Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N7metoksymetylofurylometylo/-6,7-benzomor- fanów i-morfinanów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R* stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru lub rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa (w benzomorfanie), albo R1 i R2 razem tworza lancuch 1,4-butylenu a R3 oznacza atom wodoru (w morfinanie), R4 oznacza rodnik metoksymetylofurylowy o czastkowym wzorze 4 lub 5, a R5 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub acetylowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Korzystnymi sa zwiazki o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru a rodniki R1—R4 maja wyzej podane znaczenie. W henzomorfanach grupy R1 i R2, jezeli oznaczaja one grupy alkilowe, zajmuja polozenia- —cis; a zatem sa to a-benzomorfany.Zwiazki o wzorze 1 wystepuja w postaciach stereoizomerycznych. Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zarówno racematów jak i optycznie czynnych enancjomerów, korzystnie (—) odmian zwiazku o wzorze 1.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze norbenzomorfan lub normorfinan o ogólnym wzorze 2, w którym R1 -R3 i R5 maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe dajaca sie odszczepic nukleofilowo, zwlaszcza chlor, brom lub jod, grupe arylosulfonyloksylowa, aralkilosulfonyloksylowa, alkiJosulfonyloksylowa lub grupe trójalkiloamoniowa.Stosuje sie teoretycznie obliczona ilosc lub nadmiar srodka alkilujacego o wzorze 3 a reakcje prowadzi sie skutecznie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak trójetyloamina, dwucykloheksyloamina, weglan sodowy lub potasowy, tlenek wapnia lub korzystnie wodoroweglan sodowy. Korzystne jest prowadzenie reakcji w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak chloroform, chlorek metylenu, benzen, aceton, dioksan, czterowodorofuran lub dwumetyloformamid. Korzystnie stosuje sie jako rozpuszczalnik mieszanine czterowodo- rofuranu i dwumetyloformamidu. Reakcje mozna prowadzic w szerokim przedziale temperaturowym. Korzystnie utrzymuje sie temperature od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.2 92086 Przewazajaca czesc substratów, stosowanych w wyzej omówionym sposobie, jest znana. I tak np. wielokro¬ tnie opisano w literaturze nor-zwiazki o ogólnym wzorze 2.Niezbedne do alkilowania srodki alkilujace o ogólnym wzorze 3 sa nowe. Mozna je wytwarzac np. w sposób omówiony nizej. Jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 2-metylo-3-etoksykarbonylofuran o wzorze 6, opisany w Organie Synthesis, Collectiv Volume IV, na stronie 649 i prowadzi wedlug schematu przedstawionego na rysunku reakq"e kilkuetapowej syntezy 2-metoksymetylo-3-chlorometylofuranu o wzorze 3a, przy czym w sche¬ macie podany skrót NBS oznacza N-bromosukcynimid, a produkty w poszczególnych etapach otrzymuje sie z wydajnoscia podana w tablicyI. , Tablical * Zwiazek o wzorze ¦ " 7 - 7 \ 8 r *** 9 "Z'::L^6J 3a Wydajnosc (%) 80 85 90 75 59 Temperatura topnienia (°C) 80-83° Temperatura wrzenia (°C) pod cisnieniem (mm Hg) 94-06°/Q.3 mm Hg 106-109°/14 mm Hg 122-124°/14mmHg 96-103°/14 mm Hg Stosujac jako substrat 2-etoksykarbonylo-3-metylofuran o wzorze 11, którego wytwarzanie opisano w J.Amer. Chem. Soc. 82, 1433 (1950) i postepujac analogicznie jak podano w schemacie przedstawionym na ry¬ sunku, otrzymuje sie odpowiedni 2-chlorometylo-3-metoksymetylofuran.Odpowiednie zwiazki chlorometylowe mozna na drodze reakcji Finkelstein'a przeksztalcic w odpowiednie zwiazki bromometylowe. Na drodze reakcji zwiazków chlorowcometylowych z solami kwasów sulfonowych sa dostepne odpowiednie estry kwasu sulfonowego. Nadto mozna na drodze reakcji zwiazków chlorowcometylo¬ wych z trzeciorzedowymi aminami wytwarzac odpowiednie czwartorzedowe sole amoniowe.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa zasadami i moga byc w znany sposób przeksztalcane w ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. W celu otrzymania soli odpowiednimi kwasami sa np. kwasy mineralne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy albo kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, propionowy, maslowy, walerianowy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, furmarowy, mlekowy, pirogronowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy, p-amir nohenzoesowy, ftalowy, cynamonowy, askorbinowy, nadto 8-chloroteofilina, kwas metanosulfonowy, etanofo- sfonowy itp.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wywieraja terapeutycznie pozyteczne oddzialywanie na centralny uklad nerwowy. Nowe zwiazki stanowia silne srodki przeciwbólowe, a ich wiekszosc w rozmaitych testach farmakologicznych (test Haffner'a, test Hot-plate, test Writhing'a na myszach) osiaga lub nawet przewyzsza moc dzialania morfiny. Od morfiny róznia sie one jednak nie dawaniem typowego obrazu dzialania morfiny (takiego jak morfinowy objaw ogonowy wedlug Straube'go, ruch manezowy u myszy). Brak tych ubocznych dzialan morfinowych pozwala równiez wnioskowac o braku innych niepozadanych dzialan wlasciwych morfinie, takich jak wywolywanie nalogu narkotycznego u ludzi. Zaleznosc miedzy ogonowym objawem wedlug Straube'go u myszy a potencjalem nalogu jest opisana w literaturze, np. przez I.Schemano i H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analogesic Agents; Toxicol. Appl. Pharmacol. 6, 334-339. fi964).Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami moga byc podawane dojelitowo i pozajelitowe Dawkowanie w podawaniu dojelitowym i pozajelitowym wynosi okolo 10-300 mg, korzystnie 25—75 mg. Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami mozna mieszac z innymi srodkami usmierzajacymi lub z substanqami czynnymi innego rodzaju, takimi jak srodki kojace, uspokajajace lub nasenne. Odpowiednimi postaciami preparatów farmaceutycznych sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, zawiesiny, zasypki i emulsje, przy czym do ich sporzadzania mozna stosowac znane farmaceutyczne substancje pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace, smarujace lub substanqe umozliwiajace osiagniecie zdeponowanego dzialania. Otrzymywanie tego rodzaju postaci preparatów farmaceutycznych naste¬ puje w znany sposób wedlug znanych metod sporzadzania.92 086 3 Tabletki moga skladac sie z kilku warstw. Odpowiednio mozna tez sporzadzac drazetki powlekajace, wytworzone analogicznie jak tabletki, rdzenie drazetek znanymi srodkami stosowanymi w otoczkach drazetek, takimi jak poliwinylopirolidon, szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier.W celu osiagniecia efektu zdeponowanego dzialania albo w celu unikniecia niezgodnosci skladników moze rdzen skladac sie równiez z kilku warstw. Podobnie do tego i otoczki drazetek w celu osiagniecia efektu zdeponowanego dzialania moga byc zbudowane z kilku warstw, przy czym mozna stosowac substanqe pomocnicze wspomniane przy omawianiu tabletek.Syropy zawierajace substancje czynna, wytworzona sposobem wedlug wynalazku, lub kompozyq'e substanqi czynnych, moga dodatkowo zawierac jeszcze srodki slodzace, takie jak sacharyna, cyklamat, gliceryna lub cukier oraz srodki polepszajace smak, takie jak substancje aromatyzujace, np. wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Nadto moga one zawierac substancje ulatwiajace sporzadzanie zawiesin lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, dalej srodki zwilzajace, np. produkty kondensacji wyzszych alkoholi alifatycznych z tlenkiem etylenu, lub srodki zabezpieczajace, takie jak p-hydroksybenzoesany.Roztwory do wstrzykiwan sporzadza sie w znany sposób, np. dodajac srodki konserwujaco, takie jak p-hydroksybenzoesany, albo stabilizatory, takie jak kompleksony (zwiazki organiczne tworzace z jonami metali zwiazki zespolone), i napelnia sie nimi flakony do wstrzykiwan lub ampulki.Kapsulki zawierajace substanqe czynne lub kompozyqe substancji czynnych mozna sporzadzic'w ten sposób, ze substanqe czynna miesza sie z nosnikami obojetnymi, takimi jak laktoza lub sorbit i kapsulkuje mieszanine w kapsulkach zelatynowych.Odpowiednie czopki sporzadza sie np. mieszajac przeznaczone do tego celu substanqe czynne lub kompozycje substancji czynnych ze znanymi nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze, glikol polietylenowy lub jego pochodne.Przyklad I. Metanosulfonian 5,9-a-dwumetylo-2-[2-metoksymetylofurylo-(3)- rretylo]-2'-hydroksy- -6,7-benzomorfanu. 1,63 g (7,5 mmoli) 5,9-a-dwumetylo-2'-hydroksy-6,7-benzomorfanu ogrzewa sie z1 g wodoroweglanu sodowego i 1,31 g (8,25 mmoli) 2-chlorometylo2-metoksymetylofuranu w 10 ml absolutnego dwumetyloforma- midu i 15 ml absolutnego czterowodorofuranu w ciagu 4 godzin mieszajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Calosc zateza sie nastepnie w wyparce obrotowej pod próznia a pozostalosc wytrzasa sie z 31 ml chloroformu i 35 ml wody. Po oddzieleniu warstwy chloroformowej, roztwór wodny ekstrahuje sie jeszcze dwukrotnie porcjami po 15 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie 30 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc po odparowaniu sklada sie z surowej zasady produktu reakcji, która za pomoca kwasu metanosulfonowego przeprowadza sie w odpowiedni metanosulfonian, W tym celu pozostalosc zawierajaca zasade rozpuszcza sie w okolo 10 ml metanolu i zakwasza roztwór 0,72 g (7r5 mmoli) kwasu metanosulfonowego. Po zadaniu roztworu absolutnym eterem do pojawienia sie zmetnienia krystalizuje zwiazek nazwany w tytule.W celu doprowadzenia krystalizacji do konca pozostawia sie calosc w ciagu nocy w lodówce. Nastepnie krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa najpierw okolo 5 ml ukladu metanol/eter = = 1 :2 a pózniej 10 ml eteru. Produkt krystaliczny suszy sie najpierw na powietrzu a pózniej w temperaturze 80°C. Otrzymuje sie 2,9 g (88,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 220-225°C. Po przekrystalizowaniu produktu z ukladu metanol/eter wykazuje on temperature topnienia 224-225° C.Przyklad II. Chlorowodorek 5,9^-dwumetylo-2-|2-metoksymetylofurylo-(3)- metylo]-2'-metoksy- -6,7-benzomorfanu. ' 2,68 g (0,01 mola) chlorowodorku 5,9tf reakcji z 1,75 g (0,011 mola) 3-chlorometylo-2-metoksymetylofuranu i 2,1 g wodoroweglanu sodowego w 15 ml dwumetyloformamidu i 25 ml czterowodorofuranu w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna poddaje sie analogicznej obróbce jak w przykladzie I a produkt reakqi krystali¬ zuje sie w postaci chlorowodorku. W tym celu pozostalosc po odparowaniu ekstraktów chloroformowych rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci (okolo 10—15 ml) absolutnego etanolu, roztwór zakwasza sie 4 ml 2,5n etanolowego roztworu kwasu solnego i zadaje go absolutnym eterem do pojawienia sie zmetnienia. Rozpoczeta krystalizacje chlorowodorku doprowadza sie do zakonczenia pozostawiajac calosc w ciagu nocy w lodówce.Nastepnie krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa najpierw ukladem etanol/eter (1 :2) a pózniej eterem. Po wysuszeniu na powietrzu a nastepnie w suszarce w temperaturze 80°C otrzymuje sie zwiazek nazwany w tytule, z wydajnoscia 2,5 g (66% wydajnosci teoretycznej) i o temperaturze 140—142°C. Po przekrystalizowaniu z ukladu etanol/eter produkt wykazuje temperature topnienia 142—144°C.4 92086 Przyklad III. Metanosulfonlan B^a-dwuetylo^^hydroksy^^-rnetoksymetylofurylo- (3)-metylo]- •6,7-benzomorfanu.Z 1,83 g (7,5 mmoli) 5£a drodze reakqi z 1,32 g 2-metoksymetylo-3-chlorometylofuranu, otrzymuje sie zwiazek nazwany w tytule, o temperaturze topnienia 172-174°C z wydajnoscia 23 g (80% wydajnosci teoretycznej). Po przekrystalizowa- niu z ukladu 90% metanol/eter produkt wykazuje temperature topnienia 173—175°C.Przyklad IV. Metanosulfonian 2'-hydroksy-2-[2-metoksymetylofurylo-(3)- metylo]-5-metylo-6,7- benzomorfanu.Z 1,52 g 2'-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfanu, analogicznie jak w przykladzie I na drodze reakcji z 1,32 g 2-metoksymetylo-3-chlorometylofuranu, otrzymuje sie 1,8 g (57% wydajnosci teoretycznej) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 160—163°C, nie zmieniajacej sie po przekrystalizowaniu produktu z ukladu etanol/eter.Przyklad V. Metanosulfonian 2'-hydroksy-2-[2-metoksymetylofurylo-(3)- metylo]-5-n-propylo-6,7- benzomorfanu.Z 1,73 g (7,5 mmoli) 2'-hydroksy-5-n-propylo-6,7-benzomorfanu, analogicznie jak w przykladzie I na drodze reakcji z 1,32 g 2-metoksymetylo-3-chlorometylofuranu, otrzymuje sie 2,8 g (82,5% wydajnosci teore¬ tycznej) nazwanego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 187—190°C. Po przekrystalizowaniu z ukladu etanol/eter produkt wykazuje temperature topnienia 189—191°C.Analogicznie jak w przykladach I—V mozna wytwarzac zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane w tablicy II.Przyklad 1 V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV R, 2 ~H, (-)CH, (+)CH, (-)CH, (+)CH, CH, C,H, CH, C,Hf n-C,H7 R, 3 CH, CH, CH, CH, CH, C,H5 CH, H H H -CH,-(CH,),-CHa- (-)-CH, (+)-CH, CH, C,Hf -CH, (CH (-)-CH, CH, CH, (+)CH, (CH,), -CH, - -(CH,), -CH, - C,H5 CH, la),-CH,- (CH,),-CH,- CH, CH, CH, R, 4 H H H H H H H H H H H H H H H H H CH, H H Tablica R4 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 5 wzór 5 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 5 wzór 5 wzór 5 wzór 5 wzór 5 wzór 4 wzór 5 II R« 6 H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH, COCH, Temperatura topnienia TC) 7 161 158 chlorowodorek la]' =-05° (c = 1, w metanolu) 158 chlorowodorek [a]^ = +05° (c = 1, metanol) 220-221 chlorowodorek [ab - "72,2° (c = 1f metanol) 220-221 chlorowodorek [ato = +72° (ca 1. w metanolu) 224 chlorowodorek 128-12D 186-187 chlorowodorek 197-198 chlorowodorek 212 szczawian 163 138-139 lowoskretny i 38-139 prawoskretny 236-238 chlorowodorek 104-106 chlorowodorek 128-130 116-118 lewoskretny 202-204 163 chlorowodorek 86—88 szczawian prawoskretny92086 6 PL PL