Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-(piperazynylo)-l lub homopiperazynylo-1/chinazoliny wykazujacych dzialanie terapeutyczne jako regulatory ukladu sercowo-naczy- niowego, uzytecznych zwlaszcza w leczeniu nadcisnienia.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami okreslone sa wzorem 1, w którym (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa, m jest liczba 1 lub 2, kazdy z podstawników R1, R6 i R7, które sa takie same lub rózne, oznacza atom wodoru, lub nizsza grupe alkilowa, a R2 i R3, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylowe albo grupe o wzorze -CONR4R5 lub grupe o wzorze -S02NR4R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe.Stosowane w opisie okreslenie „chlorowiec" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Okreslenie „nizsza" w odniesieniu do grupy alkilowej lub alkoksylowej oznacza grupe o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym zawierajaca 1—6, korzystnie 1—4 atomów wegla, a okreslenie „nizsza" w odniesieniu do grupy alkanoilowej oznacza grupe o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 2—6, korzystnie 2—4 atomów wegla.Dopuszczalnymi farmaceutycznie addycyjnymi solami kwasowymi zwiazków o wzorze 1 sa sole z kwasami tworzacymi nietoksyczne kwasowe sole addycyjne, zawierajace dopuszczalne farmaceutycznie aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub kwasny fosforan, octan, maleinian, fumaran, bursztynian, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, cukrzan i p-toluenosulfonian.Korzystna grupa zwiazków omawianego typu sa zwiazki o wzorze 1, w którym (R)n oznacza grupe 6,7-dwumetoksylowa, 6,7-dwuetoksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa, kazdy z podstawników R1, R6 i R7 ozna¬ cza niezaleznie atom wodoru lub grupe metylowa, a R2 i R3 oznaczaja niezaleznie atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylo¬ we, grupy o wzorach —CONH2 lub —S02N(CH3)2, a m = 1.Najkorzystniejszymi sposród omawianych zwiazków sa zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy2 119 586 chlorowca lub nizsze grupy alkanoilowe, R6 oznacza atom wodoru a m = 1.Najkorzystniejszym pojedynczym zwiazkiem jest 4-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano-2- karbonylo/piperazy- nylo-1 ]- 6,7-dwumetoksychinazolina, Zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zawierajace jedno lub kilka centrów asy¬ metrii beda istnialy w postaci jednego lub kilku par enancjomerów, przy czym takie pary lub pojedyncze izomery moga byc oddzielane metodami fizycznymi, na przyklad na drodze frakcjonowanej krystalizacji odpo¬ wiednich soli. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie oddzielne pary, jak równiez ich mieszaniny, jako mieszaniny racemiczne lub jako wyodrebnione, optycznie czynne formy izomeryczne d- i 1-.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na poddaniu reakcji odpowiednio podstawionej chinazo- liny o wzorze 3, w którym Q oznacza latwa do odszczepienia grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jodu, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotiolowa, z piperazyna lub homopiperazyna o wzorze 4, przy czym nastepuje wydzielenie HQ; Q korzystnie oznacza atom chloru lub bromu.Reakcje prowadzi sie zwykle ogrzewajac reagenty, na przyklad w temperaturze 80 - 150°C, odpowiadaja¬ cej warunkom wrzenia pod chlodnica zwrotna, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w n-bu- tanolu, Jezeli reakcja jest praktycznie zakonczona, to produkt mozna oddzielic i oczyscic konwencjonalnymi metbdami. ~ Przykladowo, postepujac typowo, mieszanine reakcyjna chlodzi sie i otrzymany surowy produkt staly oddziela sie przez odsaczenie, przemywa na przyklad zimnym n-butanolem i suszy. Surowy produkt mozna oczyscic w znany sposób przez rozpuszczenie go w cieplym wodnym dwumetyloformamidzie, odsaczenie i odpa¬ rowanie przesaczu, na przyklad pod obnizonym cisnieniem. Roztwór chlodzi sie nastepnie i w celu wytracenia czystego produktu dodaje sie eter, po czym osad odsacza sie i przemywa eterem.Wyjsciowe zwiazki o wzorach 3 i 4 sa albo zwiazkami znanymi albo moga byc otrzymane metodami analogicznymi do znanych. Przykladowo, zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie wedlug reakcji przedstawionej na schemacie 1 na rysunkach.Zwiazki wyjsciowe o wzorach 5 i 6 sa albo zwiazkami znanymi albo moga byc otrzymane w znany sposób.Jezeli we wzorze R6 oznacza nizsza grupe alkilowa, to mozliwe sa izomery cis i trans zwiazku o wzorze 6.Do reakcji moze byc uzyta mieszanina tych izomerów, ale jezeli zmierza sie do otrzymania glównie izomeru cis lub glównie izomeru trans, to odpowiedni izomer cis albo trans zwiazku wyjsciowego otrzymuje sie na ogól na drodze stosowanej w takich okolicznosciach techniki chromatograficznej, przy czym rozdzialowi poddaje sie ester metylowy albo etylowy, a nastepnie przeksztalca sie go w chlorek kwasowy. L Dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie w znany sposób, na przyklad przez poddanie zwiazku o wzorze 1 w postaci wolnej zasady reakcji z odpowiednim kwasem, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i odsaczenie otrzyma¬ nego osadu soli. W razie potrzeby otrzymany produkt mozna w celu oczyszczenia przekrystalizowac. Jednakze w wielu przypadkach w omówionych wyzej reakcjach zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie juz w postaci kwasowych soli addycyjnych.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna otrzymac w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie bioprekursorów.Termin „dopuszczalne farmaceutycznie bioprekursory" wymaga pewnego wyjasnienia. Zgodnie z ogólnie stosowana w chemii farmaceutycznej praktyka w celu zapobiezenia pewnym niepozadanym wlasciwosciom fi¬ zycznym i chemicznym leku, poddaje sie ten lek konwersji w taka jego pochodna chemiczna, która nie posiada niepozadanych wlasciwosci, a przy tym po podaniu zwierzeciu lub czlowiekowi ulega konwersji ponownie w wyjsciowy srodek leczniczy.Przykladowo, jezeli lek nie jest dobrze absorbowany przez organizm zwierzecia lub pacjenta, któremu podano lek doustnie, to mozna go przeksztalcic w taka pochodna chemiczna, która bedzie dobrze absorbowana, a ponadto w surowicy lub w tkankach ulegnie konwersji w postac wyjsciowa leku.Jezeli z kolei substancja lecznicza jest nietrwala w roztworze, to mozna ja produkowac w postaci trwalej pochodnej chemicznej nadajacej sie do podawania w roztworze, pod warunkiem, ze w organizmie ulegnie ona ponownie konwersji w wyjsciowy lek. Chemikom specjalistom w dziedzinie farmacji znane sa mozliwosci elimino¬ wania wewnetrznych wad leków na drodze modyfikacji chemicznej, która dziala tylko przez pewien okres czasu i zostaje cofnieta po podaniu leku zwierzeciu lub pacjentowi.Dzialanie przeciw nadcisnieniu zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku potwierdza ich zdol¬ nosc do obnizenia cisnienia krwi u szczurów cierpiacych na swiadome nadcisnienie samoistne i u psów cierpia¬ cych na swiadome nadcisnienie nerkowe, jezeli zwierzetom podaje sie lek doustnie w dawce do 5 mg/kg.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac jako takie, ale zwykle stosuje sie je w formie mieszanej z nosnikiem farmaceutycznym dobranym w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki stosowanej119 586 3 w farmacji. Przykladowo, zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie rozczynniki jak skrobia lub laktoza w kapsulkach jako takie lub w mieszaninie z rozczynnikami albo w postaci' eliksirów lub zawiesin zawierajacych dodatki zapachowe albo barwiace.Zwiazki o wzorze 1 moga byc wstrzykiwane pozajelitowo, na przyklad domiesniowo, dozylnie lub pod¬ skórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej stosowac je w postaci jalowych roztworów wodnych, które moga ponadto zawierac inne rozpuszczalne substancje, na przyklad odpowiednia ilosc soli lub glukozy, która czyni roztwór izotonicznym.Tak wiec, zwiazki o wzorze 1 i ich sole stosuje sie zwykle do celów lecznicznych w postaci preparatów zawierajacych dopuszczalny farmaceutycznie rozcienczalnik lub nosnik.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku podaje sie ludziom w celu leczenia nadcisnienia droga doustna lub pozajelitowa, przy czym dawka doustna wynosi w przyblizeniu 1-20 mg/dzien dla doroslego pacjen¬ ta o wadze 70 kg i podaje sie ja jednorazowo lub podzielona na nie wiecej niz 3 porcje. Poziomy dawkowania przy podawaniu dozylnym wynosza 1/5 — 1/10 dziennej dawki doustnej. Przecietnemu, doroslemu pacjentowi podaje sie pojedyncza dawke doustna w formie tabletki lub kapsulki zawierajacej okolo 9—50 mg substancji czynnej. Róznice dawkowania moga byc wskazane w zaleznosci od wagi i stanu pacjenta, jak równiez okreslonej drogi podawania leku o czym dobrze wiedza specjalisci terapeuci.Naturalnie, zgodnie z tym co podano poprzednio, zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole mozna stosowac w postaci omówionych wyzej preparatów farmaceutycznych do leczenia zwierzat cierpia¬ cych na nadcisnienie stosujac odpowiednia, przeciwdzialajaca nadcisnieniu dawke.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 4-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazynylo-l] -6,7-dwumetoksychinazo- lina (wzór 11).A. N-/1,4-benzodioksan-2-karbonylo/piperazyna (wzór 9).Zawiesine piperazyny (11,88 g) (wzór 7) i octan sodu (20,30 g) w mieszaninie wody (70 ml) i acetonu (95 ml) miesza sie w temperaturze 10 - 15°C, a nastepnie do zawiesiny dodaje sie stezony kwas solny (okolo 35 ml) do czasu az wartosc pH roztworu osiagnie 1,5. Do calosci dodaje sie porcjami, utrzymujac temperature 10 — 15 °C chlorek l,4-benzodioksano-2-karbonylu (31,0 g) (wzór 8) i wodorotlenek sodu w roztworze (reakcje przedstawia schemat 2 na rysunku), (5 N, okolo 45 ml), przy czym podczas dodawania wodorotlenku sodu wartosc pH utrzymuje sie w zakresie 1,7 - 2,2. Po zakonczeniu dodawania wartosc pH nastawia sie na 2,0 dodatkiem wodorotlenku sodu i zawiesine miesza sie 30 minut, a nastepnie dodaje sie wode do momentu otrzymania jednorodnego roztworu. Aceton odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a roztwór wodny podda¬ je sie ekstrakcji chloroformem (3 x 200 ml). Wyciagi chloroformowe przemywa sie woda, suszy (MgSO)4 i odpa¬ rowuje pod obnizonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, zadaje sie eterowym roztworem chlorowodoru, odparowuje pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje sie cialo stale, które rozciera sie z eterem, a nastepnie rekrystalizuje z metanolu uzyskujac chlorowodorek N/-l,4-benzodioksano-2-karbonylo/pi- perazyny (4,85 g) o temperaturze topnienia 265 - 267°C.Analiza (%) ? Znaleziono C - 54,6; H - 5,5; N - 9,7 Obliczono dla C13H16N203 ;HC1 C - 54,7; H - 6^0; N-9,8 B. 4-amino-2-chloro-6,7-dwumetoksychinazoline (wzór 10) (140 g) i N-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/ piperazyne (wzór 9) (150 g) miesza sie i ogrzewa do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w n-butanolu (21) w ciagu 3 1/2 godziny (reakcje przedstawia schemat 3 na rysunku). Mieszanine chlodzi sie do temperatury 80°C, osad odsacza sie, przemywa zimnym n-butanolem (2 x 250 ml) i suszy. Surowy produkt rozpuszcza sie \ w goracych (80°C) dwumetyloformamidzie (530 ml) i wodzie (130 ml), saczy i otrzymany przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem do objetosci okolo 300 ml, a nastepnie chlodzi sie i dodaje eter (1,8 1). Otrzyma¬ ne cialo stale odsacza sie i przemywa eterem, przy czym uzyskuje sie chlorowodorek 4-amino-2-[4-/l,4-benzo- dioksano- 2-karbonylo/piperazynylo-l] -6,7-dwumetoksychinazoliny (215 g) o temperaturze topnienia 289-290°C.Analiza (%) Znaleziono C - 56,9; H - 5,4; N-14,4 Obliczono dla C23H25N505 • HC1 C - 56,6; H - 5,4; N- 14,4 Przyklad II. 4/-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazynylo-l] -6,7,8-trójmetoksychi- nazolina. 4-amino-2-chloro-6,7,8-trójmetoksychinazoline (Ig) i N-/1,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazyne (1,168 g) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w n-butanolu (67 ml) z trójetyloamina (1,87 g) w ciagu4 119 586 24 godzin, a nastepnie dodaje sie N-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazyne (0,026 g) i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlonica zwrotna przez dalsze 30 godzin. Butanol odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela sie miedzy wodny roztwór weglanu sodu i chloroform. Polaczone wyciagi chloroformo¬ we przemywa sie woda, suszy (Na2 S04) i odparowuje pod obnizonym cisnieniem otrzymujac cialo stale (3,4 g), które rozpuszcza sie w jak najmniejszej ilosci dwumetyloformamidu, a nastepnie odstawia sie na noc w tempera¬ turze 0°C. Do roztworu dodaje sie eter i metny roztwór chlodzi sie dalej otrzymujac 4-amino-2-[4-/l?4-benzodio- ksano- 2-karbonylo/piperazynylo-l] -6,7,8-trójmetoksychinazoline (0,58 g) o temperaturze topnienia 269 - 271°C.Analiza (%) Znaleziono C - 59,9; H-5,6; N-14,1 Obliczono dla C24H27N506 C - 59,9; H - 5,7; N - 14,6 Przyklad III. 4-amino-2-[4-/l ,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazynylo-l ]- 6,7-dwu-etoksychinazo- lina. 4-amino-2-chloro-6,7-dwuetoksychinazoline (0,33 g) i N-/1,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazyne (0,32 g) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w n-butanolu (30 ml) przez noc, a nastepnie mieszanine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc rozdziela sie miedzy roztwór weglanu sodu i chloro¬ form. Polaczone wyciagi chloroformowe przemywa sie woda, suszy (Na2S04), odparowuje pod obnizonym cisnieniem, a nastepnie poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym (70 g) stosujac jako eluent chloro¬ form/metanol (0 - 5%). Podobne frakcje laczy sie, odparowuje pod obnizonym cisnieniem, a nastepnie rozpusz¬ cza sie ponownie w mieszaninie chloroform/metanol, po czym zadaje sie eterowym roztworem chlorowodoru.Roztwór ten odparowuje sie nastepnie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rekrystalizuje sie z izopropano- lu otrzymujac 2 1/2 wodzian chlorowodorku 4-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano- 2-karbonylo/piperazynylo-l j- 6,7-dwuetoksychinazoliny (0,19 g) o temperaturze topnienia 180 - 184°C (rozklad).Analiza (%) dla C2 5 H2 9 N5 05 • HC1.- 2 1 /2 H2 O Znaleziono C 53,3 H 5,6 N 12,2 Obliczono C 53,5 H6,3 N 12,5 Przyklad IV. 4-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/homopiperazynylo-l] -6,7-dwumetoksy- chinazolina, N-/1,4-benzodioksano-2-karbonylo/homopiperazyna, Tytulowy zwiazek otrzymuje sie w sposób podany w czesci A przykladu I z tym, ze zamiast piperazyny stosuje sie homopiperazyne. Próbka chlorowodorku rekrystalizowana z metanolu ma temperature topnienia 189°C.Analiza (%) Znaleziono C - 56,2; H - 6,2; N-9,3 Obliczono dlaC14H18N203 • HCl C-56,3; H-6^4; N-9,4 B. 4-amino-2-chloro-6,7-dwuetoksychinazoline (1,58 g) i N-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/homopipera- zyne (2,0 g) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w n-butanolu (114 ml) w ciagu 60 godzin. Mieszani¬ ne chlodzi sie nastepnie, a butanol usuwa sie pod obnizonym cisnieniem. Stala pozostalosc rozciera sie z ete¬ rem, rozpuszcza w goracym metanolu, saczy i chlodzi. Staly produkt odsacza sie, a nastepnie pozostaly roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i stala pozostalosc rozpuszcza sie w goracym izopropanolu, chlodzi, saczy i ponownie odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc laczy sie z oryginalnym produktem sta¬ lym, zadaje sie zimnym metanolem i rekrystalizuje z etanolem otrzymujac chlorowodorek 4-amino-2-[4-/l,4-ben- zodioksano-2-karbonylo/ homopiperazynylo-1]- 6,7-dwumetoksychinazoliny (0,57 g) o temperaturze topnienia 250-251°C.Analiza (%) Znaleziono C-57,2; H-5,4; N-13,8 Obliczono dla C24H2 7N5 05 -HCl C - 57,4; H - 5,6; N - 14,0 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-/piperazynylo-chinazoliny o wzorze 1, w którym (Rn) oznacza nizsza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa, m jest liczba 1, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, kazdy z podstawników R6 i R7 oznacza atom wodoru, R2 i R3, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorow¬ ca, nizsze grupy alkanoilowe, albo grupy o wzorze —CONR4R5 lub grupy o wzorze -S02 NR4 R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe, i ich dopuszczalnych119586 5 w farmacji addycyjnych soli kwasowych, znamienny t y m, ze chinazoline o wzorze 3, w którym (R)n ma wyzej podane znaczenie a Q oznacza latwo odszczepialna grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jodu, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotiolowa, poddaje sie reakcji z piperazyna o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R6, R7 im maja wyzej podane znaczenie, i otrzymany produkt o wzorze 1 przeksztalca sie w razie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa w reakcji z nietoksycznym kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym (R)n oznacza grupe 6,7-dwumetoksylowa, 6,7-dwuetoksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa, a 0 ma znaczenie podane w zastrz. 1, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym m, R1, R6 i R7 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, grupe o wzorze -CONH2 lub grupe o wzorze -S02N(CH3)2. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-/piperazynylo-l chinazoliny o wzorze 1, w którym (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa, m jest liczba 1, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, kazdy z podstawników R6 i R7, taki sam lub rózny oznacza grupe alkilowa. R2 i R3, takie same lub rózne, oznaczaja strony wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylowe albo grupy o wzorze -C/NR4R3 lub grupy o wzorze -S02NR4R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe, i ich dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych, zna¬ mienny tym, ze chinazoline o wzorze 3, w którym (R)n ma wyzej podane znaczenie a Q oznacza latwo odszczepialna grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jodu, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotio¬ lowa, poddaje sie reakcji z piperazyna o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R6, R7 i m, maja wyzej podane znaczenie i otrzymany produkt o wzorze 1 przeksztalca sie w razie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyj¬ na sól kwasowa w reakcji z nietoksycznym kwasem. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym (R)n oznacza grupe 6,7-dwumetoksylowa, 6,7-dwuetoksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa, a Q ma znaczenie podane w zastrz. 3, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym m, R1, R6 i R7 maja znaczenie podane w zastrz. 3, a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylowe, grupe o wzorze —CONH2 lub grupe o wzorze —S02 N(CH3)2. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-/homopiperazynylo-l/chinazoliny o wzorze 1, w którym (R)n oznacza nizsza grupe 6,7-dwualkoksylowa lub nizsza grupe 6,7,8-trójalkoksylowa, m jest liczba 2, R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, kazdy z podstawników R6 i R7, taki sam lub rózny, oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 i R3, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylo¬ we albo grupy o wzorze -CONR4R5 lub grupy o wzorze -S02NH4R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe, i ich dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych, znamienny tym, ze chinazoline o wzorze 3, w którym (R)n ma wyzej podane znaczenie aH oznacza latwo odszczepialna grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jodu, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotiolowa, poddaje sie reakcji z homopiperazyna o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, Rc i R7 maja wyzej podane znaczenie, i otrzymany produkt o wzorze 1 przeksztalca sie w razie potrzeby w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa w reakcji z nietoksycznym kwasem. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym (R)n oznacza grupe 6,7-dwuetoksylowa, 6,7-dwuetoksylowa lub 6,7,8-trójmetoksylowa a Q ma znaczenie podane w zastrz. 5, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym m, R1, R6 i R7 maja znaczenie podane w zastrz. 5 a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, nizsze grupy alkanoilowe, nizsze grupy alkoksykarbonylowe, grupe o wzorze -CONH2 lub grupe o wzorze -S02N(OH3)2. ^119 586 (R)n CHaO CH3O R: P7 R6 0^ ? kXJ3 [^mo r1 f 5 v 3 NH2 WzdM p2 R6 fOl-C R1 t)^\^ R3 NH2 mor 2 ¦hCO NH: Wzór 3 r-T RY° R2 R3 Wzór 4 ,97 R^o 7 D^ /-< R7 R v0 HUH'c|-S+oHrHW41^J R2 + HCI R mors mor 6 mor 4 Schemat 1 hQ^h + ci -f^o^^ h()yV^ + HCI mor 7 0 Wzor9 NH2 ui o or 10 mor* ~ w*r*ptf&+ HCI CHsO NH2 Wzór 11 Schemat 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL