PL119586B1 - Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperazyn-1-yl-or homopiperazyn-1-yl-quinazolineinil-1-ili gomopiperazinil-1 khinazolina - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperazyn-1-yl-or homopiperazyn-1-yl-quinazolineinil-1-ili gomopiperazinil-1 khinazolina Download PDFInfo
- Publication number
- PL119586B1 PL119586B1 PL1978210681A PL21068178A PL119586B1 PL 119586 B1 PL119586 B1 PL 119586B1 PL 1978210681 A PL1978210681 A PL 1978210681A PL 21068178 A PL21068178 A PL 21068178A PL 119586 B1 PL119586 B1 PL 119586B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- groups
- lower alkyl
- represent hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FLUPDJNTYCSBJZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N1CCNCC1 FLUPDJNTYCSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMGPXECXBVFPBO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7,8-trimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1N ZMGPXECXBVFPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIBHAZCRPMSVIJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-diethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OCC)C(OCC)=CC2=N1 UIBHAZCRPMSVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPCGTFBXZKCPOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)Cl)COC2=C1 UPCGTFBXZKCPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKRZFVMHBKKNN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxyquinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(OC)=NC(OC)=C21 LQKRZFVMHBKKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- ZKPHYUDUHAIMCK-UHFFFAOYSA-N ambtos828244 Chemical compound C12=CC=CC(=O)N2CC2CN(CC(=O)OC)CC1C2 ZKPHYUDUHAIMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-(piperazynylo)-l lub homopiperazynylo-1/chinazoliny wykazujacych dzialanie terapeutyczne jako regulatory ukladu sercowo-naczy- niowego, uzytecznych zwlaszcza w leczeniu nadcisnienia.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami okreslone sa wzorem 1, w którym (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa, m jest liczba 1 lub 2, kazdy z podstawników R1, R6 i R7, które sa takie same lub rózne, oznacza atom wodoru, lub nizsza grupe alkilowa, a R2 i R3, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylowe albo grupe o wzorze -CONR4R5 lub grupe o wzorze -S02NR4R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe.Stosowane w opisie okreslenie „chlorowiec" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Okreslenie „nizsza" w odniesieniu do grupy alkilowej lub alkoksylowej oznacza grupe o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym zawierajaca 1—6, korzystnie 1—4 atomów wegla, a okreslenie „nizsza" w odniesieniu do grupy alkanoilowej oznacza grupe o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 2—6, korzystnie 2—4 atomów wegla.Dopuszczalnymi farmaceutycznie addycyjnymi solami kwasowymi zwiazków o wzorze 1 sa sole z kwasami tworzacymi nietoksyczne kwasowe sole addycyjne, zawierajace dopuszczalne farmaceutycznie aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub kwasny fosforan, octan, maleinian, fumaran, bursztynian, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, cukrzan i p-toluenosulfonian.Korzystna grupa zwiazków omawianego typu sa zwiazki o wzorze 1, w którym (R)n oznacza grupe 6,7-dwumetoksylowa, 6,7-dwuetoksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa, kazdy z podstawników R1, R6 i R7 ozna¬ cza niezaleznie atom wodoru lub grupe metylowa, a R2 i R3 oznaczaja niezaleznie atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylo¬ we, grupy o wzorach —CONH2 lub —S02N(CH3)2, a m = 1.Najkorzystniejszymi sposród omawianych zwiazków sa zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy2 119 586 chlorowca lub nizsze grupy alkanoilowe, R6 oznacza atom wodoru a m = 1.Najkorzystniejszym pojedynczym zwiazkiem jest 4-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano-2- karbonylo/piperazy- nylo-1 ]- 6,7-dwumetoksychinazolina, Zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zawierajace jedno lub kilka centrów asy¬ metrii beda istnialy w postaci jednego lub kilku par enancjomerów, przy czym takie pary lub pojedyncze izomery moga byc oddzielane metodami fizycznymi, na przyklad na drodze frakcjonowanej krystalizacji odpo¬ wiednich soli. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie oddzielne pary, jak równiez ich mieszaniny, jako mieszaniny racemiczne lub jako wyodrebnione, optycznie czynne formy izomeryczne d- i 1-.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na poddaniu reakcji odpowiednio podstawionej chinazo- liny o wzorze 3, w którym Q oznacza latwa do odszczepienia grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jodu, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotiolowa, z piperazyna lub homopiperazyna o wzorze 4, przy czym nastepuje wydzielenie HQ; Q korzystnie oznacza atom chloru lub bromu.Reakcje prowadzi sie zwykle ogrzewajac reagenty, na przyklad w temperaturze 80 - 150°C, odpowiadaja¬ cej warunkom wrzenia pod chlodnica zwrotna, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w n-bu- tanolu, Jezeli reakcja jest praktycznie zakonczona, to produkt mozna oddzielic i oczyscic konwencjonalnymi metbdami. ~ Przykladowo, postepujac typowo, mieszanine reakcyjna chlodzi sie i otrzymany surowy produkt staly oddziela sie przez odsaczenie, przemywa na przyklad zimnym n-butanolem i suszy. Surowy produkt mozna oczyscic w znany sposób przez rozpuszczenie go w cieplym wodnym dwumetyloformamidzie, odsaczenie i odpa¬ rowanie przesaczu, na przyklad pod obnizonym cisnieniem. Roztwór chlodzi sie nastepnie i w celu wytracenia czystego produktu dodaje sie eter, po czym osad odsacza sie i przemywa eterem.Wyjsciowe zwiazki o wzorach 3 i 4 sa albo zwiazkami znanymi albo moga byc otrzymane metodami analogicznymi do znanych. Przykladowo, zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie wedlug reakcji przedstawionej na schemacie 1 na rysunkach.Zwiazki wyjsciowe o wzorach 5 i 6 sa albo zwiazkami znanymi albo moga byc otrzymane w znany sposób.Jezeli we wzorze R6 oznacza nizsza grupe alkilowa, to mozliwe sa izomery cis i trans zwiazku o wzorze 6.Do reakcji moze byc uzyta mieszanina tych izomerów, ale jezeli zmierza sie do otrzymania glównie izomeru cis lub glównie izomeru trans, to odpowiedni izomer cis albo trans zwiazku wyjsciowego otrzymuje sie na ogól na drodze stosowanej w takich okolicznosciach techniki chromatograficznej, przy czym rozdzialowi poddaje sie ester metylowy albo etylowy, a nastepnie przeksztalca sie go w chlorek kwasowy. L Dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie w znany sposób, na przyklad przez poddanie zwiazku o wzorze 1 w postaci wolnej zasady reakcji z odpowiednim kwasem, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i odsaczenie otrzyma¬ nego osadu soli. W razie potrzeby otrzymany produkt mozna w celu oczyszczenia przekrystalizowac. Jednakze w wielu przypadkach w omówionych wyzej reakcjach zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie juz w postaci kwasowych soli addycyjnych.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna otrzymac w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie bioprekursorów.Termin „dopuszczalne farmaceutycznie bioprekursory" wymaga pewnego wyjasnienia. Zgodnie z ogólnie stosowana w chemii farmaceutycznej praktyka w celu zapobiezenia pewnym niepozadanym wlasciwosciom fi¬ zycznym i chemicznym leku, poddaje sie ten lek konwersji w taka jego pochodna chemiczna, która nie posiada niepozadanych wlasciwosci, a przy tym po podaniu zwierzeciu lub czlowiekowi ulega konwersji ponownie w wyjsciowy srodek leczniczy.Przykladowo, jezeli lek nie jest dobrze absorbowany przez organizm zwierzecia lub pacjenta, któremu podano lek doustnie, to mozna go przeksztalcic w taka pochodna chemiczna, która bedzie dobrze absorbowana, a ponadto w surowicy lub w tkankach ulegnie konwersji w postac wyjsciowa leku.Jezeli z kolei substancja lecznicza jest nietrwala w roztworze, to mozna ja produkowac w postaci trwalej pochodnej chemicznej nadajacej sie do podawania w roztworze, pod warunkiem, ze w organizmie ulegnie ona ponownie konwersji w wyjsciowy lek. Chemikom specjalistom w dziedzinie farmacji znane sa mozliwosci elimino¬ wania wewnetrznych wad leków na drodze modyfikacji chemicznej, która dziala tylko przez pewien okres czasu i zostaje cofnieta po podaniu leku zwierzeciu lub pacjentowi.Dzialanie przeciw nadcisnieniu zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku potwierdza ich zdol¬ nosc do obnizenia cisnienia krwi u szczurów cierpiacych na swiadome nadcisnienie samoistne i u psów cierpia¬ cych na swiadome nadcisnienie nerkowe, jezeli zwierzetom podaje sie lek doustnie w dawce do 5 mg/kg.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac jako takie, ale zwykle stosuje sie je w formie mieszanej z nosnikiem farmaceutycznym dobranym w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki stosowanej119 586 3 w farmacji. Przykladowo, zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie rozczynniki jak skrobia lub laktoza w kapsulkach jako takie lub w mieszaninie z rozczynnikami albo w postaci' eliksirów lub zawiesin zawierajacych dodatki zapachowe albo barwiace.Zwiazki o wzorze 1 moga byc wstrzykiwane pozajelitowo, na przyklad domiesniowo, dozylnie lub pod¬ skórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej stosowac je w postaci jalowych roztworów wodnych, które moga ponadto zawierac inne rozpuszczalne substancje, na przyklad odpowiednia ilosc soli lub glukozy, która czyni roztwór izotonicznym.Tak wiec, zwiazki o wzorze 1 i ich sole stosuje sie zwykle do celów lecznicznych w postaci preparatów zawierajacych dopuszczalny farmaceutycznie rozcienczalnik lub nosnik.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku podaje sie ludziom w celu leczenia nadcisnienia droga doustna lub pozajelitowa, przy czym dawka doustna wynosi w przyblizeniu 1-20 mg/dzien dla doroslego pacjen¬ ta o wadze 70 kg i podaje sie ja jednorazowo lub podzielona na nie wiecej niz 3 porcje. Poziomy dawkowania przy podawaniu dozylnym wynosza 1/5 — 1/10 dziennej dawki doustnej. Przecietnemu, doroslemu pacjentowi podaje sie pojedyncza dawke doustna w formie tabletki lub kapsulki zawierajacej okolo 9—50 mg substancji czynnej. Róznice dawkowania moga byc wskazane w zaleznosci od wagi i stanu pacjenta, jak równiez okreslonej drogi podawania leku o czym dobrze wiedza specjalisci terapeuci.Naturalnie, zgodnie z tym co podano poprzednio, zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole mozna stosowac w postaci omówionych wyzej preparatów farmaceutycznych do leczenia zwierzat cierpia¬ cych na nadcisnienie stosujac odpowiednia, przeciwdzialajaca nadcisnieniu dawke.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 4-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazynylo-l] -6,7-dwumetoksychinazo- lina (wzór 11).A. N-/1,4-benzodioksan-2-karbonylo/piperazyna (wzór 9).Zawiesine piperazyny (11,88 g) (wzór 7) i octan sodu (20,30 g) w mieszaninie wody (70 ml) i acetonu (95 ml) miesza sie w temperaturze 10 - 15°C, a nastepnie do zawiesiny dodaje sie stezony kwas solny (okolo 35 ml) do czasu az wartosc pH roztworu osiagnie 1,5. Do calosci dodaje sie porcjami, utrzymujac temperature 10 — 15 °C chlorek l,4-benzodioksano-2-karbonylu (31,0 g) (wzór 8) i wodorotlenek sodu w roztworze (reakcje przedstawia schemat 2 na rysunku), (5 N, okolo 45 ml), przy czym podczas dodawania wodorotlenku sodu wartosc pH utrzymuje sie w zakresie 1,7 - 2,2. Po zakonczeniu dodawania wartosc pH nastawia sie na 2,0 dodatkiem wodorotlenku sodu i zawiesine miesza sie 30 minut, a nastepnie dodaje sie wode do momentu otrzymania jednorodnego roztworu. Aceton odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a roztwór wodny podda¬ je sie ekstrakcji chloroformem (3 x 200 ml). Wyciagi chloroformowe przemywa sie woda, suszy (MgSO)4 i odpa¬ rowuje pod obnizonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, zadaje sie eterowym roztworem chlorowodoru, odparowuje pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje sie cialo stale, które rozciera sie z eterem, a nastepnie rekrystalizuje z metanolu uzyskujac chlorowodorek N/-l,4-benzodioksano-2-karbonylo/pi- perazyny (4,85 g) o temperaturze topnienia 265 - 267°C.Analiza (%) ? Znaleziono C - 54,6; H - 5,5; N - 9,7 Obliczono dla C13H16N203 ;HC1 C - 54,7; H - 6^0; N-9,8 B. 4-amino-2-chloro-6,7-dwumetoksychinazoline (wzór 10) (140 g) i N-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/ piperazyne (wzór 9) (150 g) miesza sie i ogrzewa do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w n-butanolu (21) w ciagu 3 1/2 godziny (reakcje przedstawia schemat 3 na rysunku). Mieszanine chlodzi sie do temperatury 80°C, osad odsacza sie, przemywa zimnym n-butanolem (2 x 250 ml) i suszy. Surowy produkt rozpuszcza sie \ w goracych (80°C) dwumetyloformamidzie (530 ml) i wodzie (130 ml), saczy i otrzymany przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem do objetosci okolo 300 ml, a nastepnie chlodzi sie i dodaje eter (1,8 1). Otrzyma¬ ne cialo stale odsacza sie i przemywa eterem, przy czym uzyskuje sie chlorowodorek 4-amino-2-[4-/l,4-benzo- dioksano- 2-karbonylo/piperazynylo-l] -6,7-dwumetoksychinazoliny (215 g) o temperaturze topnienia 289-290°C.Analiza (%) Znaleziono C - 56,9; H - 5,4; N-14,4 Obliczono dla C23H25N505 • HC1 C - 56,6; H - 5,4; N- 14,4 Przyklad II. 4/-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazynylo-l] -6,7,8-trójmetoksychi- nazolina. 4-amino-2-chloro-6,7,8-trójmetoksychinazoline (Ig) i N-/1,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazyne (1,168 g) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w n-butanolu (67 ml) z trójetyloamina (1,87 g) w ciagu4 119 586 24 godzin, a nastepnie dodaje sie N-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazyne (0,026 g) i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlonica zwrotna przez dalsze 30 godzin. Butanol odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela sie miedzy wodny roztwór weglanu sodu i chloroform. Polaczone wyciagi chloroformo¬ we przemywa sie woda, suszy (Na2 S04) i odparowuje pod obnizonym cisnieniem otrzymujac cialo stale (3,4 g), które rozpuszcza sie w jak najmniejszej ilosci dwumetyloformamidu, a nastepnie odstawia sie na noc w tempera¬ turze 0°C. Do roztworu dodaje sie eter i metny roztwór chlodzi sie dalej otrzymujac 4-amino-2-[4-/l?4-benzodio- ksano- 2-karbonylo/piperazynylo-l] -6,7,8-trójmetoksychinazoline (0,58 g) o temperaturze topnienia 269 - 271°C.Analiza (%) Znaleziono C - 59,9; H-5,6; N-14,1 Obliczono dla C24H27N506 C - 59,9; H - 5,7; N - 14,6 Przyklad III. 4-amino-2-[4-/l ,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazynylo-l ]- 6,7-dwu-etoksychinazo- lina. 4-amino-2-chloro-6,7-dwuetoksychinazoline (0,33 g) i N-/1,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazyne (0,32 g) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w n-butanolu (30 ml) przez noc, a nastepnie mieszanine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc rozdziela sie miedzy roztwór weglanu sodu i chloro¬ form. Polaczone wyciagi chloroformowe przemywa sie woda, suszy (Na2S04), odparowuje pod obnizonym cisnieniem, a nastepnie poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym (70 g) stosujac jako eluent chloro¬ form/metanol (0 - 5%). Podobne frakcje laczy sie, odparowuje pod obnizonym cisnieniem, a nastepnie rozpusz¬ cza sie ponownie w mieszaninie chloroform/metanol, po czym zadaje sie eterowym roztworem chlorowodoru.Roztwór ten odparowuje sie nastepnie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rekrystalizuje sie z izopropano- lu otrzymujac 2 1/2 wodzian chlorowodorku 4-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano- 2-karbonylo/piperazynylo-l j- 6,7-dwuetoksychinazoliny (0,19 g) o temperaturze topnienia 180 - 184°C (rozklad).Analiza (%) dla C2 5 H2 9 N5 05 • HC1.- 2 1 /2 H2 O Znaleziono C 53,3 H 5,6 N 12,2 Obliczono C 53,5 H6,3 N 12,5 Przyklad IV. 4-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/homopiperazynylo-l] -6,7-dwumetoksy- chinazolina, N-/1,4-benzodioksano-2-karbonylo/homopiperazyna, Tytulowy zwiazek otrzymuje sie w sposób podany w czesci A przykladu I z tym, ze zamiast piperazyny stosuje sie homopiperazyne. Próbka chlorowodorku rekrystalizowana z metanolu ma temperature topnienia 189°C.Analiza (%) Znaleziono C - 56,2; H - 6,2; N-9,3 Obliczono dlaC14H18N203 • HCl C-56,3; H-6^4; N-9,4 B. 4-amino-2-chloro-6,7-dwuetoksychinazoline (1,58 g) i N-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/homopipera- zyne (2,0 g) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w n-butanolu (114 ml) w ciagu 60 godzin. Mieszani¬ ne chlodzi sie nastepnie, a butanol usuwa sie pod obnizonym cisnieniem. Stala pozostalosc rozciera sie z ete¬ rem, rozpuszcza w goracym metanolu, saczy i chlodzi. Staly produkt odsacza sie, a nastepnie pozostaly roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i stala pozostalosc rozpuszcza sie w goracym izopropanolu, chlodzi, saczy i ponownie odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc laczy sie z oryginalnym produktem sta¬ lym, zadaje sie zimnym metanolem i rekrystalizuje z etanolem otrzymujac chlorowodorek 4-amino-2-[4-/l,4-ben- zodioksano-2-karbonylo/ homopiperazynylo-1]- 6,7-dwumetoksychinazoliny (0,57 g) o temperaturze topnienia 250-251°C.Analiza (%) Znaleziono C-57,2; H-5,4; N-13,8 Obliczono dla C24H2 7N5 05 -HCl C - 57,4; H - 5,6; N - 14,0 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-/piperazynylo-chinazoliny o wzorze 1, w którym (Rn) oznacza nizsza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa, m jest liczba 1, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, kazdy z podstawników R6 i R7 oznacza atom wodoru, R2 i R3, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorow¬ ca, nizsze grupy alkanoilowe, albo grupy o wzorze —CONR4R5 lub grupy o wzorze -S02 NR4 R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe, i ich dopuszczalnych119586 5 w farmacji addycyjnych soli kwasowych, znamienny t y m, ze chinazoline o wzorze 3, w którym (R)n ma wyzej podane znaczenie a Q oznacza latwo odszczepialna grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jodu, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotiolowa, poddaje sie reakcji z piperazyna o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R6, R7 im maja wyzej podane znaczenie, i otrzymany produkt o wzorze 1 przeksztalca sie w razie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa w reakcji z nietoksycznym kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym (R)n oznacza grupe 6,7-dwumetoksylowa, 6,7-dwuetoksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa, a 0 ma znaczenie podane w zastrz. 1, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym m, R1, R6 i R7 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, grupe o wzorze -CONH2 lub grupe o wzorze -S02N(CH3)2. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-/piperazynylo-l chinazoliny o wzorze 1, w którym (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa, m jest liczba 1, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, kazdy z podstawników R6 i R7, taki sam lub rózny oznacza grupe alkilowa. R2 i R3, takie same lub rózne, oznaczaja strony wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylowe albo grupy o wzorze -C/NR4R3 lub grupy o wzorze -S02NR4R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe, i ich dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych, zna¬ mienny tym, ze chinazoline o wzorze 3, w którym (R)n ma wyzej podane znaczenie a Q oznacza latwo odszczepialna grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jodu, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotio¬ lowa, poddaje sie reakcji z piperazyna o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R6, R7 i m, maja wyzej podane znaczenie i otrzymany produkt o wzorze 1 przeksztalca sie w razie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyj¬ na sól kwasowa w reakcji z nietoksycznym kwasem. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym (R)n oznacza grupe 6,7-dwumetoksylowa, 6,7-dwuetoksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa, a Q ma znaczenie podane w zastrz. 3, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym m, R1, R6 i R7 maja znaczenie podane w zastrz. 3, a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylowe, grupe o wzorze —CONH2 lub grupe o wzorze —S02 N(CH3)2. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-/homopiperazynylo-l/chinazoliny o wzorze 1, w którym (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa, m jest liczba 2, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, kazdy z podstawników R6 i R7, taki sam lub rózny, oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 i R3, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylo¬ we albo grupy o wzorze -CONR4R5 lub grupy o wzorze -S02NH4R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe, i ich dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych, znamienny tym, ze chinazoline o wzorze 3, w którym (R)n ma wyzej podane znaczenie aH oznacza latwo odszczepialna grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jodu, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotiolowa, poddaje sie reakcji z homopiperazyna o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, Rc i R7 maja wyzej podane znaczenie, i otrzymany produkt o wzorze 1 przeksztalca sie w razie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa w reakcji z nietoksycznym kwasem. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym (R)n oznacza grupe 6,7-dwuetoksylowa, 6,7-dwuetoksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa a Q ma znaczenie podane w zastrz. 5, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym m, R1, R6 i R7 maja znaczenie podane w zastrz. 5 a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylowe, grupe o wzorze -CONH2 lub grupe o wzorze -S02N(OH3)2. ^119 586 (R)n CHaO CH3O R: P7 R6 0^ ? kXJ3 [^mo r1 f 5 v 3 NH2 WzdM p2 R6 fOl-C R1 t)^\^ R3 NH2 mor 2 ¦hCO NH: Wzór 3 r-T RY° R2 R3 Wzór 4 ,97 R^o 7 D^ /-< R7 R v0 HUH'c|-S+oHrHW41^J R2 + HCI R mors mor 6 mor 4 Schemat 1 hQ^h + ci -f^o^^ h()yV^ + HCI mor 7 0 Wzor9 NH2 ui o or 10 mor* ~ w*r*ptf&+ HCI CHsO NH2 Wzór 11 Schemat 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Claims (6)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-/piperazynylo-chinazoliny o wzorze 1, w którym (Rn) oznacza nizsza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa, m jest liczba 1, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, kazdy z podstawników R6 i R7 oznacza atom wodoru, R2 i R3, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorow¬ ca, nizsze grupy alkanoilowe, albo grupy o wzorze —CONR4R5 lub grupy o wzorze -S02 NR4 R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe, i ich dopuszczalnych119586 5 w farmacji addycyjnych soli kwasowych, znamienny t y m, ze chinazoline o wzorze 3, w którym (R)n ma wyzej podane znaczenie a Q oznacza latwo odszczepialna grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jodu, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotiolowa, poddaje sie reakcji z piperazyna o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R6, R7 im maja wyzej podane znaczenie, i otrzymany produkt o wzorze 1 przeksztalca sie w razie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa w reakcji z nietoksycznym kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym (R)n oznacza grupe 6,7-dwumetoksylowa, 6,7-dwuetoksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa, a 0 ma znaczenie podane w zastrz. 1, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym m, R1, R6 i R7 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, grupe o wzorze -CONH2 lub grupe o wzorze -S02N(CH3)
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-/piperazynylo-l chinazoliny o wzorze 1, w którym (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa, m jest liczba 1, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, kazdy z podstawników R6 i R7, taki sam lub rózny oznacza grupe alkilowa. R2 i R3, takie same lub rózne, oznaczaja strony wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylowe albo grupy o wzorze -C/NR4R3 lub grupy o wzorze -S02NR4R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe, i ich dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych, zna¬ mienny tym, ze chinazoline o wzorze 3, w którym (R)n ma wyzej podane znaczenie a Q oznacza latwo odszczepialna grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jodu, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotio¬ lowa, poddaje sie reakcji z piperazyna o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R6, R7 i m, maja wyzej podane znaczenie i otrzymany produkt o wzorze 1 przeksztalca sie w razie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyj¬ na sól kwasowa w reakcji z nietoksycznym kwasem.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym (R)n oznacza grupe 6,7-dwumetoksylowa, 6,7-dwuetoksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa, a Q ma znaczenie podane w zastrz. 3, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym m, R1, R6 i R7 maja znaczenie podane w zastrz. 3, a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylowe, grupe o wzorze —CONH2 lub grupe o wzorze —S02 N(CH3)2.
5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-/homopiperazynylo-l/chinazoliny o wzorze 1, w którym (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa, m jest liczba 2, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, kazdy z podstawników R6 i R7, taki sam lub rózny, oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 i R3, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylo¬ we albo grupy o wzorze -CONR4R5 lub grupy o wzorze -S02NH4R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe, i ich dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych, znamienny tym, ze chinazoline o wzorze 3, w którym (R)n ma wyzej podane znaczenie aH oznacza latwo odszczepialna grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jodu, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotiolowa, poddaje sie reakcji z homopiperazyna o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, Rc i R7 maja wyzej podane znaczenie, i otrzymany produkt o wzorze 1 przeksztalca sie w razie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa w reakcji z nietoksycznym kwasem.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym (R)n oznacza grupe 6,7-dwuetoksylowa, 6,7-dwuetoksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa a Q ma znaczenie podane w zastrz. 5, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym m, R1, R6 i R7 maja znaczenie podane w zastrz. 5 a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylowe, grupe o wzorze -CONH2 lub grupe o wzorze -S02N(OH3)2. ^119 586 (R)n CHaO CH3O R: P7 R6 0^ ? kXJ3 [^mo r1 f 5 v 3 NH2 WzdM p2 R6 fOl-C R1 t)^\^ R3 NH2 mor 2 ¦hCO NH: Wzór 3 r-T RY° R2 R3 Wzór 4 ,97 R^o 7 D^ /-< R7 R v0 HUH'c|-S+oHrHW41^J R2 + HCI R mors mor 6 mor 4 Schemat 1 hQ^h + ci -f^o^^ h()yV^ + HCI mor 7 0 Wzor9 NH2 ui o or 10 mor* ~ w*r*ptf&+ HCI CHsO NH2 Wzór 11 Schemat 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4612877 | 1977-11-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL210681A1 PL210681A1 (pl) | 1979-11-05 |
| PL119586B1 true PL119586B1 (en) | 1982-01-30 |
Family
ID=10439957
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978216980A PL119419B1 (en) | 1977-11-05 | 1978-11-03 | Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-/piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl/-quinazolinenil-1/ili gomopiperazinil-1 khinazolina |
| PL1978210681A PL119586B1 (en) | 1977-11-05 | 1978-11-03 | Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperazyn-1-yl-or homopiperazyn-1-yl-quinazolineinil-1-ili gomopiperazinil-1 khinazolina |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978216980A PL119419B1 (en) | 1977-11-05 | 1978-11-03 | Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-/piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl/-quinazolinenil-1/ili gomopiperazinil-1 khinazolina |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5498792A (pl) |
| AR (2) | AR219562A1 (pl) |
| AT (1) | AT365186B (pl) |
| AU (1) | AU509329B2 (pl) |
| BE (1) | BE871771A (pl) |
| CA (1) | CA1088059A (pl) |
| CH (1) | CH643255A5 (pl) |
| CS (2) | CS207671B2 (pl) |
| DD (1) | DD139850A5 (pl) |
| DE (1) | DE2847623C2 (pl) |
| DK (1) | DK154082C (pl) |
| EG (1) | EG13594A (pl) |
| ES (2) | ES474805A1 (pl) |
| FI (1) | FI64366C (pl) |
| FR (1) | FR2407929A1 (pl) |
| GR (1) | GR81514B (pl) |
| HK (1) | HK94284A (pl) |
| HU (1) | HU176306B (pl) |
| IE (1) | IE47888B1 (pl) |
| IL (1) | IL55857A (pl) |
| IN (1) | IN148828B (pl) |
| IT (1) | IT1100919B (pl) |
| KE (1) | KE3350A (pl) |
| LU (2) | LU80470A1 (pl) |
| MY (1) | MY8500286A (pl) |
| NL (2) | NL174549C (pl) |
| NO (1) | NO150158C (pl) |
| NZ (1) | NZ188813A (pl) |
| PH (1) | PH13966A (pl) |
| PL (2) | PL119419B1 (pl) |
| PT (1) | PT68735A (pl) |
| SE (1) | SE437518B (pl) |
| SU (1) | SU816403A3 (pl) |
| UA (1) | UA8324A1 (pl) |
| YU (2) | YU40204B (pl) |
| ZA (1) | ZA786184B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986002644A1 (en) * | 1984-11-01 | 1986-05-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation |
| WO1985004658A1 (en) * | 1984-04-04 | 1985-10-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,5-benzoxathiepine derivatives and their preparation |
| WO1985002617A1 (en) * | 1983-12-14 | 1985-06-20 | Takeda Chemical Industries. Ltd. | 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation |
| PT849266E (pt) * | 1996-12-20 | 2007-03-30 | Heumann Pcs Gmbh | Nova forma polimorfa de mesilato de doxazosina (forma iii) |
| EP0849265A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von Doxazosin-Mesylat (Form II) |
| EP0849264A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von doxazosinmesylat (Form I) |
| TW448155B (en) * | 1999-03-29 | 2001-08-01 | Dev Center Biotechnology | Method for producing amide compounds and quinazolin derivatives |
| EP1403263B1 (en) * | 2002-09-27 | 2005-06-22 | Council of Scientific and Industrial Research | Process for the preparation of N-(2,3-dihydrobenzo 1,4 dioxin-2-carbonyl) piperazine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3663706A (en) * | 1969-09-29 | 1972-05-16 | Pfizer | Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents |
| US3669968A (en) * | 1970-05-21 | 1972-06-13 | Pfizer | Trialkoxy quinazolines |
-
1978
- 1978-09-27 DK DK428678A patent/DK154082C/da active
- 1978-10-03 IN IN712/DEL/78A patent/IN148828B/en unknown
- 1978-10-24 PH PH21726A patent/PH13966A/en unknown
- 1978-10-24 CA CA314,027A patent/CA1088059A/en not_active Expired
- 1978-10-31 SU SU782679598A patent/SU816403A3/ru active
- 1978-10-31 UA UA2679598A patent/UA8324A1/uk unknown
- 1978-11-02 YU YU2553/78A patent/YU40204B/xx unknown
- 1978-11-02 AT AT0784378A patent/AT365186B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 AR AR274321A patent/AR219562A1/es active
- 1978-11-02 NL NLAANVRAGE7810909,A patent/NL174549C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 DE DE2847623A patent/DE2847623C2/de not_active Expired
- 1978-11-02 GR GR57562A patent/GR81514B/el unknown
- 1978-11-02 SE SE7811382A patent/SE437518B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 CS CS787166A patent/CS207671B2/cs unknown
- 1978-11-02 NZ NZ188813A patent/NZ188813A/xx unknown
- 1978-11-02 IL IL55857A patent/IL55857A/xx unknown
- 1978-11-02 CH CH1132178A patent/CH643255A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 ZA ZA00786184A patent/ZA786184B/xx unknown
- 1978-11-02 PT PT68735A patent/PT68735A/pt unknown
- 1978-11-02 JP JP13569578A patent/JPS5498792A/ja active Granted
- 1978-11-02 FI FI783347A patent/FI64366C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 HU HU78PI648A patent/HU176306B/hu unknown
- 1978-11-03 NO NO783705A patent/NO150158C/no unknown
- 1978-11-03 FR FR7831126A patent/FR2407929A1/fr active Granted
- 1978-11-03 DD DD78208868A patent/DD139850A5/de unknown
- 1978-11-03 IE IE2179/78A patent/IE47888B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-11-03 ES ES474805A patent/ES474805A1/es not_active Expired
- 1978-11-03 LU LU80470A patent/LU80470A1/fr unknown
- 1978-11-03 BE BE191544A patent/BE871771A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-03 AU AU41322/78A patent/AU509329B2/en not_active Expired
- 1978-11-03 PL PL1978216980A patent/PL119419B1/pl unknown
- 1978-11-03 PL PL1978210681A patent/PL119586B1/pl unknown
- 1978-11-03 IT IT29434/78A patent/IT1100919B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-11-04 EG EG641/78A patent/EG13594A/xx active
-
1979
- 1979-04-30 ES ES480121A patent/ES480121A0/es active Granted
- 1979-10-18 AR AR278545A patent/AR223015A1/es active
-
1983
- 1983-02-17 YU YU386/83A patent/YU40419B/xx unknown
- 1983-11-21 KE KE3350A patent/KE3350A/xx unknown
-
1984
- 1984-11-29 HK HK942/84A patent/HK94284A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY286/85A patent/MY8500286A/xx unknown
-
1991
- 1991-11-22 CS CS913544A patent/CS354491A3/cs unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930062C patent/NL930062I2/nl unknown
- 1993-06-24 LU LU88331C patent/LU88331I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4029792A (en) | (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents | |
| DE69930120T2 (de) | Annellierte azepinone als inhibitoren cyclin-abhängiger kinasen | |
| FI76804B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla 1,3-dihydro-6-metyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- pyridinderivat. | |
| BG61367B2 (bg) | Циклоалкилтриазоли | |
| PL136217B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline | |
| HU185088B (en) | Process for preparing 1,3-dihydeo-6-methyl-7-hydroxy-furo/3,4-c-/-pyridine derivatives | |
| JP2002507603A (ja) | イミダゾロン食欲抑制薬：ｉ．非環式誘導体 | |
| EP1014987B1 (en) | Oral compositions of levosimendan | |
| US4735950A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same | |
| PL119586B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperazyn-1-yl-or homopiperazyn-1-yl-quinazolineinil-1-ili gomopiperazinil-1 khinazolina | |
| US7183272B2 (en) | Crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation | |
| EP1340748B1 (en) | Quinazoline derivatives and drugs | |
| KR840000794B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JP2974351B2 (ja) | プロドラッグとしての６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―（４’―ヒドロキシフェニル）―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピンのカルバメート | |
| US4497814A (en) | 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US5081128A (en) | 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy | |
| CS228944B2 (en) | Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives | |
| JPH0344075B2 (pl) | ||
| KR100556559B1 (ko) | 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도 | |
| IL95091A (en) | History of 3,4-dihydro-6,8-similar acid H-6H2-pyrimido, B-1 [] 1,3 [] 2H HTZHI-7 carboxylic acid, preparation and pharmaceutical preparations | |
| US4419367A (en) | Stimulant | |
| KR830001347B1 (ko) | 4-아닐리노퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JP3059572B2 (ja) | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする高血圧治療剤 | |
| JP3000289B2 (ja) | 新規なジアゾシン誘導体 |