CS207671B2 - Method of making the piperazinylchinazoline derivatives - Google Patents

Method of making the piperazinylchinazoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS207671B2
CS207671B2 CS787166A CS716678A CS207671B2 CS 207671 B2 CS207671 B2 CS 207671B2 CS 787166 A CS787166 A CS 787166A CS 716678 A CS716678 A CS 716678A CS 207671 B2 CS207671 B2 CS 207671B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
carbon atoms
formula
group
different
alkoxy
Prior art date
Application number
CS787166A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon F Campbell
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS801183A priority Critical patent/CS207672B2/cs
Publication of CS207671B2 publication Critical patent/CS207671B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby terapeuticky účinných nových derivátů 4-aminco--(1-piperazinyl- nebo 1-homopipprazinnnlchinazolinu. Zmíněné sloučeniny jsou užitečné jako regulátory kardiovaskulárního systému a zejména pak pro léčbu hypertense.
Nové sloučeniny podle vynálezu odpooíddjí obecnému vzorce I,
nh2 ve kterém (R)n představuje 6,7-diilkoxyseskupení, v němž každá alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo 6,7,8-triiiooxyseskupení, v němž každá alkoxyskupina- obsahuje 1 až 6 atomů - uhlíku, m má hodnotu 1 nebo 2, X znamená zbytek -CHR nebo -C^CIL,-, každý ze symbolů r', r' , r11, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
3 každý ze symbolů R a R-, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxnkarbonyloíou - skupinu s 1 až 6 atomy uhfku v alkoxylové čás^ nebo zbytek vzorce -S^N^R^, kde každý, ze sobolů R4 a — , které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky upotřebitelné adiční s kyselinami. · . · * soli těchto sloučenin í ·
Atomy halogenů se v tomto textu míní atomy fluoru, chloru, bromu a jodu. Všechny alkyltvé, alkoxylové a alkanoylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují s výhodou do 4 atomů uhlíku.
Farmaceuticky upotřebitenými adičními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli odvozené od kyselin tvořících netoxické adiční soli obsahující farmaceuticky upoořebitelné anionty, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty nebo bisulfáty, fosfáty nebo kyselé fosfáty, acetáty, maleáty, fum^i^í^ty, sukcináty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, sacharáty a p-toluensulfonáty.
Jednu z výhodných skupin sloučenin podle·vynálezu tvoří látky obecného vzorce IA,
(IA) ve kterém (R)n znamená 6,7-di^a^:^l^c^xyseskup(^i^í, v němž každá ^^хув^рх^ obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo 6,7,8-traaiooxyseskupeni, v němž každá llktχyskuρina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, r1 představuje atom vodíu nebo alty^vou stopinu s 1 až 6 atomy uhlíu a .
každý ze symbolů R a R, které mohou být stejné nebo rozdílný znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, ·alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, nebo zbytek vzorce -SCLNR4R5, kde
5 každý ze symbolů R4 a R, které mohou být s^jné nebo ·rtzdílaé, představuje vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ‘ ' a jejich farmaceuticky upoořehitelné uliční soli s kyselinami.
DqIŠí výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém (R>n představuje 6,7-dimethtxy-6,7-diethtxy- nebo 6,7,8-trimethoxyseskupení, m má hodnotu 1 nebo 2p jednotlivé symboly r1, r · a r1 nezávíle na sobě znammnaaí vždy atom vodíto nebo mettylovou skupinu a
1 každý ze symbolů R· a R·, které·mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alktxyklrboanlovou skupinu obsahuuící v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek -SO2N(CHh)2.
sloučeniny podle vynálezu o^i^c^o^vč^aajLcí obecnému vzorce IB,
nh2 ve kterém r1 zalmnaá atom vodíku nebo methylovou skupinu a každý ze symbolů R2 a R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku. '
NejvýhodnějSí individuální sloučeninou podle vynálezu je 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-karbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazooin.
Sloučeniny podle vynálezu, obsahující jedno nebo několik center asymetrie, mohou existovat v jednom nebo několika párech enantiomerů a tyto páry, jakož i individuální isomery, je možno separovat fyzikálními metodami, například frakční krystalizaci vhodných solí. Vynález zahrnuje oddělné páry, jakož i jejich směsi, racemické sm^í^zi a rozdělené opticky aktivní d- a 1-isomerní formy.
J^tliže X představuje zbytek -CRR11-, kde R11 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je možná cis- a traás-isomerit, přičemž do rozsahu vynálezu spadají obě tyto isomerní formy, jakož i jejich smési.
V souhlase s vynález zem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich soli připravují tak, že se chinazt^JLin obecného vzorce II,
(II) nh2 ve kterém
Q znamená chlor, brom nebo jod a (R)n má shora uvedený význam, nechá reagovat s piperazinem nebo homooiperazinem obecného vzorce III,
(III) v němž jednotlivé obecné symboly maaí shora uvedený význam, a získaný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede reakcí s ne^ickou kyselinou na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Při této reakci dochází k odštěpení hal.ogenovodi.ku odpo^íde^ícího vzorce HQ. Symbol Q znamená s výhodou chlor nebo brom.
Reakce se obvykle provádí záhřevem reakčních složek, například na teplotu od 80 do 150 °C, například k varu pod zpětným chladičem, v inertním organickém rozpouštědle, například v n-butanolu. Po prakticky úplném ukončení reakce je produkt možno izolovat a vy^itit běžným způsobem. V souhlase s typickým provedením se postupuje například tak, že se reakční směs ochladí, vyloučený surový pevný produkt se shromáždí, promyje se například studerým n-butanolem a vysuší se. Surový produkt je možno?v ’souhlase s obvyklým provedením, vy^isit rozpuštěním v horkém vodném dimethylfoi mamidu, zfiltovváním a zahuštěním zfetovaného roztoku, například ve vakuu. Roztok se pak ochladí, přidáním etheru se vysráží čistý produkt, který je možno oddilt-rovat a promet etherem.
Výchozími látkami obecných vzorců II a III buá jsou známé sloučeniny, nebo je lze připravit metodami analogickými metodám známým z·dosavadního stavu techniky. Tak například výchozí látky obecného vzorce III je možno připravit postupem ve sm^lu následujícího reakčního schématu:
(V)
Meziprodukty vzorců IV a V bud jsou známé nebo je lze připravit obvyklými postupy. Jestliže X znamená zbytek -CHr''-, kde r'' představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mohou existovat cis- a trans-ssomery sloučeniny obecného vzorce V. K reakci je možno použžt směs těchto isomerů, jestliže se však má připravit produkt převážně vě formě cisnebo tr^e^n^s^-io^meru, pak je možno odpooídající cis- nebo trans- výchozí matteiál obecně připravit chrsmajoorrjii sdposídajícího methhlesteru nebo ethylesteru a následující konverzí na chlorid kyseliny.
Farmaceuticky upoořebitelné adičnd soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami je možno připravit obvyklým způsobem, například reakcí volné báze s příslušnou kyselinou v inertním organickém rozpouutědle, a o^jfi].tov^inim vysrážené soli. Je-li to potřebné, lze získaný produkt vyUssit přeinstalováním. Produkty připravené způsobem podle vynálezu rezultujd často ve formě edičních sold s kyselinami.
Vynález popisuje rovněž farmaceuticky ' přijatelné biop^^^o^ sloučenin obecného vzorce I a jejich solí.
Vraz farmaceuticky přijatelný bispteturist vyžaduje určité íysvítltní. K překlenutí určité nežádoucí fyzikální nebo chemické vlastnosti některého léčiva je ve farmaceutické chemii obvyklou praxí převést toto léčivo na chemický derivát, který tuto nežádoucí vlastnost nemá, jenž se však po aplikaci zvířeti nebo člověku přemění zpět na původní léčivo. Tak například v případě, že se léčivo po orálním podání zvvřeti nebo člověku dobře neabsorbuje, je možno je převést ne chemický derivát, který se absorbuje dobře a z něhož se v séru nebo tkáni regeneruje původní léčivo. Jestliže v jiném případě je léčivo v roztoku nestálé, lze je převést na stabilní chemický derivát, který je možno aplikovat v roztoku, v těle pacienta se však znovu přemění na původní léčivo. Odborníkům ve farmaceutické chemii jsou dobře známy moonnosi překonávání charakteristcckých nedostatků léčiv jejich chemickými moSafikactmi, které jsou pouze přechodné a po podání zvířeti nebo člověku ^νθ^ίΜΙπί.
Výrazem farmaceuticky p^ijatelrý biop^^^o^ sloučeniny obecného vzorce I se v tomto vynálezu míní sloučenina strukturního vzorce odlišujícího se od vzorce I, jež se však po aplikaci zvířeti nebo člověku přeměňuje v těle pacienta na sloučeninu obecného vzorce I.
Antihypoetensivní účinnost sloučenin podle vynálezu dokládá jejich schopnost snižovat při orálním podání v dávkách od 5 mg/kg krevní tlak bdících, spontánně krys a bdících, renálně hypertensivních psů.
V následnicí části jsou uvedeny výsledky testů játihlperteniivád účinnooti řady sloučenin podle vynálezu.
Při těchto testech byly sloučeniny podle vynálezu podávány orálně (obvykle ve smmsi aimethyljcttamidu a vody) v dávce 5 mg/kg spontánně hypertensivním krysám. Krevní tlak byl snímán a mmřen pomocí mmnžety na ocasu zvířete. Výsledky byly vypočítávány za použžtí následujícího vzorce:
skutečný pokles krevního tlaku (Pa) x 100 pokles Ualm v % = ^νηί pyed apllicaeí te3to_ vané látky (Pa) - 17 392 . Dosažené výsledky jsou shrnuty do následující tabulky.
sloučenina maximální pokles doba potřebná к dosaz příkladu č. krevního tlaku žení maximálního poklesu (%) (h)
1 77 6
2 . И 6
3 44 4
4 72 2
5 81 6
6 22 1
7 67 6
8 1 16 2
9 58 1
10 100 1
1 1 33 6
12 83 6
13 109 2
14 102 6
15 72 1
16 90 6
17 40 4
18 92 1
19 85 4
20 40 1
21 79 1
22 56 1
23 47 6
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno aplikovat samotné, obecně se však aplikují ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím к zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto látky podávat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosiče například škrob nebo laktózu, nebo ve formě kapslí, které obsahují účinné látky bučí samotné, nebo ve směsi s nosnými nebo/a pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících chutové přísady nebo barviva. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu lze dále podávat parenterálně ve formě injekcí, například intramuskulárních, intravenózních nebo subkutánních injekcí. К parenterální aplikaci se popisované sloučeniny nejlépe používají ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další rozpustné látky, například příslušné množství chloridu sodného nebo glukózy к zajištění isotonického charakteru roztoku.
Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno к léčbě hypertense aplikovat lidem bučí orálně, nebo parenterálně. Při orální aplikaci se průměrnému dospělému pacientovi (70 kg) podává dávka zhruba v rozmezí 1 až 20 mg/den, a to jednorázově, nebo rozdělená až do tří dílčích dávek. Očekává se, že intravenózně podávaná dávka bude činit zhruba 1/5 až 1/10 denní orální dávky. Tak pro průměrného dospělého pacienta se bude individuální orální dávka ve formě tablety nebo kapsle pohybovat zhruba od 1 do 50 mg účinné látky. V daném případě pochopitelně nutně dojde к odchylkám v závislosti na hmotnosti a stavu ošetřované osoby a na zvoleném způsobu podání, jak se v daném oboru běžné děje.
Vynález dále popisuje způsob ,léčení hypertensivních živočichů, včetně lidí, vyznačující se tím, že'se pří^sUšnnému živočichovi podá antihypertensivně účinné ’moOsSví sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upoořebitelné adiční soli s kyselinou, nebo shora definovaného farmaceutického prostředku. .
Vynniez ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomee^z^;je. .
Příklad 1
4-A^íí^oo-^-[4-( 1,4-benzodioxan-2-karbonyl)-1-eieerazioyl]-6,7-dimethoxychinazolin
140 g 4-amii^c^o-^,c^i1]^(^]?-6,7-^c^:^methox;^c^c^i^i^í^:^c^o.inu a 150 g N-( 1,4-benzodioxan-2-karbonnl)eieerazioj se ve 2 litrech o-butanolu 3,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se ochladí na 80 °C, pevný produkt se odfiltruje, promyje se 2x vždy 250 ml n-butanolu a vysuěí se. Surový produkt se rozpuutí ve sm^£^:i 530 ml dimethylformamidu a 130 ml vody, zahřáté -a 80 °C, roztok se zfiltruje, zahnutí se ve vakuu oe objem cca 300 ml, pak se ochladí a přidá se k němu 1,8 litru etheru. Oddiltrováním vzniklého pevného produktu a následujícím promytím etherem se získá 215 g 4-arinoo2-[4í((1,4-benzoOfooxno--kaaboonl)-(-peperazinyl] -6,7-direthoxychioazolinhldrochlorifu o teplotě tání 289 až 290 °C.
Analýza pro C23H25N5O5.HC1 vypočteno: C 56,6 %, H 5,4 %, N 14,4 %; nalezeno: C 56,9 %, H 5,4 %, N 14,4 %.
Příklad 2
4-.(minoo-- [4-( 1, 4-benzodioxan-2-karbonyl)-1 -pipe^z^^] -6,7,8-trirethoxychinazolin g 4-aminoo--((hhoo-6,7,8-trimethoxlchinazolinu a 1,168 g N-(1,4-benzodioxan-2-karbonol)eiperaziou se v 67 ml n-butanolu spolu s 1,87 g triehlyaariou 24 hodiny zahřívá k,varu pod zpětným chladičem. Přidá se dalších 0,026 g N--(1,4-beozodioxan-2-karboron)piperaziou a směs se ještě dalších 30 hodin vaří pod zpětným chladičem. Butanol se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok uhličitanu sodného a chloroform. Spojené chloroformové extrakty se promni vodou, vysuší sé síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 3,4 g pevného odparku, který se vyjme minimálním mnnostvím dimethylfomaamldu a nechá se stát přes noc při teplotě 0 °C. Po přifáoí etheru se kalný roztok dále chladí, čímž se získá 0,58 g 4-aminoo2-[[4( 1>4-benzoOfooxao--karbonyO)-(--eperaaZnyl;|-6,7,8-trirethюxychioazoliou o teplotě tání 269 až 271 °C.
Andýza pro С24Н27М5°6 vypočteno: C 59,9 ,%, H 5,7 %, N 14,6 %;
nalezeno: C 59,3 %, H 5,6 , N 14,,1 %.
Příklad 3
4-Amino-2-[4-( 1 ^-benzodioxann-akarboofiy-l-piperazinyll-ó^-diethoxychinazolin
0,33 g 4-niinoo2-cChox-6,7“diethoxichiorooliou n 0,32 g N-( l^-beozodioxan-^-karbororl)pOeebnoiou se ve 30 ml o-butroolu pres noc vaří pod opětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vnkuu n odparek se rozdělí mezi roztok uhličitanu sodného n chloroform. Spojené chloroformové extbrkti ee promy;)! vodou, vysuší se síranem sodným, odpaří se ve vnkuu n zbytek se chroϋrografuje nn sloupci 70 g silLilcs^gelu os použití směsi chloroformu s 0 nž 5 % mmthnoolu jnko elučního činidle. Podobné frakce se spojí, o^panrí se ve vnkuu, odparek se onovu roopustí ve síísí chloroformu э methnnolu n k rootoku se přidá etherický chlorovodík. Roztok se odpaří ve vnkuu э odparek se pře^^st^uje o isxeroeroolu, čímž se oíská 0,19 g 4cnm.no-2- [4-( 1,4-benzodioxan-2-karbxnyl)-1ceieerrzíoylJ cб,7-diethoxlchiorzxl0o(·hldrxchlχc rid-2 1/2-hydrátu, tlícího on rooklndu při 180 ni 184 °C.
Analýon pro C25H29N5C5.HCI.2 1/2 HgO vypočteno: C 53,5 %, H 6,3 %, N 12,5 %; orlezeox: C 53,3 %, H 5,6 %, N 12,2 %.
P ř í k 1 nd 4
4-Amino-2- (4— (1,4-benzoddoxaэ-·2-karbonol)-1 ·(ioшiχeperbrZnol]-6,7-diiethoxylhinazoOio
1,58 g 4-riinooC-chlor-б,7-dimetioxychinazolOnu n 2,0 N--1,4-Oeozodixχan-2-karOonyl)homoχenerazinu ve 114 ml n-Outroolu se 60 hodin vaří pod opětným ^1·^όčem.Renkční směs se ochlndí, butrool se odpaří ve vnkuu, pevný obytek se trituruje s etherem, pnk se vyjme horkým methrnolem, rootok se ofiltruje n filtrát se ochlndí. Pevný produkt se odfiltruje, obylý root^ok se odpaří ve vnkuu n obytek se vyjme horkým 0soeroernxlem. Roztok se ochlndí n po i0ltrac0 se znovu odpaří ve vnkuu. Odparek se spojí s původně oískaným pevným produktem produkt se promyje studeným methnnolem n pře^ys^l^e se o ethrnolu. Získá se 0,57 g 4-rminoχC2C44( 1,4-OenzoXdoxxэoC-kkrboxoll“ 1 cixmooepeebzZin'll-6,7-diie tho xy ihinazo linhydrochlor^u o te^o^ tání 25° nž 251 °C.
Axnlýon: pro C24H27N5°5«HC1 vypočteno: C 57,4 H 5,6 Ní 14 0 %;
orleoéno: C 57,2 ’ H 5,4 %, N 13,8 %.
Analogickým opůsobem jnko v předcháázeícíhi příkladech je možno připravit následující sloučeniny:
příklad . Z číslo nh2 r1 teplotn tání (°C) mn^n (%) orleoeno (vypočteno) C H · N
H hydrochhoridc
-hemihydrát
238 nž 240°
56,2 5,4 13,9 (56,4 5,7 13,7) (směs 8- n 5-ósomerů)
příklad číslo Z R
6 íoX©ch'ch’'! U 8 (směs 8- a 5-isomerů) H
7 H
8 OCH-1 xX H
9 xX OCH3 H
10 XX> (směs 6- a 7-isomerů) H
1 1 Όοχ u
12 H
13 £OW H
14 XO směs cis, trans H
15 Ί0Ο H
teplota tání (°C) analýza (%) nalezeno (vypočteno)
C H N
hydrochlorid- 58,0 6,2 '3,3
-hemihydrát (57,9 6,2 13,0)
225 až 230°
hydrochlorid- 57,5 5,8 '3,3
-hemihydrát (57,2 6,0 13,3)
286 až 288°
hydrochlorid- 54,1 5,5 13,9
-hemihydrát (54,7 5,5 13,3)
268 až 270
hydrochlorid- 53,4 5,3 12,8
-hydrát (53,8 5,6 13,1)
230° (rozklad)
hydrochlorid- 52,3 4,8 12,8
-hydrát (52,0 4,9 13,2)
280 až 281°
heaihydrát 52,5 4,3 '3,2
242 až 243 (52,2 4,6 13,2)
hydrochlorid -
279 až 280° 56,5 5,6 '4,1
ώ) = -.3° (56,6 5,4 14,4)
(0,4 % v dimethyl-
formamidu)
hydrochlorid
284 až 286° 56,2 5,4 '4,5
X) = +95° (56,6 5,4 14,4)
(0,4 % v dimethyl-
f orjnamidu)
hydrochlorid- 55,0 5,5 '3,6
-hydrát (55,4 5,8 '3,5)
237 až 240°
hydrochlorid- 55,8 5,7 '3,1
-hydrát (55,4 5,8 13,5)·
242 až 243°
trans
příklad Z R1 teplota tání analýza (%)
číslo (°C) nelezeno (vypočteno) C Η N
hydrochlorid- 54,0 5,5 12,7
-dihydrát (53,6 6,0 13,0)
214 až 215
hydrochlorid- -hydrát 234 až 237° 55,6 (55,4 5,4 5,8 13,3 13,5)
hydrochlorid- 55,6 5,2 13,0
-hemihydrát (55,7 5,4 13,0)
272°
hydrochlorid- 54,4 5,2 12,8
-hydrát (54,8 5,5 12,8)
230°
hydrochlorid-
-hydrát 232 až 234° (rozklad) 48,6 (49,0 5i 3 5,4 13,5 13,7)
hydrochlorid- 55,3 6,1 12,9
-seskvimethanolát (55,7 6.2 12,7)
205 až 207°
oxalát-seskvi- 53,8 5,4 11,6
hydrát (53,6 5,5 12,0)
176 až 179°
hy dro cHLorid-
-dihydrát 52,2 5,2 114
08 až 210° (52,4 5,8 11 ,8)
(hygroskopický) (směs 6- a 7-isomerů)
NásSedující přípravy ilustrují výrobu výchozích látek.
Příprava 1 (A) N-(1,4-Benzo0doxaa---kkabooiyy)pPperazin
Suspenze tonu se míchá
11,88 g piperazinu a 20,30 g octanu sodného ve směsi 70 ml vody a 95 ml acepři teplotě 10 až 15 °C, načež se k ní přidává končentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH 1,5 (cca 35 ml).
Za udržování teploty ·na 10 až 15 °C a za udržování pH přidáváním hydroxidu sodného na hodnotě 1,7 až 2,2 (5N hydroxid sodný, cca 45 ml) se pak po částech přidá 31,0 g benzodioxan-2-karbonyychloridu. Po skončeném přidávání se přidáním hydroxidu sodného upraví pH na hodnotu 2,0 a výsledná suspenze se jeátě 30 minut míchá. K suspenzi se přidává voda až do vzniku homogenního roztoku, načež se aceton odpaří ve vakuu a vodný zbytek se extrahuje třikrát vždy 200 ml chloroformu. Vodná fáze se 5N hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 8 až 9, extrahuje se třikrát vždy 200 ml chloroformu, extrakty se promJl vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu.
Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu, k roztoku se přidá etherický chlorovodík, směs se odpaří ve vakuu a pevný zbytek se nejprve trituruje s etherem a pak se překrystaluje z methanolu. Získá se 3,85 g N-(1,4-benzodioxan-2-karbonyy)piperazinhydrochlori-du o ^plotě tání 265 až 267 °C.
Analýza pro C; ^H^^Í^HCl.
vypočteno: C 54,β % , H ¢,,0 % , N9,8 nalezeno: C 54,6 %, H 5,0 %, N 9,7 %.
Příprava 2
N-( 1 ^-Benzodioxan^-karbonyDhomooppprazin
Tato sloučenina se získá analogickým postupem jako v přípravě 1, za použžtí homopiperazinu namísto piperazinu. Vzorek hyyroohloridu získaného produktu taje po překrystalování z methanolu při 189 °C.
Analýza pro C^H^N^O^.HCl vypočteno: C 56,3 %, H 6,4 %, N 9,4 nalezeno: C 56,2 % · H 6,2 $ · , N9,3 4».

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby pipeoazinylchinazolinovýcУ derivátů obecného vzorce I.
    ve kterém (R)o představuje 6,7-rialkoxystskupení, v němž každá alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo 6,7,8-traakOoxystskuρení, v němž každá alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, m má hodnotu 1 nebo 2, * '
    X znamená zbytek -CHR '- nebo -CHoCH,.-
    1 1 ' 11 každý ze symbolů R , R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom · vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a každý ze symbolů R a R·, které mohou byt stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy ulhYku v alkoxylové částmi nebo zbytek vzorce -S^^4^ toe kaMý ze symbo!Lů r4 a R^
    1 1 které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se chinazolin obecného vzorce II, (II) nh2 ve kterém
    Q znamená chlor, brom nebo jod a (R)n má shora uvedený význam, nechá reagovat s piperazánem nebo homopiperazinem obecného vzorce III, (III) v němž jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, a získaný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede reakcí s netoxic^kou kyselinou na farmaceuticky upopřebitelnpu adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce IA, ve kterém .
    (R)n znamená 6,7-dialkoxyseskupení, v němž každá alkoryskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo 6,7,8-trjllOoxyseskjienа, v němž každá alkoryskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, r' představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a každý ze symbolů R6 a R, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkanpylpvou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce -SOogRRR, kde každý ze symbolů R4 a R^ , které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upoořebitelných adičních solí s kyselinami, vyznnauufcí se tím, že se chinazolin shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém (R)R a Q mí^í význam jako v bodě 1, nechá reagovat s piperaznnem obecného vzorce IIIA, (IIIA) ve kterém
    16 7
    R1, R a R' mají v tomto bodě uvedený význam, a získaný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede reakcí s netoxickou kyselinou na farmaceuticky jpoPřebitelаpu adiční sůl s kyselinou.
CS787166A 1977-11-05 1978-11-02 Method of making the piperazinylchinazoline derivatives CS207671B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS801183A CS207672B2 (cs) 1977-11-05 1980-02-20 Způsob výroby piperazinylchinazolinových derivátů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4612877 1977-11-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207671B2 true CS207671B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=10439957

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS787166A CS207671B2 (en) 1977-11-05 1978-11-02 Method of making the piperazinylchinazoline derivatives
CS913544A CS354491A3 (en) 1977-11-05 1991-11-22 4-amino-2-/piperazin-1-yl/ or /homopiperazin-1-yl/quinazoline derivatives, process of their preparation and use

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913544A CS354491A3 (en) 1977-11-05 1991-11-22 4-amino-2-/piperazin-1-yl/ or /homopiperazin-1-yl/quinazoline derivatives, process of their preparation and use

Country Status (36)

Country Link
JP (1) JPS5498792A (cs)
AR (2) AR219562A1 (cs)
AT (1) AT365186B (cs)
AU (1) AU509329B2 (cs)
BE (1) BE871771A (cs)
CA (1) CA1088059A (cs)
CH (1) CH643255A5 (cs)
CS (2) CS207671B2 (cs)
DD (1) DD139850A5 (cs)
DE (1) DE2847623C2 (cs)
DK (1) DK154082C (cs)
EG (1) EG13594A (cs)
ES (2) ES474805A1 (cs)
FI (1) FI64366C (cs)
FR (1) FR2407929A1 (cs)
GR (1) GR81514B (cs)
HK (1) HK94284A (cs)
HU (1) HU176306B (cs)
IE (1) IE47888B1 (cs)
IL (1) IL55857A (cs)
IN (1) IN148828B (cs)
IT (1) IT1100919B (cs)
KE (1) KE3350A (cs)
LU (2) LU80470A1 (cs)
MY (1) MY8500286A (cs)
NL (2) NL174549C (cs)
NO (1) NO150158C (cs)
NZ (1) NZ188813A (cs)
PH (1) PH13966A (cs)
PL (2) PL119419B1 (cs)
PT (1) PT68735A (cs)
SE (1) SE437518B (cs)
SU (1) SU816403A3 (cs)
UA (1) UA8324A1 (cs)
YU (2) YU40204B (cs)
ZA (1) ZA786184B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986002644A1 (en) * 1984-11-01 1986-05-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation
WO1985004658A1 (en) * 1984-04-04 1985-10-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,5-benzoxathiepine derivatives and their preparation
WO1985002617A1 (en) * 1983-12-14 1985-06-20 Takeda Chemical Industries. Ltd. 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation
PT849266E (pt) * 1996-12-20 2007-03-30 Heumann Pcs Gmbh Nova forma polimorfa de mesilato de doxazosina (forma iii)
EP0849265A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-24 HEUMANN PHARMA GmbH Neue polymorphe Form von Doxazosin-Mesylat (Form II)
EP0849264A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-24 HEUMANN PHARMA GmbH Neue polymorphe Form von doxazosinmesylat (Form I)
TW448155B (en) * 1999-03-29 2001-08-01 Dev Center Biotechnology Method for producing amide compounds and quinazolin derivatives
EP1403263B1 (en) * 2002-09-27 2005-06-22 Council of Scientific and Industrial Research Process for the preparation of N-(2,3-dihydrobenzo 1,4 dioxin-2-carbonyl) piperazine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3663706A (en) * 1969-09-29 1972-05-16 Pfizer Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents
US3669968A (en) * 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines

Also Published As

Publication number Publication date
DK154082C (da) 1989-02-27
NL7810909A (nl) 1979-05-08
YU255378A (en) 1983-06-30
AR223015A1 (es) 1981-07-15
FR2407929B1 (cs) 1981-02-27
FR2407929A1 (fr) 1979-06-01
FI64366C (fi) 1983-11-10
NL174549C (nl) 1984-07-02
IL55857A0 (en) 1979-01-31
ES8308559A1 (es) 1980-07-16
SE7811382L (sv) 1979-05-06
YU40204B (en) 1985-08-31
NL174549B (nl) 1984-02-01
AU509329B2 (en) 1980-05-08
YU38683A (en) 1983-06-30
ES480121A0 (es) 1980-07-16
MY8500286A (en) 1985-12-31
NO150158B (no) 1984-05-21
NZ188813A (en) 1980-10-08
PL119419B1 (en) 1981-12-31
AU4132278A (en) 1979-05-17
JPS5498792A (en) 1979-08-03
UA8324A1 (uk) 1996-03-29
IL55857A (en) 1982-07-30
FI783347A (fi) 1979-05-06
EG13594A (en) 1982-03-31
ATA784378A (de) 1981-05-15
CS354491A3 (en) 1992-06-17
YU40419B (en) 1985-12-31
NO783705L (no) 1979-05-08
NL930062I1 (nl) 1993-09-01
DE2847623C2 (de) 1983-06-01
FI64366B (fi) 1983-07-29
GR81514B (cs) 1984-12-11
PH13966A (en) 1980-11-12
SE437518B (sv) 1985-03-04
DD139850A5 (de) 1980-01-23
KE3350A (en) 1983-12-16
AT365186B (de) 1981-12-28
IN148828B (cs) 1981-06-27
CH643255A5 (en) 1984-05-30
IE782179L (en) 1979-05-05
LU80470A1 (fr) 1980-06-05
AR219562A1 (es) 1980-08-29
SU816403A3 (ru) 1981-03-23
IT7829434A0 (it) 1978-11-03
JPS5625233B2 (cs) 1981-06-11
CA1088059A (en) 1980-10-21
HU176306B (en) 1981-01-28
DK428678A (da) 1979-05-06
ZA786184B (en) 1979-10-31
ES474805A1 (es) 1980-01-16
NL930062I2 (nl) 1993-11-16
IT1100919B (it) 1985-09-28
PT68735A (en) 1978-12-01
PL119586B1 (en) 1982-01-30
IE47888B1 (en) 1984-07-11
PL210681A1 (cs) 1979-11-05
DK154082B (da) 1988-10-10
DE2847623A1 (de) 1979-05-23
HK94284A (en) 1984-12-07
NO150158C (no) 1984-08-29
LU88331I2 (fr) 1994-05-04
BE871771A (fr) 1979-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
EP0198456B1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
US3810896A (en) Flavonyloxyalkyl-piperazine compounds
EP0270926B1 (en) Agents promoting the activity of some antitumor agents and methods for their production
IE51551B1 (en) Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use
CS207671B2 (en) Method of making the piperazinylchinazoline derivatives
US4478837A (en) 3-Hydrazino cycloalkyl[c]pyridazines as antihypertensive agents
JPH0434549B2 (cs)
GB1568398A (en) Triazolo pyridazine derivatives
HU180998B (en) Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11
US3301855A (en) Derivatives of 4-nu-(2-nu, nu-dimethylaminolower alkyl)-amino quinazoline
AU619344B2 (en) Tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US4775673A (en) Substituted acylpiperazinoquinazolines and pharmaceutical compositions containing same
EP0118564B1 (en) 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
JPS63295561A (ja) ２−キノロン誘導体
US3898224A (en) 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds
US4721715A (en) Derivatives of 4-(arylpiperazinyl-ethylaminoethoxy) phenol useful for effecting hypolipidemic therapy or cardiovascular therapy
US3917833A (en) Amino-substituted benzocycloheptenones for inducing sleep
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
US4199582A (en) Piperazine containing dihydronaphthalene derivatives and compositions
PL121605B1 (en) Proces for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-/a,d/cyclohepteno-5,10-imineszo ciklogepten-5,10-iminov
JPS5825678B2 (ja) オキサゾ−ルユウドウタイ ノ セイゾウホウ
US3804836A (en) N-phenyl-n'-dialkylphosphinylalkyl-piperazines