KR830001347B1 - 4-아닐리노퀴나졸린 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

4-아닐리노퀴나졸린 유도체의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 4-아닐리노퀴나졸린 유도체 및 의약적으로 허용되는 그들의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

(식중 R¹은 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기 또는 니트로기를 나타내고, R²는 수소원자, 알킬기 및 알콕시기 또는 할로겐원자를 나타내며, R³는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다. 단, R²및 R³가 둘다 수소원자를 나타내는 경우 R¹은 6-위치에 있는 수소원자 또는 염소원자를 나타내지 아니한다.)

즉 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물에 있어서 R²및 R³가 수소원자를 나타내고 R¹이 6-위치에 있는 수소 또는 염소원자를 나타내는 화합물을 제외하고는 신규한 화합물로서 진통 및 항염증작용을 갖고 있음을 알게 됐다.

진통 및 항염증제는 아스피린, 파라세타몰 등으로 치료되는 약한통증으로부터 모르핀 또는 펜타조신과 같은 마취 진정에 의하여 치료되는 강한 통증까지의 모든 정도의 고통을 치료하는데 광범위하게 사용된다.

그러나 이러한 공지화합물들은 부작용을 나타내는바, 예를 들면 현기증, 어지러운 증상, 멀미에 사용하는 아스피린의 경우에 나타나는 위자극에서부터 마약성 진통제의 경우에 나타나는 종속증을 나타내는 경우가 있다.

이러한 부작용의 빈도와 강도는 사람에 따라 다르지만 기존 진통제를 투여하기 곤란한 사람에게 투여할수 있는 새로운 진통제를 개발한 필요성이 요구되고 있다.

본 발명자들은 4-아닐리노퀴나졸린유도체들이 아스피린에 필적하거나 그보다 나은 진통 및 항염증작용을 갖고 있다는 놀라운 사실을 알게 됐다.

비록 4-아닐리노퀴나졸린과 4-아닐리노-6-클로로 퀴나졸린을 포함하는 아미노퀴나졸린류가 알려졌으나 [예를 들면 J.Org. Chem. 41,2646(1976) 및 미국특허 제3,985,749호 참조] 이들은 포자충증의 치료에 사용되었을뿐 진통 및 항염증작용을 갖고 있다는데 대하여는 알려지지 않았다.

본 발명의 목적은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 진통 및 항염증제로 유용한 신규의 4-아닐리노퀴나졸린 유도체를 제조하는 새로운 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 의하여 제조되는 4-아닐리노퀴나졸린유도체를 명명함에 있어서 링에서의 위치를 나타내는 숫자표시는 다음과 같이 하였다.

본 발명을 구체적으로 설명하면 본 발명의 일반식(Ⅱ)로 표시되는 할로퀴나졸린유도체를 아닐린 또는 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 아닐린유도체와 함께 가열하는 방법으로 구성된다.

(상기 일반식에서 R¹은 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기 또는 니트로기를 나타내고, R²는 수소원자,알킬기, 알콕시기 또는 할로겐원자를 나타내며, R³는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고 X는 할로겐원자를 나타낸다.)

본 발명의 방법은 용매의 존재하에서 실시하는 것이 좋은바, 반응에 역효과를 나타내지 않은한 용매의 종류는 한정되지 않는다. 적당한 용매로는 메타놀 또는 에타놀 같은 알콜류,페트라하이드로 푸란 또는 디옥산같은 에텔류, 벤젠 또는 톨루엔 같은 방향족 탄화수소류 및 2,4-디클로로 벤젠과 같은 할로겐화된 방향족 탄화수소 등이 있다.

아닐린 또는 아닐린유도체(Ⅲ)에 대한 알로퀴나졸린 유도체(Ⅱ)의 사용비율은 정하여진 것이 아니고 경제적인 측면에 의하여 두반응물질을 같은 몰비로 사용하는 것이 좋다. 반응은 발열반응이므로 반응온도를 특정온도로 한정시킬 수 없지만 사용하는 용매의 비점까지 반응 혼합물을 가열하는 것이 편리하다. 반응은 염산 또는 황산같은 무기산을 촉매로 사용하므로서 반응을 촉진시킬 수 있다.

반응 물질의 혼합은 특정한 순서에 따르지 않아도 되는바, 예를 들면 할로퀴나졸린유도체(Ⅱ)를 적량의 아닐닐 또는 아닐린 유도체(Ⅲ)와 혼합한 후 용매를 가하고 가열할 수도 있고, 아닐린 또는 아닐린유도체(Ⅲ)를 적량의 할로퀴나졸린유도체(Ⅱ)가 함유된 용액에 첨가한 후 가열할 수도 있다. 반응에 요구되는 시간은 반응 물질, 반응온도 및 기타의 반응조건에 따라 좌우되지만 일반적으로 5분 내지 5시간동안 반응시킨다.

반응이 전술한 조건하에 진행되면 일반식(Ⅰ)의 화합물은 할로겐화수소산이 결합된 산부가염의 형태로 얻어지는 것이 보통이지만 아닐린유도체(Ⅲ)를 몰비로 계산하여 할로퀴나졸린 유도체(Ⅱ)보다 많이 사용한 경우에는 아닐린유도체(Ⅲ)의 일부가 산결합제로 작용하게 되므로 일반식(Ⅰ)의 화합물이 유리염기로 얻어질 수도 있다.

그러나 일반식(Ⅰ)의 화합물을 유리염기로 얻는 가장 좋은 방법은 산결합제로 사용되는 염기(예를 들면 트리에틸아민)의 존재하에 반응을 진행시키는 것이다. 이 경우 적당한 반응 공정은 할로퀴나졸린 유도체(Ⅱ)를 물불용성 유기용매(예를 들면 벤젠, 톨루엔 또는 2,4-디클로로벤젠)에 용해시키고 생성한 용액에 필요량(특히 같은몰)의 아닐린 또는 아닐린유도체(Ⅲ)와 1.2배에 해당하는 몰량의 산결합제를 첨가한 후 생성한 반응 혼합물을 3 내지 5시간 동안 사용한 용매의 비점으로 가열하는 것이다.

반응이 완결된 후에는 통상적인 방법에 의하여 반응혼합물로부터 요구하는 화합물을 회수한다. 예를 들면 반응혼합물로부터 용매를 증류 제거하고 잔류물을 물에 투입하거나 불활성용매에 투입하여 화합물을 여과분리한 다음 적당한 유기용매에서 생성물을 재결정하는 방법을 이용할 수 있다. 산결합제와 물불용성 유기용매 속에서 반응을 진행시키므로서 요구하는 화합물을 유리염기 형태로 얻는 경우에는 반응혼합물을 물에 투입하고 유기층을 분리시켜 건조한 후 감압하에 유기층으로부터 용매를 증류시킨 후 적당한 유기용매에서 요구하는 화합물을 재결정시키는 것이다.

요구하는 화합물을 할로겐화수소산의 형태로 제조하여 유리염기형태로 전환시킬 필요가 있을 경우에는 생성된 염을 묽은 알카리용액(예를 들면 수산화나트륨이나 수산화칼륨용액)으로 처리하고 침전된 생성물을 여과하여 회수한 후 수세하고 적당한 유기 용매에서 재결정시킨다. 이 방법은 최초의 반응혼합물로부터 할로겐화수소산염을 분리하기전이나 분리한 후에 실시할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물을 유리염기의 형태로 얻고 이를 의약적으로 허용되는 산부가염의 형태로 전환시키고저할 때는 통상적인 방법에 의하여 산부가염으로 전환시킨다.적당한 염은 염산염, 취화수소산염 또는 옥소화수소산염 같은 무기산의 산부가염이나 수소, 말레인산, 후말산, 주석산 또는구연산 등의 유기산의 산부가염을 포함한다.

본 발명에 의하여 제조되는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 R¹은 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기 또는 니트로기를 나타내는바, R¹이 할로겐원자를 나타내는 경우에는 불소, 염소 또는 브롬원자를 나타내는 것이 좋다.

R²가 알킬기인 경우에는 저급 알킬기 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 또는 이소부틸기와 같은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타내는 것이 좋고 R²가 알콕시기인 경우에는 저급알콜시기 특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 또는 이소부톡시기와 같은 1내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알콕시기를 나타내는 것이 좋으며 R²가 할로겐원자를 나타내는 경우에는 불소,염소 또는 브롬원자가 좋다.

그리고 R³가 알킬기를 나타내는 경우에는 저급알킬기 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸기와 같은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기가 좋다.

R³가 수소원자를 나타내는 본 발명의 화합물 중에서는 일반식(Ⅰa)의 화합물과 의약적으로 허용되는 그 산부가염이 특히 유용하다.

(상기 일반식에서 R^1a는 수소 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R²는 전술한 의미를 갖는다. 단, R²가 수소인 경우 R^1a는 6-위치의 염소원자를 나타내지 아니한다.)

이러한 종류에 속하는 적당한 화합물로는 R^1a가 7-위치에 있는 할로겐원자를 나타내거나 7-또는 8-위치에 있는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R²는 전술한 바와 같은 의미를 갖는 화합물이 있는바, 특히 대표적인 화합물로는 R^1a가 7-위치에 있는 염소원자를 나타내거나, 7-또는 8-위치에 있는 트리플루오로메틸기를 나타내고, R²가 수소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 염소원자인 화합물이 있다.

R³가 알킬기를 나타내는 화합물 중에는다음과 같은 화합물이 좋다.

R¹은 7-또는 8-위치에 있는 수소원자, 염소원자, 트리플루오로메틸기 또는 니트로기를 나타내고, R²는 4'-위치에 있는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기 또는 염소원자를 나타내며, R³는 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 화합물이다.

본 발명에 의하여 제조되는 화합물들로는 다음과 같은 화합물을 예로 들 수있는바, 각 화합물 앞에 있는 번호는 차후의 설명에서 인용하기 위하여 부착한 것이다.

1. 4-아닐리노-5-클로로퀴나졸린

2. 4-아닐리노-5-클로로퀴나졸린 염산염

3. 6-클로로-4-(3'-메틸아닐리노) 퀴나졸린

4. 6-클로로-4-(3'-메틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

5. 4-아닐리노-7-클로로퀴나졸린

6. 4-아닐리노-7-클로로퀴나졸린염산염

7. 7-클로로-4-(4'-메틸아닐리노) 퀴나졸린

8. 7-클로로-4-(4'-메틸아닐리노) 퀴나졸린염산염

9. 7-클로로-4-(4'-메틸시아닐리노) 퀴나졸린

10. 7-클로로-4-(4'-메틸아닐리노) 퀴나졸린염산염

11. 7-클로로-4-(2'-클로로아닐리노) 퀴나졸린

12. 7-클로로-4-(2'-클로로아닐리노) 퀴나졸린염산염

13. 4-아닐리노-8-클로로퀴나졸린

14. 4-아닐리노-8-클로로퀴나졸린염산염

15. 4-아닐리노-7-플로오로퀴나졸린

16. 4-아닐리노-7-플루오로퀴나졸린 염산염

17. 4-아닐리노-7-트리플루오로메틸퀴나졸린

18. 4-아닐리노-7-트리플루오로메틸퀴나졸린 염산염

19. 4-아닐리노-8-트리플루오로메틸퀴나졸린

20. 4-아닐리노-8-트리플루오로메틸퀴나졸린 염산염

21. 6-클로로-4-(4'-클로로아닐리노) 퀴나졸린

22. 6-클로로-4-(4'-클로로아닐리노) 퀴나졸린 염산염

23. 6-클로로-4-(4'-메틸아닐리노) 퀴나졸린

24. 6-클로로-4-(4'-메틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

25. 5-클로로-4-(3'-클로로아닐리노) 퀴나졸린

26. 5-클로로-4-(3'-클로로아닐리노) 퀴나졸린 염산염

27. 6-클로로-4-(2'-클로로아닐리노) 퀴나졸린

28. 6-클로로-4-(2'-클로로아닐리노) 퀴나졸린 염산염

29. 4-(4'-브로모아닐리노)-6-클로로퀴나졸린

30. 4-(4'-브로모아닐리노)-6-클로로퀴나졸린 염산염

31. 6-클로로-4-(2'-메톡시아닐리노) 퀴나졸린

32. 6-클로로-4-(2'-메톡시아닐리노) 퀴나졸린 염산염

33. 7-클로로-4-(4'-클로로아닐리노) 퀴나졸린

34. 7-클로로-4-(4'-클로로아닐리노) 퀴나졸린 염산염

35. 7-클로로-4-(2'-메틸아닐리노) 퀴나졸린

36. 7-클로로-4-(2'-메틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

37. 6-클로로-4-(2'-메틸아닐리노) 퀴나졸린

38. 6-클로로-4-(2'-메틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

39. 7-클로로-4-(3'-클로로아닐리노) 퀴나졸린

40. 7-클로로-4-(3'-클로로아닐리노) 퀴나졸린 염산염

41. 7-클로로-4-(3'-메틸아닐리노) 퀴나졸린

42. 7-클로로-4-(3'-메틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

43. 7-클로로-4-(4'-에틸아닐리노) 퀴나졸린

44. 7-클로로-4-(4'-에틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

45. 4-(4'-n-부틸아닐리노)-7-클로로퀴나졸린

46. 4-(4'-n-부틸아닐리노)-7-클로로퀴나졸린 염산염

47. 7-클로로-4-(4'-에톡시아닐리노) 퀴나졸린

48. 7-클로로-4-(4'-에톡시아닐리노) 퀴나졸린 염산염

49. 8-클로로-4-(3'-클로로아닐리노) 퀴나졸린

50. 8-클로로-4-(3'-클로로아닐리노) 퀴나졸린 염산염

51. 4-(4'-메톡시아닐리노)-7-트리플루오로메틸퀴나졸린

52. 4-(4'-메톡시아닐리노)-7-트리플루오로메틸퀴나졸린 염산염

53. 4-(N-메틸아닐리노) 퀴나졸린

54. 4-(N-메틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

55. 7-클로로-4-(N-메틸아닐리노) 퀴나졸린

56. 7-클로로-4-(N-메틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

57. 7-클로로-4-(N-에틸아닐리노) 퀴나졸린

58. 7-클로로-4-(N-에틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

59. 7-클로로-4-(N-메틸-4'-메틸아닐리노) 퀴나졸린

60. 7-클로로-4-(N-메틸-4'-메틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

61. 7-클로로-4-(4'-에틸-N-메틸아닐리노) 퀴나졸린

62. 7-클로로-4-(4'-틸메-N-메틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

63. 7-클로로-4-(4'-메톡시-N-메틸아닐리노) 퀴나졸린

64. 7-클로로-4-(4'-메톡시-N-메틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

65. 7-클로로-4-(4'-에톡시-N-메틸아닐리노) 퀴나졸린

66. 7-클로로-4-(4'-에톡시-N-메틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

67. 7-클로로-4-(4'-클로로-N-메틸아닐리노) 퀴나졸린

68. 7-클로로-4-(4'-클로로-N-메틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

69. 7-클로로-4-(4'-클로로-N-에틸아닐리노) 퀴나졸린

70. 7-클로로-4-(4'-클로로-N-에틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

71. 8-클로로-4-(N-메틸아닐리노) 퀴나졸린

72. 8-클로로-4-(N-메틸아닐리노) 퀴나졸린 염산염

73. 4-(N-메틸아닐리노)-7-트리플루오로메틸퀴나졸린

74. 4-(N-메틸아닐리노)-7-트리플루오로메틸퀴나졸린 염산염

75. 4-(4'-메톡시-N-메틸아닐리노)-7-트리플루오로메틸퀴나졸린

76. 4-(4'-메톡시-N-메틸아닐리노)-7-트리플루오로메틸퀴나졸린 염산염

77. 4-(N-메틸아닐리노)-8-트리플루오로메틸퀴나졸린

78. 4-(N-메틸아닐리노)-8-트리플루오로메틸퀴나졸린 염산염

79. 4-(N-메틸아닐리노)-7-니트로퀴나졸린

80. 4-(N-메틸아닐리노)-7-니트로퀴나졸린 염산염

전술한 화합물 중에서도 5,17,55 및 73번 화합물과 그들의 염산염인 6,18,56 및 74번 화합물이 더 유용한 화합물임을 알게 됐고, 특히 5번 화합물과 그 산부가염인 6번 화합물이 가장 우수한 효과를 갖고 있음을 알게됐다.

본 발명의 방법에 의하여 제조된 화합물의 진통 및 항염증 작용에 대한 실험 결과를 다음에 기재한다.

[진통 작용에 대한 실험]

이 실험은 드페누[J. pharm. pharmac., 18, 135(1966)]와 블레인[J. pharm. pharmac., 19, 367(1967)]에 의하여 발표된 방법을 일부 개선한 실험방법으로 실시하였다.

실험용 동물로는 체중 350g 내지 400g의 하트레게몰모트 암놈 5 내지 10마리를 1군으로 하여 사용하였다. 실험용 동물에 펜토바비탈 20mg/kg을 복강내 주입하여 마취시킨 상태에서 경동맥속으로 칸뉼라를 통하여 주입시킨 다음 실험을 시작하기 최소한 43시간 전에 몰모트를 마취에서 회복시킨다.

다음의 표 1에 기재된 화합물들을 경구투여하되 투여하기 직전과 투여하고 15분, 30분, 60분, 90분, 및 120분 경과된 후에 각각 캔뉼라를 통하여 브래디키닌 0.5μg을 경구 투여하고 미리 회전 또는 앞다리의 뒤틀림을 신경감응신호로 측정하였다. 실험용 화합물들은 각종 용량으로 투여하고 억제율을 측정하였다.

[항염증작용에 대한 실험]

체중 150g 전후의 위스타-이마미치계의 숫쥐 5마리를 1군으로 하여 실험하였다. 표 1에 기재된 각 화합물을 경구 투입하고 30분후 카라기닌 1% 현탁액 0.05ml을 오른쪽 뒷다리의 발바닥에 피하 주사하고 부종을 일으켰다. 카라기닌을 주사하기 전과 주사한 3시간 후에 발의 체적을 윈더 등의 방법[Arch. Int. pharmcodyn., 112, 174(1957)]에 의하여 측정하였다. 주사전후에 측정된 발의 체적 차이를 부종강도로 하였다. 억제율은 약물을 투여하지 아니한 대조군에 대한 약물 투여군의 부종 강도 비율로서 구하였다.

상기 두 실험에서 ID₅₀은 위 실험에서 얻은 억제율을 기초로하여 리치필드 및 윌콕슨법[J. pharmacol. Exptl. Therap. 96,99(1949)]에 의하여 산출하였다.

실험 결과를 표 1에 기재하는 바, 본 발명의 화합물은 화합물 번호로 표시하였다.

[표 1]

위 실험결과에 의하면 본 발명의 화합물은 아스피린이나 메페나믹산보다 진통 및 항염증 작용이 우수함을 알 수 있다.

본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 형태로 경구 투여할 수 있고 좌제로서 장투여할 수도 있다. 그 사용량은 환자의 증상, 연령 및 체중에 따라 달라지지만, 통상적으로는 성인에 대하여 매일 50 내지 2000mg을 일회에 복용하거나 수회에 나누어 복용할 수 있다.

[실시예 1]

4-아닐리노-5-클로로퀴나졸린 염산염(화합물 2)

4,5-디클로로퀴나졸린 3.0g과 아닐닌 1.4g을 에타놀 20ml에 용해시킨 용액을 가열한다. 격렬한 반응이 일어나고 반응혼합물이 고체화된다. 냉각시킨 후 고체생성물을 수집하여 에타놀에서 재결정시키면 요구하는 화합물(2) 1.8g(수율 45%)이 263-267℃(분해)의 융점을 갖는 담화색분말형태로 얻어진다.

원소 분석치 C₁₄H₁₁N₃Cl₂로 계산함.

계산치 : C, 57.55% ; H, 3.80% ; N, 14.38%

실측치 : C, 57.70% ; H, 4.15% ; N, 14.25%

[실시예 2]

6-클로로-4-(3'-메틸아닐리노) 퀴나졸린염산염(화합물 4)

4,6-디클로로퀴나졸린 4.0g을 디옥산 50ml에 용해시키고 m-톨루이딘 2.0g을 가한 다음 반응혼합물을 100℃에서 3시간동안 환류 가열한다. 반응이 완결된 후 침전된 생성물을 여과하고 에타놀에서 재결정하여 요구하는 화합물(4) 3.7g(수율 60%)을 251-254℃(분해)의 융점을 갖는 담황색 침상 결정형태로 얻는다.

원소 분석치 C₁₅H₁₃N₃Cl₂로 계산함.

계산치 : C, 59.01% ; H, 4.26% ; N, 13.77%

실측치 : C, 58.70% ; H, 4.20% ; N, 13.40%

[실시예 3-5]

실시예 1 및 실시예 2에 기재된 방법으로 표 2에 기재된 화합물을 제조하였다.

[표 2]

[실시예 6]

4-아닐리노-7-클로로퀴나졸린(화합물 5)

4,7-디클로로퀴나졸린 8.0g을 벤젠 250ml에 용해시키고 아닐린 4.0g과 트리에틸아민 4.8g을 첨가한다음 교반하면서 5시간동안 환류 가열한다. 반응이 완결된 후 반응혼합물에 물 200ml을 가하고 반응혼합물을 흔든 다음 벤젠층을 분리하고 무수황산나트륨위에서 건조한다. 벤젠을 증류 제거하고 생성한 결정을 에틸아세이트에서 재결정화하여 요구하는 화합물(5) 8.5g(수율 83%)을 215-217℃의 융점을 갖는 무색 과립 형태로 얻는다.

원소 분석치 C₁₄H₁₀N₃Cl로 계산함.

계산치 : C, 65.76% ; H, 3.94% ; N, 16.43%

실측치 : C, 65.81% ; H, 3.61% ; N, 16.29%

[실시예 7-12]

실시예 6에 기재한 방법에 의하여 표 3에 기재된 화합물을 제조하였다.

[표 3]

[실시예 13]

4-아닐리노-8-클로로퀴나졸린(화합물 13)

4,8-디클로로퀴나졸린 3.0g과 아닐린 1.9의 혼합물에 에타놀 15ml을 가하고 가열한다. 반응물질들은 용해되는 즉시 고체화되는 바, 반응혼합물을 냉각시킨 후 석출된 침전물을 여과하고 에타놀로 세척한 후 에타놀에서 재결정시켜 206℃(분해)의 융점을 갖는 목적하는 화합물 1.9g(수율 48%)을 무색 침상 결정으로 얻는다.

원소 분석치 C₁₄H₁₀N₃Cl.O.5H₂O로 계산함.

계산치 : C, 63.52% ; H, 4.19% ; N, 15.87%

실측치 : C, 63.50% ; H, 4.30% ; N, 15.45%

[실시예 14-22]

실시예 13에 의한 방법으로 표 4에 기재된 화합물들을 제조한다.

[표 4]

[실시예 23]

4-아닐리노-7-트리플루오로메틸퀴나졸린(화합물 17)

4-클로로-7-트리플루오로메틸퀴나졸린 2.5g을 에타놀 10ml에 용해시키고 생성한 용액에 아닐린 1.0g을 가하면 반응이 격렬하게 일어난 후 반응혼합물이 고화된다.

냉각시킨 후 석출된 생성물을 수집하여 에타놀로 세척하고 분쇄시킨 후 묽은 수사화나트륨용액에 가한다. 불용성 부분을 여과하고 에타놀에서 재결정화시켜 230-232℃의 융점을 갖는 목적 화합물 1.7g(수율 60%)을 무색 판상체로서 얻는다.

원소 분석치 C₁₅H₁₀N₃F₃에 대한 계산임

계산치 : C, 62.28% ; H, 3.48% ; N, 14.53%

실측치 : C, 62.50% ; H, 3.50% ; N, 14.50%

[실시예 24]

7-클로로-4-(4'-메톡시아닐린) 퀴나졸린(화합물 9)

4,7-디클로로퀴나졸린 4.8g과 P-아니시딘 3.0g의 혼합물에 에타놀 5ml을 가하고 가열한다. 반응혼합물이 용해되고 이어서 고체화되면 냉각시킨 후 침전물을 수집하여 에타놀, 묽은 수산화나트륨 및 물의 순서로 세척한다. 생성한 결정을 에타놀에서 재결정화하여 4.0g(수율 51%)의 목적하는 화합물(9)을 융점 177-179℃의 담황색 판상결정으로서 얻는다.

원소 분석치 C₁₅H₁₂ON₃Cl·C₂H₅OH에 대한

계산치 : C, 61.54 ; H, 5.47 ; N, 12.66

실측치 : C, 61.30 ; H, 5.50 ; N, 12.50

[실시예 25]

7-클로로-4-(4'-메톡시아니닐리노) 퀴나졸린염산염(화합물 10)

4,7-디클로로퀴나졸린 4.8g과 p-아니시딘 3.0g을 에타놀 5ml에 가하고 반응혼합물을 가열한다. 고체반응물질이 용해되고 이어서 고체화된 후 냉각시키고 생성된 고체반응생성물을 수집하여 에타놀로 세척한다.

생성물을 에타놀에서 재결정화하여 2.0g(수율 62%)의 요구하는 화합물(10)을 276-279℃(분해)의 융점을 갖는 담황색 분말 형태로 얻는다.

원소 분석치 : C₁₅H₁₃ON₃Cl₂에 대한

계산치 : C, 55.91 ; H, 4.07 ; N, 13.04

실측치 : C, 55.50 ; H, 4.00 ; N, 12.80

[실시예 26]

4-(4'-메톡시아닐리노)-7-트리플루오로메틸퀴나졸린(화합물 51)

4-클로로-7-트리플루오로메틸퀴나졸린 2.3g과 p-아니시딘 1.4g을 에타놀 5ml 에 가한다. 반응 혼합물을 가열하여 고체물질 용해시키면 즉시 고체화가 일어난다. 생성물을 냉각하고 결정을 여과 회수하여 에타놀, 묽은 수산화나트륨 및 물의 순서로 세척하고 생성된 결정을 에타놀에서 재결정화하여 2.5g(수율 78%)의 요구하는 화합물(51)을 190-194℃의 융점을 갖는무색침상결정형태로 얻는다.

원소 분석치 C₁₆H₁₂ON₃F₃에 대한

계산치 : C, 60.18 ; H, 3.76 ; N, 13.16

실측치 : C, 59.80 ; H, 3.80 ; N, 12.80

[실시예 27]

7-클로로-4-(N-메틸아닐리노) 퀴나졸린염화염(화합물 56)

4,7-디클로로퀴나졸린 3.0g과 N-메틸아닐린 1.7g을 에타놀 10ml에 용해시키고 10분간 가열한다. 반응이 완결된 후 에타놀을 증류 제거하고 생성한 결정을 소량의 에타놀에서 재결정화하여 2.4g(수율 46%)의 요구하는 화합물(56)을 230-233℃(분해)의 융점을 갖는 담황색 과립형태로 얻는다.

원소 분석치 C₁₅H₁₃N₃Cl₂에 대한

계산치 : C, 59.01 ; H, 4.26 ; N, 13.77

실측치 : C, 58.95 ; H, 4.20 ; N, 13.80

[실시예 28]

7-클로로-4-(N-에틸아닐리노) 퀴나졸린염산염(화합물 58)

4,7-디클로로퀴나졸린 3.0g과 N-에틸아닐린 2.0g의 혼합물을 에타놀 10ml에 용해시키고 5분간 가열한다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 냉각하면 결정이 분리된다. 결정을 여과 분리하고 소량의 에타놀에서 재결정화하여 2.0g(수율 47%)의 요구하는 화합물(58)을 222-226℃(분해)의 융점을 갖는 담황색 침상결정형태로 얻는다.

원소 분석치 C₁₆H₁₅N₃Cl₂에 대한

계산치 : C, 60.18 ; H, 4.07 ; N, 13.16

실측치 : C, 60.00 ; H, 4.85 ; N, 13.10

[실시예 29 및 30]

실시예 27 및 28에 의한 방법으로 표 5에 기재된 화합물을 제조한다.

[표 5]

[실시예 31]

4-(N-메틸아닐리노)-7-트리플루오로메틸퀴나졸린(화합물 73)

4-클로로-7-트리플루오로메틸퀴나졸린 2.5g과 N-메틸아닐린 1.2g을 에타놀 5ml에 가하고 반응혼합물을 균질의 용액으로 될 때까지 가열한다.

반응이 완결되면 에타놀을 증류 제거하고 잔류 결정을 에타놀과 물의 9 : 1 용량비로 된 혼합액에서 재결정화하여 1.4g(수율 46%)의 요구하는 화합물(3)을 135-137℃의 융점을 갖는 무색 과립형태로 얻는다.

원소 분석치 C₁₆H₁₂N₃F₃에 대한

계산치 : C, 63.36 ; H, 3.96 ; N, 13.86

실측치 : C, 63.25 ; H, 4.00 ; N, 14.05

[실시예 32]

7-클로로-4-(4'-클로로-N-메틸아닐리노) 퀴나졸린(화합물 67)

4,7-디클로로퀴나졸린 2.5g과 p-클로로-N-메틸아닐린 2.2g을 에타놀 10ml에 가하고 가열한다. 반응혼합물은 균질의 용액으로 됨과 동시에 고체화한다. 냉각시킨 후생성된 결정을 수집하여 에타놀에서 재결정화하고 요구하는 화합물(67)을 그의 염산염(68)을 그의 염산염(68)의 형태로 얻는다. 염산염의 결정을 분해하고 묽은 수산화나트륨요액에 저으면서 첨가하여 유리염기를 침전시킨다. 침전물을 여과 회수하여 수세하고 에타놀에서 재결정화하여 2.4g(수율 65%)의 요구하는 화합물(67)을 129-131℃의 융점을 갖는 무색판상결정 형태로 얻는다.

원소 분석치 C₁₅H₁₁N₃Cl₂에 대한

계산치 : C, 59.40 ; H, 3.63 ; N, 13.86

실측치 : C, 59.10 ; H, 4.00 ; N, 13.86

[실시예 33-40]

실시예 31 및 32의 방법에 의하여 표 6에 기재된 화합물들을 제조한다.

[표 6]

Claims (1)

1. 일반식(Ⅱ)의 할로퀴나졸린 유도체를 일반식(Ⅲ)의 아닐린 또는 그유도체와 함께 가열하여 일반식(Ⅰ )의 화합물 및 그 산부가염을 제조하는 4-아닐리노퀴나졸린유도체 제조방법.

   

   (상기 일반식에서 R¹는수소원자,할로겐원자, 트리플루오로메틸기 또는 니트로기를 나타내고, R²는수소원자, 알킬기, 알콜시기 또는 할로겐원자를 나타내며, R³는 수소원자또는 알킬기를 나타낸다. 단, R²와 R³가 둘다 수소원자를 나타내는 경우 R¹은 6-위치에 있는 수소 또는 염소원자를 나타내지 아니한다.)

   

   (식중 R¹은 전술한 의미를 갖고, X는 할로겐원자를 나타낸다.)

   

   (식중 R²및 R³는 전술한 의미를 갖는다.)