DK154082B

DK154082B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-1-yl eller homopiperazin-1-yl)-quinazolinforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK154082B
Application number: DK428678AA
Authority: DK
Inventors: Simon Fraser Campbell
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-11-05
Filing date: 1978-09-27
Publication date: 1988-10-10
Also published as: DK154082C; NL7810909A; YU255378A; AR223015A1; FR2407929B1; CS207671B2; FR2407929A1; FI64366C; NL174549C; IL55857A0; ES8308559A1; SE7811382L; YU40204B; NL174549B; AU509329B2; YU38683A; ES480121A0; MY8500286A; NO150158B; NZ188813A

Description

i ·

DK 154082 B

Denne opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-l-yl eller homopiperazin-l-yl)-quinazolinfor-bindelser med den i krav l's indledning angivne formel I 5 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Disse forbindelser er værdifulde som regulatorer af det cardiovaskulære system og især til behandling af hypertension.

Fra US patentskrift nr. 3 311 836 kendes bl.a. 2,4,6,7-10 tetrasubstituerede quinazoliner med formlen CH3 0/ NH2 hvori Y kan have en række forskellige betydninger. De mest relevante af disse forbindelser er dem, hvori Y er furoyl || og

-C-il J

Il r)'x 0 benzo furoyl -C-ll 0 u

Furoylforbinde Isen med det generiske navn prazosin er et meget anerkendt hypotensivt middel som sælges af ansøgeren i hele verden under handelsnavnene "Hypovase" og "Minipress" ©. Det udviser en antihypertensiv aktivitet på mindst 100% ved 5 mg/kg p.o. i rotten. · 2

DK 154082 B

Benzofuroy1 forbinde Isen er den forbindelse, som er nærmest beslægtet med dem, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Den udviser en antihypertensiv aktivitet på 33¾ ved 5 mg/kg i rotter.

5 Det har overraskende vist sig, at de tilsvarende benzodi- oxancarbony1- og benzodioxepincarbonyl-forbindelser, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, udviser en antihypertensiv aktivitet, som er mindst dobbelt så høj som den, der udvises af den kendte benzofuroylfor-10 bindelse, og for de flestes vedkommende af samme stør relsesorden som den, der udvises af den kendte furoyl-forbindelse (prazosin), se de farmakologiske prøvningsresultater sidst i denne beskrivelse. Det har endvidere vist sig, at den mest foretrukne af de ifølge opfindel-15 sen fremstillede forbindelser, nemlig 4-amino-2-[ 4-(1,4- benzodioxan-2-carbonyl)piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxyqui-nazolin med det generiske navn doxazosin, har en betydeligt længere elimineringshalveringstid og virkningsvarighed end prazosin.

20 I denne beskrivelse betegner "halogen", fluor, chlor, brom eller iod. Udtrykket "lavere", anvendt på en alkyl-eller alkoxygruppe, angiver at en sådan ligekædet eller forgrenet gruppe indeholder 1-6 carbonatomer, fortrinsvis 1-4 carbonatomer. Udtrykket "lavere", anvendt på en 25 alkanoylgruppe, betyder, at en sådan ligekædet eller forgrenet gruppe indeholder 2-6 carbonatomer, fortrinsvis 2-4 carbonatomer.

Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de her omhandlede forbindelser er salte dannet med syrer, der dan -30 rier ikke-toxiske syreadditionssalte indeholdende farma ceutisk acceptable anioner, såsom hydrochlorid-, hydro-bromid-, sulfat- eller hydrogensulfat-, phosphat- eller sure phosphat-, acetat-, maleøt-, fumarat-, succinat-.

3

DK 154082 B

lactat-, tartrat-, citrat-, gluconat-, saccharat- og p -toluensulfonatsalte.

Den mest foretrukne enkeltforbindelse er 4-amino-2-[4-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxy-5 quinazolin.

De forbindelser, der indeholder et eller flere asymmetriske centre, uil eksistere som et eller flere par af e n -antiomere, og sådanne par eller individuelle isomere kan separeres ued hjælp af fysiske metoder, f.eks. ued frak-10 tioneret krystallisation af egnede salte. Opfindelsen omfatter fremstillingen af de separerede enantiomere såvel som blandinger deraf, som racemiske blandinger eller som adskilte optisk aktive d- og 1-isomerformer.

15 Når X er -CH(CH^)_} er cis-/trans-isomeri mulig, og frem stillingen af begge isomere (og blandinger deraf) er omfattet af opfindelsen.

De omhandlede forbindelser fremstilles ued fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ued det i krav l's kendetegnende del anførte.

20 Reaktion (a) i krav 1 udføres typisk ued at opvarme reak tanterne, f.eks. til en temperatur på 80-150 °C, f.eks. under tilbagesualing, i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. n-butanol. Mår reaktionen er løbet i det væsentlige til ende, kan produktet isoleres og renses ved 25 konventionelle fremgangsmåder. Ved en typisk fremgangs måde går man f.eks. frem på den måde, at reaktionsblandingen afkøles, og det resulterende rå faste produkt opsamles, uaskes med f.eks. kold n-butanol og tørres. Det rå produkt kan renses ued en typisk fremgangsmåde, ved 30 at man opløser det i uarm vandig dimethy1 formamid, fil trerer og koncentrerer den filtrerede opløsning, f.eks.

4

DK 154082 B

i vakuum. Opløsningen afkøles derpå og der tilsættes ether til udfældning af det rene produkt, der kan fra-filtreres og vaskes med ether.

Mellemprodukterne med formlerne II og III er enten kendte 15 forbindelser eller de kan fremstilles ved metoder, som er analoge med kendte metoder. F.eks. kan mellemprodukterne med formlen III fremstilles ved følgende reaktion:

/r1 j—( /yV

^ j Y' KflcAoJlii HN HH + a - c —l Jl vj \ / Il ^ 0 3

\ / o ^ O^ (CE,)—' O R

lc\K v ¾ (IV) (V) (III) 1 2 5 hvori m, R , R , R' og X ti ar den i krav i’s indledning angivne betydning.

20 Mellemprodukterne med formlerne IV og i er enten kendt-: forbindelser eller de kan fremstilles 'ed kendte metoder.

Når X betyder - C H ( C H - , er c i s - og t r a n s - i s o nr, e r e af forbindelsen V mulige. En blanding af disse isomere kan benyttes, men såfremt der ønsker slutprodukt, der rr 25 hovedsagelig cis eller trans, kan man i almindelighed fremstille det tilsvarende cis- eller trans-udgangsmateriale ved hjælp af en passende chromatografi sk teknik anvendt på den tilsvarende methyl- eller ethylester efterfulgt af omdannelse til syrechlori det.

30 Et funktionelt ækvivalent af forbindelsen med formlen VII

som acyleringsmidde 1 til anvendelse ved reaktion (b) i krav I kan f.eks. være et syrechlorid eller svrebromid, en "aktiveret" ester eller et blandet anhydriri af forbindelsen med formlen Vil.

5

DK 154082 B

Syrechloriderne eller syrebromiderne kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder, f.eks. ved at omsætte den fri syre med henholdsvis thionylchlorid og thionylbromid.

Den foretrukne "aktiverede ester" er succinimidoesteren 5 med formlen y~\ νΛ,Λ' -0 - \ (VIII) Η3 ί~^ 2 3 hvori R , R og X har den i krav l's indledning angivne betydning, der på sin side kan fremstilles ved sædvanlige fremgangsmåder, f.eks. ved at omsætte den frie syre med 10 NJ-hydroxysuccinimid i nærvær af et dehydratiserende mid del, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid. En anden foretrukket "aktiveret ester" er phthalimidoesteren.

Egnede blandede anhydrider har formlen R2 o o —c - 0 - c - Y lIX) R3 2 3 15 hvori R , R og X har den i krav l's indledning angivne betydning, og Y betyder en lavere alkylgruppe eller lavtre alkoxygruppe, fortrinsvis en t-butyl- eller isobutoxv-gruppe. De kan fremstilles ved sædvanlige fremgangsmåder, f.eks. ved at omsætte den frie syre med det pågældende 20 lavere alkanoylchlorid eller lavere alkylchlorformiat, f.eks. pivaloylchlorid eller isobutylchlorformiat, i nærvær af en base såsom triethylamin.

------ - ----—.- V

POOR QUALITY 6 DK 154082B

Når man benytter den frie syreform af forbindelsen VII bor reaktionen almindeligvis udføres i nærvær af et de-hydratiserende middel, såsom dicyclohexylcarbodiimid.

Forbindelserne med formlen VII omsættes fortrinsvis i ς form af deres syrechlorider eller syrebromider.

Ved en typisk udførplsesform af reaktion (b), hvorved der benyttes et syrechlond af forbindelsen VII, sættes syre-chloridet i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. methylen-cblorid, dråbev.s t:l en omrørt suspension af quinazoli-10 nen VI i et egne-t opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlo- rid. Blandingen kan derpå omrøres i fri timer ved stuetemperatur, og det i terende faste stof derpå frafil- treres og renses ved hjælp af sædvanlig tpknik.

Nar X er -iH . C ri v j. .1 ci s-/ r r,ms- i aomer i værn mulig som 1¾ omtalt under -nakt ion a .

Mellemprodukterne med formlerne V! og Vil kan fremstilles ved sædvanlige fremgånqsmåder.

De farmaceutisk acceptable sy readd i t. j or.ssa !. te af de omhandlede forbindelser kan M’Pinst i i 1 es er! sædvanlige 20 fremgangsmåder, f.eks. ved at omsætte den frie base med den pågældende syr·· -t \ : r. p r 1 prqanisr oo løsningsmiddel og opsamle det resul t er enge oundfa id af battet ved filtrering. Om nødvendigt kan prcoukiet cmki>sta 11 i ser es til rensning. Det ••ed reakt ionerne a; og ·. b) opnåede 2produkt vil imidlertid ofte være· i s v r ed d i t i o n s s a 11 -form.

Den antihypf rtensi« e i ’ rkr« ir·.! af fo rb rndelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifoige opfindelsen påvises ved deres evne til at sænke blodtrykket hos ved bevidsthed væ~ 30 rende spontant hypertons i ve rotte, og ved bevidsthed værende hypertensive hunde, yr de indgives oralt i doser på op til 5 mg/kg.

7

DK 154082 B

Forbindelserne kan indgives alene, men vil i almindelighed blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer, der er valgt under hensyntagen til den tilsigtede indgiv-ningsvej og farmaceutisk standardpraksis. De kan f.eks.

5 indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienser som stivelse eller lactose, eller i kapsler enten alene eller i blanding med excipienser, eller i form af elixirer eller suspensioner indeholdende duft/ smags-stoffer eller farvningsmidler. De kan injiceres 10 parenteralt, f.eks. intramuskulært, intravenøst eller subcutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, der kan indeholde andre opløste stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salt eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.

15 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan indgives mennesker med henblik på behandling af hypertension ad enten oral eller parenteral vej, og de kan indgives oralt i doseringsniveauer på fra omkring 1 til omkring 20 mg/dag for en voksen gennemsnits-20 patient (70 kg), indgivet i en enkelt dosis eller opdelt i op til 3 doser. Intravenøse doseringsniveauer må forventes at være fra ca. 1/5 til ca. 1/10 af den daglige orale dosis. For en voksen gennemsnitspatient vil således de individuelle orale doser i tablet- eller kapsel-25 form ligge i området fra omkring 1 til omkring 50 mg af den aktive forbindelse. Variationer vil nødvendigvis forekomme afhængigt af vægten og tilstanden af det individ, der behandles, og den valgte indgivningsvej, som det vil være kendt af fagfolk.

30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1 8

DK 154082 B

4-amino-2-[4-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxyquinazolin

OyCO ^ nh2 6

CH,<3 X N 1 i J

3γγγν7'|ΛοΛ^ + HC1 NH2 5 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxyquinazolin (140 g) og N-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)piperazin (150 g) blev omrørt sammen under tilbagesvaling i n-butanol (2 liter) i 3 1/2 time. Blandingen blev derpå afkølet til 80 °C, det faste produkt opsamlet, vasket med kold n-butanol (2 x 250 ml) 10 og tørret. Det rå produkt blev opløst i varm (80 °C) di- methylformamid (530 ml) og vand (130 ml), filtreret, koncentreret i vakuum til ca. 300 ml og derpå afkølet, og der blev tilsat 1,8 liter ether. Det således opnåede faste stof blev isoleret og vasket med ether, hvorved 15 opnåedes 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbony1)pipera- zin-l-yl]-6,7-dimethoxyquinazolinhydrochlorid (215 g), smp. 289-290 °C.

Analyse %:

Fundet C 56,9, H 5,4, N 14,4 20 Beregnet for ^23^25^5^5 *HC1: C 56,6, H 5,4, N 14,4 EKSEMPEL 2 9

DK 154082 B

4-amlno-2-[4-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)homopiperazin- 1- yl3-6,7-dimethoxyquinazolin 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxyquinazolin (1,58 g) og N-5 (1,4-benzodioxan-2-carbony1)homopiperazin (2,0 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i n-butanol (114 ml) i 60 timer. Blandingen blev derpå afkølet, butanol blev fjernet i vakuum, og den faste remanens blev tritureret med ether, optaget i varm methanol, filtreret og afkølet.

10 Det faste produkt blev opsamlet, den tilbageværende opløsning blev inddampet i vakuum, og remanensen blev optaget i varm isopropanol, afkølet, filtreret, og derpå atter inddampet i vakuum. Remanensen blev forenet med det oprindelige faste produkt, behandlet med kold methanol 15 og omkrystalliseret af ethanol, hvorved opnåedes 4-amino- 2- [4-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)homopiperazin-l-yl]-6,7-dimethoxyquinazolinhydrochlorid (0,57 g), smp. 250-251 °C.

Analyse %:

Fundet C 57,2, H 5,4, N 13,8 20 Beregnet for C24H27N5°5‘HC1: C 57,4, H 5,6, N 14,0 EKSEMPEL 3 10

DK 154082 B

4-amino-2- [4- (6-methoxy-l, 4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxyquinazolin

/-\ I

CH3° T

nh9 O 5 /0CH3 / \ CH3°X ^ /N\ /N N- I ^ 7 I H 1 8 .HC1 0

CH3° T

nh2

En opløsning af 6-methoxy-l,4-benzodioxan-2-carbonylchlo-rid (2,17 g) (fremstillet ud fra syren og thionylchlorid) i dichlormethan (25 ml) blev sat dråbevis til en omrørt suspension af 4-amino-2-(piperazin-l-y 1-)-6,7-dimethoxy-10 quinazolin (2,48 g) i methylenchlorid (50 ml) ved stue temperatur. Efter at tilsætningen var tilendebragt, blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 4 timer og derpå filtreret, og det faste stof blev suspenderet i vandig kaliumcarbonatopløsning og ekstraheret med chloroform.

15 De forenede ekstrakter blev vasket med vand, tørret (Na^SO^) og inddampet i vakuum, hvorved opnåedes en fast remanens (4,15 g), der blev chromatograferet på silica (160 g) og elueret med chloroform og derpå med chloroform-methanol (2,5¾). Til hinanden svarende fraktioner 20 (t.l.c.) blev forenet og inddampet i vakuum, og remanen sen blev optaget i ethylacetat-methanol og behandlet med etherisk hydrogenchlorid. Tilsætning af en yderligere 11

DK 154082 B

mængde ether efterfulgt af afkøling gav et fast stof, der blev isoleret og omkrystalliseret af methanol, hvorved opnåedes 4-amino-2-[4-(6-methoxy-l,4-benzodioxan-2-carbo-nyl)piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxyquinazolinhydrochlorid-5 hydrat (0,95 g), smp. 220-222 °C.

Analyse

Fundet C 53,3, H 5,5, N 13,4

Beregnet for C24H27N506.HC1: C 53,8, H 5,6, N 13,1 EKSEMPLER 4-19 10 De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 3, idet man gik ud fra 4-amino-2-(piperazin-l-yl eller 3-methyl-piperazin-l-yl)- 6,7-dimethoxyquinazolin og det pågældende carbonylchlorid.

12 DK 154082 B

cd

CD

•P

c ω u on r^· no r> λ ^ Λ

.j -7 ΙΆ ΙΆ rA CA

Z Η Η Ή Ή

P CD •H *D

u O' aj CD ft) <f ^ - - cd "a: -- >, r-C 0

CO

c ω

C -H

_P CM <f o ON

0 ·> - -- f_, CJ VO VO 00 r-~

Q ΙΛ ιΛ LA LA

0^ ^

-P

to ""pi \=s o ε 1 1 / \ p~ -σ -o ' \ o cj ^ c_ O P -p p -p

0 O CO O CO

_U 1—I P I—C P

0 . £ XI o £-0 0 \ / u Q. O >><)- o >»ΓΑ

V' 0E O £ CM 0£CM

H CO P -Η I ‘ P -Η I

\ Ο Ό E CO "ΟΞΙΑ

\_^ me- >> 0 CA >, 0 CM

Μ ~ B XX:CS1 g> = = \ £ ο

l-rf' O 0 P

•P CA e 0

U K 5 05 E

U n to _ o k -π af° ®

u i n 'H

LA ϋ i vo r- jrj ^ jK„ I Jr f - /Λ " J/“ Ϊ W i / \ ! ^ w 1 _i -° \ Γ? LP w -° 0_ ^ ΪΞ

UJ

cn .

X oz u z ^ ^

DK 154082 B

~ 13

CO

05

•P

C

o p

CO

α •h ^ ^ ^ 1^ ΟΝ ΓΛ CO r-t p z *· > 'J' (U (Λ ΙΛ Ι>Λ ΓΛ . CM ΓΛ

•H iH iH Hrl H H

X)

P

S3 ø> oo o LCNLfN ΙΛ\0 COX'·»· >03 m VO ΙΛΙΛ ΙΛΙΑ >-1 X.

CO CD

C ·Η _ „ < +) ιΛ CM Ή > >cræ ø »V m. Λ ^ ** ** f_i C_j p^. fv* <t <ί" Ι'ΛΓΛ

ø lA la Lf\ LA LA lA

0 '··_-' 4-Ϊ «

^ /=^° El I I

τι x xj Γ*\ O Ο ·Η ·Η "-1 /V tt-Of-l-P (H-P f-l'-' W O CO O CO o · -P -i P rH P - ^ -* 03 · X X CO ΙΌΟ X 03 ρ α o >.oo o >> o -p t:

\ ) 03 E O X CM o X CM o COW

V./ H CD Ρ ·Η I u ·Η 1 Ρ P

»P O XJEM3 XJ E CO XI XJ O

\ co cn > ω cd >o)vo > >i^>

\_i—I O X X CM X X CM XXCM

/ \ ™

S ( ) ) S

\ V— / OZ X X X

(o)

°cn O

Km- ° n tn Jp ) iv S1 H •Q fr « M °w° ^ 03 Q.

E

03 CO ·

X. P

Ul C NO > CO

DK 154082 B

ω ω 14 -P C 0 P CO Q.

•H

f-i z~n ^

03 OO CM CM CM iH <T

•HZ — — — — *· — TJ CM ΙΑ ΙΛΙΛ <f

f-t ·—I i—I HH Η H

03 S3 03 > i—i ω coon ia md νο<ί· ca ζε: -- -- - -

C 03 <f<J· lA LA

et ·Η -Η 03

Η (Λ Ο LPi CM ιΛ NO

Ο — — — — λ — 03CJ CM CM CM CM ΝΟΜΟ

p- LA LA LA LA LA LA

I U.

N E O TO X

, LN\ μ z'-' -H -H O Q

Pi /-- O ° ^ ij "ti f-ι fA

^ tp o O CO 0--H

— rH ^ rH On t \ -P -C rH T0CA £ O A S? ' \ 03 · O -P CO O CO I ΟΡΟ. O CO CM X CM o CM - 03 E P P 1 -HI h I II □ H 0! T0T3O HcM TOOnw

, Ο OA 3ACO 0 <t· >, A- Q

\ J CO O I£N X CM X CM 3

V

/ B\ « \ NV / C I X ox CA O 0 ® n p \ U ίϋ ω \ u ε V-n Η Ο H rj / \ U 0 U 9 ' \ •H \ / o c -&} H «

/A ro °v /° T

Ml M

1—4 i-1

0 X

Q.

E

0 0 ·

JtC P ON □ rH

llJ C rH rH

DK 154082 B

S 15 +1 c ø

P

CD

Q.

•H

QJ LA VC LA >—I LA

HZ - - -- - - TJ <t ΙΆ ΓΆ ΙΆ ΙΆ

h Η Η Η Η Η H

EB

O) >

CD

^<D <ΐ·ν1· lA 00 CO

V ~Γ" λ — — — — —

CO CD LA lA ia in la lA

C -H < -P 0 P CM M3 O <t CD <J· o CJ ·> ·> — — - - (D vo \0 ιΛ lA ιΛ ιΛ

LA 1Λ LA LA LA LA

'---' CM ^

H \ Ll_ I I

Pi >= O e Ό SI TJ T3

/ p -H Q -P -P

3. o ο c-ι p

/v C- O O ·Ρ O O

I —- I—I la —I 1—1

-P Γ Ό A 5? -C O -C CA

(U · O CD + <f O -P -tf O -P -tf

p Q. O CM — O CO CM O CD CM

\ ) 0 £ PI II O PPI’ PPI

\ / ,—i CD U <t ·— Ό Ό Is Ό Ό CM

S o >>co o >. ·>- ca >- >- -tf

»CD CP X CM S X£N I£CM

l-H O

· s

i—i x x X

X

ro O

X ro ω

U X C

O* PI Ω

" Η Η: H

°W s" · i r—i ø D.

E

0 CD · X P CM ΙΛ <t L±J C Ή Ή Ή

DK 15408 2 B

— 16

CO

CD

-P

C

<D

P

cd

Cl •H ^ ^ ^

r^. □ O O CO CO

P 2 ·* *» r. ·> Λ Λ (D (vrn ΙΛ ΙΛ C'J Csl

•Η I—I ιΗ Η Η Ή i—I

"U P

ω æ CD3> ΙΛΟ Csl ΓΊ ΙΛ >-. IC ~ ~ ·» ·» ·.·> I—i OJ LT\ VO 1Λ in ΙΛΙΛ CD J*

C CD < *H

O Ό \0 I— CO

øC_) ·* ·» »N»> ·>·> p <f ΙΛ 1Λ ΙΛ <!·<!· O ιΛ ιΛ ιΛ ιΑ ΙΛ LT\ CD v_x ^

•P

N

Η \ Ξ I I I

Pi yfcm Q P ^ TO Ό "O

/ O U -H -H -H

1¾ tp O p P -P U

/ \ W o O CD O

\ .p i—I -P *—I P -<

CD · _C CO ΙΛ £ Ό -C

p O. G P '—I G >χ O-P

φ E O Ό N O .C O CD

' r—t CO P >, I Ρ·Η PP

\ / .& U Π <t "G E <N Ό Ό o g CD σ >*·Η ι-H >> D Is >- >^ΙΛ

» Η O ΙΌΝ I £ N IC .C CM

0\Ο V-§ - x x \ / or. t.

(o) 5” °„ a ° S P \ d" ;h -q q r—I G Q.

E

<D

CO · ££ p ΙΛ vo r-

LiJ C <—1 '“C '“I

17

DK 154082 B

CO

<D

+J

C

CD

4->

CO

CL

•H Os SO O

(D ~Z. - ~ - -

CO Fh CM CM Η N

>, (D Η Η Η H

<—1 ·Η CO "O C f-1

ec 8) <H CM CA

> X --

so SO LA lA

CD

.x co

•Η ΓΑ Γ— CO SO

+J CJ - - - -

03 lA LA ΓΑ fA

μ, LA lA cA lA

O w

03 -P

w +J

CO

N 1-1

H \ O

Pi /=o E 'S ' / f-l ^ CO ·Η o Ή JI 3 / \ lt- C_) P 4-> cr

' \ O O 03 CO

+4w i—I S 03

03 JO I I— CO

Li q O -Η O I Cfs 03 E O 3 CM -P 4-> Γ"·

\ / i—ICO f-t D" I CO CO >H

g' O TJ CO LA Ή U I

»CO cr >> 03 □ CO "D SO

Η O I CON X XN

s" '

co O

« co

O W

u -Q 8

O o. o O

w w 03 o.

E

ω co · J5a£ F-ι CO Os

Ld C i—i 1—1 18

DK 154082 B

Nedenstående præparationseksempler belyser fremstillingen af visse udgangsmaterialer.

PRÆPARATION 1 N-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)piperazin .0.

/—\ X JC ^ —* HN NH + Cl—,Χ 5 °o / \ [ [I I + HCl HN\ ^' o

En suspension af piperazin (11,88 g) og natriumacetat (20,30 g) i en blanding af vand (70 ml) og acetone (93 ml) blev omrørt ved 10 til 15 °C, hvorpå der blev tilsat 10 koncentreret saltsyre (ca. 35 ml) indtil opløsningens pH- værdi nåede 1,5. Der blev derpå portionsvis tilsat 1,4-benzodioxan-2-carbonylchlorid (31,0 g) og natriumhydroxid (5 N, ca. 45 ml) alt imedens temperaturen blev holdt ved 10-15 °C, og natriumhydroxidet holdt pH-værdien ved 1,7-15 2,2. Efter at tilsætningen var tilendebragt blev pH-vær- dien reguleret til 2,0 ved tilsætning af natriumhydroxid, og suspensionen blev omrørt i yderligere 30 minutter. Der blev derpå tilsat vand indtil der var opnået en homogen opløsning, acetonen blev fjernet i vakuum, og den van-20 dige remanens blev ekstraheret med chloroform (3 x 200 ml). Den vandige fase blev gjort alkalisk til pH 8-9 med natriumhydroxid (5 N) og reekstraheret med chloroform (3 x 200 ml). Ekstrakterne blev vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum.

25 Den olieagtige remanens blev opløst i ethylacetat, behandlet med etherisk hydrogenchlorid og inddampet i va 19

DK 154082 B

kuum, og den faste remanens blev tritureret med ether efterfulgt af omkrystallisation af methanol, hvorved opnåedes N-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)piperazinhydrochlo-rid (4,85 g), smp. 265-267 °C.

5 Analyseft:

Fundet C 54,6, H 5,5, N 9,7

Beregnet for . HC1: C 54,8, H 6,0, N 9',’8 PRÆPARATION 2 6-methoxy-l,4-benzodioxan-2-carboxylsyre

/CH20H ^\Z0\C°2H

10 χΎΤ ^ίϊ T

Fint malet kaliumpermanganat (5,02 g) blev i fire portioner sat til en omrørt suspension af 2-hydroxymethy1-6-methoxy-1,4-benzodioxan (4,52 g) i kaliumhydroxidopløsning (1,47 g, i 42 ml vand) ved 5 °C. Under reaktionen 15 blev temperaturen holdt ved 5-15 °C, hvorpå omrøringen, efter at tilsætningen var tilendebragt, blev fortsat ved stuetemperatur i 4 timer. Reaktionsblandingen blev derefter hensat natten over.

Mangandioxid blev fjernet ved filtrering, det faste stof 20 blev vasket med vand, og de forenede vandige faser blev syrnet (pH 1) med koncentreret saltsyre, afkølet og derpå ekstraheret med chloroform.

De forenede chloroformekstrakter blev vasket med natriumhydroxidopløsning (5 N, 2 x 40 ml), hvorpå den basiske 25 fase blev vasket yderligere med chloroform, afkølet, syr net (pH 1) med koncentreret saltsyre og reekstraheret

2D

DK 1540828 med chloroform. Denne sidste chloroformopløsning blev vasket med vand, tørret (Na^SO^) og inddampet, hvilket gav en rå remanens bestående af 6-methoxy-l,4-benzodioxan-2-carboxylsyre (2,33 g). En prøve blev omkrystalliseret 5 fra vand, smp. 120-121 °C.

Analyse %:

Fundet : C 57,1, H 4,8

Beregnet for C^gH^gO^: C 57,1, H 4,8 PRÆPARATION 3 10 8- og 5-(blandinq)-isopropyl-l,4-benzodioxan-2-carboxyl- syre (A) En omrørt opløsning af 3-isopropylcatechol (23 g) i acetone (250 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling, hvorpå der blev tilsat kaliumcarbonat (28 g). Den hetero- 15 gene blanding blev tilbagesvalet i yderligere 15 minut ter efterfulgt af dråbevis tilsætning af methyl-2,3-di-brompropionat (10 g). Der blev tilsat tre yderligere charger kaliumcarbonat (28 g) og methyl-2,3-dibrompro-pionat (10 g) på lignende måde, hvorpå blandingen blev 20 omrørt under tilbagesvaling i 12 timer. Derpå blev blan dingen inddampet, remanensen blev fortyndet med vand (700 ml) og ekstraheret med chloroform, og de forenede ekstrakter blev vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet. Den tilbageværende olie blev destilleret, hvorved 25 opnåedes methyl-8(5)-isopropy1-1,4-benzodioxan-2-carboxy- lat (29,3 g) kp. 115-120 °C/0,5 mm. n.m.r. spektroskop! bekræftede, at produktet var en blanding af 8-(71¾) og 5-(29S$)-isomere.

(B) Ovennævnte produkt (29,0 g) blev i natriumhydroxid-30 opløsning (160 ml, 2,5 N) opvarmet ved 100 °C i 1/2 time, hvorpå den resulterende opløsning blev afkølet og syrnet 21

DK 154082 B

med koncentreret saltsyre. Blandingen blev ekstraheret med chloroform (3 x 200 ml), de forenede ekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum, hvorved opnåedes en olie (18 g), der blev fast ved henstand. Ved omkry-5 stallisation af methanol opnåedes en blanding af 8- og 5-isopropyl-l,4-benzodioxan-2-carboxylsyre, smp. 86-88 °C.

Analyse %:

Fundet : C 64,7, H 6,3 10 Beregnet for Cj2^14^4: ^ 64,9, H 6,3

Det fremgik af højtryks-væskechromatografi, at produktet var en blanding af de 8-(86%) og 5-(13%)-isornere. [Spectra Physics 3500 CS Machine; kolonne 305 mm x 6,4 mm ydre diam.

^u Bondapak C-18; elueringsmiddel acetonitril (1)/0,15M 15 kaliumhydrogenphosphatbuffer pH 3,5 (2); strømningshastighed 14 ml/min ; tryk 4,14 MPa].

PRÆPARATION 4

En blanding af 8- og 5-methy1-1,4-benzodioxan-2-carboxyl-syre 20 Kaliumpermanganat (23,15 g) blev i tre portioner sat til en omrørt suspension af en blanding af 8- og 5-methyl-2-hydroxymethy1-1,4-benzodioxan (20 g) i kaliumhydroxidopløsning (6,5 g i 187 ml H2O) ved 5 °C.

Reaktionstemperaturen blev holdt under 15 °C, og efter 25 at tilsætningen var afsluttet, blev reaktionsblandingen omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Mangandioxid blev fjernet ved filtrering, filtratet blev afkølet og syrnet med koncentreret saltsyre, og det olieagtige produkt, der udskiltes ved yderligere køling, blev ekstraheret 30 med chloroform. Chloroformekstrakterne- blev vasket med

DK 154082B

22 5 N natriumhydroxidopløsning, det basiske lag blev vasket med chloroform og derpå syrnet med koncentreret saltsyre til pH 1. Den sure opløsning blev ekstraheret med chloroform, de forenede ekstrakter blev vasket med natriumchlo-5 ridopløsning, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum, hvorved opnåedes en blanding af 8- og 5-methyl-l,4-benzodi-oxan-2-carboxylsyre (7,3 g) som en sirupagtig remanens med de til denne blanding svarende spektroskopiske egenskaber. En lille prøve blev esterificeret med diazomethan 10 og viste sig ved gaschromatografi af være en blanding af isomere (5:2).

PRÆPARATION 5 6,7-dimethyl-l,4-benzodioxan-2-carboxylsyre CH3\ ^0E CH .0 00oC_H_

Vco^5 YV Y 2*5 ji + XBr —> yL· 1

15 I TT

ci3Ay\(/ (A) En omrørt opløsning af 4,5-dimethylcatechol (7,0 g) i tør acetone (45 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling, hvorpå der blev tilsat kaliumcarbonat (5 g) fulgt af dråbevis tilsætning af ethyl-2,3-dibrompropionat (3,5 g).

20 Tilsætningsproceduren blev gentaget yderligere 3 gange i løbet af 1 1/4 time, hvorpå reaktionsblandingen blev om-rørt under tilbagesvaling i yderligere 3 3/4 time. Efter afkøling blev blandingen filtreret, og de faste stoffer vasket godt sammen med acetone, hvorefter de forenede 23

DK 154082 B

filtrater blev koncentreret i vakuum. Der blev tilsat n (35 ml), og det resulterende faste stof blev opsamlet, vasket med benzin og derpå optaget i ether. Den etheri-ske opløsning blev vasket med vand, tørret (Na^SO^) og 5 inddampet i vakuum, hvorved opnåedes ethy1-6,7-dimethyl- 1,4-benzodioxan-2-carboxylat (10,17 g), smp. 70-71 °C.

Analyse %:

Fundet :C 65,7, H 6,8

Beregnet for ^^H^O^sC 66,1, H 6,8 10 (B) Hydrolyse af ovennævnte ester (5,0 g) med natriumhy droxid (10%, 13 ml) i ethanol (125 ml) som beskrevet for beslægtede forbindelser (J.A.C.S., 7_7, 5374 (1956)) gav rå 6,7-dimethyl-l,4-benzodioxan-2-carboxylsyre (4,04 g).

En prøve blev omkrystalliseret af vand, smp. 150-151 °C.

15 Analyse %i

Fundet C 63,9, H ,60

Beregnet for ^ ^>5, H 5,8 PRÆPARATION 6 6,7-dichlor-l,4-benzodioxan-2-carboxylsyre 20 Hydrolyse af ethy1-6,7-dichlor-l,4-benzodioxan-2-carbo- xylat (5,0 g) med natriumhydroxid (10%, 10,9 ml) i ethanol (50 ml) gav 6,7-dichlor-l,4-benzodioxan-2-carboxyl-syre (3,4 g ), smp. 155-158 °C med et hertil svarende n.m.r. spektrum og Rf (t.l.c.) identisk med værdien for 25 en autentisk prøve.

PRÆPARATION 7 8-methoxy-I,4-benzodioxan-2-carboxylsyre 8-methoxy-l,4-benzodioxan-2-carboxamid (2,41 g) i 50%

DK 154082B

24 saltsyre (35 ml) blev omrørt ved 100 DC i en time. Den resulterende opløsning blev afkølet, fortyndet med vand (200 ml), ekstraheret med chloroform (3 x 100 ml), hvorpå ekstrakterne blev tørret (MgSO^) og inddampet i va-5 kuum. Den faste remanens (1,8 g) blev omkrystalliseret af vand (smp. 75-78 °C) og derpå af ethylacetat/hexan, hvorved opnåedes 8-methoxy-l,4-benzodioxan-2-carboxy1-syre, smp. 131-132 °C.

Analyse 515: 10 Fundet : C 5,69, H 4,8

Beregnet for C^o^gO^: ^ 57,1, H 4,8 PRÆPARATION 8 5- methoxy-l,4-benxodioxan-2-carboxylsyre

Denne forbindelse blev fremstillet ved den i præparation 15 7 beskrevne metode, idet man gik ud fra 5-methoxy-l,4- benzodioxan-2-carboxamid. Produktet blev krystalliseret af vand, smp. 85-87 °C, derpå af ethylacetat-hexan, hvorved opnåedes 5-methoxy-l,4-benzodioxan-2-carboxylsyre, smp. 139-141 °C.

20 Analyse %:

Fundet : C 5,69, H 4,8

Beregnet for cioh^o°5: C 57,1, H 4,8 PRÆPARATION 9 6- acetyl-l,4-benzodioxan-2-carboxylsyre 25 Jones' reagens (11,6 ml) blev dråbevis sat til en om- rørt opløsning af 6-acetyl-2-hydroxymethyl-l,4-benzodi-oxan (4,0 g) i acetone (70 ml) ved 10-15 °C. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer og 25

DK 154082 B

derpå fortyndet med isopropanol/vand/chloroform; det organiske lag blev fraskilt og inddampet i vakuum. Remanensen blev genopløst i chloroform, ekstraheret med mættet natriumcarbonatopløsning (2 x 30 ml), hvorefter den ba-5 siske fase blev vasket med chloroform, afkølet og syrnet til pH 1 med koncentreret saltsyre.

Den sure opløsning blév ekstraheret med chloroform, og de kombinerede ekstrakter blev vasket med mættet natrium-chloridopløsning, tørret (Na^SO^) og inddampet i vakuum, 10 hvorved opnåedes 6-acety1-1,4-benzodioxan-2-carboxylsyre (1,56 g), smp. 159-162 °C. En prøve blev omkrystalliseret af ethanol/ethylacetat, smp. 174-175 °C.

Analyse %:

Fundet : C 59,0, H 4,8 15 Beregnet for C;q^10^5’* ^ 59,5, H 4,5 PRÆPARATION 10 7-acetyl-l,4-benzod ilo xan-2-carboxylsyre (A) En opløsning af methyl-2,3-dibrompropionat (13 ml) i acetone (50 ml) blev i løbet af 1/2 time sat dråbevis 20 til en omrørt suspension af 3,4-dihydroxyacetophenon (15,1 g) og vandig kaliumcarbonat (28 g) i acetone (100 ml) opvarmet under tilbagesvaling.

Blandingen blev omrørt under tilbagesvaling i 4 timer og derpå indddampet i vakuum. Remanensen blev fordelt mel-25 lem chloroform og vand. Chloroformekstrakterne blev va sket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet, hvorved opnåedes en blanding (18 g) af 6- 0g 7-acetyl-l,4-benzodi-oxan-2-carboxylsyremethylester i forholdet 2:1 som bestemt ved C13 n.m.r. spektroskopi. En prøve af dette rå 30 produkt blev omkrystalliseret af isopropanol, smp. 68-80 °C.

26

DK 154082 B

Analyse %:

Fundet : C 60,7, H 4,9

Beregnet for ci2H12°5: C H

(B) En vandig natriumhydroxidopløsning (1,2 g, i 5 ml 5 vand) blev sat til en omrørt opløsning af produktet fra (A) (7 g) i ethanol (25 ml) ved 15 °C. Reaktionstemperaturen blev holdt under 25 °C i 1/2 time, hvorpå blandingen blev inddampet i vakuum. Remanensen blev triture-ret med vand, syrnet med koncentreret saltsyre og eks-10 traheret med chloroform. De forenede chloroformekstrak- ter blev tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum, og remanensen (1,46 g) blev omkrystalliseret af ethylacetat/me-thanol, hvorved opnåedes 7-acetyl-l,4-benzodioxan-2-carboxylsyre, smp. 167-168 °C.

15 Analyse %:

Fundet : C 59,0, H 4,5

Beregnet for O^H^gO,.: C 59,5, H 4,5 Højtryks-væskechromatografi (HPLC) angav isomerisk renhed på ca. 96% {[Spectra Physics 3500 CS Machine; Kolonne 305 mm x 20 6,4 mm ydre diam. ^u-Bondapak C-18; elueringsmiddel acetoni- tril (1)/0,05M kaliumhydrogenphosphatbuffer pH 4,5 (2); strømningshastighed 0,6 ml/min; tryk 5,38 MPaJ.

Den sure vandige fase blev inddampet i vakuum, remanensen blev ekstraheret med methanol, og de forenede eks-25 trakter inddampet i vakuum. Produktet (5,5 g) blev om- krystalliseret af ethylacetat/methanol, hvorved opnåedes 6-acetyl-l,4-benzodioxan-2-carboxylsyre. HPLC viste kun én komponent, der svarede til en autentisk prøve fremstillet ifølge præparation 9.

27

DK 154082 B

PRÆPARATION 11 (A) ( + ) l,4-benzodioxan-2-carboxylsyre 1,4-benzodioxan-2-carboxylsyre (21J.6 g) og ( + ) dehydro-abietylamin (34,26 g) blev blandet i varm methanoldena-tureret industrisprit (1000 ml), hvorpå man lod blandingen henstå ved stuetemperatur i 24 timer. Det bundfald der dannedes blev opsamlet (20 g), filtratet blev koncentreret til 600 ml og henstillet i 48 timer, hvorved der dannedes en yderligere mængde fastprodukt (4 g).

De forenede produkter (24 g, smp. 204-210 °C) blev om-krystalliseret gentagne gange af en blanding af metha-noldenatureret industrisprit og methanol, indtil der blev opået et konstant smeltepunkt på 229-230 °C (3,0 g).

Derpå blev moderluden fra- den sidste og moderluden fra den næstsidste omkrystallisation forenet, og rumfanget blev reduceret. Det faste produkt (5,6 g) blev opsamlet. Dette salt blev omdannet til den fri carboxylsyre (5,5 g) aD + 60,1° (1% i chloroform) på sædvanlig måde og derpå omkrystalliseret to gange af toluen, hvorved opnåedes (+)1,4-benzodioxan-2-carboxylsyre (0,23 g), smp. 98-99 °C,aD = + 62,1° (1¾ opløsning i chloroform).

Analyse %:

Fundet : C 60,3, H 4,4 25 Beregnet for CgHgO^: C 60,0, H 4,5 (B) (-) l>4-benzodioxan-2-carboxylsyre

De oprindelige moderlud-væsker (600 ml) fra det foregående forsøg blev inddampet i vakuum, og den olieagtige remanens blev optaget i acetone (250 ml) og derpå hensat 30 indtil krystallisationen var fuldendt. Det faste produkt (10,0 g) blev opsamlet, krystalliseret af acetone, hvor- 28

DK 154082 B

efter saltet (6,0 g) blev omdannet til den fri syre på sædvanlig måde under anvendelse af svovlsyre. Det rå produkt blev optaget i chloroform, chromatograferet på silicagel (10 x 50 mm søjlestørrelse), idet der blev 5 elueret med chloroform, inddampet i vakuum og derpå kry stalliseret af toluen, hvorved opnåedes (-) 1,4-benzo-dioxan-2-carboxylsyre (0,90 g), smp. 98-99 °C, 0ί^= -66,1° (1?ό opløsning i chloroform).

Analyse %: 10 Fundet : C 59,9, H 4,5

Beregnet for cgHg0^: C 60,0, H 4,5 PRÆPARATION 12 N-(l,4-benzodioxan-2- carbonyl)homopiperazin

Denne forbindelse blev fremstillet som beskrevet under 15 præparation 1 under anvendelse af homopiperazin i stedet for piperazin. En prøve af hydrochloridsaltet blev om-krystalliseret af methanol, smp, 189 °C.

Analyse %:

Fundet : C 56,2, H 6,2, N 9,3 20 Beregnet for C^H^N^.HC1: C 56,3, H 6,4, N 9,4 PRÆPARATION 13 6- og 7-(blanding)chlor-1,4-benzodioxan-2-carboxylsyre (A) Der blev sendt chlorgas ind i en omrørt iskold opløsning af methy1-1,4-benzodioxan-2-carboxylat (10 g) i 25 chloroform (100 ml) i nærværelse af aluminiumchlorid (0,06 g). Reaktionen blev stoppet efter 20 minutters forløb, hvorefter opløsningen blev gennemstrømmet med nitrogen, vasket med vand, natriumbicarbonatopløsning

DK 154082B

29 og derpå atter med vand, tørret (Na„S0.) og inddampet i o z ^ i3 vakuum. Der opnåedes en blanding (1:1 ved C n.m.r. spektroskopi) af methylestrene af 6- og 7-chlor-l,4-ben-zodioxan-2-carboxylsyre (12,0 g).

5 (B) En prøve af det ovennævnte produkt (1,4 g) i ethanol (20 ml) blev behandlet med en opløsning af natriumhydroxid (0,25 g) i vand (1 ml) ved stuetemperatur, hvorved der udvikledes en sortfarvning. Efter 48 timer ved stuetemperatur blev blandingen koncentreret i vakuum, fortyn-10 det med vand, ekstraheret med chloroform, og chloroform-

laget blev bortkastet. Den vandige fase blev syrnet med koncentreret saltsyre og ekstraheret med chloroform. De forenede ekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum, hvorved opnåedes en blanding (1,0 g) af 6- og 7-15 chlor-1,4-benzodioxan-2-carboxylsyre, smp. 145-146 °C

med hertil svarende spektroskopiske egenskaber.

PRÆPARATION 14 2-methyl-l,4-benzodioxan-2-carboxylsyre

Jones' reagens (33,3 ml) blev sat dråbevis til en omrørt 20 opløsning af 2-hydroxymethyl-2-methy1-1,4-benzodioxan (5 g) i acetone (300 ml) ved 5 °C, hvorefter man lod reaktionsblandingen antage stuetemperatur. Der blev derpå tilsat isopropanol (10 ml) efterfulgt af vand (200 ml). Opløsningen blev ekstraheret med chloroform, og ekstrak-25 terne blev inddampet i vakuum. Den tilbageværende olie blev optaget i chloroform (200 ml) og derpå ekstraheret med fortyndet natriumbicarbonatopløsning, og den vandige fase blev yderligere vasket med chloroform. Den vandige fase blev derpå syrnet med saltsyre og ekstraheret med 30 chloroform, og de forenede ekstrakter blev vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum, hvorved opnåedes 2-methyl-l,4-benzodioxan-2-carboxylsyre (1,7 g).

DK 154082B

30

En prøve blev omkrystalliseret af toluen, smp. 133-134 °C. Analyse ?0:

Fundet : C 61,8, H 5,2

Beregnet for C^gN^gO^: C 61,9, H 5,2 5 PRÆPARATION 15 cis- og trans ethy1-3-methyl-l,4-benzodioxan-2-carboxylat

Disse forbindelser blev skilt fra hinanden ved præparativ HPLC og blev identificeret ved NMR-spektroskopi ifølge offentliggjorte data (se f.eks. J. Med. Chem., Γ0, 880, 10 1967). Hver af de isomere blev hydrolyseret til den til svarende .syre, der blev omdannet til syrechloridet uden yderligere karakterisering.

PRÆPARATION 16 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(3-methylpiperazin-l-yl)quinazolin 15 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxyquinazolin (8,05 g) og 2-me- thyIpiperazin (10 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i butanol i 15 timer. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet i vakuum, og den tilbageværende olie blev optaget i chloroform (200 ml), vasket med vand (4 x 50 ml), tør-20 ret (Na2S0^) og inddampet i vakuum. Den tilbageværende olie (13 g) blev omkrystalliseret af isopropanol, hvorved opnåedes 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(3-methylpiperazin-l-yl)quinazolinhemihydrat (3,0 g), smp. 185-187 °C.

Analyse %·.

25 Fundet : C 58,1, H 6,8, N 22,8

Beregnet for C15H2iN502 l/220: C 57,7, H 7,1, N 22,4 31

DK 154082 B

Farmakologisk^Bl^illEia·

Forbindelserne blev indgivet oralt med 5,0 mg/kg til grupper på 6 hypertensive rotter. Systolisk tryk og hjertehastighed blev registreret under anvendelse af en op-5 blæselig halemanchet og en variabe1-kapacitans-transducer forbundet med et oscilloskop. Rotterne blev anbragt i en varm kasse ved 33 °C i 20-30 minutter før blodtryksmålingerne for at muliggøre nøjagtig detektion af pulsen i halearterien. Blodtryk og hjertehastighed blev registre-10 ret før dosering og derpå 1, 2, 4 og 6 timer efter oral indgivning af'prøveforbindelsen gennem sonde. Alle anvendte dyr havde systoliske kontrolblodtryk (dvs. før dosering) på over 160 mmHg.

Under anvendelse af den angivne prøvningsmetode blev der 15 opnået følgende resultater: /—y r°Y^ I j (ch7u«/ c C„ 3 i NH2 ^Qximaif .

m udre procentuelt fald i blodtryk (i mmHg) 9n e t som maximalt virkeligt blodtryks fa Id n 0/ 1 ' — ___kontrolblodtryk - 130__ 77 2 _____________^_______ 72 ch3on^v _/r1

I N N — C — Z

ch3°^vA [ \_/ s 'S-— NH2

M DK 154082 B

o 32

O

i—I

X

^ X cn^-> x co E <t-E M O X Ν'.

•H r—i U

-*-> I .X X >, O ti r—t >, P H h Ό .p 0 -P "O i—I O* O X Ή i—i

i—I _Q P 0 i—I

-X o X P f-t i—1 -H _j_) Ον Ή f'' CO > C IH co Ό ·~\ et-θ'-! ^

-P PC -P H <—i CO

cd £

3 *H 4-) X C CO CD E

Se Q.« 4J ^ æ co ™ E 01 •H ®

X-S

1 = 00 ^

CD

Cl- u CO CD £ cn o c £B

•Η ·Η

X I C >A CO

i—ί σ' xi o m ^ 53 y . n cn n

° B KB

- ft -ft ft

i—I

o; x x 3: 3i k 33

DK 154082 B

O

o

i-H

X

^ Ό cn i—i x co o

E ·*- ΓΛ E td H -M

*H > j ^ fH

^ "c >,

>> o M

fn i—I +-1 -O X) Ό O O -tJ H '—i θ' n -D Ή !—[ r-1 o H £ co O ^ ^ ™ Ό P C ^ ° 00 ° ^ ^ r-H -H O 1 lr ^ 1-1 CD > ^ <4-

-p -P i—I p—i CO 0) E 3 -H -P X

c cc c: ε o o ε P o α ω

-P -P i—i CD CD C

ε cn

•H O X P CD TJ

s D σ> c

♦P

"O

-i- § (D 1—1 tt- (H -° CB CD 1 B ® cr> o tj- c m ® •H -r-i u TD I 4-1 c r>· cd ®

^ O' CD C

_c o ·η cd

O P

-P

«—s

H -{- /--V

. «-'$« « c 8 Q <? / \ o o 9 9 L s'

^ \ ^ ^ \ ° S

j ί i '"cz ! x x X x x x 5?

DK 154082 B

34

O

i—I

X

^ Ό CT <—I

x ro E U-E CO -X α •H > ^ '— P * 4-1 -a 1 >. o P -* 4-1 .Q > Ό h o -p ±! I—I di -o -H °

i—I

H O) -° O CM m ON NO

^ ' I On On 00 Γ·~ ΙΛ Ό P ° ro > 7: ^ 5

V

-P '-i *· I—I CO <U E =J -H -P X C CO 0 E ϋ

O E P O CL CO

4-1 4-1 r—4 0 CO c E cn •H 0

X P

ro T3 χ d tn

•P

0 ro ΓΟ H-t h-»

PbØQQ

WQQQ V

af1 o ι-f ^ 00 X X XX ^

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-amino-6,7-. dimethoxy-2-(piperazin-l-yl eller homopiperazin-l-yl)-quinazolin-forbindelser med den almene formel r1 ^ /R ^ j Ti /T R3 ch3o yy nh2 5 hvori m betyder 1 eller 2, X betyder -CH9-, -CH(CH,)- el- 1 1 ' 2 ler -Ch^Cl·^-, R betyder hydrogen eller methyl, og R og R·5, som kan være ens eller forskellige, hver for sig betyder hydrogen, (C^-C^)alkyl, (C^-C^)alkoxy, (C2“Cg)alka-noyl eller halogen, eller farmaceutisk acceptable syreaddi-10 tionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en quinazolin med formlen -rrv cHjo'S^sV' ni) m2 hvori Q betyder en let afgående gruppe såsom chlor, brom, iod, lavere alkoxy eller lavere alkylthio, omsættes med 15 eri piperazin- eller homopiperazin-forbindelse med formlen r1 O r2 ''V'f m n_c_L i! , i (III) W 5 R3 DK 154082 B 12 3 hvori m, X, R , R og R har den ovenstående betydning, eller b) en.quinazolin med formlen /1 YrV\,jr JL (CH2^ ch3o/ NH2 5 hvori m og R^ har den ovenstående betydning, omsættes med en carboxylsyre med formlen R2 . I ___ COOH (VII) %A0/ R3X 2 3 hvori X, R og R har den ovenstående betydning, eller med dens funktionelle ækvivalent som acyleringsmiddel, 10 hvorefter en ifølge a) eller b) fremstillet forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf ved omsætning med en ikke-toxisk syre.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at det under (b) nævnte funktionelle ækvivalent er et syrechlorid eller syrebromid, en aktiveret ester eller et blandet anhydrid af carboxylsyren med formlen Vil.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelsen 4-amino-2-[4- 20 (l,4-benzodioxan-2-carbonyl)piperazin-l-yl]-6,7-dimethgxy- quinazolin.