1 ( Ct tL ole-4-acetamida 50 152 2- (4-c loro-f eni 1) -N-met i l-3-oxo-N- -(3-p ir id iImet í1)-2 ,3-di-hidroCl]-benzop iranoC4,3-ç_3p irazole-4-acetarnida 2-(4-clorofeni1)-N-st il-3-oxo-N-fenil--2,3-d i-h idroC13benzop iranoC4,3-c3 p irarole-4-acetamida N-benz i 1-2- (4-bromo-feni 1) -N-met i Ι-3-αχα--2,3-d i-h idroCllbenzopirano[4,3-ç]p irazole--4-acetamida .€•0 -118- “70 1 Ο 1 • k. «. Λ.

Rei: EJS/HAK/P/298 TABELA A (cont) E'·' Nome do composto Dose mí nirna (mo/kg) 161 N-henzil-E-(3,4-diclorofeni1)-N-met il- -2“0:;c-2,3-d i-h idroC HSbsnzopiranoCA ,3-ç3-pir&zGle-4-scetamida 50 162 N-ber.zi 1-2- (4-clorofeni 1) -S--f luaro-N--msti1-3-qkg-E,3-di-h idroC1Ubenzopirano- [4,3-ç_] p i r a z ole-4-ac e t arn i d a 50 163 2- <4-claraf erti l) -N-met i 1-3-oxo-N--fenileii1-E,3-di-hidroC1Ibenzopirano- [4,2-c3pirazole-4-acetamida 50 164 E- Ά—ζlorofeni 1) -N- (E-cianoet i 1) -N--met i l-S-ozo-E,3-d i-h idroC 1 Ibsnzo- pi r a πο[4,3-ç]pi r a z o1e-4-ao e t am i d a 50 165 E” (4-cloro-reni 1) -~N ,N- (3-oxapenta-met ilena)-S-aza-E,3-di-hidroC1Ibenzo- pí rano[4 ,S-ç_3ρiraza 1 e-4-acetamida 50 166 4 -'-cloro-S- í4-cloro-feni 1) -N-met i 1--3-oxo-E,2-di-hidroC13ben2opiranoC4,3-ç3- ρíraξo1e 4 acetanilioa 50 16' N-benz í 1 —2— (4-vlu.araíeni 1) -N-met i 1--2-oxo-E,3-di-hidroClIbenzop irano[4,3 ~c_l p i r a. z o 1 e-4-acet arn ida 2- (4-clorofeni 1) ~ι±~ ' 1 ,3-dioxolan-E--í Iraet 11 > -N-met i 1-3-qíío-E ,3-d i-h idro- 162 =,0 -119- 73

Re-f : EJS/MAK/P/29S ΤABELA A (cont) E,: '‘.'orne dc composto

Dose mínima e-Fica; (ma/kg) [ 1 Ibenzopirano[4 ,3-ç3p irazole-4—ace-tamida 50

J 169 4-C C2 __U- n .4 . i i JU l»J í “"OiwSt 170 a c e t a ? w zois- 1 pi ·ϋρ -4- 50 acetato de 2-C4-C2- (4-c loro-f eni 1 > -3-oíío-d i-h idroC1Ubenzop iranoC4,3-ç3p ira-zole-4-acet il3piperazin-l-il}etilo .onato de 2-Í4-C2-(4-c lorof eni l)-3-o;:o- -2,3-d i-h idroC 13henzopiranoC4,3-ç,3p irazole--4-acet11loiDerazin-l-i1)etilo 50 172 N,N- \3-oxapentamet i leno) -3-oxo-2-(4-tri- -Fluorometi1feni1)-Ξ,3-di-hidroC13benzo-t xop iranoC4,3-c3pirazole-4-acetamida £50 1 72 Ur st i l-3-οχο-Ν-ΐ eni 1 -2- (4-t r i -f luororne- t iIfeni1)-2,3-d i-h idroC1 Ibenzot iop ira-noC4,3-c3p irazole-4-acetamida £50 174 C1Ibenzop iranoC4, 3-ç3pirazol-4-i13-4--o; op er.ta noa to de me tilo 50 2- (4-c loro-f eni 1) -4- (2-oxo-3--feni Ipropi 1) C13benzopíranoC4,3-ç3pírazol-3(2H)-ona 7S £- (4-c loro-f eni 1) -4- (2-oxo-3-f enox ipro- 50 72 121

Re-f: EJS/HAK/P/E9S

-120- TABELfi A (cont)

Ex Horas- do composto Dose mínima e-ficaz (mg/kg) 17β ρ i1ϊ E1 3 benzapira.no [4 ,3-ç3pírazol- -3(2H>-ona 3 177 2~ íA-cloroíeni1)-4-(8-ciclo-hexi1-2- --o«os111) í 1 3benzop ira.noC4,3-c3pira-zol-2(EH)-ona 50 173 2-(A-clorofeni1)-4-(2-ciclopropi1-2- -o:: oet i1)C13 b en zop i r a no í4,3-ç3p i ra-zol-2(2H)-ona 50 179 2- (4-cloro-feni 1) -4-114- (4-metoxi-feni 1) - -2-ozobu.t i 13Z 1 Ibenzop íranoC4,3-ç_3p ira-zol-3 C2H)-ona 250 1 30 4-C3- (4-clarotenoiii ) -2-o>;opropi 1 3-2- ... (4-clorofeni 1) í 13benzop iranaC4,3-ç3-piraool-ΞC2H5 -a na. 23 131 E~ (4-cloro-feni 1) -4-[4- (3-met i 1 -Feni 1) --S-o.-obut i 11 L 1 Ibenzop iranoC4,3-c3p i- razol-3(2H)-ona 250 132 2- (4-cloro-feni 1) -4- (3-ciclopent i 1-2--ouoprop115 Cl3benzopiranoC4,3-ç3pira- z ol-3(2H)-ona 250 2- (4-cloro-feni 1) -4-[3- (B-raeí i Ifenox í ) --S-or.opropi l 3C 1 3benzopiranoL4 ,3-c_3pi- razol-Ξ(HH)-ona 250 -121-

Ref : EJ5/MAK/P/E9S TABELA A (cont)

Ex_ MsíTí~ do composto 124 2- (4-c lorofeni 1 > -4- (4-met i lí ia-2- -orobui i 1) [ 1 Ibenzop iranoE4,3-ç_3-D irazol-3(2H)-ona

Dose mínima a-rica; (mg/kg)

4 G 133 2- (2,4-diclorofeni 1) -4- (2-qko-S- -fenoi;ipropi 1 > E 1 3benzopiranoC4,3-c3· "irazol-3 (2H) -ona £50 1SE 2-(4-clorofeni1)-4-(3-metoxi-E-oxo- -prop i 1 > C l Ubenzop iranoE4,3-ç3p irazol · -3 (EH)-ona (a) met iImalonato de 2-(4-clorofenil)-4-me- 3-oxo-E,3-d i-h idroE1Ibenzop irano--c3pirazol-9-ilo et iImalonato de 2-(4-clorofeni1)-4-me-t i l-2-o;,;o-2 ,3-d i-h idroE 1 Ibenzop irano-[4 ,3-c.jpirazol-S-i lo £1 189 metoií iacetato de 2- (4-clorof eni 1) -4--met i 1-3-oí;o-2,8-di-hidroC 1 Ibenzop i-ranoE4,3-clpirazol-3-ilo 13 (a) 190 c iclopropanocarbo:;i lato de 2- (4-cloro-feni1)-4-met iΙ-3-οκα-Ε,3-di-hidroE11-benzop irano[4,3-ç.lp irazol-S-i lo l-adamantanccarbov: i lato de 2-(4-clora-feni 1) -4-met i 1—3—o:ío—2,3-d i-h idroE 1 D-benzopiranoE4,3-ç_3pirazo 1-3-1 lo 191

72 121 Ret: EJS/MAK/P/29S

-122- TABELA A (cont) E>; fíoffie do composta Dose mínima s-ficaz 192 3--fení Iprop ionato de H-(4-c loro-f επί 1>-4-meti1-3-OKO-2,3-di-hidroC13-benzop iranoC4 ,3-ç_3p irazol-8-i lo íma/kp> 50 j 193 •fení lacetato de 2- <4-c loroíeni l > -4--met i 1-3-α;ίθ-Ξ ,3-di-hidroC llbenzo-p iranoC4,3-ç3p irazol-S-ilo 50 194 E-meioMibenzoato de 2- (4-cloro-feni 1) --4-met i1-3-OKO-2,3-di-hidroC13benzop i-ranaC4,3-c3p irazal-8-ilo 50 195 2--furoato de 2- (4-cloro-feni 1) -4-met i 1--3-oí;o-2,3-di-hidroC 13benzap iranaC4,3-ç3- pirazol-8-ila 50 196 1 2-tenoato de 2- (4-cloro-feni 1) -4-met i 1--3-o>ío-2 ,3-di-hidroC llbenzopiranoC4 ,3-ç_3-p írszol-3-ilo 50 197 ciclobutanacarboííi lato de 2- (4-c loro-fe-ní1)-4-met i1-3-omo-B,3-di-hidroC13benzo-p iranoC4,3-c_3p irazol-3-i lo 13 19S 2-rnet i Ibenzoato de 2- (4-cloro-feni 1) -4-me-t i l-3-o;-:o-2,3-di-hidroC llbenzop ir anoC 4,3-c_3· p iraZGl“u“Ilo <50 199 4-clorobenzoato de 2- (4-cloro-feni 1) -4-me-t i1-3-OXO-2,3-di-hidroC1Ibenzop iranoC4,3-çl· p irazol-S-ilo 150 p irazol-S-ilo 72 1 Ref: Εκ 200 201 202 203 £04 gnFi 20β

A 21

EJS/MAK/P/29S -123- TABELA A (cont)

Mame do composto Dose mínima eficaz (mg/kg) crotonato de 2- (4-clorofeni 1) -4--meí il-3-oxo-2,3-d i-h ídroC13ben- zopírsnoC4 ,3-ç.3pirazol-8-i lo 50 4-metoxíbenzoato de 2-(4-clorofeni1)- -4-met i l-3-oxo-2 ,3-d i-h idroC 1 Ibenzo- piranoC4 ,3-clpirazol-S-i lo <50 4-metiIhenzoato de 2-(4-clorofenil)--4-met i Ι-Ξ-αχο-2 ,3-di-hidroC 1 Ibenzo-p irar,oC4 ,3~ç_3p irazol-S-i lo <50 ciclopentanocarboxilato de 2-(4-cloro- feni 1) -4-met i 1-3-q:;o-2,3-di-hidroC 13- benzopiranoE4,3~ç3pirazol-S-ilo 50 ciclo-hexanocarboxilato de 2-(4-cloro- feni 1 )-4-met11-3-0X0-2,3-di-hidroC13- benzop iranoC4,3-c3pirazol-S-ilo 50 3-met íIbenzoato de 2-(4-clorofeni1)-4- -met11—3—oxo—2,3-di-hidroC13benzop irano- C4 ,2-ç_3p irazol-3-i lo 50 isonicotinato de 2-(4-clorofeni1)-4-—met il-3“-oxo-2 ,3-di-hidroC 13benzop irano-C4,3-ç.3pirazol-S-i lo 2-(4-clorofeni1)-S-oxo-S-fenilacetoxi--2,3-d i-h idroC13benzop iranoC4,3-ç.3p ira-zole-4-acetato de etilo 50 207

->D

Re-f: EJS/MAK/P/29Í -124- T ABEL A A (corri)

Eji Nome do composto Dose mínima ef (nriQ/kg) SOS [Ξ-?4-clorofeni1)-8-metox iaceí o;: i- -S-c--:g-S ,3-di-hidroE 1 Ibenzopirano-E4 ,3-çJlp írazGÍe-4-acelato de etilol solvatado com 0,3 ácido metox iacét ico 50 209 iT.st i Isucc i nato de 2- (4-cloro-feni 1) ---4-sta>í icarboni Imet i l-3-ακα-Ξ ,3-di- -h idroE1Ibenzop iranoE4,3~ç3p irazol-8-ilo 50 210 aeet o;; i acetato de 4-met i1-3-oko-2-<4-tri- fluoromet ilfeni1)-2,3-di-hidroC1Ibenzopi- ranoC4,3-c_3p irazol-8-i lo £50 211 aceto:; iacetato de 2- <4-bromo-Feni 1) -4--met i l-3-c:;o-2,3-di-hidroE llbenzapira- noE4,3-ç]pirazol-S-ilo 150 212 mstGKíacetato de 2-(3 ,4-diclorofeni1)--4-met i Ι-3-αo-2,3-d i-h idroE 1 Ubenzop 1- ranoE4,3-ç 3pirazol-S-ilo £50 213 3-(meiiIt io)propionato de 2-(3,4-diclo-ro-Feni 1) -4-met i 1-3-gxq-2,3-di-hidroE 13- benzop iranoC4,3-c.lp irazol-S-i lo £50 214 aceto;xacetato de 2- (3,4-diclorofeni 1) --4-met il-3-οκο-Ξ,3-di-hidroE1Ibenzopira- noE4,3-çlpirazol-S-ilo 50 215 met i leucc inato de 2- (3,4-d ic loro-feni 1) --4-met i l-3-οίίο-Ξ ,3-di-h idroC 13benzop ira- 185- .α.1 pQi . cr 7C- f mr i' /000 ΓΛ 0 T · 1_W!W; / í (hí'J f / Lm. .·· o TABELA A (cont) E-a 215 816 NOffiS d o composto noC4 ,3-ç]pirazol-S-i lo

Dose mínima eficaz {(TiQ/kg) 150 mstcxiacetato de 2- (4-cloro-feni l) --4-met i l-2-oxo-2 ,3-di-hidroE 1 3ben-zop i rânoEí ,3-ç3p irazol-9-i lo 50 21? 3-acetoxi-2- (4-cloro-feni l) -3-oxo- -2,2-d ι-h idroC 13benzop ira.no C4,3-ç]-pirazole-4-acstato de ciclobut1Imetilo 150 SIS C2-aceto;:iaC2toxi-2- (4-cloro-feni 15 --3-cxo-2 ,3-di-hidroC 1 Ibenzop irano-[4, 3~c_3pirazole-4-acetsto de ciclo-buiiImetilo3 0,5 hidratada, sal valado com 0,35 ácido acetoxiacét ico 150 ! 19 CS-acetoxiacetoxi-2- (4-cloro-feni 1) -3--o:<o-2,3-di-hidroC 1 3benzap iranoC4,3-ç_3-pirazole-4-acetato de isopropila3 0,2 hidratado, eolvatado com 0,5 ácido acs t o x1acé tico 0 220 metilsuccinato de 2-(4-clorofeni1)-4--meí i 1-3-oí;o-2 ,3-di-h idroC 13benzopi- ranoE4,3-ç_3p irazol-9-i lo 13 221 met i lsc.ccinato de 2- (4-cloro-feni 1) -4--met il-S-oxo-2,3-di-hidroC13benzopi- ranoC4 ,3-ç.3p irazol-8-i lo 11 222 acetoxiacetato de 2-(4-clorofeni1)-4- -126- 72 121

Re-f: EJS/MAK/P/S9S fl TABELA A (cont)

Ex Norog do composto Dose mínima eficaz: (mg/kg) 222 -met i 1-3-gxo-2,3-d i-h idroC 1Ibenzopi- ranoE4,3-c_3pirazol-S-i lo £1 223 3-(metiltxo)propionato de 2-(4-cloro- f eni 15 -4-met il-3-oxo-2,3-di-hidroC 1 3-faenzapirarioC4,3-c3pirazol-8-ilo 3 £24 et iIsuccinato de 2-(4-clorofeni15-4--met i 1-3-a;<o-2,3-di-hidraC1Ibenzopi-rano[4 ,3-c_]p ire.zol-8-i lo 50 225 benzoato de 2-(4-clorofenil)-4-meti1- -3-α;:α-2,3-di-hidroC 1 IbenzopiranoC4,3-ç.l-pirazol-8-ilo 3 226 benzoato de 2-(4-clorofeni1)-4-meti1--3-o:cg-S ,3-d i-h idroC 1 Ibenzop irano[4 ,3-ç3- pirazol-9-ilo 50 227 nicot inato de 2-(4-clorofeni1)-4-meti1--3-o;:o-2 ,3-di-hidroC 1 3benzopiranaC4,3-ç3- pirazol-S-ilo 50 223 4-meíoxíbenziImalonato de 2- (4-clorof e-ni 1 > -4-met i 1-3-oxo-E ,3~di-hidroC 1 lòenzo-piranoC4 ,3-c_3p irazol-8-i lo 50 229 hidrogenomalonato de 2-(4-clorofeni1)-4--met i l-3-o;;o-2,3-d i-h idroC 1 3benzapira.no-C4 ,3-g.lp irazol-3-i lo 50 -127- 7Ξ 1Ξ1

Re-f: EJS/MAK/P/29S TABELA A (cont)

Ex Nome dg composto Dose mínima éticas (mo/kg) 230 dimetilaminoacetato de 2-(4-cloro-fe- ni i) -4-iTíet í 1-3-αχα-2,3-d i-hídroL 11- benzop iranoE4,3-ç3p irazol-3-ilo 13 221 (met i 11 io) acetato de 2- (4-c loro-f eni 1) - -4-met il-3-a:;a-2,3-di-hidro[13benzopi-rano£4,3-çlp irazol-8-ilo 50 232 solvato de ácido acetoKiacét ico de 8- -acstoií iacstox i-2- (4-cloro-feni 1) -3--oxo-E,3-di-hidroC13benzopiranoE4,3-ç3-pirazole-4-acetato de etilo 3 233 etiImalonata de 2-(3,4-d iclorofeni1)--3a-metil-3-oxa-2,3,3a,4-tetra-h idro-[ 1 Ibenzot iopiranoC4,3-ç_3pirazole-3-i lo o. metox i acetato de 2- (3 ,4-d ic lorof eni 1) --3a-meti1-3-o;ío-2,3,3a,4-tetra-hidro-L 1 Ibenzot íop iranoE4,3-c.Iip irazol-S-i lo 235 acetoxiacetato de 2-(3,4-d iclorofeni1)---Sa-mel 1 1-3-οϊ·:ο-Ξ ,3,3a ,4-tetra-hidroC 13-benzot iopiranoC4,3-ç.3pirazol-S-i lo 236 fenilacetato de 2- (3,4-diclorofeni1) -3a--metí1-3-0xo-2,3,3a,4-tetra-hidroC13ben-zot iopiranoC4,3-ç3pirazol-8-ilo 237 benzoato de 2- (3 ,4-d ic loro-f eni 1) -3a-me-t i1-3-oxo-S,3,3a,4-tetra-h idroE1Ibenzo- 72 -TF.

Refϊ EJ5/MA _ j ρρ.— TABELA A (cont) í-iome gg composto Dose mínima sticas τ ?Ώ Q / f ^ Q j 227 i icpiranoC4,3-ç3pirazol-8-ilo 11 238 mstilsuccinata de 2-(2,4-diclara- •fsni 1 > -Sa-rnst i l-3-a;;a-2,3 ,3a ,4-te-tra-h idraC 1 Ibenzoi iap iranaC4,3-ç_3-pirazcl-S-ilo 21 329 acetcnatc de E-(3,4-diclorofeni1)-3a--rnet i l-S-oro-P,3,3a ,4-tetra-hidroC 1 3-benzot iopiranoC4, 3-ç_]pirazol-S-i lo 250 240 propionato de 2-(3 ,4-d ic loro-f eni l)-3s--met i 1-3-q;-:q-2 ,3,3a ,4-tetra-hidroC i 3- bsnzoí xop iranoC4,3-c.]pirazol-8-i lo 250 241 aceía;;iacetato de 2- (3 ,4-d ic toro-íeni 1) - -4-meíi1-2-OXO-2,3-d i-h idroC13benzotio-piranoC4,3-ç3 p i razol-S-ilo 50 £42 aceioziacetato de 3a-metiΙ-3-ακο-Ε-(4- -1rir luaramei i 1 -feni 1) -Ξ ,3,3a ,4-íetra-h i- droC 1 2benze: iop iranoC4 ,3-c3p irazol-3-ilo 250 242 metoxiacetato ds 2- (4-clororeni 1) -3a--mei i l -3-o;:o-2,3,3a , 4-1etra-h idroC 13- benzot iop iranoC4,3-ç3p irazol-8-ilo 150 aceíoziacetato de 2- (4--Fluorof eni 1) -3a--met i l-3-o;:o-2,3,3a ,4-tetra-hidroC 1 3-benzotiop iranoC4,3-c3p irazol-S-ilo 250 244

Re-f: EJS/MAK/P/298 -159- TABELA A (cont) iil Nome ds composto Dose- mínima eficaz (mg/kg) 245 stiImalanato de 2-(4-fluarofeni 1) -3a--meíiI-S-oko-2,3,3a,4-tetra-hidroE13- benzot iopiranoC4 , 3-ç3 ρ i r azo 1-3-i lo £50

J -meio:: iacetato de 3a—met i 1—3—ακα—2— í4· -tr1fluorometi1-feni1)-2,3,3a,4-tetra -hidroE 1 3ber>zot iopiranoE4,3-ç3pira-zol-3-ilo 247 metcxiacetato de 2-(4-fluorofeni1)-3a--met i 1-3-θί·ίθ-2,3,3a ,4-tetra-hidroE 13-bsnzotiop iranoC4,3-ç3pirazol-8-ilo 50 243 aceia,-: iacetaí o de 2-(4-cloro-feni l)-3a--me* i 1-3-05ío-2,3,3a ,4-tetra-hidroC 13-fcenzot ígp iranoC4 ,3-ç.3p irazol-S-i lo £50 24S et i1malanato de 3a-metil-3-oxo-2-(4-tri- f luoromet i 1 teni 1) -2 ,3,3a ,4-tetra-hidro-C1ibenzotiop iranoE4,3-ç3p irazol-S-ilo £50 250 acetouiacetato de 4-rnetil-3-o550-2-(4-tri--f luoromet ilfenil) -2,3-di-hidroE 1 Jbenzo- tiop iranoE4,3-ç3pirazol-S-ilo £50 251 et i Imalonato de 4-met i l-3-o>;o-2- (4-tr i--f luoromet i 1 -Feni 1) -2,3-di-hidroC 1 3benzo-t iop ir ano C4 ,3-ç.lpirazol-S-i lo £50 -130- 72 1Ξ1 -*j$r

Refs EJS/MAK/P/ESS a) Activo em cada. um de dois testes a 3 mg/kg.

Os compostos do presente invento também evidenciam actíviclade numa variedade de outros ensaios i n vi vo, que mostram a utilidade dos compostos como imunomoduladores, particularmente na supressão da imune-resposta. Efectuou-se a administração dos compostos, oralmente ou parentericamente. Verificou.-se que alguns compostos são ac ti vos nu.m teste que determina os seus efeitos na imunidade humora1, por ensaio dos soros colhidos no final do Teste da hipersensibilidade cutSnea, induzida por oxazolona, anteriormente descrito (Teste CH>, para determinação de variaçães na Quantidade de anticorpo ant i-oxazolona produzida, e num teste hospedeiro ver sus en:;erto similar ao que foi usado por Bmith S R, Terminei li C, Kipilrnan C T e Bmith Y. , 3. Immunopharmacology 1QO< , 0/0¾ 1OO-17Λ A 4 W ·. w./ i) i í ·»/ *

Por exemplo, verificou-se que os compostos preparados nos Exemplos seguintes eram também activos no teste de anticorpo, anteriormente descrito, após administração parentérica com 50 mg/kg. Considerou-se que um composto era activo se uma dose de 50 mg/kg causase um decréscimo na concentração relativa de anticorpo anti-cxazolona no soro, determinada por um ensaio de imunossorção com enzima ligado (ELISA), por um factor de 0,5 ou maior, determinado pela seguinte fórmula: Q.D. (Ci) - Q.D.(Tj) G.D. n 1 o .D. (C2) onde 0.D.ÍCX) l~d {3 densidade ópt ica do soro de controlo p tó V cí uma d it uiçSd de 1/1ES C.D.(Cg) é a densidade ópt ica do soro de controlo p 3. Γ o. uma d i1u i ção de 1/256 G.D.(Τχ) é a densidade ópt ica do soro de teste p -êl Γ" *5, uma dilui ção 1/123 -131-

Ref: EJS/HfiSf/P/298

Dituíram-se os soros de controlo e de teste com solução salina tamponada com fos-fato CpH 7,3) contendo 0,05% (v/v) de

Tween 20 (marca comercial).

Gs compostos activos no teste anterior são os seguintes:

Exemplos 77-79, 31-137, 139-140, 142-159, 161, 164, 166-7, 169-197, 199-240, 242-251

Verificou-se qus os compostos seguintes são activos para 50 mq/kçi ou mes-ios, como aqui se definiu, e prepararam-se de um modo análogo aos descritas anteriorrnente:

Eli Nome do Composto Ponto de fusão <°C) 253 4-morfolinometiIbenzoato de 2-(4-clo- 115-113 rofeni 1) -4-met i 1-3-qíío-E ,3-di-hidroCl ]- (dec) benzop iranoC4, 3-ç_]p irazol-3-i lo 259 5-C3-gxo-2-(4-trifluorometiIfeni1)- 140-143 -2,3-di-h idroE1Ibenzot iop iranoC4,3--c_]pirszol-4-i 11-4-oxopentanoato de metilo 260 2-tenoato de 2-(3,4-tíiclorofeni1)-3a- 191-193 -met i1-3-OKO-2,3,3a,4-tetra-hidroC13- ber.zot iopiranoC4,3-c3pirazol-8-ilo 261 nicot inato de 2-<3,4-diclorofeni1)-3a- 149-150 -met i1-3-ΟΧΟ-2,3,3a,4-tetra-hidroC13- benzot iop iranoC4,3-ç3p irazol-3-ilo 262 3-met iIbenzoato de 2-(3,4-diclorofe- 132-135 ni 1) -3a-met i 1-3-o;ío-2,3,3a ,4-tetra-hi- droC 1 Ibenzot iop iranoC4 ,3-ç.]pirazol-3-ilo -138- Re-f: EJS/MAK/P/S98 r,; yS ' -/Cf' ·: 263 264 865 266 867 868 869 870

Nomg do Composto 8-(5-c1or ο-2-ρ i r i d i1)-S-hidroxi--3-o;:o-S ,3-di-hidroC 13benzopira-noC4 ,3-c_3p irazole-4-acetato de et i lo hidrocloreto de 8-(4-clorofeni1)--3-oxo-E ,3-di-hidroC 1 Ibensopirano-C4 ,3-cJpirazcle~4-acetato de 2-<2--met 1 Ipipsridino) et i lo 2-C4,5-bis(trifluorometi1)-S-p ir i-di 1 3-4-met i 1 [ 1 3benzopiranoC4,3-ç3-pirazol-3(SH)-ona 8- (5-c loro-8-piridi 1) -N-et i l-3-o;;o--N-feni1-2,3-di-hidroC13benzopirano-C 4 ,3- c.3 p i r a z o 1 e-4-ac e t am i d a 8-(5-c1oro-2-p i r i d i1)-3-0xo-8,3-d i--h idrcC13benzopiranoC4,3-ç_]p irazole--4-acetato de ciclobut iImet ilo 4-C3- (3-clorof enoxi ) -8-o;iopropi 1 3-8- - <4-c loro-feni 1) C 1 Ibenzop iranoC4,3-ç3-pirszol-3(ΞΗ)-ona 4-C3- (8~c loro-feno:-: i ) -2-oxoprop i 13-2- - (4-clorofeni 1) C 1 Ibenzop iranoC4,3-ç3-pirazol cj (2bb ona hidrocloreto de 4-C4-metiIpiperazin--1-i Imet i 15 benzoato de 2- (4-cloro-feni 1)

Ponto de -fus^.o (°C? 25S-265 (dec) 810-813 235-238 181-134 157-160 193-195 215-217 153-156 -4-met i 1—3-o:ío-S ,3-di-hidroC 13benzopi-

Re-f: Ε>: 270 Ο-? 1 i_ I X 273 U_ f mj 274 275 276 277 272 ' 1C 1

'MAK/P/29S

e rV -133- Mo.T.e d d Composto Ponto de fu- ranoC4, 3-c]pirazol-8-ilo hidratado (°C) 2- í 2 ,4-d ic lono-f eni 1) -3-oko-S,3-di--bidroE1Ibenzop íranoE4,3-ç3p irazole--4-scetato de 4-metcxibenzilo ÍSS-19Ô Ξ- (4-clorof eni 1) -3-o:ío-2,3-di-h idroC 13-benzopirsnaE4 ,2~ç_3piraeole-4-acstato de 2~aceto;; í acsto;; ist i lo 131 4-dietilaminometiIbenzoato de 2-(4-cloro-f eni 1 ) -4-met i l-3-o;;o-2,3-d i-h idroC 13-benzopíranoE4,3-c_3p irazol-8-i lo 147-151 (0,9)hidrocloreto de glicinato de 2-(4--clorotsn i1)-4-rne til-3-oko-2,3-di-hidro C1lhenzap iranoE4,3-c3p irazol-8-i lo 305-310 - (dsc) 4- (H-o;-:o-3-f eni Iprop i 1) -2- (4-tr i f Iu.o- rcmet 11 ten 11) [llbenzot iopiranoE4,3-ç3- p i razo 1 -3 2H) -ona 173-175 2-θί;ο~2- (4-trif luoromet i 1-feni 1)-2,3--di-hidroC 1 Ibenzot iopiranoC4 ,3-c3pi-razole-4-acetato de 4-meto>:ibenzilo 137-138 2-(5-cloro-2-pir id i1)-9-me t ο κ i-4-me til- E 1 3benzopiranoE4,3-e_3p irazol-3 <2H) -ona 254-256 2-(4-clorofeni1)-4-(4-met iIsulfoni1-2- 221-223 -o;:obut í 1 > í 1 3benzopiranolI4,3-ç_jp irazol--3(2H)-ona 72 121 * y ... Ret:

.**?· -134- E;< Nome do Composto Ponto de -fusão (°C) 279 tarc-butoi; icarboi<arnidoacetato de 2-(4- 192-193 -clorofeni1)-4-metil-3-o><o-2,3-d i-h idro-[i]henzGpirano[4,3-ç3pirazol-8-ilo 2S0 4“[3-(4“írieta;;ifenil)-2-OKopropil]-2- 1S4-1S7 - (4-tr i f luar orne t i1feni1) Ellbenzotio-pirano[4 ,3-c.3pirs.zol-3 (EH) -ona 231 2- (4-clorofeni 1) -4-C3- <4-rneto:< if eni 1) - 178-130 -2-or.opropi 13 í 1 3benzopiranoC4,3-ç_3pi- razol-3 C2H)-ona 232 4-metou ibenzoato de 2-(3,4-d ic loro-fe- 141-142 ni 1 > -Sa-met i l-3-o;;o-2 ,3 ,3a ,4-tetra- -hidrol 1 Ibenzot iopiranoE4,3-ç3pirazol--3-ilo 233 2-furoato de 2-(3,4-diclorofeni1)-3a- 139-190 -msí 1 l-3-o;:o-2,3,3a ,4-tetra-h idroC 1 3- benzcti op i r a no C 4 ,3-ç3 pirazol-S-ilo 234 4-clorobenzoato de 2-(3,4-diclorofeni1)- 170-173 -3a-meí i l-3-o;:o-2,3,3a ,4-tetra-h idroC 1 3 — bsnzotiop iranoC4,3-c3pirazol-S-ilo 235 3-(mstiltio)propionato de 2-(3,4-dicloro- 97-99 fsni1)-Sa-met il-3-οκο-Ξ,3,3a,4-tetra-hi-droC 1 3bsnzot iopiranoC4 ,3-ç3pirazol-S-i lo 144-148 289 3-OKG-2-(4-tr ifluoromet i1feni1)-2,3-d i- -h idroC 13bsnzot iop iranoC4,3-c_3pirazole--4-acetato de 2-(2-tieni1)etilo ?a is Ref: Εκ. 23ε 289 290 291 292 293 294 295 τ

/MAK/P/S9S 1 qs_

Nome do Composto Ponto de -fusão (QC) 4- <2-OKO-3-feno^ipropi 1) -2- <4-tr i- 205-208 f luoromet ilfenil) C1 ]benzot iopirano-C4 ,3-c3pirazol-3 (2H) -ona 3-α:·'θ-2- (4-trif luoromet il-fenil) -2,3- 134-137 -di-hidrat 1 3benzot iop irs.no[4,3-ç_3-p irazole-4-acetato de 2-metoxietilo 2-okg-S- (4-trif luoromet il-fenil )-2,3- 154-156 -di-hidroCllbenzotiop iranoC4,3-clpi-razole-4-acetato de 2-morfolinoet ilo 4- <3-metoíí i-S-oxopropi 1) -2- <4—trifluo- 148-150 romet ilfenil) C 1 3 benzo t iop iranoC4 ,3-ç3-pirazol-3(PH)-ona 4-C2-OKO-3-(2-t ieni1)propi13-2-(4-tri- 169-179 f luoromet ilfenil) í 1 Ibenzot iopirano-C4 ,3-c.3p irazol-3 (2H) -ona 3--o;:o-2- (4-trif luoromet ilfenil )-2,3- 172-175 -di-hidroEiibenzot iop iranoC4,3-ç3p i-razole-4-acetato de tetra-hidro-2H--piran-4-ilo propionato de 2-(3,4-diclorofeni1)-3a- 123-126 -met i1-3-ακο-2,3,3a,4-tetra-hidroC13-benzot iop ir ano [4,3-c_3p irazol-6-i lo acetc:: iacetato de 2- (3 ,4-diclarof eni 1) - 113 -3a.-met í t-3-oxo-8,3,3a ,4-tetra-hidroC 13- benzot iop ir ano [4 ,3-o.lp irazol-6-i lo

7Ξ 1£1

rei : EJS/MfíK/P/S9S — 1 —

X £3 O

Ex Nome da Composta Ponto de fus: Ξ96 2-(4-clorofeni1)-4-CE-oxo-3-(E-tie- ni 1) propi 1 ] C 1 3benzop irsnoC4,3-c.]pi- r3ZQ l“.ij 12H5 -ΟΠ5 (°C5 ΛOR-1OO Λ OO 1 vJU OQ7 2-(4~cloroíenil)-N-ciclapropil-N-cicla-propi Imet i l-3-o;;o-E ,3-di-hidro[ 1 3benza-p í rancE4,3-c.3pirazole—4-acetato 160-16Ξ E9S 2- (4~c loro-feni 1) -4-C4- (2-clora-Feni 1) --2-o::obut i 11 í 1 Ubenzop irana[4,3-çHp i-razal-3(EH)-ana 166-168 299 2" < 4-c loro-feni 1) -6-metax i-3-o;;o-2,3--d i~h idraC1Ibenzop iranaC4,3-çIip iraza-le-4-acetato da c iclobut i Irnet i lo 164-166 300 NP-benzí 1-2- (4-c loro-feni 1) -N-c iclopen-t i l-3-a;;a-£ ,3-d i-h idraC i 3faenzap inanais ,3-c_jp irazals-4-aceiamida 197-199 301 2-C 5-c1oro-E-p i r i d i1)-6,8-difluaro-4--met i 1 [ 1 Hhenzap iranaC4,3-ç_3p irazal--3(EH)-ona Ε13-ΞΕ3 302 etilmalonato de 4-metil-3-o;<o-E-(4-~tr i iluarameti1feni1)-S,3-di-hidra-Cl]fcenzatiopirano[4,3-ç_]p irazol-3-i lo 146-147

Claims (12)

1. 7Ξ ISl Rei! EJS/MAK/P/S9S

   _ i 37— REIVINDICACBES

   na qual X representa oxigénio ou enxofre; , conjuntamente com Rg, representa uma ligação, Rg, conjuntamente com R4 , representa uma ligação; Z representa -CH= ou -N= quando X representa oxigénio; 2 representa -CH= quando X representa enxofre; R5 representa CH-Rg / RS Rg representa hidrogénio, halo, S(0)nYi , carboxilo, carbamoílo, um grupo aeilo carboxí1ico, um grupo carboxilo ester i ficado ou CQMR^gR^g; Rg/ representa hidrogénio ou meti lo; ou Rg e Rg/, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, representam ciclopropilo; R7 representa hidrogénio, halo , trifluorometilo , alquilo-Cj_g, meto;: i lo ou S(0 5 mYl ? Rg representa hidrogénio, halo ou trifluorometilo; Rg/ representa hidrogénio, halo ou trifluorometilo; -138- Ref: EJS/MAK/P/S9S R9 e Rque podem ser iguais ou diferentes, representam halo; cu Rg representa hidrogénio e Rjq representa hidrogénio, halo, tr i f luoromet i lo , nitro, alqui loC|_g, alcoxi IcCj-g , hidroxilc ou um grupo aciloxilo carboxílico; Pi_2 representa meti lo, etilo ou cicloalquiloCg-g e R13 representa alquilo C^_g, opcionalmente , substituído por cianc, fenilo, um grupo heterocíclico não aromática de 3-8 membros, um grupo ar ilo heterocíc1ico de 5 ou 6 membros ou cioloalquiloCg_g ou Ri_3 representa fenilo, opcionalmente, substituído por alcoxicarboniloCg_g ou halo; ou Rig e R313, conjuntamente com o azoto ao qual se ligam, representam um grupo, heterocíclico não aromático de 3-8 membros que pode estar substituído por um grupo aci loxiCg-galqui IcCi _g; Yj_ representa alquiloC^-g; π é 0, 1 ou 2 e m é 0 ou 1; ou de um seu sal farmaceut icamenie aceitável; desde que: 15 guando X é o:; igénio, 1 è -CH= e: &) Rg representa d i (alquiIC^-g) carbamcí lo, então Rio representa um grupo aciloxilo carboxíl ico diferente de acetoxilo; ou h) quando Rg representa hidrogénio, halo, S(0) nY j , carbamoílo, carboxilo, alcaxicarboniloCg_g, alcanoiloCg_g ou quando Rg, e Rg, ', conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam ciclopropilo, então Rjq representa um grupo aci 1 o::i lo carboxílico diferente de alcanoí loxiloCg_g; ou c) quando Rj e Rg formam uma ligação, Rg e R& formam uma ligação, Rg, / , Rg, Rg', Rg e R|q representam, cada um, hidrogénio, R7 representa cloro, então Rg não representa 4-metoxibenziloxi-carbonilo; ou II) quando X á enxofre e Rg representa hidrogénio, csrfco:: i lo, S(0)nYi, alcox icarboni loCg_g, carbamoílo ou 72 121Ref: EJS/MAK/P/S9S #

   c" - -139- di (algui ) carbamoí lo , então Rj_q representa, um grupo scilaxilo carboxílico diferente de acetoxilo caractsriçado por compreender: a) a. oxidação de um composto de -fórmula I na. qual R-j representa hidrogénio, Rg e Rg representam urna ligação e P./jl representa hidrogénio e X, Z, R5, R7 ,r8 ,Rg t ,Rg e Rj_q são definidos como antericrmsnce; b) a reacção da um composto de fórmula X

   ou de um seu tautómero, com um composto de fórmula XI Rfc'“CH-CRggRgg ! XI I Re na qual Rgg representa <00)g e Rgg representa OQ ou NQ'g; ou Rgg representa (SQ)g e Rgg representa SQ ou NQ 'g; ou Rgg representa =NH e Rng representa 00 ou Ξ0; ou Rgg representa =0 e Rgg representa um grupo que se despede e 0 e 0' representam um grupo alqui loC|„/|. ou ura grupo benzi lo ; c) quando Rg, é seleccionado de entre um grupo acilo carho,; í l ico, a reacção de um composto de fórmula X (segue fórmula) 72 121 Re-f í EJS/HAK/P/S9S

   -140-

   qu com um seu tautómero, ou com um composta de -fórmula XI Ib

   XI Ib ou com um seu. tau.tómero, onde R^g, representa um grupo opc icnal mente substituído seleccionado de entre alqui loC , alceni IcCp-g,, c icloalqui loCg-^Q, um grupo heterocícl ico não aromático de 3-8 membros, um grupo arilo carbocíclico ou um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros, e Rga e R^5? que podem ser iguais ou diferentes , representam um grupo alqui loC^-g, ou um grupa bensilo; d) a reacção de um composto de -fórmula XIII -141- 72 121 Ref: EJ2/MAK/P/292

   na qual Rgc, representa hidrogénio, ou ds urn seu tautómero, ou na qual Roç, representa um grupo CORgg no qual Rgg representa hidrogénio, um grupo, alqui loCi , opcionalmente substituída, ou benzi lo e Rg7 representa COCHR^R^/ , com uma base.

   na qual X representa oxigénio ou enxofre; R? representa hidrogénio; Rg, conjuntamente com Ro, representa uma ligação; Ra representa hidrogénio; Z representa -CH= ou. -N= quando X representa oxigénio; Z representa -CH= quando X representa enxofre; Re: representa CH-Rg' í R6 Rc. representa hidrogénio, halo, S (0) nY j , carboxilo, 72 121 Refs EJS/MAK/P/S98

   -142-carbamoílo, um grupa acilo carboxílico, um grupo carboxilc ester i-Ficado ou CONR^gRji 3 ; Rc · representa hidrogénio ou. meti lo; ou Rç. e Rg,> 1 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, representam ciclopropilo; R7 representa, hidrogénio, halo, trifluorometilo, alquila-, meto;: i lo ou S<Q)mYi; Ro representa hidrogénio, halo ou trifluorometilo; Rq> representa hidrogénio, halo ou trifluorometilo; Rg g , que podem ser iguais ou diferentes, representam halo; ou Rg representa hidrogénio e Rjq representa hidrogénio, halo, tr i fluoromet ilo, nitro, alqui loCj-g,, alcoxilo hidro- xilo ou um grupo aciloxilo carboxílico; Rig representa metilo, etilo ou cicloalquiloCg-g e Ri 3 representa alquiloC^-g, opcionalmente substituído por ciano, fenilo, um grupo heterocícl ico não aromático ds 2-0 membros, um grupe arilo heterocíclico de 5 ou & membros ou cicloalquiloCg-g, ou R^3 representa -fenilo, opcionalmente substituído por alcoxicarboniloCg_g ou halo; ou Rlg s R13, conjuntamente com o azoto ao qual se ligam, representam um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros que pode estar substituído por um grupo aciloxiCg-galquiloCi-g,; Yj representa alaui loC^-g,; néO, louEeméOoul; ou de um seu sal -farmaceuticamente aceitável; desde que: I) quando X é oxigénio, Z é -CH= e: a) Rg, representa di (alquiIC^-g,)carbamoí lo, então Rjo representa um grupo aciloxilo carboxílico diferente de aceíoxila; ou b) quando Rg, representa hidrogénio, halo, S(0)nYj, carbamoílo, carboxilo, alcox icarboni loCg_g, alcanoíloCg_g ou, quando Rg e Rg, >, con juntamente corn o átomo de carbono ao qual se ligam, -formam c ic loprop i lo, então Rjq representa um grupo aciloxilo carboxílico di-ferente de alcanoí loxi loCg-g ; ou II) quando X é enxofre e Rg, representa hidrogénio, carboxi-lo, S(D)nY|, alcoxicarboni loCg-e » carbamoílo ou d i (alqui ICi _£,) - carbamoílo, então R^q representa um grupo acilox ilo carboxí1ico diferente de acetoxilo; caracterirado por compreender: a) a redução de um composto de fórmula I, onde R1 e Rg representam uma ligação; R3 e R4 representam uma ligação; e Rg, R7, Rg, Rg' , Rq e são definidos como anter iormente; ou. b) a reacção de um composto de fórmula XIV

   XIV na qual Rg representa hidrogénio, Rg representa CHRgRg/, Rgq representa COORgg ou. carbamoílo e Rgg representa um grupo alquilo C^_4 ou um grupo bencilo, com um composto de fórmula XV

   ‘8 XV h2n—nh Processo de preparação de um composto de fórmula I

   Ref: EJS/MAK/P/E98 -14 4-

   representa met i lo e Ríi e Rg representam hidrogénio; 2 representa -CH=; R7 representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, alquilo-C1 , meto:: i lo ou S(0)mYj ; Rg representa hidrogénio, halo ou tr i-f luoromet i lo ; Ro/ representa hidrogénio, halo ou trifluorometilo; Rg e RjO’ Que podem ser iguais ou diferentes, representam halo; ou Rg representa hidrogénio e Rjq representa hidrogénio, halo, trif luoromet i lo , nitro, alquiloC^-g, alcoxi laCj_£., hidroKi-lo ou um grupo acilo^ila carboxílico; Rh 2 representa meti lo, etilo ou. cicloalquiloCg_g e R^g representa alquiloCj-g, opcionalmente, substituído por ciano, fenilo, um grupo heterocícl ico não aromático de 3-8 membros, u.m grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros ou cicloalquiloCg-g ou R13 representa fenilo, opcionalmente substituído por alco.· icarbcniloCg-c ou halo; ou Rl2 s R13, conjuntamente com o acato ao qual se ligam, representam um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros que pcce estar substituído por um grupo ac i lo:; iCg_g,alqui loC^-g; Y1 representa alquiI0C1; néO, 1 ouEeméOou 1 ; -145- -145- r*ss· 7Ξ 1Ξ1 Re-f *. E J S / Μ AI·' /P/Ξ98 ou de um seu sal farmaceut icarnente aceitável, desde que Rj_p, represente um grupo carboxílico diferente de acetoxilo, caracterizado por compreender : a reacçãg de um composto de fórmula XIV

   na qual Rg representa meti lo, X representa S, R5 representa hidrogénio, Rgg representa COORgo ou carbamoílo e R30 representa um grupo alquiloCi, ou um grupo benzi lo, com um composto de fórmula XV

   na qual Z representa -CH=.
2. 4 - Processo de preparação de um composto de fórmula I

   na qual X representa oxigénio ou enxofre 5 quando X representa oxigénio ou enxofre, Rj representa 72 121 R e f: E J S / HAK / P / 29S

   -146- hidrcgénio ou, conjuntamente com Rg, representa uma ligação; Rg, cor. juntamente com qualquer um de Rj e Rg, representa uma 1iqação; Rg, conjuntamente com qualquer um de Rg e R4, representa uma ligação; R4 representa hidrogénio ou, conjuntamente com Rg, representa uma ligação; ou quando X representa enxofre, Rj e Rg representam uma ligação, Rg representa meti lo e R4 e R5 representam hidrogénio; 2 representa -CH= ou -N= quando X representa oxigénio; 2 representa -CH= quando X representei enxofre; R5 representa hidrogénio quando Rg representa meti lo, ou Rg representa CH-Rg / R& quando Rg representa uma ligação conjuntamente com qualquer um de Rg e R4; Rg, representa hidrogénio, halo, S(0)nYj, carbox i lo, carbamoílo, um grupo acilo carboxílico, um grupo carbox í1ico esterificado ou CQNR1 gR 13; Rg.' representa hidrogénio ou. meti lo; ou Rg, e Rg,', conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, representam ciclopropilo; R7 representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, alquilo-C , meto;: i lo ou S(0)mY^ ; Rg representa hidrogénio, halo ou trifluorometilo; Rg > representa hidrogénio, halo ou trifluoromet ilo; R9 e Rjo, que podem ser iguais ou diferentes, representam halo; ou R9 representa hidrogénio e Rjq representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, nitro, alquiloC^-g, alcoxiloCj_g, hidroxi-lo ou um grupo aciloxilo carboxílico; R|g representa, metilo, etilo ou cicloalquiloCg_g e Rig 72 121 Ref : EJS/MAK/P/298 representa alquíloC^-g, opcionalmente substituído por ciano, fenilG, um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros, um grupo arilo heterocíc1ico de 5 ou 6 membros ou cicloalqui1083-3; ou Rjo representa -fenilo opcionalmente substituído por alcoxicarbGniloC^-è ou halo; ou Rjg e R^3, conjuntamente com o azoto ao qual se ligam, representam um grupo heterocíclico não aromático de 3-S membros que pode estar substituído por um grupo aciloxiCg-^alquilo8i_g; Y1 representa alquiloC^-^ ; nêO, 1 ou2emé0ou 1; ou um seu sal farmaceut icamente aceitável com a condição de que: I) quando X é oxigénio, 2 é -CH= e: a) Rg, representa di(alquiI8i_g)carbamoílo, então R^q representa um grupo aciloxilo carboxílico diferente de acetoxilo; ou b) quando Rg representa hidrogénio, halo, S(0)nY^, carbamoílo, carboxilo, alcoxicarbonilo8g_g, alcanoí lo8g_g ou quando Rg e Rg /, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam ciclopropilo, então Rjq representa um grupo aciloxilo carboxílico diferente de alcanoíloxilo8g_g; ou c) quando e Rg formam uma ligação, R3 e R4 formam uma ligação, Rg,' , Rg, Rg', Rg e R^q representam, cada um, hidrogénio, R7 representa cloro, entãG Rg não representa A-metoxibenzitoxicar bcnilc; ou II) quandc X é enxofre e a) Ro representa meti lo; ou b) Rg, representa hidrogénio, carboxilo, S<0=nYj, alcox icarboni loCg_g,, carbamoílo ou di(alquiI8i_g)carbamoílo, então R^r, representa um grupo aciloxi carboxílico diferente de acetox ilo: a) na qual R5 representa -8HRgRg < e Rg, é seleccionado de entre CONRigRj0 ou. um grupo carboxilo esterificado, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula I' -148- 7Ξ 121 Re-f : E JS/MftK/P/898 éfà' ff)

   Λ-s Z^\R, R·] \

   na qual Riqi representa R|q, R5 representa -CHR-Rg.', Ra representa COA e A representa um grupo que se despede, com uma amina de fórmula NHEigRi3 ou com um álcool de fórmula R15OH na qual representa um grupo, opcionalmente substituído, seleccionado de entre alqui loCj__£, alceni loCg_g,, cicloalqui loCg-^Q, urn grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros, um grupo arilo carboc íclico ou um grupo arilo heterocíclico de 5 ou 6 membros, respectivamente; b) na qual R^q é seleccionado de entre um grupo acilorilo carbo;: í 1 ico, compreender a reacção de um composto de fórmula 1'
3. 5 - Processo de acordo com as reivindicaçSes 1 ou 4, caracter içado por se preparar um composto representado pela fórmula II 7Ξ 121 Rei: EJS/MftK/P/298 _ 1 49- «**· u„> J

   II β - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1, J 4 e 5, caraeteriçado por, no composto preparado, Rg, representar CDa(CHg)pJ onde p é 0-3 e J representa ciano, hidroxilo, cicloalquiloCg-g, alcanoiloxiloCg_£, alcoxicarboni loCg_g , alcoxi-loCi„^., alco;;iCi_£,alca;:iloCi_£ , alqui 11 ioC^-g., ou J representa um qruDo heterocíclico náo aromático de 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroáíomos seleccionados de entre oxigénio, enxo-fre ou acato; um grupo heíeracíclico aromático de 5 ou 6 membros, contenda 1 ou 2 heteroátamos seleccionados de entre oxigénio ou um grupo arilo carbocíclico, estando cada um destes grupos, opc icnalmente, substituído por alqui loCj-g,, alcoxi loCj-^ ou halo.
4. 7 - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçSes 1, 4 e 5, caractericadc por, no composto preparado, Rp, representar COgNRjgRig, onde Rjg representa etilo e Rjg representa -feni Processo de acordo com qualquer das reivindicações 4 e 5, caracteriçado por, no composto preparado COCHgK onde K representa alcoxi loC-4 ou -fenoxilo P-’ ‘ b representar 4 Processo de acorda oam qualquer das reivindicações 1, -150- Re-f: Ε?5/ΜΑΚ/Ρ/Ξ93 a S, caracterizado por, no composto preparado, Rjq representar hidrogénio, hidrorilo, halo, alcoxiloC^-ç, ou alquiloC^-g,.
5. 10 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 4 a 9, caracteriçado por, no composto preparado, R|q representar DCCKCHg)pL, onde p é 0-3 e L representa hidrogénio, cicloalquilo-i ; di (alquiIC^-g)amino; alcanoí lo:< i loCg-g,, alco;;icarboni lo-Cg_g , alqu i 11 ioC ; alco:; i loC^-g,; adamant i lo ou fenilo opc íonal mente substituído por alqui loC]__g,, alco;; i loCi ou halo.
6. 11 - Processo de acordo com a reivindicaçâo 10, caracteri-zado por, no composto preparado, R^q estar substituído na posiÇSo S- ou 9-.
7. 13 - Processa de acordo com qualquer das reivindicações 7 e S, caracter içado por, no composto preparado, Rg representar hidrogénio ou alco;;icarboniloCg_g e Rg/ representar hidrogénio.
8. 13 - Processo de acorda com as reivindicações 3 ou 4, caracterizado por se preparar um composto representada pela •fórmula IV

   na qual R7 representa halo ou tri-Fluoromet ilo, Ro representa hidrogénio ou. halo, Rg/ representa hidrogénio ou halo e Rq representa hidrogénio. 73 1 31 * Um Λ Um J. Ref: EJS/MAK/P/298

   -151- Prccesso de acordo com as reivindicações 1 ou 4 caracterízado por se preparar um composto representado pela fórmula V

   V na qual Rç,/ representa hidrogénio, R14 representa OR^g, Rife ou NR^gR^g, onde Rj^g representa rnet i lo ou stilo, R ^3 representa alquiloCi-g, opcionalmente substituído por ciano, -fenilo, um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos, seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto, um grupe arilo heterocíc1ico de 5 ou 6 membros, contendo 1 a 3 heteroétomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto ou Rj3 representa fenilo opcionalmente substituído por alcox icarboni loCg-g, ou halo; ou R-jg e R13, conjuntamente com o azoto ao qual se ligam, formam um anel heterocíclico não aromática de 3-8 membros que pode conter um heteraátomo adicional seleccionado de entre oxigénio, enxofre ou azoto, que pode estar substituído por um grupo aciloxiCg-^alquiloCi-g,; e R^g e Rifei que podem ser iguais ou diferentes representam grupos opcionalmente substituídos seleccionados de entre alquiloC^-g,; alceniloCg_£, c iclcalqui 1083-10 ? Ufn Q^upo heterocícl ico não aromático de 3-8 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; fenilo; um grupo arilo heterocíc1ico de 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; Rg representa hidrogénio e Rjq representa hidrogénio, hidroxilo, halo, alcox i loCj-g, ou alquiloCj-k. 72 121 Reí : EJS/MAK/P/S9S -1 δε ι 5 - Process caractarizado por •fórmula VI de acordo com e preparar um as reivindicaçSes 1 ou 4, composto representado pela

   VI na qual R:j representa hidrogénio, representa OR^c, Rig. ou NRigR^o, onde R^_o representai met i lo ou et i lo , representa alquiloCi-g, opcionalmente substituído por ciano, fenilo, um grupo heteracíc1ico não aromático de 3-S membros, contendo 1 ou Ξ heteroétomcs seleccionados ds entre oxigénio, enxofre ou azoto, um grupo arilo heterociclico ds 5 ou 6 membros, contendo 1 a 3 heteroátomas seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto ou. Rj3 representa fenilo opcionalmente substituído por alcoxicarhoniloCp_g ou halo; ou e conjuntamente com o azoto ao qual se ligam, formam um anel heterocíc1ico não aromática de 3-Ξ membros que pode conter um heteroátamo adicional seleccionado de entre oxigénio, enxofre ou azoto que pode estar substituído por u.m grupo aciloxiCg_£,alquiloC|_c ; e Rjg e Ri^, que podem ser iguais ou diferentes, representam grupos opcionalmente substituídos seleccionados de entre alqui loC]__g,; alceni loCg-g,; ciclaalquiloC^-; um grupo heterocíc1ico não aromático de 3-S membros, contendo 1 ou 2 heieroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; fenilo; um grupo arilo heterociclico de 5 ou β membros contendo 1 a 3 heteraátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; Rg representa hidrogénio e Rj_o representa hidrogénio, hidroxilo, halo, alcoxiloC^_g ou alqui!oCi. 72 121 Ref: EJS/MAK/P/29S
9. 16 - Processo de caracierizado por se acordo com as reivindicações 1 ou 4, preparar um composto representado pela fórmula VII

   VII na qual Re/ representa hidrogénio e representa hidrogénio, alco::icarboni loCg_5 ou atqui Xt ioC^-g., R·^ representa grupos opcionalmente substituídos seleccionados de entre alquiloCi; alceni icCg„£,; cicloalqui loCg»^; urn grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros, contendo í ou Ξ heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou acato; -fenilo; um grupo ari1o heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou acoto.
10. 17 - Processo de acordo com as reivindicações 2 ou 4, caractsrisado por se preparar um composto representado pela fórmula VIII

    Ry R8 N-N 72 131

    Ref: EJS/MAK/P/29S -154 na qual Rj_7 representa grupos opcionalmente substituídos seleccionados de entre slquiloC^-g , alcenilaCg„g , cicloalquiloCo-iQ, um grupa heterociclico não aromático de 3-E membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto; -fenilo; um grupo ar i lo heterocicl ico de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto. 1Ξ - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 4 a 9, caractsrizado por se preparar um composto representado pela fórmula IX Rq i

    R? R8

    na qual Rg -· representa hidrogénio ou meti lo; Rg representa hidrogénio, halo, alcanoíloCg_g, alcoxicarboniloCa_g, S(0)nYί , carbamoílo, carboxilo ou, Rg e Rg, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, representam ciclopropilo; R7 representa hidrogénio, halo, tr i fluaramet ilo , metoxilo, alquiloC^-g, S(0)mYi; Rg representa hidrogénio, halo ou trifluorametilo ; Rg * representa hidrogénio, halo ou tr i fluoramet ilo ; Rg e Rio» que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, halo; ou Rg representa hidrogénio e Rjq representa hidrogénio, halo, t r i fluoramet ilo, hidroxilo, nitro, alcanoíloxilaCg_g, alquiloCi_g ou alco:; i loCi_g .
11. 19 - Processo de acordo com as reivindicações 1,2,3 ou 4, caracterizado por o composto preparado ser um dos compostos 7Ξ 1Ξ1 Ref: EJS/MAK/P/298 seguintes: S- (4-cl orofenil) -3-oxo-2,3-di-hidroC 13benzopiranoC4,3-c3-pírazals-4-acetata de ciclobutilmetilo S- (4-c loro-feni 1) -3-oxo-2 ,3-di-hidroC 13benzopiranoC4,3-ç3-pirazole-4-aceíata de 2-hidroxiet i lo 2- (4-c loro-feni l) -3-oxo-E ,3-di-hidroC 13benzopiranoC4,3-ç3-pirazole-4-acetato de 2-t iornorfol inoet i lo Ξ- (4~c loro-feni 1) -4- (E-oxo-3—fenoxipropi l) C 1 Ubenzopirano-C4 ,3-ç_3p ir azo 1-3 (2H) -ona (3~met i It io) propionato de 2-(4-clorofenil)-4-metiΙ-3-αχα--E ,3-di-hidroC13benzopiranoE4,3-ç3pirazol-8-ilo dímet i laminoacetato de E-(4-clorofenil)-4-metil-3-o>íO-E,3--di-hidroC 1 3benzopiranoE4,3-ç.3pirazol-S-ilo S-acetoxiaceto>:i-E-( 4-c loro-feni l) -3-oxo-E ,3-di-hidroC13-henzopiranoE4,3-ç3pirazol-4-acetato de etilo etilmalonato de E- (4-c loro-feni l >-4-met i l-3-oxo-E,3-di-h idro-C 1 3benzopiranoC4 ,3-c.3pirazol-3-i lo metoxiacetato de S-(3,4-dic loro-feni l)-3a-fneti l-3-oxo--S ,3,3a ,4-tetra-hidroC13benzot iopiranoC4,3-c_3pirazol-S-i lo EO - Processo de acordo com as reivindicaçSes 1, E, 3 ou 4, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I -156- 72 121 '// Ref : EJS/MAK/P/295

    na qual X representa oxigénio ou. enxofre; quando X representa oxigénio ou. enxofre, representa hidrogénio ou conjuntamente com Rg representa urna ligação; Rg conjuntamente com qualquer um de e Rg representa uma ligação? Rg conjuntamente com qualquer um de Rg e Rq. representa uma ligação; Rq. representa hidrogénio ou conjuntamente corn Rg representa uma ligação; ou quando X representa enxofre, Rj e Rg representam uma ligação, Rg representa meti lo e e Rg representam hidrogénio; Z representa ~CH=; Rg representa hidrogénio quando Rg representa meti lo, ou Rg representa CH-Rg/ Re quando Rg representa uma ligação conjuntamente com qualquer um de Rp e R/j.; Rg, representa hidrogénio, halo, S (□) nYi , carbox i lo , carbamoí lo, um grupo acilo carbox í 1 ico, um grupo carbo;; i lo esteríficado ou COMRj_gR|g; Rg/ representa hidrogénio ou meti lo; átomo de carbono ou quando Rg e Rg > , conjuntamente com o qual se ligam, representam ciclopropilo; 7° IP"! I h— ί Um +

    Ref: EJS/MAK/P/298 -157 R7 representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, alqui loCj.c,, meto> ; i 10 au S 5 Ro r W epresenta hidrogénio, halo ou trifluorcmeíilo 5 rspr esenta hidrogénio, halo ou trifluorometil 0; Rg e R< J. 0, que podem ser iguais ou. diferentes, representam halo • rv ϊ 1; W1 Rg r epres enta hidrogé nio e RlO representa hidrogénio, halo 4. r 1 f 1 uorome tilo, nitr 0, alquiloCj-g, al c 0 x i 1 oC -¾ —0 , hidroxilc OU um grupo aciloxila carboxí1ico; R1 0 'Ί-c; Γ £p l“ £ zo £ *. st. 3. metilo ou e tilo e R^g representa alqui I0C1 opcionalmente substituído por ciano, fenilo, um grupo heterocíc1ico não aromática de 3-8 membros, um grupo arilo heterocíc 1 ico de 5 ou & membros; ou Rjg representa fenilo opcionalmente substituído por alcox icarboni loCg-g, ou halo; ou RlP e Rjg, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, representam um grupo heterocíclico não aromático de 3-3 membros que pode estar substituído por um grupo aciloxiCg_£-alqui I0C1 --5; Yt representa alqu.i loC^-^ ; n é 0, 1 ou S e m é 0 ou 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a condição de: 1 quando X é oxigénio e: a) R£ representa di (alquiIC^-g) carbamoí lo, então R^q representa um grupo aciloxilo carboxílico diferente de acetoKilo; ou b) quando Rg. representa hidrogénio, halo, S(0)nYj, carbamoílo, carboxilo, alcoxicarboniloCg-g,, alcanoíloCg_£ cu quando e Rg, /, con juntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, -formam ciclopropi lo, então Rjq representa um grupo aciloxila carboxílico di-ferente de alcanoíloxiloCg_c; ou c) quando Rj e Rg formam u.ma ligação, Rg e R4 formam uma ligação, Rc,', Rg, Rg', R9 e Rjq representam, cada um, hidrogénio, -158- ?a iai Ref: EJS/MAK/P/S98 R7 representa cloro, então Rg não representa. 4-metoxibenziloxí-carbonilo; ou II) quando X é enxofre e a) R3 representa meti lo; ou b) representa hidrogénio, carboxilo, S(0)nYj, alcox icarboni loCg_£,, carbamoílo, cu di(alqui IC^-g..) carbamoí lo , então R^q representa um grupo aciloxilo carboxílico diferente de acetoxilo.
12. 51 - Processo de preparação de urna composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto de fórmula I

    1\ R R

    na qual X representa oxigénio ou enxofre; quando X representa oxigénio ou enxofre, Rj representa hidrogéni O ou, con juntamente com Rg, representa urna ligação; Rg, conjuntamente com qualquer um de e R3, representa uma ligação; R3, conjuntamente com qualquer um de Rg e R4, representa urna ligação; R& representa hidrogénio ou, conjuntamente com R3, representa uma ligação; ou quando X representa enxofre, e Rg representam uma ligação, R3 representa metilo e R4 e R5 representam hidrogénio; Z representa -CH= ou -N= Z representa -CH= quando R5 representa hidrogénio representa CH-R^/ quando X representa oxigénio; X representa enxofre; quando R3 representa metilo, ou R5 w Rc -159- 72 IS*5 Ref: EJS/MAK/P/S9S quando Rg representa uma ligação conjuntamente com qualquer um de Rg e R4; Rc representa hidrogénio, halo, S (0) nYj , carbo;·; i lo , carbamoílc, um grupo acilo carboxí 1 ico, um grupo carbo;: ílicc esteri-ficado ou CONR^gR^g; Rg,' representa hidrogénio ou metilo; ou Rg a Rg/, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, representam ciclopropi lo; R7 representa hidrogénio, halo, tr i-Fluor omet i lo , alqu.ilo-Cj_g, meto;-: i 1c ou S(0)mY1; Rg representa hidrogénio, halo ou tr i -f luar omet i lo 5 Rg' representa hidrogénio, halo ou tr i-f luoromet i lo ; Rg e Riq, que podem ser iguais ou diferentes, representam halo; ou Rg representa hidrogénio e Rjq representa hidrogénio, halo, tri-f luoromet ilo, nitro, alquilaCj_g, alco;:ilc-C^-g, hidroKilo ou um grupo aciloxilo carbo;:í 1 ico ; Rig representa, metilo, eíilo ou cicloalquiloCg_g e Rjg representa alquilaCj_g, opcionalmente substituído por ciano, •fenilo, um grupo heterocíclico não aromático de 3-2 membros, um grupo ar 1lo heterocíclico de 5 ou 6 membros ou cicloalquiloCg_g, ou Rig representa -fenilo opcionalmente substituído por alcorícarboniloCg_g ou halo; ou Rig e ^13? conjuntamente com o azoto ao qual se ligam, representam um grupo heterocíclico não aromático de 3-8 membros que pode estar substituído por um grupo acilo;:iCg_galquiloC^_.^; Y ]_ representa alquiloC^-g; n é 0, 1 ou 2 e m é 0 ou. 1 ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com a condição de que: I) quando X é o:;igénio, Σ é -CH= e a) epresenta di (alqui IC-| _g) carbamoí lo , então ο. Λ ΊΟ -160- -160-

    72 121 Ref; EJS/MAK/P/29B representa um grupo aciloxilo carboxítico diferente de acetoxilo; ou b) quando representa hidrogénio, halo, S(0)nYi, carbamoí lo, carboxilo, alco;:icarboni loCg_g , alcanoí loCg_g, ou quando Rg, e Rg, >, conjuntamente com o átomo tíe carbono ao qual se ligam, -formam ciclopropi lo, então R^q representa um grupo aciloxilo carboxílico di-ferente de alcanoíloxiloCg_g,; ou II) quando X é enxofre Z é -CH=, e t a) Ro representa meti lo; ou b) R*:, representa hidrogénio, carbo;; i lo, S(D)nYj, alcoxicar-boniloCg_g, carbamoí lo ou di (alqui lCi_g) carbamoí lo, então Rjq representa um grupo aciloxi carboxílico diferente de acetoxilo» b» i s b ο Oi 1 FEV. 1991 Por THE B00TS COMPAMY PLC - G AGENTE OFICIAL -