CS207672B2

CS207672B2 - Method of making the piperazinylchinazoline derivatives

Info

Publication number: CS207672B2
Application number: CS801183A
Authority: CS
Inventors: Simon F Campbell
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-11-05
Filing date: 1980-02-20
Publication date: 1981-08-31

Description

(54) Způsob výroby piperazinylchinazolinových derivátů(54) A method for producing piperazinylquinazoline derivatives

Vynález se týká způsobu výroby terapeuticky účinných nových derivátů 4-amino-2-(1-pipera zinyl- nebo 1-homopiperazinyl)chinazolinu. Zmíněné sloučeniny jsou užitečné, jako regulátory kardiovaskulárního systému a zejména pak pro léčbu hypertense.The invention relates to a process for the preparation of therapeutically effective novel 4-amino-2- (1-piperazinyl or 1-homopiperazinyl) quinazoline derivatives. Said compounds are useful as regulators of the cardiovascular system and in particular for the treatment of hypertension.

Nové sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I,The novel compounds of the invention correspond to the general formula I,

ve kterém (R) představuje 6,7-dialkoxyseskupení, v němž každá alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo 6,7,8-trialkoxyseskupení, v němž každá alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, m má hodnotu 1 nebo 2,wherein (R) represents a 6,7-dialkoxy group wherein each alkoxy group contains 1 to 6 carbon atoms, or a 6,7,8-trialkoxy group wherein each alkoxy group contains 1 to 6 carbon atoms, m is 1 or 2,

X znamená zbytek -CHR¹'- nebo -CH-CH,-,X is -CHR ¹ '- or -CH-CH 2 -,

11 C. C.11 C. C.

každý ze symbolů R , R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a každý ze symbolů R² a R³, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo zbytek vzorce -SO-NR^R^,each of R, R and R, which may be the same or different, represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, and each of R ² and R ³ , which may be the same or different, represents a hydrogen atom, an alkyl (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkoxy, halogen, (C 2 -C 6) alkanoyl, (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl, or -SO-NR 6 R 6;

A K “ kde každý ze symbolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.A K 'wherein each of R and R, which may be the same or different, represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami .The invention also includes pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds.

Atomy halogenů se v tomto textu míní atomy fluoru, chloru, bromu a jodu. Všechny alkylové, alkoxylové a alkanoylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují s výhodou do 4 atomů uhlíku.Halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms. All alkyl, alkoxy and alkanoyl groups may be straight or branched chain and preferably contain up to 4 carbon atoms.

Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin podle vynálezu s. kyselinami jsou soli odvozené od kyselin tvořících netoxické ediční soli obsahující farmaceuticky upotřebitelné anionty, jako hydroohloridy, hydrobromidy, sulfáty nebo bisulfáty, fosfáty nebo kyselé fosfáty, acetáty, maleéty, fumaráty, sukcináty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, sacharáty a p-toluensulfonáty.Pharmaceutically useful acid addition salts of the compounds of the invention are those derived from non-toxic acid addition salts comprising pharmaceutically acceptable anions such as hydrohalides, hydrobromides, sulfates or bisulfates, phosphates or acid phosphates, acetates, maleates, fumarates, succinates, lactates, tartrates, citrates, gluconates, saccharates and p-toluenesulfonates.

Jednu z výhodných skupin sloučenin podle vynálezu tvoří látky obecného vzorce IA,One preferred group of compounds of the present invention are compounds of formula IA,

(IA) ve kterém (R)_n znamená 6,7-dialkoxyseskupení, v nšmž každé alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo 6,7,8-trialkoxyseskupení, v němž každá alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,(IA) wherein (R) _n represents a 6,7-dialkoxy group in which each alkoxy group contains 1 to 6 carbon atoms, or a 6,7,8-trialkoxy group in which each alkoxy group contains 1 to 6 carbon atoms,

R¹ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a každý ze symbolů R⁸ a R⁷, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom ha4 5 logenu, alkanoylovou .skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce -SOgNR R , kde každý ze symbolů R⁴ a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kjselinami.R ¹ represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group and each of R ⁸ and R ⁷ , which may be the same or different, represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a radical of from 2 to 6 carbon atoms or a radical of the formula -SOgNR R, where each of R ⁴ and R ⁴ , which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms; And pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém (R)_n představuje 6,7-dimethoxy-, 6,7-diethoxy- nebo 6,7,8-trimethoxyseskupení, m má hodnotu 1 nebo 2^ , jednotlivé symboly R¹, R a R¹¹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu aAnother preferred group of compounds of the invention are those compounds of formula (I) wherein (R) _n is 6,7-dimethoxy, 6,7-diethoxy, or 6,7,8-trimethoxy, m is 1 or 2; R @ ¹ , R @ ¹ and R @ ¹¹ are each independently hydrogen or methyl and

3 každý ze symbolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek -SOgNCCH^)^3, each of R and R, which may be the same or different, represents a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a halogen atom, a C 2 -C 6 alkanoyl group, an alkoxycarbonyl group containing in the alkoxy moiety of 1 to 6 carbon atoms or the moiety -SOgNCCH3)

Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorce IB,The most preferred compounds of the invention correspond to the general formula IB,

(IB) ve kterém(IB) in which

R¹ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a p *5 každý ze symbolů R a R^J představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku.R ¹ represents a hydrogen atom or a methyl group and p * 5, each of R and R ^j is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom or an alkanoyl group having 2-6 carbon atoms .

Nejvýhodnější individuální sloučeninou podle vynálezu je 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-karbonyl)-1-piperazinyl] -6,7-dimethoxyehinazolin.The most preferred individual compound of the invention is 4-amino-2- [4- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) -1-piperazinyl] -6,7-dimethoxyquinazoline.

Sloučeniny podle vynálezu, obsahující jedno nebo několik center asymetrie, mohou existovat v jednom nebo několika párech enantiomerů a tyto páry, jakož i individuální isomery, je možno separovat fyzikálními metodami, například frakční krystalizaci vhodných solí. Vynález zahrnuje oddělené páry, jakož i jejich směsi, racemické směsi a rozdělené opticky aktivní d- a 1-isomerní formy.Compounds of the invention containing one or more centers of asymmetry may exist in one or more pairs of enantiomers and these pairs as well as individual isomers may be separated by physical methods, for example, fractional crystallization of suitable salts. The invention includes separate pairs as well as mixtures thereof, racemic mixtures, and separated optically active d- and 1-isomeric forms.

Jestliže X představuje zbytek ~CHR^!', kde R¹’ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je možná cis- a trans-isomerie, přičemž do rozsahu vynálezu spadají obě tyto isomerní formy, jakož i jejich směsi.If X is ~ CHR3 ^! where R ¹ is C 1 -C 6 alkyl, cis- and trans-isomerism is possible and both isomeric forms as well as mixtures thereof are within the scope of the invention.

Jeden z možných způsobů výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I je popsán v našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 207 671.One possible process for the preparation of the compounds of the above general formula (I) is described in our related Czechoslovak patent specification No. 207 671.

V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich soli připravují tak, že se chínazolin obecného vzorce II,In accordance with the invention, the compounds of formula (I) and their salts are prepared by quinazoline of formula (II),

ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III,wherein the individual symbols are as defined above, reacted with a carboxylic acid of formula III,

(III)(III)

COOH ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nebo s jejím funkčním kvi\alentem jako acylačním činidlem, například s chloridem nebo bromidem, aktivovaným esterem nebo smíšeným anhydridem sloučeniny obecného vzorce III, a získaný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede reakcí· s netoxickou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.COOH in which the individual symbols are as defined above, or with a functional qualiant thereof as an acylating agent, for example with a chloride or bromide, an activated ester or a mixed anhydride of a compound of the formula III, and optionally obtained by the reaction of a non-toxic acid for its pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Chloridy nebo bromidy výše zmíněné kyseliny je možno připravit obvyklým způsobem, například reakcí volné kyseliny s thionylchloridem, resp. thionylbromidem.The chlorides or bromides of the aforementioned acid may be prepared in a conventional manner, for example by reaction of the free acid with thionyl chloride, respectively. thionyl bromide.

Výhodným aktivovaným esterem je sukcinimidoester obecného vzorce IV °-_X ⁰ o4~ yThe preferred activated ester is the succinimido formula IV ° - _X ⁰ Y ~ O4

C-O — N .1 (IV) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam. Tento ester je možno připravit běžným způsobem, například reakcí odpovídající volné kyseliny s N-hydroxysukcinimidem v přítomnosti dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu. Dalěím výhodným aktivovaným esterem je ftalimidoester.C-O-N .1 (IV) wherein each general symbol is as defined above. This ester can be prepared in a conventional manner, for example by reacting the corresponding free acid with N-hydroxysuccinimide in the presence of a dehydrating agent, for example dicyclohexylcarbodiimide. Another preferred activated ester is phthalimidoester.

(V)(IN)

Vhodné smíšené anhydridy odpovídají obecnému vzorci V, ,2Suitable mixed anhydrides correspond to the general formula V, 2

IIII

C-Y ve kterémC-Y in which

Y znamená nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, nejvýhodnšji f-erc.butylovou skupinu nebo isobutyloxyskupinu, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.Y is lower alkyl or lower alkoxy, most preferably tert-butyl or isobutyloxy, and the remaining general symbols are as defined above.

Tyto smíšené anhydridy je možno připravit běžným způsobem, například reakcí volné kyseliny s příslušným nižším alkanoylchloridem nebo nižším chlormravenčanem alkylnatým, například s pivaloylchloridem nebo chlormravenčanem isobutylnatým, v přítomnosti báze, jako triethylaminu.These mixed anhydrides may be prepared in a conventional manner, for example by reacting the free acid with an appropriate lower alkanoyl chloride or lower alkyl chloroformate, for example with pivaloyl chloride or isobutyl chloroformate, in the presence of a base such as triethylamine.

Jestliže se používá volná kyselina obecného vzorce III, má se reakce obecně provádět « v přítomnosti dehydratačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu.When the free acid of formula III is used, the reaction is generally to be carried out in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide.

S výhodou se sloučeniny obecného vzorce III nasazují k reakci ve formě svých chloridů nebo bromidů. *Preferably, the compounds of formula III are used in the reaction in the form of their chlorides or bromides. *

V souhlase s typickým provedením, při němž se používá chlorid kyseliny obecného vzorce III, se postupuje tak, že se chlorid kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například v methylenchloridu, přikapává k míchané suspenzi chinazolinu obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle, například v methylenchloridu. Reakční směs je pak možno několik hodin míchat při teplotě místnosti, výsledný pevný produkt odfiltrovat a vyčistit obvyklým způsobem.According to a typical embodiment using an acid chloride of formula III, the acid chloride in a suitable solvent, for example methylene chloride, is added dropwise to a stirred suspension of the quinazoline of formula II in a suitable solvent, for example methylene chloride. The reaction mixture can then be stirred at room temperature for several hours, the resulting solid product filtered off and purified in the usual manner.

Jestliže X představuje zbytek -CHR¹'-, kde R¹¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je možná cis- a trans-isómerie, zmíněná již výše.If X represents a radical -CHR ¹ '- in which R ¹¹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the cis- and trans-isomerism mentioned above is possible.

Výchozí látky obecných vzorců II a III je možno připravit běžným způsobem.The starting materials of formulas II and III can be prepared in a conventional manner.

Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami je možno připravit obvyklým způsobem, například reakcí volné báze s příslušnou kyselinou v inertním organickém rozpouštědle, a odfiltrováním vysrážené soli. Je-li to potřebné, lze získaný produkt vyčistit překrystalováním. Produkty připravené způsobem podle vynálezu rezultují často ve formě adičních solí s kyselinami.The pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention may be prepared in a conventional manner, for example by reacting the free base with the appropriate acid in an inert organic solvent, and filtering out the precipitated salt. If desired, the product obtained can be purified by recrystallization. The products prepared according to the process of the invention often result in the form of acid addition salts.

Antihypertensivní účinnost sloučenin podle vynálezu dokládá jejich schopnost snižovat při orálním podání v dávkách do 5 mg/kg krevní tlak bdících, spontánně hypertensivních krys a bdících, renélně hypertensivních psů.The antihypertensive activity of the compounds of the invention demonstrates their ability to reduce the blood pressure of awake, spontaneously hypertensive rats and awake, renally hypertensive dogs when administered orally at doses up to 5 mg / kg.

V následující části jsou uvedeny výsledky testů antihypertensivní účinnosti řady sloučenin podle vynálezu. ·'The results of the antihypertensive activity assays of a number of compounds of the invention are presented below. · '

Při těchto testech byly sloučeniny podle vynálezu podávány orálně (obvykle ve směsi dimethylacetamidu a vody) v dávce 5 mg/kg spontánně hypertensivním krysám. Krevní tlak byl snímán a měřen pomocí manžety na ocasu zvířete. Výsledky byly vypočítávány za použití následujícího vzorce:In these tests, the compounds of the invention were administered orally (usually in a mixture of dimethylacetamide and water) at a dose of 5 mg / kg to spontaneously hypertensive rats. Blood pressure was recorded and measured using an animal's tail cuff. The results were calculated using the following formula:

pokles krevního tlaku v % = skutečný pokles krevního tlaku (Pa) x 100 krevní tlak před aplikací testované látky (Pa) - 17 392blood pressure drop in% = actual blood pressure drop (Pa) x 100 blood pressure before administration of test substance (Pa) - 17 392

výsledky jsou the results are shrnuty do následující summarized in the following tabulky: tables: sloučenina compound maximální pokles maximum decrease doba potřebná k do- time needed to z příkladu č. from example no. krevního tlaku («) blood pressure («) sažení maximálního poklesu (h) reduction of maximum decrease (h) 1 1 119 119 1 1 2 2 81 81 6 6 3 3 22 22nd 1 1 4 4 67 67 6 6 5 5 116 116 2 2 6 6 58 58 1 1 7 7 100 100 ALIGN! 1 1 8 8 33 33 6 6 9 9 83 83 6 6 10 10 109 109 2 2 1 1 1 1 102 102 6 6 12 12 72 72 1 1 1 3 13 90 90 6 6 14 14 40 40 4 4 15 15 Dec 92 92 1 1 16 16 85 85 4 4 17 17 40 40 1 1 18 18 79 79 1 1 19 19 Dec 56 56 1 1 20 20 May 47 47 6 6 21 21 30 30 4 4

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno aplikovat samotné, obecně se vSak aplikují ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto látky podávat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosiče například škrob nebo laktózu, nebo ve formě kapslí, které obsahují účinné látky buč samotné, nebo ve směsi s nosnými nebo/a pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících ohuíové přísady nebo barviva. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu lze dále podávat parenterélně ve formě injekcí, například intramuskulárních, intravenózních nebo subkutánních injekcí.The compounds produced by the method of the invention may be administered alone, but are generally administered in admixture with a pharmaceutical carrier selected with regard to the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. For example, they may be administered orally in the form of tablets containing, for example, starch or lactose as carriers, or in the form of capsules containing the active substances either alone or in admixture with carriers and / or excipients, or elixirs or suspensions containing additives or dyes. The compounds produced by the method of the invention may further be administered parenterally in the form of injections, for example, intramuscular, intravenous or subcutaneous injections.

K parenterální aplikaci se popisované sloučeniny nejlépe používají ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další rozpustné látky, například příslušné množství chloridu sodného nebo glukózy k zajištění isotonického charakteru roztoku.For parenteral administration, the disclosed compounds are best used in the form of sterile aqueous solutions which may contain other soluble substances, for example, an appropriate amount of sodium chloride or glucose to ensure the isotonic nature of the solution.

Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.Accordingly, the invention also provides pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezuje možno k léčbě hypertense aplikovat lidem buó orálně, nebo parenterélně. Při orální aplikaci se průměrnému dospělému pacientovi (70 kg) podává dávka zhruba v rozmezí 1 až 20 mg/den, a to jednorázově, nebo rozdělená až do tří dílčích dávek. Očekává se, že intravenózně podávaná látka bude činit hrubá 1/5 až 1/10 denní orální dávky. Tak pro průměrného dospělého pacienta se bude individuální orální dávka ve formě tablety nebo kapsle pohybovat zhruba od 1 do 50 mg účinné látky. V daném případě pochopitelně nutně dojde k odchylkám v závislosti na hmotnosti a stavu ošetřované osoby a na zvoleném způsobu podání, jak se v daném oboru běžně děje.The compounds produced by the method of the invention may be administered orally or parenterally to humans for the treatment of hypertension. For oral administration, an average adult patient (70 kg) is administered a dose ranging from about 1 to 20 mg / day, in a single dose or divided into three divided doses. Intravenous administration is expected to be a gross 1/5 to 1/10 daily oral dose. Thus, for an average adult patient, an individual oral dosage in the form of a tablet or capsule will range from about 1 to 50 mg of the active ingredient. Of course, variations will necessarily occur in the present case depending on the weight and condition of the subject being treated and the route of administration chosen, as is common in the art.

Vynález dále popisuje způsob léčení hypertensivních živočichů, včetně lidí, vyznačující se tím, že se příslušnému živočichovi podá antihypertensivně účinné množství slou207672 čeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.The invention further provides a method of treating hypertensive animals, including humans, comprising administering to said animal an antihypertensively effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, or a pharmaceutical composition as defined above.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

Příklad 1Example 1

4-Amino-2-[4-(6-methoxy-1,4-benzodioxan-2-karbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazo-4-Amino-2- [4- (6-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carbonyl) -1-piperazinyl] -6,7-dimethoxyquinazo-

K suspenzi 2,48 g 4-amino-2-piperazin-l-yl-6,7-dimethoxyohinazolinu v 60 ml methylenchloridu se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 2,17 g 6-methoxy-l,4-benzodioxan-2-karbonylchloridu (připraveného z kyseliny a thionylchloridu) ve 25 ml dichlormethanu. Po skončeném přidání se směs 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, pevný materiál se suspenduje ve vodném roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu na pevný zbytek o hmotnosti 4,15 g, který se chromatografuje na 160 g silikagelu za použití nejprve chloroformu a pak chloroformu s 2,5 % methanolu jako elučního činidla. Frakce, které jsou podle ohromatografie na tenké vrstvě shodné, se spojí, odpaří se ve vakuu, odparek se vyjme směsí ethylacetátu a methanolu a k roztoku se přidá etherický chlorovodík. Přidáním dalšího etheru a následujícím ochlazením se získá pevný materiál, který po odfiltrování a překrystalování z methanolu poskytne 0,95 g 4-amino-2-[4-(6-methoxy-1,4-benzodioxan-2-karbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyohinazolin-hydroohloridhydrátu o teplotě tání 220 až 222 °C.To a suspension of 2.48 g of 4-amino-2-piperazin-1-yl-6,7-dimethoxyquinazoline in 60 ml of methylene chloride is added dropwise a solution of 2.17 g of 6-methoxy-1,4-benzodioxan-2 with stirring at room temperature. -carbonyl chloride (prepared from acid and thionyl chloride) in 25 ml of dichloromethane. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then filtered, the solid material was suspended in aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform. The combined extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give a solid residue (4.15 g) which was chromatographed on 160 g of silica gel using chloroform first and then chloroform with 2.5% methanol as eluent. Fractions which are identical by thin layer chromatography are combined, concentrated in vacuo, taken up in ethyl acetate / methanol, and ethereal hydrogen chloride is added to the solution. Addition of additional ether followed by cooling gave a solid material which was filtered and recrystallized from methanol to give 0.95 g of 4-amino-2- [4- (6-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carbonyl) -1- piperazinyl] -6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride hydrate, m.p. 220-222 ° C.

Analýza pro vypočteno:Analysis for calculated:

nalezeno:found:

^C24^H27^N5°6-^HC1-^H2° ^C 24 ^H 27 ^N 5 ° 6 - ^HCl - ^H 2 °

C 53,8 %, C 53,3 %,C 53.8%, C 53.3%,

H 5,6 «, H 5,5 %,H 5.6 «, H 5.5%,

N 13,1 %i N 13,4 %.N 13.1% and N 13.4%.

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 4-amino-2-piperazin-1-yl (nebo 2-[3-methyl-1-piperazinyl))-6,7-dimethoxychinazolinu a odpovídajícího karbonylohloridu připraví následující sloučeniny:In analogy to Example 1, the following compounds were prepared from 4-amino-2-piperazin-1-yl (or 2- [3-methyl-1-piperazinyl)) - 6,7-dimethoxyquinazoline and the corresponding carbonyl chloride:

V ch₃o.In ch ₃ o.

CH₃O'CH ₃ O '

NH, příklad Z čísloNH, example Z number

izolovaná forma a teplota tání (°C) isolated form and melting point (° C) analýza (%) nalezeno (vypočteno) analysis (%) found (calculated) C C H H N N hydrochlorid- hydrochloride- 56,2 56.2 5,4 5.4 13, 13, -hemihydrát -Hemihydrate (56,4 (56.4 5,7 5.7 13, 13, 238 qž 240° 238 ° to 240 °

příklad Z R¹ čísloexample ZR ¹ number

(směs 8- a 5-isomerů)(mixture of 8- and 5-isomers)

směs cis, transmixture of cis, trans

izolovaná forma a teplota tání (°C) isolated form and melting point (° C) analýza (%) nalezeno (vypočteno) analysis (%) found (calculated) C C H H N N hydrochlorid- hydrochloride- 58,0 58.0 6,2 6.2 13,3 13.3 -hemihydrát 225 až 230° -Hemihydrate 225-230 ° (57,9 (57.9 6,2 6.2 13,0) 13.0) hydrochlorid- hydrochloride- 57,5 57.5 5,8 5.8 13,3 13.3 -hemihydrát 286 až 288° -Hemihydrate 286 DEG-288 DEG (57,2 (57.2 6,0 6.0 13,3) 13.3) hydrochlorid- hydrochloride- 54,1 54.1 5,5 5.5 13,9 13.9 -hemihydrát 268 áž 270° -Hemihydrate 268 to 270 ° (54,7 (54.7 5,5 5.5 13,3) 13.3) hydrochlorid- hydrochloride- 53,4 53.4 5,3 5.3 12,8 12.8 -hydrát 230° (rozklad) -hydrate 230 ° (decomposition) (53,8 (53.8 5,6 5.6 13,1) 13.1) hydrochlorid- hydrochloride- 52,3 52.3 4,8 4.8 12,8 12.8 hydrát 280 až 281 hydrate 280 to 281 (52,0 (52.0 4,9 4.9 13,2) 13.2) hemihydrát hemihydrate 52,5 52.5 4,3 4.3 ’3,2 ’3.2 242-až 243° 242 DEG-243 DEG (52,2 (52.2 4,6 4.6 13,2) 13.2) hydrochlorid 279 až 280° hydrochloride 279-280 ° 56,5 56.5 5,6 5.6 14,1 14.1 %= -99,3° (0,4 ž v dimethylformamidu) % = -99.3 (0.4 v in dimethylformamide) (56,6 (56.6 5,4 5.4 14,4) 14.4) hydrochlorid 284 až 286° hydrochloride 284-286 ° 56,2 56.2 5,4 5.4 14,5 14.5 rf_D = +95° (0,4 % v dimethylformamidu)rf _D = + 95 ° (0.4% in dimethylformamide) (56,6 (56.6 5,4 5.4 14,4) 14.4) hydrochlorid- hydrochloride- 55,0 55.0 5,5 5.5 13,6 13.6 -hydrát 237 až 240° -hydrate 237 DEG-240 DEG (55,4 (55.4 5,8 5.8 13,5) 13,5) hydrochlorid- hydrochloride- 55,8 55.8 5,7 5.7 13,1 13.1 -hydrát 242 až 243° -hydrate 242 DEG-243 DEG (55,4 (55.4 5,8 5.8 13,5) 13,5)

transtrance

příklad číslo example number Z OF R R 13 13 ‘To cis 'It cis H H 14 14 ch₃ ch ₃ H H 15 15 Dec H H 16 16 ^ch3 Q ^ch 3 Q H H 17 17 /°VAí: CH, XXj-^s°< ^xCH₃ (směs 6- a 7-isomerů)/ ° VAi: CH, XXj- ^s ° < ^x CH ₃ (mixture of 6- and 7-isomers) H H 18 18 xn xn H H

izolovaná forma a teplota tání (°C) isolated form and melting point (° C) analýza (%) nalezeno (vypočteno) analysis (%) found (calculated) C C H H N N hydroohlorid- hydro- chloride- 54,0 54.0 5,5 5.5 12,7 12.7 -dihydrát 214 až 215° -dihydrate 214-215 ° (53,6 (53.6 6,0 6.0 13,0) 13.0) hydrochlorid- hydrochloride- 55,6 55.6 5,4 5.4 13,3 13.3 -hydrát 234 až 237° -hydrate 234-237 ° (55,4 (55.4 5,8 5.8 13,5) 13,5) hydrochlorid- hydrochloride- 55,6 55.6 5,2 5.2 13,0 13.0 -hemihydrát 272° -Hemihydrate 272 ° (55,7 (55.7 5,4 5.4 13,0) 13.0) hydrochlorid- hydrochloride- 54,4 54.4 5,2 5.2 12,8 12.8 -hydrát 230° -hydrate 230 ° (54,8 (54.8 5,5 5.5 12,8) 12.8) hydrochlorid- hydrochloride- 48,6 48.6 5,3 5.3 13,5 13.5 -hydrát 232 až 234° (rozkled) -hydrate 232-234 ° (rozkled) (49,0 (49.0 5,4 5.4 13,7) 13.7) -hydrochlorid- -hydrochlorid- 55,3 55.3 6,1 6.1 12,9 12.9 -seskvimethanolát 205 až 207° - sesquimethanolate 205-207 ° (55,7 (55.7 6,2 6.2 12,7) 12.7)

CH^ oxalát-seskvihydrát 176 až 179°CH 2 oxalate sesquihydrate 176-179 °

H hydrochlorid-dihydrát 208 až 210° (hygroskopickýH hydrochloride dihydrate 208-210 ° (hygroscopic

53,8 5,4 11,6 (53,6 5,5 12,0)53.8 5.4 11.6 (53.6 5.5 12.0)

52,2 5,2 11,4 (52,4 5,8 11,8)52.2 5.2 11.4 (52.4 5.8 11.8)

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(6- a 7-karbamoyl-l,4-benzodioxan-2-karbonyl)piperazino]chinazolinhydrochlorid4-Amino-6,7-dimethoxy-2- [4- (6- and 7-carbamoyl-1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazino] quinazoline hydrochloride

K roztoku 2,23 g směsi 6- a 7-karbamoyl-l,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny v 70 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C za míchání přidá 2,06 g dicyklohexylkarbodiimidu a 1,15 g N-hydroxysukcinimidu.To a solution of 2.23 g of a mixture of 6- and 7-carbamoyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid in 70 ml of dimethylformamide at 0 ° C is added 2.06 g of dicyclohexylcarbodiimide and 1.15 g of N-hydroxysuccinimide at 0 ° C. .

Směs se l hodinu míchá při teplotě 0 °C, pak se k ní přidá 2,8 g 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazolinu, reakění směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, filtrát se zředí 500 ml etheru a vysrážený olejovitý produkt se shromáždí. Produkt se rozdělí mezi chloroform, isopropanol a roztok kyselého uhličitanu sodného, chloroformová vrstva se oddělí, promyje se vodou a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu obsahujícího 3 % methanolu jako elučního činidla. Získá se surový produkt, na který se působí etherickým roztokem chlorovodíku. Následujícím překrystalováním nejprve ze směsi methanolu, vody, etheru a dimethylformamidu a pak ze směsi methanolu, vody a dimethylformamidu se získá 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(6- a 7-karbamoyl-1,4-benzodioxan-2-karbonyl)piperazino'chinazolin-hydrochlorid-hydrét, tající za rozkladu při 228 až 235 °C.The mixture is stirred at 0 ° C for 1 hour, then 2.8 g of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinoquinazoline are added, the reaction mixture is stirred at room temperature overnight, then filtered, the filtrate is filtered. Dilute with 500 mL of ether and collect the precipitated oil. The product was partitioned between chloroform, isopropanol and sodium bicarbonate solution, the chloroform layer was separated, washed with water and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using chloroform containing 3% methanol as eluent. The crude product was treated with ethereal hydrogen chloride solution. Subsequent recrystallization first from a mixture of methanol, water, ether and dimethylformamide and then from a mixture of methanol, water and dimethylformamide affords 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [4- (6- and 7-carbamoyl-1,4- benzodioxane-2-carbonyl) piperazinoquinazoline hydrochloride hydrate, melting at 228-235 ° C with decomposition.

Po dalším překrystalování se získá analytický vzorek o teplotě tání 245 až 248 °C.After further recrystallization, an analytical sample with a melting point of 245-248 ° C is obtained.

Analýza: pro Cj^HpgNgOgHCl.í^OAnalysis: for Cj ^HpgNNgOgHHClíO O

vypočteno: calculated: C 52,5 %, C 52.5%, H 5,3 %, H 5.3%, N 15,3 %; N 15.3%; nalezeno: found: C 52,6 %, C 52.6%, H 5,5 %, H 5.5%, N 14,6 %. N, 14.6%. Podle According to vysokotlaké high pressure kapalinové liquid chromatografie je produkt tvořen směsí 6- a 7-isomerů chromatography is a product consisting of a mixture of 6- and 7-isomers v poměru 7: 7: :3. : 3.

Následující přípravy ilustrují výrobu určitých výchozích látek.The following preparations illustrate the preparation of certain starting materials.

Příprava 1Preparation 1

6-Methoxy-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyselina6-Methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid

K suspenzi 4,52 g 2-hydroxymethyl-6-methoxy-1,4-benzodioxanu v roztoku hydroxidu draselného (1,47 g hydroxidu ve 42 ml) vody) se za míchání při teplotě 5 °C přidá ve 4 dávkách 5,02 g jemně rozmělněného manganistanu draselného. V průběhu reakce se teplota udržuje na 5 až 15 °C, po skončeném přidávání se reakční směs 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se nechá přes noc stát.To a suspension of 4.52 g of 2-hydroxymethyl-6-methoxy-1,4-benzodioxane in a solution of potassium hydroxide (1.47 g of hydroxide in 42 mL) of water) is added in 4 portions of 5.02 with stirring at 5 ° C. g finely divided potassium permanganate. During the reaction, the temperature was maintained at 5 to 15 ° C, after completion of the addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then allowed to stand overnight.

Kysličník manganifiitý se odfiltruje, pevný zbytek se promyje vodou, spojené vodné fáze se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1 a po ochlazení se extrahují chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se promyjí dvakrát vždy 40 ml 5N roztoku hydroxidu sodného, alkalická fáze se dále promyje chloroformem, ochladí se, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a znovu se extrahuje chloroformem. Tento posledně zmíněný chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se na zbytek o hmotnosti 2,33 g, tvořený surovou 6-methoxy-1,4-benzodioxan-2-karboxylovou kyselinou.The manganese dioxide is filtered off, the solid residue is washed with water, the combined aqueous phases are acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and, after cooling, extracted with chloroform. The combined chloroform extracts are washed twice with 40 ml of 5N sodium hydroxide solution each time, the alkaline phase is further washed with chloroform, cooled, acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and extracted again with chloroform. The latter chloroform solution was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to a residue of 2.33 g of crude 6-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid.

Vzorek produktu taje po překrystalování z vody vždy 120 až 121 °C.The product sample melts 120-121 ° C after recrystallization from water.

Analýza: pro vypočteno: C 57,1 %, H 4,8 %;Analysis: Calculated: C 57.1%, H 4.8%;

nalezeno: C 57,1 %, H 4,8 %.Found: C 57.1%, H 4.8%.

Příprava 2Preparation 2

Směs 8- a 5-isopropyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny (A) Roztok 23 g 3-isopropylkatecholu ve 250 ml acetonu se zahřeje k varu pod zpětným chladičem, načež se k němu přidá 28 g uhličitanu draselného. Heterogenní směs se 15 minut vaří pod zpětným chladičem, načež se k ní přikape 10 g methyl-2,3-dibrompropionátu. Obdobným způsobem se přidají jeětě 3 dalěi dávky uhličitanu draselného (28 g) a methyl-2,3-ůibrompropionátu (10 g), výsledná směs se 12 hodin vaří za míchání pod zpětným chladičem, pak se odpaří, odparek se zředí 700 ml vody, extrahuje se chloroformem, spojené extrakty se promyjí vodou a po vysušení síranem hořeČnatým se odpaří. Destilací olejovitého zbytku se získá 29,3 g methyl-8(5)-iaopropyl-l,4-benzodioxan-2-karboxylátu o teplotě varu 115 až 120 °C/67 Pa. Podle NMR spektroskopie (C¹³) je produkt tvořen směsí 8- a 5-isomerů (71 % a29«).A mixture of 8- and 5-isopropyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (A) A solution of 3-isopropylcatechol (23 g) in acetone (250 ml) was heated to reflux and potassium carbonate (28 g) was added. The heterogeneous mixture was refluxed for 15 minutes, then 10 g of methyl 2,3-dibromopropionate was added dropwise. 3 more portions of potassium carbonate (28 g) and methyl 2,3-dibromopropionate (10 g) were added in a similar manner, the resulting mixture was refluxed for 12 hours, then evaporated, the residue was diluted with 700 ml of water, It is extracted with chloroform, the combined extracts are washed with water and, after drying over magnesium sulphate, evaporated. Distillation of the oily residue yielded 29.3 g of methyl 8 (S) -a-propyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylate, b.p. 115-120 ° C. According to NMR spectroscopy ⁽¹³ C) product is a mixture of 8- and 5-isomers (71% A29 ").

(B) 29,0 g shora připraveného produktu se ve 160 ml 2,5N roztoku hydroxidu sodného 0,5 hodiny zahřívá na 100 °C, výsledný roztok se ochladí a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje třikrát vždy 200 ml chloroformu, spojené extrakty se vysuší síranem hořeČnatým a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek o hmotnosti 18 g, který stáním ztuhne. Po překrystalování z methanolu se získá směs 8- a 5-isopropyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 86 až 88 °C.(B) 29.0 g of the above product was heated to 100 ° C in 160 ml of 2.5N sodium hydroxide solution for 0.5 hour, the resulting solution was cooled and acidified with concentrated hydrochloric acid. The mixture was extracted with chloroform (3 x 200 ml), the combined extracts dried (MgSO4) and evaporated in vacuo to give an oil (18g) which solidified on standing. Recrystallization from methanol gave a mixture of 8- and 5-isopropyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid, m.p. 86-88 ° C.

Analýza pro C^H^O^ vypočteno: C 64,9 56, H 6,3 nalezeno: 0 64,7 «, H 6,3 «.H, 6.3; Found: C, 64.7; H, 6.3;

Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie je produkt tvořen směsí 8-isomeru (86 %) a 5-isomeru (13 %).According to high pressure liquid chromatography, the product is a mixture of the 8-isomer (86%) and the 5-isomer (13%).

P říprava 3Preparation 3

Směs 8- a 5-methyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyselinyA mixture of 8- and 5-methyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid

K suspenzi 20 g směsi 8- a 5-methyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxanu v roztoku hydroxidu draselného (6,5 g hydroxidu draselného ve 187 ml vody) se za míchání při teplotě 5 °C přidá ve 3 dávkách 23,15 g manganistanu draselného. Během přidávání se reakční teplota udržuje pod 15 °C a po skončeném přidávání se yeakčni směs 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Kysličník manganičitý se odfiltruje, filtrát se ochladí, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a olejovitý produkt, který se vyloučí po dalším ochlazení, se extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se promyjí 5N roztokem hydroxidu sodného, zásaditá vrstva se promyje chloroformem a pak se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1. Kyselý roztok se extrahuje chloroformem, spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořeČnatým a odpaří se ve'vakuu.To a suspension of 20 g of a mixture of 8- and 5-methyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxane in a solution of potassium hydroxide (6.5 g of potassium hydroxide in 187 ml of water) is added in 3 portions with stirring at 5 ° C. , 15 g of potassium permanganate. During the addition, the reaction temperature was kept below 15 ° C and after completion of the addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The manganese dioxide is filtered off, the filtrate is cooled, acidified with concentrated hydrochloric acid and the oily product which precipitates after further cooling is extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed with 5N sodium hydroxide solution, the basic layer was washed with chloroform and then acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. The acidic solution was extracted with chloroform, the combined extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.

Získá se 7,3 g směsi 8- a 5-methyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny ve formě sirupovitého zbytku s odpovídajícími spektroskopickými charakteristikami. Malý vzorek produktu se esterifikuje diazomethanem a výsledný produkt je podle plynové chromatografie tvořen směsí shora uvedených isomerů v poměru 5:2.7.3 g of a mixture of 8- and 5-methyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid are obtained in the form of a syrupy residue with corresponding spectroscopic characteristics. A small sample of the product is esterified with diazomethane and the resulting product is a 5: 2 mixture of the above isomers according to gas chromatography.

Příprava 4Preparation 4

6,7-Dimethyl-l,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina6,7-Dimethyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid

OHOH

BrBr

Br (a)Br (a)

(b) ch₃ ch₃ (b) ch ₃ ch ₃

co₂h (A) Roztok 7,0 g 4,5-dimethylkatecholu ve 45 ml suchého acetonu se za míchání zahřeje k varu pod zpětným chladičem, načež se k němu přidá nejprve 5 g uhličitanu draselného a pak se k němu přikape 3,5 g ethyl-dibrompropionátu.every ₂ h (A) A solution of 7.0 g of 4,5-dimethylcatechol in 45 ml of dry acetone is heated to reflux with stirring, after which 5 g of potassium carbonate are first added thereto, followed by the dropwise addition of 3.5 g. g of ethyl dibromopropionate.

Toto přidávání se opakuje jeátě třikrát během 1 1/4 hodiny, načež se reakční směs míchá za varu pod zpětným chladičem ještě další 3/4 hodiny. Po ochlazení se směs zfiltruje, pevné podíly se důkladně promyjí acetonem a spojené filtráty se zahustí ve vakuu. K odparku se přidá 35 ml vody, vyloučený pevný materiál se shromáždí, promyje se petroletherem a vyjme se etherem. Etherický roztok se promyje vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Získá se 10,17 g ethyl-6,7-dimethyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylátu o teplotě tání 70 až 71 °C.This addition was repeated three more times for 1 1/4 hour, after which the reaction mixture was stirred at reflux for a further 3/4 hours. After cooling, the mixture was filtered, the solids were washed thoroughly with acetone, and the combined filtrates were concentrated in vacuo. Water (35 ml) was added to the residue and the precipitated solid was collected, washed with petroleum ether and taken up in ether. The ether solution was washed with water and dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 10.17 g of ethyl 6,7-dimethyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylate are obtained, m.p. 70-71 ° C.

Analýza: pro vypočteno: C 66,1 %, H 6,8 %j nalezeno: C 65,7 %, H 6,8 %.Analysis: Calculated: C 66.1%, H 6.8%. Found: C 65.7%, H 6.8%.

(B) Hydrolýzou 5,0 g shora připraveného esteru 13 ml 10% hydroxidu sodného ve 125 ml ethanolu postupem popsaným pro příbuzné sloučeniny [viz J. A. C. S., 77. 5374 (1956)] se získá 4,04 g surové 6,7-dimethyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny. Vzorek produktu taje po překrystalování z vody při 150 až 151 °C.(B) Hydrolysis of 5.0 g of the above ester of 13 ml of 10% sodium hydroxide in 125 ml of ethanol as described for related compounds [see JACS, 77. 5374 (1956)] afforded 4.04 g of crude 6,7-dimethyl- 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid. A sample of the product melts after recrystallization from water at 150-151 ° C.

Analýza: pro C,,H₎₂O₄ vypočteno; C 63,5 %, H 5,8 %;Analysis: calculated for C 11 H ₁₂ O ₄ ; C 63.5%, H 5.8%;

nalezeno: C 63,9 %, H 6,0 %.Found: C 63.9%, H 6.0%.

Příprava 5Preparation 5

6,7-Dichlor-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyselina6,7-Dichloro-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid

Hydrolýzou 5,0 g ethyl-6,7-dichlor-1,4-benzodioxan-2-karboxylátu 10,9 ml ,0% hydroxidu sodného v 50 ml ethanolu se získá 3,4 g 6,7-dichlor-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny o teplotě táni 155 až 158 °C, která má odpovídající NMR-spektrum a při chromatografií na tenké vrstvě má stejnou hodnotu Rf jako autentický vzorek.Hydrolysis of 5.0 g of ethyl 6,7-dichloro-1,4-benzodioxane-2-carboxylate with 10.9 ml of 0% sodium hydroxide in 50 ml of ethanol gave 3.4 g of 6,7-dichloro-1,4 -benzodioxane-2-carboxylic acid having a melting point of 155-158 ° C, which has the corresponding NMR spectrum and has the same Rf value as the authentic sample in thin layer chromatography.

Příprava 6Preparation 6

8-Methoxy-l,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina8-Methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid

2,41 g 8-methoxy-1,4-benzodioxan-2-karboxamidu ve 35 ml 50% kyseliny chlorovodíkové se 1 hodinu míchá při teplotě 100 °C. Výsledný roztok se ochladí, zředí se 200 ml vody, extrahuje se třikrát vždy 100 ml chloroformu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Pevný zbytek o hmotnosti 1,8 g se překrystaluje z vody (teplota tání 75 až 78 °C) a pak ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 8-methoxy-1,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina o teplotě tání 13' až 132 °C.2.41 g of 8-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxamide in 35 ml of 50% hydrochloric acid was stirred at 100 ° C for 1 hour. The solution was cooled, diluted with water (200 ml), extracted with chloroform (3.times.100 ml), dried (MgSO4) and evaporated in vacuo. The solid residue (1.8 g) was recrystallized from water (m.p. 75-78 ° C) and then ethyl acetate / hexane to give 8-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid, m.p. to 132 ° C.

nalezeno: C 56,9 %, H 4,8 %.Found: C 56.9%, H 4.8%.

Příprava 7 *Preparation 7 *

5- Methoxy-1,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina5-Methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid

Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v přípravě 6 za použití 5-methoxy-l,4-benzodioxan-2-karboxamidu jako výchozí látky. Produkt se krystaluje nejprve z vody (teplota tání 85 až 87 °C) a pak ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 5-methoxy-1,4-benzodioxan-2-karboxylovó kyselina o teplotě tání 139 až '41 °C.This compound was prepared according to the procedure described in Preparation 6, starting from 5-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxamide. The product was crystallized first from water (m.p. 85-87 ° C) and then from ethyl acetate-hexane to give 5-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid, mp 139-41 ° C.

Analýza pro Ο,θΗ^Ο^ vypočteno: C 57,1 %, H 4,8 %;Analysis calculated for: CΟΟ ΗΗΟΟ: C 57.1%, H 4.8%;

nelezeno: C 56,9 %, H 4,8 %.Found: C 56.9%, H 4.8%.

Příprava 8Preparation 8

6- Acetyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina6-Acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid

K roztoku 4,0 g 6-acetyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxanu v 70 ml acetonu se za míchání při teplotě 10 až 15 °C přikape 11,6 ml Jonesova činidla. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí směsí isopropanolu, vody a chloroformu, organická vrstva se oddělí a odpaří se ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí v chloroformu, roztok se extrahuje dvakrát vždy 30 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, zásadité fáze se promyje chloroformem, ochladl se a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 1.To a solution of 4.0 g of 6-acetyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxane in 70 ml of acetone was added dropwise 11.6 ml of Jones reagent while stirring at 10-15 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then diluted with a mixture of isopropanol, water and chloroform, the organic layer was separated and evaporated in vacuo. The residue was redissolved in chloroform, extracted twice with 30 ml of saturated sodium carbonate solution each time, the basic phases were washed with chloroform, cooled and acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid.

Kyselý roztok se extrahuje chloroformem, spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Získá se 1,56 g 6-acetyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 159 až 162 °C. Vzorek produktu taje po překrystalování ze směsi ethanolu a ethylacetátu při 174 až 175 °C.The acidic solution is extracted with chloroform, the combined extracts are washed with saturated sodium chloride solution and, after drying over sodium sulfate, evaporated in vacuo. 1.56 g of 6-acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid of melting point 159 DEG-162 DEG C. are obtained. A sample of the product melts after recrystallization from ethanol-ethyl acetate at 174-175 ° C.

Analýza pro vypočteno: C 59,5 %, H 4,5 %;Analysis calculated: C 59.5%, H 4.5%;

nalezeno: C 59,0 %, H 4,8 %.Found: C 59.0%, H 4.8%.

Příprava 9Preparation 9

7-Acetyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina (A) K suspenzi 15,1 g 3,4-dihydroxyacetofenonu a 28 g bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml acetonu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přikape během 0,5 hodiny roztok 13 ml methyl-1,3-dibrompropionátu v 50 ml acetonu. Reakčni směs se 4 hodiny zahřívá za mícháni k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Chloroformové extrakty se promyji vodou a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Zbytek o hmotnosti 18 g je tvořen směsí methylesterů 6- a 7-acetyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylových kyselin v poměru 2:1 [jak vyplývá z NMR spektroskopie (C¹³)]. Vzorek tohoto surového produktu taje po překrystalování z isopropanolu při 68 až 80 ⁶C. Analýza pro θ]2^Η,2θ5 vypočteno: C 61,0 %, H 5,1 %;7-Acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (A) To a suspension of 15.1 g of 3,4-dihydroxyacetophenone and 28 g of anhydrous potassium carbonate in 100 ml of acetone is added dropwise while stirring and refluxing at 0, A solution of 13 ml of methyl 1,3-dibromopropionate in 50 ml of acetone for 5 hours. The reaction mixture was refluxed under stirring for 4 hours, then evaporated in vacuo and the residue partitioned between chloroform and water. The chloroform extracts were washed with water and, after drying over magnesium sulfate, evaporated. The 18 g residue is a 2: 1 mixture of 6- and 7-acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid methyl esters (as shown by NMR spectroscopy (C ¹³ )). A sample of this crude product was recrystallized from isopropanol 68-80 ⁶ C. Analysis for θ] 2 ^Η, 2θ5 calculated: C 61.0%, H 5.1%;

nalezeno: C 60,7 %, H 4,9 %· (Β) K roztoku 7 g produktu připraveného v odstavci (A) ve 25 ml ethanolu se za míchání při teplotě 15 °C přidá vodný roztok hydroxidu sodného (1,2 g hydroxidu sodného v 5 ml vody). Po dobu 0,5 hodiny se reakčni teplota udržuje pod 25 °C, pak se směs odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s vodou, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a odpařek o hmotnosti 1,46 g se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získá se 7-acetyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina o teplotě tání 167 až 168 °C.Found: C 60.7%, H 4.9% · (Β) To a solution of 7 g of the product prepared in (A) in 25 ml of ethanol is added aqueous sodium hydroxide solution (1.2 g) with stirring at 15 ° C. sodium hydroxide in 5 ml of water). The reaction temperature was kept below 25 ° C for 0.5 h, then the mixture was evaporated in vacuo. The residue was triturated with water, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with chloroform. The combined chloroform extracts were dried over magnesium sulphate, evaporated in vacuo and the 1.46 g residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol. 7-Acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid is obtained, m.p. 167-168 ° C.

Analýza pro C^HjqO^ vypočteno: C 59,5 ί, H 4,5 fy nalezeno: C 59,0 fy H 4,5 Ϊ.H, 4.5; found: C, 59.0; H, 4.5;

Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie činí čistota isomerů cca 96 %.According to HPLC, the purity of the isomers is about 96%.

Kyselá vodná fáze se odpaří ve vakuuu, zbytek se extrahuje methanolem, spojené extrakty se odpaří ve vakuu a produkt o hmotnosti 5,5 g se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získá se 6-acetyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahuje produkt pouze jedinou komponentu, odpovídající autentickému vzorku připravenému postupem popsaným v přípravě 8.The acidic aqueous phase is evaporated in vacuo, the residue is extracted with methanol, the combined extracts are evaporated in vacuo and the product (5.5 g) is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and methanol. 6-Acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid is obtained. According to high pressure liquid chromatography, the product contains only a single component corresponding to an authentic sample prepared as described in Preparation 8.

Příprava 10 (A) (+)-1,4-Benzodioxan-2-karboxylová kyselinaPreparation 10 (A) (+) - 1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid

21,6 g 1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny a 34,26 g (+)-dehydroabietylaminu se smísí v 1 000 ml horkého ethanolu denaturovaného methanolem a směs se nechá 24 hodiny stát při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se shromáždí (20 g), filtrát se zahustí na objem 600 ml a nechá se 48 hodin státá, přičemž se z něho vyloučí další 4 g pevného produktu. Spojené produkty (24 g, teplote tání 204 až 210 °C) se opakovaně krystalují ze směsi denaturovaného ethanolu a methanolu do konstantní teploty táni 229 až 230 °C, čímž se získá 3,0 g produktu o této teplotě tání. Matečné louhy z posledních dvou krystalizaci se spojí, zahustí se a vyloučený pevný produkt o hmotnosti 4,6 g se shromáždí. Získaná sůl se převede standardním způsobem na volnou karboxylovou kyselinu o hmotnosti 5,5 g a optické rotaci alfa_D = +60,1° (1% roztok v chloroformu). Tento produkt poskytne po dvojnásobném překrystalování z toluenu 0,23 g (+)-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 98 až 99 °C a optické rotaci alfa^ = +62,1° (1% roztok v chloroformu).21.6 g of 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid and 34.26 g of (+) - dehydroabietylamine are mixed in 1000 ml of hot ethanol denatured with methanol and the mixture is allowed to stand at room temperature for 24 hours. The precipitate formed (20 g) was collected, the filtrate was concentrated to a volume of 600 ml and left to stand for 48 hours, leaving an additional 4 g of solid product. The combined products (24 g, m.p. 204-210 ° C) were repeatedly crystallized from a mixture of denatured ethanol and methanol to a constant melting point of 229-230 ° C to give 3.0 g of a product of this melting point. The mother liquors from the last two crystallizations were combined, concentrated and the resulting 4.6 g solid collected. The salt obtained is converted in a standard manner to a free carboxylic acid of 5.5 g and optical rotation [alpha] _D = + 60.1 [deg.] (1% solution in chloroform). After recrystallization twice from toluene, this product yields 0.23 g of (+) - 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid, m.p. 98 DEG-99 DEG C. and optical rotation .alpha. = + 62.1 DEG (1% v / v solution). chloroform).

Analýza: pro CgHgO^ vypočteno: C 60,0 %, H 4,5 %;For C 8 H 8 O 4 calculated: C 60.0%, H 4.5%;

nalezeno: C 60,3 %, H 4,4 %.Found: C 60.3%, H 4.4%.

(B) (—)—1,4-Benzodioxan-2-karboxylová kyselina(B) (-) - 1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid

První matečné louhy z předcházejícího pokusu (610 ml) se odpaří ve vakuu, olejovitý zbytek se vyjme 250 ml acetonu a roztok se nechá stát až do ukončení krystalizace. Izoluje se 10,0 g pevného produktu, který se překrystaluje z acetonu. Získá se 6,0 g soli, která se standardním postupem za použití zředěné kyseliny sírové, převede na volnou kyselinu. Surový produkt se vyjme chloroformem a chromatografuje se na sloupci silikagélu (sloupec o rozměrech 10 x 50 mm) za použití chloroformu jako elučního činidla. Eluát se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z toluenu, čímž se získá 0,90 g (-)-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 98 až 99 °C a optické rotaci = -66,1° (1% roztok v chloroformu).The first mother liquor from the previous experiment (610 ml) was evaporated in vacuo, the oily residue was taken up in 250 ml of acetone and the solution was allowed to stand until crystallization was complete. 10.0 g of solid are isolated, which is recrystallized from acetone. 6.0 g of salt are obtained, which is converted to the free acid by standard procedure using dilute sulfuric acid. The crude product was taken up in chloroform and chromatographed on a silica gel column (10 x 50 mm column) using chloroform as eluent. The eluate was evaporated in vacuo and the residue was crystallized from toluene to give 0.90 g of (-) - 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid, mp 98-99 ° C and optical rotation = -66.1 ° (1% solution in chloroform).

Analýza: pro Ο^ΗθΟ^ vypočteno: C 60,0 %, H 4,5 %;Analysis: calculated for: C 60.0%, H 4.5%;

nalezeno: C 59,9 %, H 4,5 56.Found: C 59.9%, H 4.5 56.

Příprava 11Preparation 11

Směs 6- a 7-chlor-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny (A) Do ledově chladného roztoku 10 g methyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylátu ve 100 ml chloroformu se v přítomnosti 0,06 g chloridu hlinitého uvádí plynný chlor. Reakce se po 20 minutách přeruší, roztok se propláchne dusíkem, promyje se vodou, roztokem kyselého uhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 12,0 g směsi methylesterů 6- a 7- chlor-1,4-benzodioxan-2-karboxylových kyselin [v poměru 1:1 podle NMR spektroskopie (c'³)].A mixture of 6- and 7-chloro-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (A) To an ice-cold solution of 10 g of methyl 1,4-benzodioxane-2-carboxylate in 100 ml of chloroform in the presence of 0.06 g of chloride Alumina lists chlorine gas. The reaction was stopped after 20 minutes, the solution was purged with nitrogen, washed with water, sodium bicarbonate solution and water again, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 12.0 g of a mixture of 6- and 7-chloro-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid methyl esters [1: 1 by NMR spectroscopy (c ' ³ )] are obtained.

(Β) K 1,4 g shora připraveného produktu ve 20 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá roztok 0,25 g hydroxidu sodného v 1 ml vody, přičemž se reakční směs černě zbarví.(Β) To 1.4 g of the above product in 20 ml of ethanol at room temperature was added a solution of 0.25 g of sodium hydroxide in 1 ml of water, the reaction mixture turning black.

Směs se nechá 48 hodin reagovat při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu, odparek se zředí vodou, extrahuje se chloroformem a chloroformová vrstva se odloží. Vodná féze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se chloroformem, spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se 1,0 g směsi 6- a 7-chlor-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny, tající při 145 až 146 °C a mající odpovídající spektroskopické charakteristiky.The mixture was allowed to react at room temperature for 48 hours, then concentrated in vacuo, the residue diluted with water, extracted with chloroform and the chloroform layer discarded. The aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid, extracted with chloroform, the combined extracts were dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. 1.0 g of a mixture of 6- and 7-chloro-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid, melting at 145 DEG -146 DEG C., having corresponding spectroscopic characteristics is obtained.

Příprava 12Preparation 12

2-Methyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylová kyselina2-Methyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid

K roztoku 5 g 2-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-benzodioxanu se 300 ml acetonu se za mícháni při teplotě 5 °C přikape 33,3 ml Jonesova činidla, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, načež se k ní přidá nejprve 10 ml isopropanolu a pak 200 ml vody. Výsledný roztok se extrahuje chloroformem, extrakty se odpaří ve vakuu, olejovitý zbytek se vyjme 200 ml chloroformu, roztok se extrahuje 2ředěným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodná fáze se promyje chloroformem. Vodná fáze se pak okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Spojené extrakty se promyjí vodou a po vysušeni síranem hořečnatým se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,7 g 2-methyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny. Vzorek produktu taje po překrystalování z toluenu při 133 až 134 °C.To a solution of 5 g of 2-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-benzodioxane with 300 ml of acetone, 33.3 ml of Jones reagent is added dropwise with stirring at 5 [deg.] C., the reaction mixture is allowed to warm to room temperature. first add 10 ml isopropanol and then 200 ml water. The resulting solution is extracted with chloroform, the extracts are evaporated in vacuo, the oily residue is taken up in 200 ml of chloroform, the solution is extracted with 2-dilute sodium bicarbonate solution and the aqueous phase is washed with chloroform. The aqueous phase was then acidified with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The combined extracts were washed with water and, after drying over magnesium sulfate, evaporated in vacuo to give 1.7 g of 2-methyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid. A sample of the product melts after recrystallization from toluene at 133-134 ° C.

Analýza: pro vypočteno: C 61,9 %, H 5,2 %;Analysis: calculated: C 61.9%, H 5.2%;

nalezeno: C 61,8 %, H 5,2 %.Found: C 61.8%, H 5.2%.

Příprava 13Preparation 13

Směs 6- a 7-N,N-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny (A) K 138,5 ml kyseliny sírové se za míchání po částech přidá 180 g katecholu takovou rychlostí, aby se reakční teplota udržela pod 25 °C. Po skončeném přidávání se polotuhá směs 60 minut zahřívá na 45 °C, načež se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 700 ml vody s ledem. Roztok se neutralizuje pevným uhličitanem barnatým, vyloučený síran barnatý se odfiltruje, filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou sírovou na pH 1 a znovu se zfiltruje. Odpařením tohoto druhého filtrátu se získá 182,40 g surové 3,4-dihydroxybenzensulfonové kyseliny, která se používá bez dalšího čištění.Mixture of 6- and 7-N, N-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (A) To 138.5 ml of sulfuric acid, 180 g of catechol are added in portions with stirring at such a rate that the reaction temperature is kept below Deň: 18 ° C. After the addition was complete, the semi-solid mixture was heated at 45 ° C for 60 minutes, then cooled to room temperature and poured into 700 ml of ice water. The solution is neutralized with solid barium carbonate, the precipitated barium sulfate is filtered off, the filtrate is acidified with concentrated sulfuric acid to pH 1 and filtered again. Evaporation of this second filtrate gave 182.40 g of crude 3,4-dihydroxybenzenesulfonic acid which was used without further purification.

(B) 182,40 g shora připraveného produktu se standardním způsobem acetyluje za použití 300 ml acetanhydridu v 800 ml pyridinu a vzniklý surový diacetoxyderivát o hmotnosti 302,49 g se přímo používá dále.(B) 182.40 g of the above product was acetylated in a standard manner using 300 ml of acetic anhydride in 800 ml of pyridine and the resulting crude diacetoxy derivative weighing 302.49 g was used directly.

* (C) K roztoku pyridinové soli 3,4-diacetoxybenzensulfonové kyseliny (302,49 g) v 1 000 ml chloroformu, ochlazenému na 0 °C, se za míchání po částech přidá 378 g chloridu fosforečného takovou rychlostí, aby teplota reakční 'směsi nepřestoupila 15 °C. Po skončeném přidávání se směs přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, chloroformový roztok se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se vylije do vody s ledem.(C) To a solution of 3,4-diacetoxybenzenesulfonic acid pyridine salt (302.49 g) in 1000 mL chloroform cooled to 0 ° C was added portionwise 378 g of phosphorus pentachloride with stirring at such a rate that the temperature of the reaction mixture did not exceed 15 ° C. After complete addition, the mixture was stirred at room temperature overnight, then filtered, the chloroform solution was evaporated in vacuo and the oily residue was poured into ice water.

Vodná fáze se extrahuje chloroformem, spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu na polotuhý zbytek, který se překrystaluje z tetrachlormethanu.The aqueous phase is extracted with chloroform, the combined extracts are dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo to a semi-solid residue which is recrystallized from carbon tetrachloride.

K 26,74 g takto získaného produktu se při teplotě 20 °C přidá 265 ml 15% vodného roztoku dimethylaminu, reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, načež se odpaří ve vakuu. Tmavě zbarvený zbytek se zředí 250 ml acetonu, roztok se oddekantuje, odpaří se ve vakuu a olejovitý zbytek se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti se stejným objemem roztoku hydroxidu sodného. Roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vzniklý produkt se krystaluje z vody. Získá se N,N-dimethyl-3,4-dihydroxybenzensulfonamid, tající při 142 °C.To 26.74 g of the product thus obtained was added 265 ml of a 15% aqueous dimethylamine solution at 20 ° C, the reaction mixture was allowed to stand overnight at room temperature, then evaporated in vacuo. The dark colored residue was diluted with 250 ml of acetone, the solution was decanted off, evaporated in vacuo and the oily residue stirred for 2 hours at room temperature with an equal volume of sodium hydroxide solution. The solution was acidified with concentrated hydrochloric acid and the product crystallized from water. N, N-dimethyl-3,4-dihydroxybenzenesulfonamide, melting at 142 ° C, is obtained.

(D) K suspenzi 3,0 g shora připraveného produktu a 1,43 ml epichlorhydrinu v 15 ml vody se za míchání přikape roztok 0,61 g hydroxidu sodného v 5 ml vody, reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá na 80 °C, pak se ochladí a extrahuje se methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří.(D) To a suspension of 3.0 g of the above product and 1.43 ml of epichlorohydrin in 15 ml of water was added dropwise with stirring a solution of 0.61 g of sodium hydroxide in 5 ml of water, and the reaction mixture was heated at 80 ° C for 1.5 hours. , then cooled and extracted with methylene chloride. The combined extracts were washed with water and dried over sodium sulfate and evaporated.

Získá se 2,84 g směsi 6- a 7-N,N-dimethylsulfamoyl-2-hydroxyiaethylr1,4-benzodioxanu ve formě hustého oleje s odpovídajícími spektroskopickými charakteristikami.2.84 g of a mixture of 6- and 7-N, N-dimethylsulfamoyl-2-hydroxyiaethyl-1,4-benzodioxane are obtained in the form of a thick oil with corresponding spectroscopic characteristics.

(E) K suspenzi 2,8 g shora připraveného alkoholu v roztoku hydroxidu draselného (0,59 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody) a 10 ml acetonu, ochlazené na 5 °C, se za míchání ve 3 dávkách přidá 2,15 g manganistanu draselného tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 10 °C. Směs se nechá 3 hodiny stát při teplotě místnosti, pak se aceton odpaří, k odparku se přidá dalších 1,5 g manganistanu draselného, směs se přes noc míchá, načež se k ní přidá dalších 3,0 g manganistanu draselného a reakční směs se pod dusíkem přes noc míchá při teplotě 35 až 40 °C. Vyloučený kysličník manganičitý se odfiltruje, promyje se vodou, spojené filtráty se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se chloroformem.(E) To a suspension of 2.8 g of the above alcohol in a solution of potassium hydroxide (0.59 g of potassium hydroxide in 20 ml of water) and 10 ml of acetone cooled to 5 ° C was added 2.15 g with stirring in 3 portions. potassium permanganate such that the temperature of the reaction mixture does not exceed 10 ° C. The mixture was allowed to stand at room temperature for 3 hours, then the acetone was evaporated, an additional 1.5 g of potassium permanganate was added to the residue, stirred overnight, then an additional 3.0 g of potassium permanganate was added and the reaction mixture was stirred at room temperature. was stirred at 35-40 ° C overnight. The precipitated manganese dioxide is filtered off, washed with water, the combined filtrates are acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with chloroform.

201612201612

Spojené extrakty se promyjí dvakrát vždy 40 ml 5N roztoku hydroxidu sodného, alkalická fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Spojená extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. 0,46 g surového produktu se spojí s 0,21 g analogického materiálu získaného opakovanou extrakcí původně vysráženého kysličníku manganičitého, čímž se získá 0,67 g směsi 6- a 7-N,N-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 156 až ,62 °C.The combined extracts are washed twice with 40 ml of 5N sodium hydroxide solution each time, the alkaline phase is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with chloroform. The combined extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 0.46 g of crude product was combined with 0.21 g of analogous material obtained by repeated extraction of the initially precipitated manganese dioxide to give 0.67 g of a mixture of 6- and 7-N, N-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-2- 156 DEG-62 DEG.

Analýza: pro C^H^UOgS vypočteno: C 46,0 %, H 4,6 %, N 4,9 íj nalezeno: C 45,5 %, H 4,6 %, N 4,90 %.H, 4.6%; N, 4.9. Found: C, 45.5%; H, 4.6%; N, 4.90%.

Příprava 14 cis- o trans-ethyl-3-methyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylátPreparation 14 cis-o trans-ethyl-3-methyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylate

Shora uvedené sloučeniny se od sebe oddělují preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii a v souhlase s publikovanými údaji (viz například J. Med. Chem., 10.The above compounds are separated from each other by preparative high pressure liquid chromatography and in accordance with published data (see, for example, J. Med. Chem., 10.

880, 1967) se identifikují NMR-spektroskopií, Každý z izolovaných isomerů se hydrolyzuje na odpovídající kyselinu, která se bez další charakterizace převede na chlorid kyseliny.880, 1967) were identified by NMR spectroscopy. Each of the isolated isomers was hydrolyzed to the corresponding acid, which was converted to the acid chloride without further characterization.

Příprava 15Preparation 15

Směs 6- a 7-ethoxykarbonyl-l,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny (A) K suspenzi 4,6 ml epichlorhydrinu a 8 g ethyl-3,4-dihydroxybenzoátu se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 1,94 g hydroxidu sodného v 16 ml vody, přičemž suspenze přejde na roztok. Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá na 80 °C, pak se ochladí, extrahuje se dichlormethanem, extrakty se promyjí vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Jako zbytek se získá 10,87 g směsi 6- a 7-ethoxykarbonyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodio xanu ve formě hustého oleje s odpovídajícími spektroskopickými charakteristikami.A mixture of 6- and 7-ethoxycarbonyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (A) To a suspension of 4.6 ml of epichlorohydrin and 8 g of ethyl 3,4-dihydroxybenzoate is added dropwise a solution of 1.94 g with stirring at room temperature. sodium hydroxide in 16 ml of water, the suspension becoming a solution. The reaction mixture was heated at 80 ° C for 1.5 hours, then cooled, extracted with dichloromethane, the extracts washed with water and dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 10.87 g of a mixture of 6- and 7-ethoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxane as a thick oil with corresponding spectroscopic characteristics are obtained as a residue.

(B) 5,0 g shora připraveného alkoholu se postupem popsaným v přípravě 9 oxiduje 12,3 mililitru Jonesova činidla v 70 ml acetonu. Získá se 1,78 g směsi 6- a 7-ethoxykarbonyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny (v poměru 2:1) podle vysokotlaké kapalinové chromatografie) s odpovídajícími spektroskopickými charakteristikami.(B) 5.0 g of the above alcohol were oxidized with 12.3 ml of Jones reagent in 70 ml of acetone as described in Preparation 9. 1.78 g of a mixture of 6- and 7-ethoxycarbonyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (2: 1) according to high pressure liquid chromatography with corresponding spectroscopic characteristics are obtained.

Příprava ,6Preparation, 6

Směs 6- a 7-karbamoyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny (A) Suspenze 5,6 g uhličitanu draselného a 2,7 g 4-kyankatecholu v 50 ml acetonu se za míchání 1/4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se k ní přikape 4,9 g methyl-2,3-dibrompropionátu. Výsledná směs se 48 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se odpaří ve vakuu, odparek se zředí vodou a extrahuje se chloroformem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 1,0 g směsi methyl-6- a -7-kyan-1,4-benzodioxan-2-karboxylátu. Vzorek produktu taje po překrystalování z isopropanolu při 95 až 96 °C.A mixture of 6- and 7-carbamoyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (A) A suspension of 5.6 g of potassium carbonate and 2.7 g of 4-cyanocatechol in 50 ml of acetone is heated to boiling under stirring for 1/4 hour. 4.9 g of methyl 2,3-dibromopropionate are added dropwise. The resulting mixture was refluxed for 48 hours, then evaporated in vacuo, diluted with water and extracted with chloroform. The combined extracts were washed with water, dried (MgSO4) and evaporated in vacuo to give 1.0 g of a mixture of methyl 6- and -7-cyano-1,4-benzodioxane-2-carboxylate. A sample of the product melts after recrystallization from isopropanol at 95-96 ° C.

Analýza: pro Ο,,Η^ΝΟ^ vypočteno: C 60,25 %, ' H 4,2 %;Analysis: calculated for: C 60.25%, H 4.2%;

nalezeno: C 60,2 %, H 4,2 %.Found: C 60.2%, H 4.2%.

Podle vysokotlaká kapalinové chromatografie je tento surový produkt tvořen směsí dvou shora uvedených komponent v poměru 5:2.According to high pressure liquid chromatography, this crude product is a 5: 2 mixture of the above two components.

Π (Β) Κ suspenzi 0,5 g shora připraveného kyanesteru ve 4 mi ethanolu se za míchání při teplotě 15 °C přikape 0,7 ml 6N roztoku hydroxidu sodného a 1 ml 30% peroxidu vodíku. Výsled ná směs se 2 hodiny zahřívá na 40 až 50 °C, pak se ochladí a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený produkt se odfiltruje a po překrystalováni ze směsi methanolu, ethanolu a vody poskytne směs 6- a 7-karbamoyl-1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 258 až 260 °C.Π (Β) Κ suspension of 0.5 g of the above cyanester in 4 ml of ethanol is added dropwise with stirring at 15 ° C with 0.7 ml of 6N sodium hydroxide solution and 1 ml of 30% hydrogen peroxide. The resulting mixture was heated at 40-50 ° C for 2 hours, then cooled and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitated product is filtered off and recrystallized from methanol-ethanol-water to give a mixture of 6- and 7-carbamoyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid, m.p. 258 DEG-260 DEG.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of piperazinylquinazoline derivatives of the general formula I in which (R) _n represents a 6,7-dialkoxy group in which each alkoxy group contains 1 to 6 carbon atoms or a 6,7,8-trialkoxy group in which each alkoxy group contains 1 to 6 carbon atoms, having a value of 1 or 2,

X is a radical -CHR '- or -CH "CH _O -,

Each of R, R and R, which may be the same or different, represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkoxy group and 23 each of the R and R ^j symbols which may be the same or different, is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, C 2 -C 6 alkanoyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl or the radical of the formula -SOgNR 6; R '', wherein each of R ⁴ and R '', which may be the same or different, represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that: a quinazoline of formula II, i

(R),

NH,. N NH

IY IC _"2Fe / (II) wherein the various symbols are as hereinbefore defined, is reacted with a carboxylic acid of formula III by *

-COOH (UL)

R ^y '' R ¹ in which the various symbols are as hereinbefore defined, or with its functional equivalent as an acylating agent, and the resulting product of formula I is optionally converted with an acid into its non-toxic pharmaceutically-acceptable acid addition salt thereof.

2. A process according to claim 1, wherein the functional equivalent of the acid of formula (III) is its chloride, bromide or succinimido ester.

3. The process of item 1 for producing compounds of formula IA wherein (R) _n is a 6,7-dialkoxy group wherein each alkoxy group contains 1 to 6 carbon atoms or a 6,7,8-trialkoxy group wherein each alkoxy group contains 1 to 6 carbon atoms,

R ¹ represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group and each of R 1 and R 2, which may be the same or partial, represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group or a radical of 2-6 carbon atoms or a radical of the formula -SOR R wherein each of R-and R ^, which may be the same or different, each represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms; carbon atoms, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that the quinazoline of formula (IIA), (IIA) nh ₂ in which (R) _n is as defined herein, is reacted with a carboxylic acid of formula (IIIA),

R ⁶

R ⁷ (IIIA)

COOH in which

R ¹ , R ® and R? are as defined herein, or with a functional equivalent thereof as acylating agent, and the product of formula (IA) obtained is optionally converted by reaction with a nontoxic acid into its pharmaceutically acceptable acid addition salt. ^{4 *}

4. A process according to claim 3, wherein the functional equivalent of the acid of formula (IIIA) is chloride, bromide or succinimido ester.