CS207672B2 - Způsob výroby piperazinylchinazolinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby piperazinylchinazolinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS207672B2 CS207672B2 CS801183A CS118380A CS207672B2 CS 207672 B2 CS207672 B2 CS 207672B2 CS 801183 A CS801183 A CS 801183A CS 118380 A CS118380 A CS 118380A CS 207672 B2 CS207672 B2 CS 207672B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- benzodioxane
- mixture
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- -1 succinimido ester Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NRQJIAVOKMKUOR-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylquinazoline Chemical class C1CNCCN1C1=NC=C(C=CC=C2)C2=N1 NRQJIAVOKMKUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GCTSNZLKXRKWQQ-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 GCTSNZLKXRKWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNGOGZZZTWFPGX-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=CC(C(=O)N)=CC=C21 SNGOGZZZTWFPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- ROXQOUUAPQUMLN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(Br)CBr ROXQOUUAPQUMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 3',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNXYEGILYPEDQA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C(O)=O)COC2=C1 PNXYEGILYPEDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPWWMZKGOOLBMJ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=C1C=CC=C2OC OPWWMZKGOOLBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAQSTTXGKRRQSZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=C1C=CC=C2OC JAQSTTXGKRRQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPDSYUAXLDKFGU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=C1C=CC=C2C IPDSYUAXLDKFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGUULQMBWAPKDU-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=C1C=CC=C2C(C)C RGUULQMBWAPKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZOAKOKTRSSQSO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 MZOAKOKTRSSQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNCC1 APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNAIQDWMRUEWMJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=C1C=C(C)C(C)=C2 CNAIQDWMRUEWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUHBKUNAJQULTQ-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 DUHBKUNAJQULTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSTWMRLDWRKTOX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 PSTWMRLDWRKTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDRMOCYTHINHLT-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C21 YDRMOCYTHINHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWNAHFMNEDUMSF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=CC(OC)=CC=C21 YWNAHFMNEDUMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- KBPUBCVJHFXPOC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4-dihydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 KBPUBCVJHFXPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- AUTFPLSMEDVRPW-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2h-1,4-benzodioxin-3-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(CO)COC2=C1 AUTFPLSMEDVRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXRFDSMDYPYGW-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanol Chemical compound O1C(CO)COC2=C1C=CC=C2C DHXRFDSMDYPYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVQSTULKLORPY-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanol Chemical compound O1C(CO)COC2=CC(OC)=CC=C21 FTVQSTULKLORPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWVFKFLHYIYCEM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]ethanone Chemical compound O1C(CO)COC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 LWVFKFLHYIYCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKHPHJLOOFARO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-n,n-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 WFKHPHJLOOFARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPDITOEDOAWRU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1O LTPDITOEDOAWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUWHYWYSMAPBHK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1O NUWHYWYSMAPBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZHGKDRKSKCAU-UHFFFAOYSA-N 3-isopropylcatechol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(O)=C1O XLZHGKDRKSKCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQJFKLRXDLRNP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethylbenzene-1,2-diol Chemical compound CC1=CC(O)=C(O)C=C1C VKQJFKLRXDLRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHQWQYIQWDPRF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxamide Chemical compound O1C(C(N)=O)COC2=C1C=CC=C2OC DZHQWQYIQWDPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHDSHATNNXQJY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxamide Chemical compound O1CC(C(N)=O)OC2=C1C=CC=C2OC JVHDSHATNNXQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100097467 Arabidopsis thaliana SYD gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OICBEAPZGRSLQB-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC=C1.CC(=O)OC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1OC(C)=O Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC(=O)OC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1OC(C)=O OICBEAPZGRSLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100495925 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) chr3 gene Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- GPGSSRLGBDXASK-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanone;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N3CCN(CC3)C(=O)C3OC4=CC=C(C=C4OC3)OC)=NC(N)=C21 GPGSSRLGBDXASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UYHCPBSIIQNKKK-UHFFFAOYSA-N dioxidanium 2-hydroxy-2-oxoacetate hydrate Chemical compound O.[OH3+].[OH3+].OC(=O)C([O-])=O.OC(=O)C([O-])=O UYHCPBSIIQNKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLOVSFJPGNJHMU-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CCO VLOVSFJPGNJHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTBHBFGHWBSLFU-GZMMTYOYSA-N ethyl (2S,3R)-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1OC2=C(O[C@H]1C(=O)OCC)C=CC=C2 JTBHBFGHWBSLFU-GZMMTYOYSA-N 0.000 description 1
- DCPDRQNPPXSXIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dibromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(Br)Br DCPDRQNPPXSXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGMLLJXENNRCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carboxylate Chemical compound O1CC(CO)OC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C21 YGMLLJXENNRCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKWBHQDFOFJSRG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dichloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2OC(C(=O)OCC)COC2=C1 OKWBHQDFOFJSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUQVCZDDYJSMHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dimethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(C)C=C2OC(C(=O)OCC)COC2=C1 QUQVCZDDYJSMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SNLAAGHHNZECPE-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)OC)COC2=C1 SNLAAGHHNZECPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYAQWSQQXZQOFC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-acetyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical class C1=C(C(C)=O)C=C2OC(C(=O)OC)COC2=C1 SYAQWSQQXZQOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby piperazinylchinazolinových derivátů
Vynález se týká způsobu výroby terapeuticky účinných nových derivátů 4-amino-2-(1-pipera zinyl- nebo 1-homopiperazinyl)chinazolinu. Zmíněné sloučeniny jsou užitečné, jako regulátory kardiovaskulárního systému a zejména pak pro léčbu hypertense.
Nové sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I,
ve kterém (R) představuje 6,7-dialkoxyseskupení, v němž každá alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo 6,7,8-trialkoxyseskupení, v němž každá alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, m má hodnotu 1 nebo 2,
X znamená zbytek -CHR1'- nebo -CH-CH,-,
11 C. C.
každý ze symbolů R , R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a každý ze symbolů R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo zbytek vzorce -SO-NR^R^,
A K “ kde každý ze symbolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami .
Atomy halogenů se v tomto textu míní atomy fluoru, chloru, bromu a jodu. Všechny alkylové, alkoxylové a alkanoylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují s výhodou do 4 atomů uhlíku.
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin podle vynálezu s. kyselinami jsou soli odvozené od kyselin tvořících netoxické ediční soli obsahující farmaceuticky upotřebitelné anionty, jako hydroohloridy, hydrobromidy, sulfáty nebo bisulfáty, fosfáty nebo kyselé fosfáty, acetáty, maleéty, fumaráty, sukcináty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, sacharáty a p-toluensulfonáty.
Jednu z výhodných skupin sloučenin podle vynálezu tvoří látky obecného vzorce IA,
(IA) ve kterém (R)n znamená 6,7-dialkoxyseskupení, v nšmž každé alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo 6,7,8-trialkoxyseskupení, v němž každá alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,
R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a každý ze symbolů R8 a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom ha4 5 logenu, alkanoylovou .skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce -SOgNR R , kde každý ze symbolů R4 a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kjselinami.
Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém (R)n představuje 6,7-dimethoxy-, 6,7-diethoxy- nebo 6,7,8-trimethoxyseskupení, m má hodnotu 1 nebo 2^ , jednotlivé symboly R1, R a R11 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a
3 každý ze symbolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek -SOgNCCH^)^
Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorce IB,
(IB) ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a p *5 každý ze symbolů R a RJ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku.
Nejvýhodnější individuální sloučeninou podle vynálezu je 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-karbonyl)-1-piperazinyl] -6,7-dimethoxyehinazolin.
Sloučeniny podle vynálezu, obsahující jedno nebo několik center asymetrie, mohou existovat v jednom nebo několika párech enantiomerů a tyto páry, jakož i individuální isomery, je možno separovat fyzikálními metodami, například frakční krystalizaci vhodných solí. Vynález zahrnuje oddělené páry, jakož i jejich směsi, racemické směsi a rozdělené opticky aktivní d- a 1-isomerní formy.
Jestliže X představuje zbytek ~CHR!', kde R1’ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je možná cis- a trans-isomerie, přičemž do rozsahu vynálezu spadají obě tyto isomerní formy, jakož i jejich směsi.
Jeden z možných způsobů výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I je popsán v našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 207 671.
V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich soli připravují tak, že se chínazolin obecného vzorce II,
ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III,
(III)
COOH ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nebo s jejím funkčním kvi\alentem jako acylačním činidlem, například s chloridem nebo bromidem, aktivovaným esterem nebo smíšeným anhydridem sloučeniny obecného vzorce III, a získaný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede reakcí· s netoxickou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Chloridy nebo bromidy výše zmíněné kyseliny je možno připravit obvyklým způsobem, například reakcí volné kyseliny s thionylchloridem, resp. thionylbromidem.
Výhodným aktivovaným esterem je sukcinimidoester obecného vzorce IV °-X 0 o4~ y
C-O — N .1 (IV) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam. Tento ester je možno připravit běžným způsobem, například reakcí odpovídající volné kyseliny s N-hydroxysukcinimidem v přítomnosti dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu. Dalěím výhodným aktivovaným esterem je ftalimidoester.
(V)
Vhodné smíšené anhydridy odpovídají obecnému vzorci V, ,2
II
C-Y ve kterém
Y znamená nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, nejvýhodnšji f-erc.butylovou skupinu nebo isobutyloxyskupinu, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
Tyto smíšené anhydridy je možno připravit běžným způsobem, například reakcí volné kyseliny s příslušným nižším alkanoylchloridem nebo nižším chlormravenčanem alkylnatým, například s pivaloylchloridem nebo chlormravenčanem isobutylnatým, v přítomnosti báze, jako triethylaminu.
Jestliže se používá volná kyselina obecného vzorce III, má se reakce obecně provádět « v přítomnosti dehydratačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu.
S výhodou se sloučeniny obecného vzorce III nasazují k reakci ve formě svých chloridů nebo bromidů. *
V souhlase s typickým provedením, při němž se používá chlorid kyseliny obecného vzorce III, se postupuje tak, že se chlorid kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například v methylenchloridu, přikapává k míchané suspenzi chinazolinu obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle, například v methylenchloridu. Reakční směs je pak možno několik hodin míchat při teplotě místnosti, výsledný pevný produkt odfiltrovat a vyčistit obvyklým způsobem.
Jestliže X představuje zbytek -CHR1'-, kde R11 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je možná cis- a trans-isómerie, zmíněná již výše.
Výchozí látky obecných vzorců II a III je možno připravit běžným způsobem.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami je možno připravit obvyklým způsobem, například reakcí volné báze s příslušnou kyselinou v inertním organickém rozpouštědle, a odfiltrováním vysrážené soli. Je-li to potřebné, lze získaný produkt vyčistit překrystalováním. Produkty připravené způsobem podle vynálezu rezultují často ve formě adičních solí s kyselinami.
Antihypertensivní účinnost sloučenin podle vynálezu dokládá jejich schopnost snižovat při orálním podání v dávkách do 5 mg/kg krevní tlak bdících, spontánně hypertensivních krys a bdících, renélně hypertensivních psů.
V následující části jsou uvedeny výsledky testů antihypertensivní účinnosti řady sloučenin podle vynálezu. ·'
Při těchto testech byly sloučeniny podle vynálezu podávány orálně (obvykle ve směsi dimethylacetamidu a vody) v dávce 5 mg/kg spontánně hypertensivním krysám. Krevní tlak byl snímán a měřen pomocí manžety na ocasu zvířete. Výsledky byly vypočítávány za použití následujícího vzorce:
pokles krevního tlaku v % = skutečný pokles krevního tlaku (Pa) x 100 krevní tlak před aplikací testované látky (Pa) - 17 392
| výsledky jsou | shrnuty do následující | tabulky: |
| sloučenina | maximální pokles | doba potřebná k do- |
| z příkladu č. | krevního tlaku («) | sažení maximálního poklesu (h) |
| 1 | 119 | 1 |
| 2 | 81 | 6 |
| 3 | 22 | 1 |
| 4 | 67 | 6 |
| 5 | 116 | 2 |
| 6 | 58 | 1 |
| 7 | 100 | 1 |
| 8 | 33 | 6 |
| 9 | 83 | 6 |
| 10 | 109 | 2 |
| 1 1 | 102 | 6 |
| 12 | 72 | 1 |
| 1 3 | 90 | 6 |
| 14 | 40 | 4 |
| 15 | 92 | 1 |
| 16 | 85 | 4 |
| 17 | 40 | 1 |
| 18 | 79 | 1 |
| 19 | 56 | 1 |
| 20 | 47 | 6 |
| 21 | 30 | 4 |
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno aplikovat samotné, obecně se vSak aplikují ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto látky podávat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosiče například škrob nebo laktózu, nebo ve formě kapslí, které obsahují účinné látky buč samotné, nebo ve směsi s nosnými nebo/a pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících ohuíové přísady nebo barviva. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu lze dále podávat parenterélně ve formě injekcí, například intramuskulárních, intravenózních nebo subkutánních injekcí.
K parenterální aplikaci se popisované sloučeniny nejlépe používají ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další rozpustné látky, například příslušné množství chloridu sodného nebo glukózy k zajištění isotonického charakteru roztoku.
Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezuje možno k léčbě hypertense aplikovat lidem buó orálně, nebo parenterélně. Při orální aplikaci se průměrnému dospělému pacientovi (70 kg) podává dávka zhruba v rozmezí 1 až 20 mg/den, a to jednorázově, nebo rozdělená až do tří dílčích dávek. Očekává se, že intravenózně podávaná látka bude činit hrubá 1/5 až 1/10 denní orální dávky. Tak pro průměrného dospělého pacienta se bude individuální orální dávka ve formě tablety nebo kapsle pohybovat zhruba od 1 do 50 mg účinné látky. V daném případě pochopitelně nutně dojde k odchylkám v závislosti na hmotnosti a stavu ošetřované osoby a na zvoleném způsobu podání, jak se v daném oboru běžně děje.
Vynález dále popisuje způsob léčení hypertensivních živočichů, včetně lidí, vyznačující se tím, že se příslušnému živočichovi podá antihypertensivně účinné množství slou207672 čeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
4-Amino-2-[4-(6-methoxy-1,4-benzodioxan-2-karbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazo-
K suspenzi 2,48 g 4-amino-2-piperazin-l-yl-6,7-dimethoxyohinazolinu v 60 ml methylenchloridu se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 2,17 g 6-methoxy-l,4-benzodioxan-2-karbonylchloridu (připraveného z kyseliny a thionylchloridu) ve 25 ml dichlormethanu. Po skončeném přidání se směs 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, pevný materiál se suspenduje ve vodném roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu na pevný zbytek o hmotnosti 4,15 g, který se chromatografuje na 160 g silikagelu za použití nejprve chloroformu a pak chloroformu s 2,5 % methanolu jako elučního činidla. Frakce, které jsou podle ohromatografie na tenké vrstvě shodné, se spojí, odpaří se ve vakuu, odparek se vyjme směsí ethylacetátu a methanolu a k roztoku se přidá etherický chlorovodík. Přidáním dalšího etheru a následujícím ochlazením se získá pevný materiál, který po odfiltrování a překrystalování z methanolu poskytne 0,95 g 4-amino-2-[4-(6-methoxy-1,4-benzodioxan-2-karbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyohinazolin-hydroohloridhydrátu o teplotě tání 220 až 222 °C.
Analýza pro vypočteno:
nalezeno:
C24H27N5°6-HC1-H2°
C 53,8 %, C 53,3 %,
H 5,6 «, H 5,5 %,
N 13,1 %i N 13,4 %.
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 4-amino-2-piperazin-1-yl (nebo 2-[3-methyl-1-piperazinyl))-6,7-dimethoxychinazolinu a odpovídajícího karbonylohloridu připraví následující sloučeniny:
V ch3o.
CH3O'
NH, příklad Z číslo
| izolovaná forma a teplota tání (°C) | analýza (%) nalezeno (vypočteno) | ||
| C | H | N | |
| hydrochlorid- | 56,2 | 5,4 | 13, |
| -hemihydrát | (56,4 | 5,7 | 13, |
| 238 qž 240° |
příklad Z R1 číslo
(směs 8- a 5-isomerů)
směs cis, trans
| izolovaná forma a teplota tání (°C) | analýza (%) nalezeno (vypočteno) | ||
| C | H | N | |
| hydrochlorid- | 58,0 | 6,2 | 13,3 |
| -hemihydrát 225 až 230° | (57,9 | 6,2 | 13,0) |
| hydrochlorid- | 57,5 | 5,8 | 13,3 |
| -hemihydrát 286 až 288° | (57,2 | 6,0 | 13,3) |
| hydrochlorid- | 54,1 | 5,5 | 13,9 |
| -hemihydrát 268 áž 270° | (54,7 | 5,5 | 13,3) |
| hydrochlorid- | 53,4 | 5,3 | 12,8 |
| -hydrát 230° (rozklad) | (53,8 | 5,6 | 13,1) |
| hydrochlorid- | 52,3 | 4,8 | 12,8 |
| hydrát 280 až 281 | (52,0 | 4,9 | 13,2) |
| hemihydrát | 52,5 | 4,3 | ’3,2 |
| 242-až 243° | (52,2 | 4,6 | 13,2) |
| hydrochlorid 279 až 280° | 56,5 | 5,6 | 14,1 |
| %= -99,3° (0,4 ž v dimethylformamidu) | (56,6 | 5,4 | 14,4) |
| hydrochlorid 284 až 286° | 56,2 | 5,4 | 14,5 |
| rfD = +95° (0,4 % v dimethylformamidu) | (56,6 | 5,4 | 14,4) |
| hydrochlorid- | 55,0 | 5,5 | 13,6 |
| -hydrát 237 až 240° | (55,4 | 5,8 | 13,5) |
| hydrochlorid- | 55,8 | 5,7 | 13,1 |
| -hydrát 242 až 243° | (55,4 | 5,8 | 13,5) |
trans
| příklad číslo | Z | R |
| 13 | ‘To cis | H |
| 14 | ch3 | H |
| 15 | H | |
| 16 | ch3 Q | H |
| 17 | /°VAí: CH, XXj-s°< xCH3 (směs 6- a 7-isomerů) | H |
| 18 | xn | H |
| izolovaná forma a teplota tání (°C) | analýza (%) nalezeno (vypočteno) | ||
| C | H | N | |
| hydroohlorid- | 54,0 | 5,5 | 12,7 |
| -dihydrát 214 až 215° | (53,6 | 6,0 | 13,0) |
| hydrochlorid- | 55,6 | 5,4 | 13,3 |
| -hydrát 234 až 237° | (55,4 | 5,8 | 13,5) |
| hydrochlorid- | 55,6 | 5,2 | 13,0 |
| -hemihydrát 272° | (55,7 | 5,4 | 13,0) |
| hydrochlorid- | 54,4 | 5,2 | 12,8 |
| -hydrát 230° | (54,8 | 5,5 | 12,8) |
| hydrochlorid- | 48,6 | 5,3 | 13,5 |
| -hydrát 232 až 234° (rozkled) | (49,0 | 5,4 | 13,7) |
| -hydrochlorid- | 55,3 | 6,1 | 12,9 |
| -seskvimethanolát 205 až 207° | (55,7 | 6,2 | 12,7) |
CH^ oxalát-seskvihydrát 176 až 179°
H hydrochlorid-dihydrát 208 až 210° (hygroskopický
53,8 5,4 11,6 (53,6 5,5 12,0)
52,2 5,2 11,4 (52,4 5,8 11,8)
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(6- a 7-karbamoyl-l,4-benzodioxan-2-karbonyl)piperazino]chinazolinhydrochlorid
K roztoku 2,23 g směsi 6- a 7-karbamoyl-l,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny v 70 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C za míchání přidá 2,06 g dicyklohexylkarbodiimidu a 1,15 g N-hydroxysukcinimidu.
Směs se l hodinu míchá při teplotě 0 °C, pak se k ní přidá 2,8 g 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazolinu, reakění směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, filtrát se zředí 500 ml etheru a vysrážený olejovitý produkt se shromáždí. Produkt se rozdělí mezi chloroform, isopropanol a roztok kyselého uhličitanu sodného, chloroformová vrstva se oddělí, promyje se vodou a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu obsahujícího 3 % methanolu jako elučního činidla. Získá se surový produkt, na který se působí etherickým roztokem chlorovodíku. Následujícím překrystalováním nejprve ze směsi methanolu, vody, etheru a dimethylformamidu a pak ze směsi methanolu, vody a dimethylformamidu se získá 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(6- a 7-karbamoyl-1,4-benzodioxan-2-karbonyl)piperazino'chinazolin-hydrochlorid-hydrét, tající za rozkladu při 228 až 235 °C.
Po dalším překrystalování se získá analytický vzorek o teplotě tání 245 až 248 °C.
Analýza: pro Cj^HpgNgOgHCl.í^O
| vypočteno: | C 52,5 %, | H 5,3 %, | N 15,3 %; |
| nalezeno: | C 52,6 %, | H 5,5 %, | N 14,6 %. |
| Podle | vysokotlaké | kapalinové | chromatografie je produkt tvořen směsí 6- a 7-isomerů |
| v poměru 7: | :3. |
Následující přípravy ilustrují výrobu určitých výchozích látek.
Příprava 1
6-Methoxy-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyselina
K suspenzi 4,52 g 2-hydroxymethyl-6-methoxy-1,4-benzodioxanu v roztoku hydroxidu draselného (1,47 g hydroxidu ve 42 ml) vody) se za míchání při teplotě 5 °C přidá ve 4 dávkách 5,02 g jemně rozmělněného manganistanu draselného. V průběhu reakce se teplota udržuje na 5 až 15 °C, po skončeném přidávání se reakční směs 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se nechá přes noc stát.
Kysličník manganifiitý se odfiltruje, pevný zbytek se promyje vodou, spojené vodné fáze se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1 a po ochlazení se extrahují chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se promyjí dvakrát vždy 40 ml 5N roztoku hydroxidu sodného, alkalická fáze se dále promyje chloroformem, ochladí se, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a znovu se extrahuje chloroformem. Tento posledně zmíněný chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se na zbytek o hmotnosti 2,33 g, tvořený surovou 6-methoxy-1,4-benzodioxan-2-karboxylovou kyselinou.
Vzorek produktu taje po překrystalování z vody vždy 120 až 121 °C.
Analýza: pro vypočteno: C 57,1 %, H 4,8 %;
nalezeno: C 57,1 %, H 4,8 %.
Příprava 2
Směs 8- a 5-isopropyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny (A) Roztok 23 g 3-isopropylkatecholu ve 250 ml acetonu se zahřeje k varu pod zpětným chladičem, načež se k němu přidá 28 g uhličitanu draselného. Heterogenní směs se 15 minut vaří pod zpětným chladičem, načež se k ní přikape 10 g methyl-2,3-dibrompropionátu. Obdobným způsobem se přidají jeětě 3 dalěi dávky uhličitanu draselného (28 g) a methyl-2,3-ůibrompropionátu (10 g), výsledná směs se 12 hodin vaří za míchání pod zpětným chladičem, pak se odpaří, odparek se zředí 700 ml vody, extrahuje se chloroformem, spojené extrakty se promyjí vodou a po vysušení síranem hořeČnatým se odpaří. Destilací olejovitého zbytku se získá 29,3 g methyl-8(5)-iaopropyl-l,4-benzodioxan-2-karboxylátu o teplotě varu 115 až 120 °C/67 Pa. Podle NMR spektroskopie (C13) je produkt tvořen směsí 8- a 5-isomerů (71 % a29«).
(B) 29,0 g shora připraveného produktu se ve 160 ml 2,5N roztoku hydroxidu sodného 0,5 hodiny zahřívá na 100 °C, výsledný roztok se ochladí a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje třikrát vždy 200 ml chloroformu, spojené extrakty se vysuší síranem hořeČnatým a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek o hmotnosti 18 g, který stáním ztuhne. Po překrystalování z methanolu se získá směs 8- a 5-isopropyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 86 až 88 °C.
Analýza pro C^H^O^ vypočteno: C 64,9 56, H 6,3 nalezeno: 0 64,7 «, H 6,3 «.
Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie je produkt tvořen směsí 8-isomeru (86 %) a 5-isomeru (13 %).
P říprava 3
Směs 8- a 5-methyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny
K suspenzi 20 g směsi 8- a 5-methyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxanu v roztoku hydroxidu draselného (6,5 g hydroxidu draselného ve 187 ml vody) se za míchání při teplotě 5 °C přidá ve 3 dávkách 23,15 g manganistanu draselného. Během přidávání se reakční teplota udržuje pod 15 °C a po skončeném přidávání se yeakčni směs 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Kysličník manganičitý se odfiltruje, filtrát se ochladí, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a olejovitý produkt, který se vyloučí po dalším ochlazení, se extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se promyjí 5N roztokem hydroxidu sodného, zásaditá vrstva se promyje chloroformem a pak se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1. Kyselý roztok se extrahuje chloroformem, spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořeČnatým a odpaří se ve'vakuu.
Získá se 7,3 g směsi 8- a 5-methyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny ve formě sirupovitého zbytku s odpovídajícími spektroskopickými charakteristikami. Malý vzorek produktu se esterifikuje diazomethanem a výsledný produkt je podle plynové chromatografie tvořen směsí shora uvedených isomerů v poměru 5:2.
Příprava 4
6,7-Dimethyl-l,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina
OH
OH
Br
Br (a)
(b) ch3 ch3
co2h (A) Roztok 7,0 g 4,5-dimethylkatecholu ve 45 ml suchého acetonu se za míchání zahřeje k varu pod zpětným chladičem, načež se k němu přidá nejprve 5 g uhličitanu draselného a pak se k němu přikape 3,5 g ethyl-dibrompropionátu.
Toto přidávání se opakuje jeátě třikrát během 1 1/4 hodiny, načež se reakční směs míchá za varu pod zpětným chladičem ještě další 3/4 hodiny. Po ochlazení se směs zfiltruje, pevné podíly se důkladně promyjí acetonem a spojené filtráty se zahustí ve vakuu. K odparku se přidá 35 ml vody, vyloučený pevný materiál se shromáždí, promyje se petroletherem a vyjme se etherem. Etherický roztok se promyje vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Získá se 10,17 g ethyl-6,7-dimethyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylátu o teplotě tání 70 až 71 °C.
Analýza: pro vypočteno: C 66,1 %, H 6,8 %j nalezeno: C 65,7 %, H 6,8 %.
(B) Hydrolýzou 5,0 g shora připraveného esteru 13 ml 10% hydroxidu sodného ve 125 ml ethanolu postupem popsaným pro příbuzné sloučeniny [viz J. A. C. S., 77. 5374 (1956)] se získá 4,04 g surové 6,7-dimethyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny. Vzorek produktu taje po překrystalování z vody při 150 až 151 °C.
Analýza: pro C,,H)2O4 vypočteno; C 63,5 %, H 5,8 %;
nalezeno: C 63,9 %, H 6,0 %.
Příprava 5
6,7-Dichlor-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyselina
Hydrolýzou 5,0 g ethyl-6,7-dichlor-1,4-benzodioxan-2-karboxylátu 10,9 ml ,0% hydroxidu sodného v 50 ml ethanolu se získá 3,4 g 6,7-dichlor-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny o teplotě táni 155 až 158 °C, která má odpovídající NMR-spektrum a při chromatografií na tenké vrstvě má stejnou hodnotu Rf jako autentický vzorek.
Příprava 6
8-Methoxy-l,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina
2,41 g 8-methoxy-1,4-benzodioxan-2-karboxamidu ve 35 ml 50% kyseliny chlorovodíkové se 1 hodinu míchá při teplotě 100 °C. Výsledný roztok se ochladí, zředí se 200 ml vody, extrahuje se třikrát vždy 100 ml chloroformu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Pevný zbytek o hmotnosti 1,8 g se překrystaluje z vody (teplota tání 75 až 78 °C) a pak ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 8-methoxy-1,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina o teplotě tání 13' až 132 °C.
Analýza: pro vypočteno: C 57,1 %, H 4,8 %;
nalezeno: C 56,9 %, H 4,8 %.
Příprava 7 *
5- Methoxy-1,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v přípravě 6 za použití 5-methoxy-l,4-benzodioxan-2-karboxamidu jako výchozí látky. Produkt se krystaluje nejprve z vody (teplota tání 85 až 87 °C) a pak ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 5-methoxy-1,4-benzodioxan-2-karboxylovó kyselina o teplotě tání 139 až '41 °C.
Analýza pro Ο,θΗ^Ο^ vypočteno: C 57,1 %, H 4,8 %;
nelezeno: C 56,9 %, H 4,8 %.
Příprava 8
6- Acetyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina
K roztoku 4,0 g 6-acetyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxanu v 70 ml acetonu se za míchání při teplotě 10 až 15 °C přikape 11,6 ml Jonesova činidla. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí směsí isopropanolu, vody a chloroformu, organická vrstva se oddělí a odpaří se ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí v chloroformu, roztok se extrahuje dvakrát vždy 30 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, zásadité fáze se promyje chloroformem, ochladl se a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 1.
Kyselý roztok se extrahuje chloroformem, spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Získá se 1,56 g 6-acetyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 159 až 162 °C. Vzorek produktu taje po překrystalování ze směsi ethanolu a ethylacetátu při 174 až 175 °C.
Analýza pro vypočteno: C 59,5 %, H 4,5 %;
nalezeno: C 59,0 %, H 4,8 %.
Příprava 9
7-Acetyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina (A) K suspenzi 15,1 g 3,4-dihydroxyacetofenonu a 28 g bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml acetonu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přikape během 0,5 hodiny roztok 13 ml methyl-1,3-dibrompropionátu v 50 ml acetonu. Reakčni směs se 4 hodiny zahřívá za mícháni k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Chloroformové extrakty se promyji vodou a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Zbytek o hmotnosti 18 g je tvořen směsí methylesterů 6- a 7-acetyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylových kyselin v poměru 2:1 [jak vyplývá z NMR spektroskopie (C13)]. Vzorek tohoto surového produktu taje po překrystalování z isopropanolu při 68 až 80 6C. Analýza pro θ]2Η,2θ5 vypočteno: C 61,0 %, H 5,1 %;
nalezeno: C 60,7 %, H 4,9 %· (Β) K roztoku 7 g produktu připraveného v odstavci (A) ve 25 ml ethanolu se za míchání při teplotě 15 °C přidá vodný roztok hydroxidu sodného (1,2 g hydroxidu sodného v 5 ml vody). Po dobu 0,5 hodiny se reakčni teplota udržuje pod 25 °C, pak se směs odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s vodou, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a odpařek o hmotnosti 1,46 g se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získá se 7-acetyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina o teplotě tání 167 až 168 °C.
Analýza pro C^HjqO^ vypočteno: C 59,5 ί, H 4,5 fy nalezeno: C 59,0 fy H 4,5 Ϊ.
Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie činí čistota isomerů cca 96 %.
Kyselá vodná fáze se odpaří ve vakuuu, zbytek se extrahuje methanolem, spojené extrakty se odpaří ve vakuu a produkt o hmotnosti 5,5 g se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získá se 6-acetyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahuje produkt pouze jedinou komponentu, odpovídající autentickému vzorku připravenému postupem popsaným v přípravě 8.
Příprava 10 (A) (+)-1,4-Benzodioxan-2-karboxylová kyselina
21,6 g 1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny a 34,26 g (+)-dehydroabietylaminu se smísí v 1 000 ml horkého ethanolu denaturovaného methanolem a směs se nechá 24 hodiny stát při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se shromáždí (20 g), filtrát se zahustí na objem 600 ml a nechá se 48 hodin státá, přičemž se z něho vyloučí další 4 g pevného produktu. Spojené produkty (24 g, teplote tání 204 až 210 °C) se opakovaně krystalují ze směsi denaturovaného ethanolu a methanolu do konstantní teploty táni 229 až 230 °C, čímž se získá 3,0 g produktu o této teplotě tání. Matečné louhy z posledních dvou krystalizaci se spojí, zahustí se a vyloučený pevný produkt o hmotnosti 4,6 g se shromáždí. Získaná sůl se převede standardním způsobem na volnou karboxylovou kyselinu o hmotnosti 5,5 g a optické rotaci alfaD = +60,1° (1% roztok v chloroformu). Tento produkt poskytne po dvojnásobném překrystalování z toluenu 0,23 g (+)-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 98 až 99 °C a optické rotaci alfa^ = +62,1° (1% roztok v chloroformu).
Analýza: pro CgHgO^ vypočteno: C 60,0 %, H 4,5 %;
nalezeno: C 60,3 %, H 4,4 %.
(B) (—)—1,4-Benzodioxan-2-karboxylová kyselina
První matečné louhy z předcházejícího pokusu (610 ml) se odpaří ve vakuu, olejovitý zbytek se vyjme 250 ml acetonu a roztok se nechá stát až do ukončení krystalizace. Izoluje se 10,0 g pevného produktu, který se překrystaluje z acetonu. Získá se 6,0 g soli, která se standardním postupem za použití zředěné kyseliny sírové, převede na volnou kyselinu. Surový produkt se vyjme chloroformem a chromatografuje se na sloupci silikagélu (sloupec o rozměrech 10 x 50 mm) za použití chloroformu jako elučního činidla. Eluát se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z toluenu, čímž se získá 0,90 g (-)-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 98 až 99 °C a optické rotaci = -66,1° (1% roztok v chloroformu).
Analýza: pro Ο^ΗθΟ^ vypočteno: C 60,0 %, H 4,5 %;
nalezeno: C 59,9 %, H 4,5 56.
Příprava 11
Směs 6- a 7-chlor-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny (A) Do ledově chladného roztoku 10 g methyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylátu ve 100 ml chloroformu se v přítomnosti 0,06 g chloridu hlinitého uvádí plynný chlor. Reakce se po 20 minutách přeruší, roztok se propláchne dusíkem, promyje se vodou, roztokem kyselého uhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 12,0 g směsi methylesterů 6- a 7- chlor-1,4-benzodioxan-2-karboxylových kyselin [v poměru 1:1 podle NMR spektroskopie (c'3)].
(Β) K 1,4 g shora připraveného produktu ve 20 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá roztok 0,25 g hydroxidu sodného v 1 ml vody, přičemž se reakční směs černě zbarví.
Směs se nechá 48 hodin reagovat při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu, odparek se zředí vodou, extrahuje se chloroformem a chloroformová vrstva se odloží. Vodná féze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se chloroformem, spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se 1,0 g směsi 6- a 7-chlor-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny, tající při 145 až 146 °C a mající odpovídající spektroskopické charakteristiky.
Příprava 12
2-Methyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina
K roztoku 5 g 2-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-benzodioxanu se 300 ml acetonu se za mícháni při teplotě 5 °C přikape 33,3 ml Jonesova činidla, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, načež se k ní přidá nejprve 10 ml isopropanolu a pak 200 ml vody. Výsledný roztok se extrahuje chloroformem, extrakty se odpaří ve vakuu, olejovitý zbytek se vyjme 200 ml chloroformu, roztok se extrahuje 2ředěným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodná fáze se promyje chloroformem. Vodná fáze se pak okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Spojené extrakty se promyjí vodou a po vysušeni síranem hořečnatým se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,7 g 2-methyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny. Vzorek produktu taje po překrystalování z toluenu při 133 až 134 °C.
Analýza: pro vypočteno: C 61,9 %, H 5,2 %;
nalezeno: C 61,8 %, H 5,2 %.
Příprava 13
Směs 6- a 7-N,N-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny (A) K 138,5 ml kyseliny sírové se za míchání po částech přidá 180 g katecholu takovou rychlostí, aby se reakční teplota udržela pod 25 °C. Po skončeném přidávání se polotuhá směs 60 minut zahřívá na 45 °C, načež se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 700 ml vody s ledem. Roztok se neutralizuje pevným uhličitanem barnatým, vyloučený síran barnatý se odfiltruje, filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou sírovou na pH 1 a znovu se zfiltruje. Odpařením tohoto druhého filtrátu se získá 182,40 g surové 3,4-dihydroxybenzensulfonové kyseliny, která se používá bez dalšího čištění.
(B) 182,40 g shora připraveného produktu se standardním způsobem acetyluje za použití 300 ml acetanhydridu v 800 ml pyridinu a vzniklý surový diacetoxyderivát o hmotnosti 302,49 g se přímo používá dále.
* (C) K roztoku pyridinové soli 3,4-diacetoxybenzensulfonové kyseliny (302,49 g) v 1 000 ml chloroformu, ochlazenému na 0 °C, se za míchání po částech přidá 378 g chloridu fosforečného takovou rychlostí, aby teplota reakční 'směsi nepřestoupila 15 °C. Po skončeném přidávání se směs přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, chloroformový roztok se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se vylije do vody s ledem.
Vodná fáze se extrahuje chloroformem, spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu na polotuhý zbytek, který se překrystaluje z tetrachlormethanu.
K 26,74 g takto získaného produktu se při teplotě 20 °C přidá 265 ml 15% vodného roztoku dimethylaminu, reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, načež se odpaří ve vakuu. Tmavě zbarvený zbytek se zředí 250 ml acetonu, roztok se oddekantuje, odpaří se ve vakuu a olejovitý zbytek se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti se stejným objemem roztoku hydroxidu sodného. Roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vzniklý produkt se krystaluje z vody. Získá se N,N-dimethyl-3,4-dihydroxybenzensulfonamid, tající při 142 °C.
(D) K suspenzi 3,0 g shora připraveného produktu a 1,43 ml epichlorhydrinu v 15 ml vody se za míchání přikape roztok 0,61 g hydroxidu sodného v 5 ml vody, reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá na 80 °C, pak se ochladí a extrahuje se methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří.
Získá se 2,84 g směsi 6- a 7-N,N-dimethylsulfamoyl-2-hydroxyiaethylr1,4-benzodioxanu ve formě hustého oleje s odpovídajícími spektroskopickými charakteristikami.
(E) K suspenzi 2,8 g shora připraveného alkoholu v roztoku hydroxidu draselného (0,59 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody) a 10 ml acetonu, ochlazené na 5 °C, se za míchání ve 3 dávkách přidá 2,15 g manganistanu draselného tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 10 °C. Směs se nechá 3 hodiny stát při teplotě místnosti, pak se aceton odpaří, k odparku se přidá dalších 1,5 g manganistanu draselného, směs se přes noc míchá, načež se k ní přidá dalších 3,0 g manganistanu draselného a reakční směs se pod dusíkem přes noc míchá při teplotě 35 až 40 °C. Vyloučený kysličník manganičitý se odfiltruje, promyje se vodou, spojené filtráty se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se chloroformem.
201612
Spojené extrakty se promyjí dvakrát vždy 40 ml 5N roztoku hydroxidu sodného, alkalická fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Spojená extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. 0,46 g surového produktu se spojí s 0,21 g analogického materiálu získaného opakovanou extrakcí původně vysráženého kysličníku manganičitého, čímž se získá 0,67 g směsi 6- a 7-N,N-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 156 až ,62 °C.
Analýza: pro C^H^UOgS vypočteno: C 46,0 %, H 4,6 %, N 4,9 íj nalezeno: C 45,5 %, H 4,6 %, N 4,90 %.
Příprava 14 cis- o trans-ethyl-3-methyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylát
Shora uvedené sloučeniny se od sebe oddělují preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii a v souhlase s publikovanými údaji (viz například J. Med. Chem., 10.
880, 1967) se identifikují NMR-spektroskopií, Každý z izolovaných isomerů se hydrolyzuje na odpovídající kyselinu, která se bez další charakterizace převede na chlorid kyseliny.
Příprava 15
Směs 6- a 7-ethoxykarbonyl-l,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny (A) K suspenzi 4,6 ml epichlorhydrinu a 8 g ethyl-3,4-dihydroxybenzoátu se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 1,94 g hydroxidu sodného v 16 ml vody, přičemž suspenze přejde na roztok. Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá na 80 °C, pak se ochladí, extrahuje se dichlormethanem, extrakty se promyjí vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Jako zbytek se získá 10,87 g směsi 6- a 7-ethoxykarbonyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodio xanu ve formě hustého oleje s odpovídajícími spektroskopickými charakteristikami.
(B) 5,0 g shora připraveného alkoholu se postupem popsaným v přípravě 9 oxiduje 12,3 mililitru Jonesova činidla v 70 ml acetonu. Získá se 1,78 g směsi 6- a 7-ethoxykarbonyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny (v poměru 2:1) podle vysokotlaké kapalinové chromatografie) s odpovídajícími spektroskopickými charakteristikami.
Příprava ,6
Směs 6- a 7-karbamoyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny (A) Suspenze 5,6 g uhličitanu draselného a 2,7 g 4-kyankatecholu v 50 ml acetonu se za míchání 1/4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se k ní přikape 4,9 g methyl-2,3-dibrompropionátu. Výsledná směs se 48 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se odpaří ve vakuu, odparek se zředí vodou a extrahuje se chloroformem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 1,0 g směsi methyl-6- a -7-kyan-1,4-benzodioxan-2-karboxylátu. Vzorek produktu taje po překrystalování z isopropanolu při 95 až 96 °C.
Analýza: pro Ο,,Η^ΝΟ^ vypočteno: C 60,25 %, ' H 4,2 %;
nalezeno: C 60,2 %, H 4,2 %.
Podle vysokotlaká kapalinové chromatografie je tento surový produkt tvořen směsí dvou shora uvedených komponent v poměru 5:2.
Π (Β) Κ suspenzi 0,5 g shora připraveného kyanesteru ve 4 mi ethanolu se za míchání při teplotě 15 °C přikape 0,7 ml 6N roztoku hydroxidu sodného a 1 ml 30% peroxidu vodíku. Výsled ná směs se 2 hodiny zahřívá na 40 až 50 °C, pak se ochladí a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený produkt se odfiltruje a po překrystalováni ze směsi methanolu, ethanolu a vody poskytne směs 6- a 7-karbamoyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 258 až 260 °C.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby piperazinylchinazolinových derivátů obecného vzorce I, ve kterém (R)n představuje 6,7-dialkoxyseskupení, v němž každá alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo 6,7,8-trialkoxys.eskupení, v němž každá alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, má hodnotu 1 nebo 2,X znamená zbytek -CHR '- nebo -CH„CHO-,11 11 fc 4 každý ze symbolů R , R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkoxovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a 2 3 každý ze symbolů R a RJ, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo zbytek vzorce -SOgNR^R'’, kde každý ze symbolů R4 a R·’, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se chinazolin obecného vzorce II, i(R),NH, . N NHI Y íc„2fe/ (II) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam,nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III, o*-COOH (Ul)Ry ’ “ R1 ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nebo s jejím funkčním ekvivalentem jako acylačním činidlem, a získaný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede reakcí s netoxickou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako funkční ekvivalent kyseliny obecného vzorce III použije její chlorid, bromid nebo sukcinimidoester.
- 3. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce IA, ve kterém (R)n znamená 6,7-dialkoxyseskupení, v němž každá alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo 6,7,8-trialkoxyseskupení, v němž každá alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a každý ze symbolů R^ a R?, které mohou být stejné nebo rodílné, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halo4 5 genu, alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce -SOR R , kde každý ze symbolů R^ a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se chinazolin obecného vzorce IIA, (IIA) nh2 ve kterém (R)n má v tomto bodě uvedený význam, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IIIA,R6R7 (IIIA)COOH ve kterémR1, R® a R? mají v tomto bodě uvedený význam, nebo s jejím funkčním ekvivalentem jako acylačním činidlem, a získaný produkt obecného vzorce IA se popřípadě převede reakcí s netoxickou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou. 4 *
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako funkční ekvivalent kyseliny obecného vzorce IIIA použije její chlorid, bromid nebo sukcinimidoester.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS801183A CS207672B2 (cs) | 1977-11-05 | 1980-02-20 | Způsob výroby piperazinylchinazolinových derivátů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4612877 | 1977-11-05 | ||
| CS787166A CS207671B2 (en) | 1977-11-05 | 1978-11-02 | Method of making the piperazinylchinazoline derivatives |
| CS801183A CS207672B2 (cs) | 1977-11-05 | 1980-02-20 | Způsob výroby piperazinylchinazolinových derivátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207672B2 true CS207672B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=25746457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS801183A CS207672B2 (cs) | 1977-11-05 | 1980-02-20 | Způsob výroby piperazinylchinazolinových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS207672B2 (cs) |
-
1980
- 1980-02-20 CS CS801183A patent/CS207672B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4188390A (en) | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines | |
| KR900007780B1 (ko) | 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법 | |
| JPH0676403B2 (ja) | 新規なベンゾ［５，６ シクロヘプタ［１，２−ｂ ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤 | |
| Floyd et al. | Benzazepinone calcium channel blockers. 2. Structure activity and drug metabolism studies leading to potent antihypertensive agents. Comparison with benzothiazepinones | |
| DK164158B (da) | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere | |
| US4148897A (en) | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition | |
| KR19990028757A (ko) | 벤조[ｇ]퀴놀린 유도체 | |
| EP0270926B1 (en) | Agents promoting the activity of some antitumor agents and methods for their production | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| JPH0560831B1 (cs) | ||
| DD249271A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-chlor-1,5-benzothiazepin-derivaten | |
| JPWO2007004688A1 (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 | |
| WO1999054303A1 (fr) | Derives tetrahydrobenzindoles actifs au plan optique | |
| JPH07100688B2 (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| WO1989005799A1 (en) | Novel tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| HU179391B (en) | Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives | |
| HU176306B (en) | Proces for preparing 4-amino-2-/piperazin-1-yl- or homopiperazin-1-yl/-quinazoline derivatives | |
| EP0201085A2 (en) | 6-Phenyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenz(h) isoquinolines | |
| CS207672B2 (cs) | Způsob výroby piperazinylchinazolinových derivátů | |
| HUT71488A (en) | Process for the production of neuroleptic 2-substituted perhydro-1-h-pyrido[1,2a]pyrazines and pharmaceuticals compositions containing the same | |
| HU215387B (hu) | Vizelet-visszatartási képtelenség kezelésére alkalmas kinolonszármazék, eljárás előállítására, és a vegyület alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására | |
| KR940003290B1 (ko) | 나프토티아제핀 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPH1129471A (ja) | クマリン誘導体を薬効成分として含有する肝疾患治療剤 | |
| JPH05279355A (ja) | キノリン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| KR820001847B1 (ko) | 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법 |