FI78101C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(2-metoxietyl)-noroximorfoner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(2-metoxietyl)-noroximorfoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78101C FI78101C FI831941A FI831941A FI78101C FI 78101 C FI78101 C FI 78101C FI 831941 A FI831941 A FI 831941A FI 831941 A FI831941 A FI 831941A FI 78101 C FI78101 C FI 78101C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methoxyethyl
- acid
- noroxymorphone
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- -1 2-methoxyethyl halide Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N Noroxymorphone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 37
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- PBGIBLLOMGURPS-GRGSLBFTSA-N semorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(CCOC)[C@@H]3CC5=CC=C4O PBGIBLLOMGURPS-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMFVIJMHPXUVOL-RCGDHTHDSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a,9-dihydroxy-1,2,3,4,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 QMFVIJMHPXUVOL-RCGDHTHDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanone Chemical compound O=C1CC1 VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N diammonium L-tartrate Chemical class [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 78101
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita N-(2-metoksi-etyyli)-noroksimorfoneja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla N-(2-metoxietyl)noroximorfoner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita N-(2-metoksietyyli)-noroksimorfoneja, joiden kaava I on —n-ch9-ch,-o-ch, H<J 0 ^0 ja sen happoadditiosuoloja.
Kaavan I mukainen yhdiste muistuttaa läheisesti tunnettuja kaavan II mukaisia yhdisteitä
-N-R
11 HO ° \
Ha : -R = -CH3 (oksimorfoni^)
Hb : -R = -CH2“CH=CH2 (naloksoni^)
Ile : -R = -CH2- (naltreksoni^) 1 : US-PS 2 806 033 2 : US-PS 3 254 088 3 : US-PS 3 332 950 ja vertailumielessä valmistettuja uusia kaavan III mukaisia yhdisteitä — N-(CH2)n-OR2 2 781 01
OH
R^O O
Ilia : -R1 = “H; -R2 = -C2H5; n = 2
Illb : -R1 = -CH3; -R2 = -CH3; n = 2 IIIc : -R1 = -CH3; -R2 = -C2H5; n = 2
Hid : -R1 = -H? -R2 = CH3; n = 3
Lisäksi tunnetaan julkaisusta J. am. Chem. Soc., 75 (1953) 4963 - 4967 kaavan I mukaisia yhdisteitä läheisesti muistuttavia N-substituoituja epoksimorfiinijohdannaisia. Näillä tunnetuilla yhdisteillä ei kuitenkaan ole mainittu minkäänlaista oleellista vaikutusta analgeettisina aineina tai antagonisteina (Winter et ai., Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, CX, No. 2 - 3, s. 186 - 202).
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan keksinnön mukaan valmistaa kahdella seuraavalla menetelmällä: a) Alkyloidaan kaavan IV mukainen noroksimorfoni
—N-H
y—(oh >==O-<0 yleiskaavan v mukaisella 2-metoksietyylihalogenidilla
X-(CH2)2”OCH3 V
jossa X on kloori-, bromi- tai jodiatomi.
78101
Yleiskaavan V mukaista alkylointiainetta käytetään laskettu määrä tai pieni ylimäärä ja toimitaan parhaiten happoa sitovan aineen, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin, disyklo-heksyylietyyliamiinin, natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, kalsiumoksidin tai parhaiten natriumvetykarbonaatin läsnäollessa. Reaktio on edullista suorittaa inertissä liuottimessa, esimerkiksi kloroformissa, metyleenikloridissa, bentseenissä, asetonissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyyli-formamidissa. Suotuisia ovat myös dimetyyliformamidin ja tetrahydrofuraanin seokset. Reaktiolämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Lämpötilat ovat parhaiten huoneen lämpötilan ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä. Reaktion jälkeen reaktiotuotteet eristetään, puhdistetaan ja kiteytetään tunnetuilla menetelmillä ja mahdollisesti muunnetaan sopiviksi happoadditioyhdisteiksi.
b) Kaavan VI mukainen yhdiste ketaalilohkaistaan —n-ch2-ch2-och3
/--( OH
J ° saattamalla reagoimaan laimeiden happojen kanssa.
Kaavan IV mukainen noroksimorfoni saadaan tavallisesti tepaiinista steerisesti yhtenäisessä muodossa. Menetelmässä b tarvittava kaavan VI mukainen lähtöyhdiste voidaan saada noroksimorfonista ketalisoimalla glykolin kanssa hapon läsnäollessa, asyloimalla kaavan VII mukainen ketaali metoksi-etikkahappokloridilla kaavan VIII mukaiseksi asyy1ijohdokseksi ja pelkistämällä tämän jälkeen litiumalumiinihydridillä 78101 4 seuraavari kaavion mukaisesti:
-f-H —N-H
0-Λ>.
ho' \ HO
•N ί VII ' l-N-C-CH,-0CH- 1 C1-C0-CH20CHj <^V_V \ UA1h4 HO 0 °^/> ^
VIII
-N-CH2-CH2-0CH3 ® °
Keksinnön mukaan valmistettu kaavan I yhdiste on emäs ja se voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fostorihappo, typpihappo, 5 78101 etikkahappo, propionihappo, voihappo, valeriaanahappo, pivaliinihappo, kapronihappo , oksaalihappo, tnalonihappo , meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, ftaali-happo, kanelihappo, salisyylihappo, askorbiinihappo, 8-kloo-riteofylliini, metaanisulfonihappo, etaanifosfonihappo ja vastaavat.
Kaavan 1 mukaisella yhdisteellä ja sen happoadditiosuoloilla on terapeuttisesti hyödyllinen vaikutus keskushermostojärjestelmään ja niitä voidaan käyttää tottumusta aiheuttamattomina analgeetteina, so. kipua torjuvina aineina.
Kaavan I mukainen yhdiste on opioidinen agonisti-antagonisti, jolla on morfiiniin verrattuna erilainen, muista aineista tuntematon vaikutusprofiili. Seuraavassa on tarkasteltu eräitä farmakologisia arvoja, jotka rajoittavat lähisukuisten aineiden käyttöä.
Voimakas analgeettinen komponentti voidaan osoittaa Withing-testissä. Tässä testissä kaavan I mukainen yhdiste, jonka EDjg-arvo on 0,013 mg/kg s.c., on noin 36 kertaa voimakkaampi kuin morfiini, jonka ED^-arvo on 0,47 mg/kg s.c., tai noin 2,5 kertaa voimakkaampi kuin rakenteellisesti lähisukuinen kaavan Ila mukainen oksimorfoni-analgeetti (ED^g = 0,032 mg/kg s.c.).
Morfiinin suhteen erilainen vaikutusprofiili näkyy siinä, että opiaattien tyypilliset sivuvaikutukset puuttuvat. Päinvastoin kuin mainituilla, vertailuaineina käytetyillä morfiinilla ja oksimorfiini 1la ja muilla opiaateilla ei kaavan I mukaisen yhdisteen hydrokloridilla ole esimerkiksi Straub'in morfiinihäntä-ilmiötä eikä nk. kehäjuoksuviettiä. Yhdisteen I hydrokloridin ja voimakkaan väärinkäyttöpoten-tiaalin omaavien opiaattien välinen ero voidaan havaita myös siitä, että yhdiste ei kykene estämään morfiinista riippuvilla apinoilla morfiinin poistamisen jälkeen esiintyviä 6 78101 vieroitusilmiöitä. Tässä mallissa kaavan I mukaisen yhdisteen hydrokloridi toimii pikemminkin kuten antagonisti vahvistamalla vieroitusoireita.
Morfiini-antagonistinen komponentti voidaan osoittaa Haffner-testissä siitä, että morfiinilla aiheutettu kivuntunnottomuus peruuntuu. Tällöin on kaavan I mukaisella yhdisteellä, jonka AD^g-arvo on 0,3 mg/kg s.c., noin 1/10 siitä antagonistisesta vaikutustehosta, joka on rakenteellisesti lähisukuisella, kaavan Ilb mukaisella naloksoni-vertailuaineella (AD,-q = 0,03 mg/kg s.c.). Morfiinista riippuvilla apinoilla havaitaan lisääntynyt herkkyys morfiini-antagonisteille, jotka laukaisevat vieroitusilmiöt annoksesta riippuvalla tavalla. Kaavan I mukainen yhdiste on tässä mallissa yhtä voimakas kuin naloksoni. Päinvastoin kuin kaavan I mukaisella yhdisteellä ei naloksonilla ja toisella kaavan 11c mukaisella naltreksoniyhdisteellä ole mitään analgeettista tehoa, vaan ne ovat nk. "puhtaita antagonisteja".
Kaavan I mukaisen yhdisteen erityinen etu muihin opioidisiin analgeetteihin, agonisteihin ja agonisti-antagonisteihin verrattuna on epätavallisen suuri terapeuttinen leveys, joka on 103 846, kun LD^-arvo on 1350 mg/kg s.c. hiirillä, laskettuna vaikutuksesta Writhing-testissä. Standardianalgeetin eli morfiinin vertailuarvo on 1600 ja terapeuttisesti analgeet-tina käytetyn pentatsosiinin, joka on agonisti-antagonisti, arvo on 169.
Uudempiin, tähän mennessä vielä terapeuttisesti hyödyntämättömiin yhdisteisiin, jotka kuuluvat bentsomorfaani-sarjan opioidisten kappa-agonistien luokkaan ja joille on myös ilmoitettu suuri terapeuttinen leveys (esimerkiksi 18 000 etyy1 iketatsosiini 1la ), verrattuna kaavan I mukaisen yhdisteen lisäetuna on voimakkaan sedataatiovaikutuksen puuttuminen.
Vertailuyhdisteillä tämä näkyy liikkumiskyvyn estymisenä hiirillä terapeuttisella annostusalueella tai lähellä sitä.
78101
Kaavan I mukaisella yhdisteellä tätä ei sitä vastoin havaittu tutkitulla alueella, joka ulottui erittäin korkeisiin, 100 mg/kg annoksiin asti.
Keksinnön mukaan valmistetun kaavan I yhdisteen ainutlaatuinen opioidinen vaikutusprofiili tulee esiin myös elinmallitutkimuk-sista, esimerkiksi malleilla, joissa käytetään hiiren siemen-johdinta ja marsun ileumia ja reseptori-valmisteita.
Kaavan I mukaisen rakenteen systemaattinen muuntaminen on aina johtanut yhdisteisiin, joilla on oleellisesti huonommat ominaisuudet. Vastaavalla kaavan lila mukaisella N-(2-etoksi-etyyli)-yhdisteellä on esimerkiksi vain 1/20 ja kaavan Illd mukaisella N-(3-metoksipropyyli)-yhdisteellä vain 1/23 keksinnön mukaisen kaavan I yhdisteen tehosta. Sitä paitsi yhdisteellä 111d on morfiinin kaltainen vaikutus. Fenolisen hydroksiryhmän eetteröinti kaavojen 111b ja IIIc mukaisiksi rakenteiksi alentaa tehokkuutta. Kaavan Illb mukaisella yhdisteellä se on esimerkiksi 1/84.
Kaavan I mukaista yhdistettä sekä sen happoadditio-suoloja voidaan käyttää enteraalisesti tai myös parenteraa-lisesti. Enteraalisessa ja parenteraalisessa käytössä annostus on noin 0,3 - 100 mg, parhaiten 1-20 mg. Kaavan I mukainen yhdiste tai sen happoadditiosuolat voidaan yhdistää myös muunlaatuisten kipua vaimentavien aineiden tai muunlaatuisten tehoaineiden, esimerkiksi sedatiivien, trankvillanttien ja hypnotikoiden kanssa. Sopivia galeenisia antomuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, puikot, liuokset, suspensiot, jauheet tai emulsiot; tällöin voidaan niiden valmistukseen käyttää tavanomaisesti käytettyjä galeenisia apu- ja kantaja-aineita tai tehostus- tai voiteluaineita tai aineita, joilla saadaan aikaan kestovaikutus. Tällaisten galeenisten antomuotojen valmistus tapahtuu tavalliseen tapaan tunnetuilla valmistusmenetelmillä.
Tabletit voivat koostua myös useammasta kerroksesta. Vas- 78101 taavasti voidaan lääkerakeet valmistaa päällystämällä tablettien kanssa analogisesti valmistetut ytimet normaalisti lääkerakeiden päällystyksessä käytetyillä aineilla, esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonilla tai sellakalla, arabikumilla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla.
Jotta saataisiin aikaan kestovaikutus tai vältettäisiin yhteensopimattomuus, voi myös ydin muodostua useammasta kerroksesta. Samoin kestovaikutuksen aikaansaamiseksi voi myös lääkerakeen kuori muodostua useammasta kerroksesta, jolloin voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
Keksinnön mukaan valmistetut tehoaineiden tai tehoaineyhdis-telmien mehut voivat sisältää lisäksi makeutusainetta, kuten sakariinia, syklamaattia, glyseriiniä tai sokeria, sekä makua parantavaa ainetta, esimerkiksi aromiaineita, kuten vanilliinia tai appe1 siiniuute11a. Ne voivat lisäksi sisältää suspendoinnin apuaineita tai sakeuttimia, kuten natriumkarboksimetyylisel-luloosaa, kostutusaineita, kuten esimerkiksi rasva-alkoholien kondensaatiotuotteita etyleenioksidin kanssa, tai suoja-aineita, kuten p-hydroksibentsoaattia.
Injektioliuokset valmistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi lisäämällä säilytysaineita, kuten p-hydroksibentsoaatteja tai stabilointiaineita, kuten kompleksioneja ja täytetään injektiopulloihin tai ampulleihin.
Tehoaineita tai tehoaineyhdistelmiä sisältävät kapselit voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että tehoaine sekoitetaan inertin kantajan, kuten maitosokerin tai sorbiitin kanssa ja kapseloidaan gelatiinikapseleihin.
Sopivat puikot voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla niihin tarkoitetut tehoaineet tai tehoaineyhdistelmät tavanomaisten kantajien, kuten neutraa1irasvojen tai polyetyleeni-glykolin tai sen johdosten kanssa.
9 78101
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.
VaImistusesimerkit Esimerkki 1 N-(2-metoksietyyli)-noroksimorfoni (menetelmä a) 3,24 g (0,01 moolia) noroksimorfoni-hydrokloridia, 2,6 g (0,03 moolia) natriumbikarbonaattia ja 1,52 g (0,011 moolia) 2-metoksietyylibromidia 35 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoitetaan voimakkaasti 24 tuntia 60°C:ssa. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös ravistellaan seoksen kanssa, joka sisältää 45 ml metyleenikloridia, 5 ml isopropanolia ja 20 ml vettä. Orgaaninen faasi pestään kolme kertaa 20 ml:lla vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Raakatuote (3,3 g) puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä käyttämällä ajoaineena metanoli-kloroformi-väkevää ammoniakkia 90:10:0,5. Puhdasta yhdistettä sisältävät jakeet haihdutetaan. Jäännös (2,7 g) kiteytyy käsittelemällä 20 ml:lla dietyylieetteriä. Kidesus-pensiota säilytetään yön yli kylmäkaapissa, sen jälkeen erotetaan imulla, pestään pienellä eetterimäärällä ja kuivataan 70°C:ssa. Tällöin saadaan 1,7 g (49,3 %) N-metoksi-etyyli)-noroksimorfonia, jonka sulamispiste on 164 -168°C. Metanoli-vedestä (2:1) uudelleenkiteyttämisen jälkeen yhdisteen sulamispiste on 170 - 173°C.
Esimerkki 2 N-(2-metoksietyyli)-noroksimorfoni (menetelmä b) a) N-metoksiasetyyli-noroksimorfoni-etyleeniketaali Voimakkaasti sekoitettuun liuos/suspensioon, joka sisältää 66,2 g (0,2 molia) noroksimorfoni-etyleeniketaalia, 662 ml 10 78101 absoluuttista metyleenikloridia ja 80 ml trietyyliamiinia, lisätään tipottain ja jäähdyttämällä jäillä niin, että reaktiolämpötila on 10°C, noin 2 tunnin sisällä liuos, joka sisältää 47,8 g (0,44 moolia) metoksiasetyylikloridia 331 mlrssa absoluuttista metyleenikloridia. Tällöin muodostuu kirkas liuos, jota keitetään 1 tunti refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen metyleeniklor idi-1iuos pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaati11 a ja haihdutetaan pyörö-haihduttimessa, lopuksi tyhjössä. Jäännös otetaan 100 ml:aan tolueenia ja liuos haihdutetaan uudelleen. Kiteinen jäännös (01,2 g) muodostuu N-metoksiasetyy1i-noroksimorfoni-ety-leeniketaa 1ist a , joka saatetaan reagoimaan edelleen sitä välillä puhdistamatta.
b) N-(2-metoksietyyli)-noroksimorfoni-etyleeniketaali Edellä kuvattu haihdutusjäännös liuotetaan lämmittäen 1400 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Jäähdytetään 25 -30°C:een ja sen jälkeen liuos lisätään tipottain 4 tunnin kuluessa voimakkaasti sekoitettuun suspensioon, joka sisältää 24,0 g (0,63 moolia) litiumalumiinihydridiä 600 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Jäähdyttämällä pidetään huoli siitä, että reaktiolämpötila ei nouse ylemmäksi kuin 30 - 35°C. Tämän jälkeen reaktioseosta keitetään kaksi tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen jäähdytetään ja lisätään 0 - 5°C:ssa jäähdyttäen ja voimakkaasti sekoittaen tipottain 300 ml vettä. Lisätään 2,6 1 kyllästettyä diammoniumtartraat-ti-liuosta ja sen jälkeen sekoitetaan 2 tuntia. Tämän jälkeen (kevyempi) tetrahydrofuraani1iuos erotetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Vesiliuos uutetaan kaksi kertaa 400 mlilla mety-leenikloridia . Tetrahydrofuraanifaasin haihdutusjäännös liuotetaan metyleenikloridi-uuttei1la, liuos pestään kaksi kertaa 400 ml:lla vettä, kuivataan natriumsulfaati1la ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös (69 g) muodostuu N-(2-me-toksietyyli)-noroksimorfonin etyleeniketaa 1 ista , joka ketaa-1ilohkaistaan sitä enempää puhdistamatta.
c) N-(2-metoksietyyli)-noroksimorfoni-hydrokloridi 11 78101
Ketaalilohkaisua varten edellä saatua jäännöstä keitetään yksi tunti refluksoiden yhdessä seoksen kanssa, joka sisältää 70 ml vettä ja 40 ml väkevää suolahappoa. Kirkas, ruskea liuos jäähdytetään ja siihen lisätään 800 ml asetonia.
Tällöin N-(2-metoksietyy1i)-noroksimorfoni-hydrokloridi kiteytyy. Seisotetaan yön yli kylmäkaapissa, minkä jälkeen erotetaan imulla, pestään asetonilla ja kuivataan 60°C:ssa. Tällöin saadaan 74,0 g (70,7 %) N-(2-metoksietyy1i)-nor-oksimorfoni-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 205°C.
Kun uudelleenkiteyttämisessä käytetään 167 ml vettä (liuotetaan kiehumislämmössä) ja 1,4 1 asetonia (lisätään sen jälkeen, kun vesiliuos on jäähdytetty 50°C:een) saadaan 62,0 g puhdasta yhdistettä, jonka sulamispiste on 265 - 267°C. Analyysipuhtaan yhdisteen, joka on saatu kiteyttämällä vielä kerran uudelleen metanolista, sulamispiste on 269 - 270°C.
Claims (1)
12 „ Λ 78101 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita N-(2-metoksi-etyyli)-noroksimorfoneja, joiden kaava I on — N-CHo-CHo-0-CH, A ja sen happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) kaavan IV mukainen noroksimorfoni —N-H saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen 2-metoksietyyli- halogenidin kanssa X-(CH2)2-OCH3 V tai b) kaavan VI mukainen N-(2-metoksietyyli)-noroksimorfoni-etyleeniketaali 13 781 01 -N-CH2-CH2-OCH3 /—-( OH /* /^0 HO 0^ VI ketaalilohkaistaan saattamalla se reagoimaan laimeiden happojen kanssa, ja että saatu kaavan I mukainen emäs mahdollisesti muunnetaan happoadditiosuolaksi. 14 7 81 01 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla N-(2-metoxietyl)noroximorfoner med formeln I — n-ch2-ch2-o-ch3 j—(oh ho' ^0 och dess syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) noroximorfon med formeln IV r-U-H bringas att reagera med en 2-metoxietylihalogenid med den allmänna formeln V X-(CH2)2“OCH3 V eller b) en N-(2-metoxietyl)-noroximorfonetyleenketal med formeln IV
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3220831 | 1982-06-03 | ||
| DE19823220831 DE3220831A1 (de) | 1982-06-03 | 1982-06-03 | N-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831941A0 FI831941A0 (fi) | 1983-05-31 |
| FI831941L FI831941L (fi) | 1983-12-04 |
| FI78101B FI78101B (fi) | 1989-02-28 |
| FI78101C true FI78101C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=6165151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831941A FI78101C (fi) | 1982-06-03 | 1983-05-31 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(2-metoxietyl)-noroximorfoner. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4473573A (fi) |
| EP (1) | EP0096279B1 (fi) |
| JP (1) | JPS591487A (fi) |
| KR (1) | KR900006754B1 (fi) |
| AU (1) | AU558319B2 (fi) |
| CA (1) | CA1196633A (fi) |
| CS (1) | CS236882B2 (fi) |
| CZ (1) | CZ410691A3 (fi) |
| DD (1) | DD209834A5 (fi) |
| DE (2) | DE3220831A1 (fi) |
| DK (1) | DK156068C (fi) |
| ES (1) | ES522897A0 (fi) |
| FI (1) | FI78101C (fi) |
| GB (1) | GB2121041B (fi) |
| GR (1) | GR78273B (fi) |
| HK (1) | HK1389A (fi) |
| HU (1) | HU185832B (fi) |
| IE (1) | IE55232B1 (fi) |
| IL (1) | IL68872A0 (fi) |
| NO (1) | NO158579C (fi) |
| NZ (1) | NZ204451A (fi) |
| PH (1) | PH19518A (fi) |
| PL (1) | PL139569B1 (fi) |
| PT (1) | PT76805B (fi) |
| SG (1) | SG58788G (fi) |
| SU (1) | SU1195909A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA833981B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4132159A1 (de) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Boehringer Ingelheim Kg | 14-hydroxy-n-(2-methoxyethyl)-7,8-dihydromorphin und -norisomorphin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| RU2215742C1 (ru) * | 2002-11-05 | 2003-11-10 | Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" | Способ получения сложных эфиров n-замещенных 14-гидроксиморфинанов |
| RU2215741C1 (ru) * | 2002-11-05 | 2003-11-10 | Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" | Сложные эфиры n-замещенных 14-гидроксиморфинанов и способ их получения |
| PT2506712T (pt) | 2009-12-04 | 2019-05-31 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Derivados de morfinano para o tratamento da overdose por fármaco |
| HRP20240109T1 (hr) | 2010-08-23 | 2024-03-29 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Postupci za liječenje povećanja tjelesne težine induciranog antipsihoticima |
| US9211293B2 (en) | 2011-12-15 | 2015-12-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Opioid agonist antagonist combinations |
| WO2014190271A2 (en) | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Alkermes Pharma Ireland Limted | Methods for treating depressive symptoms |
| ES2770978T3 (es) | 2013-05-24 | 2020-07-06 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Análogos de morfanos y morfinanos y métodos de uso |
| EP4243768A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-09-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Immediate release multilayer tablet |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3332950A (en) * | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
| DE2538075A1 (de) * | 1975-08-27 | 1977-03-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung |
-
1982
- 1982-06-03 DE DE19823220831 patent/DE3220831A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-05-17 US US06/495,513 patent/US4473573A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-20 PH PH28942A patent/PH19518A/en unknown
- 1983-05-21 DE DE8383105077T patent/DE3361165D1/de not_active Expired
- 1983-05-21 EP EP83105077A patent/EP0096279B1/de not_active Expired
- 1983-05-23 SU SU833593066A patent/SU1195909A3/ru active
- 1983-05-31 FI FI831941A patent/FI78101C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 PT PT76805A patent/PT76805B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 PL PL1983242312A patent/PL139569B1/pl unknown
- 1983-06-01 DD DD83251639A patent/DD209834A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 KR KR1019830002440A patent/KR900006754B1/ko not_active Expired
- 1983-06-01 ES ES522897A patent/ES522897A0/es active Granted
- 1983-06-01 GR GR71534A patent/GR78273B/el unknown
- 1983-06-02 NZ NZ204451A patent/NZ204451A/en unknown
- 1983-06-02 DK DK250783A patent/DK156068C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 CA CA000429503A patent/CA1196633A/en not_active Expired
- 1983-06-02 IE IE1299/83A patent/IE55232B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 ZA ZA833981A patent/ZA833981B/xx unknown
- 1983-06-02 HU HU831975A patent/HU185832B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 AU AU15314/83A patent/AU558319B2/en not_active Ceased
- 1983-06-02 IL IL68872A patent/IL68872A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 NO NO831995A patent/NO158579C/no unknown
- 1983-06-02 JP JP58098749A patent/JPS591487A/ja active Granted
- 1983-06-02 CS CS833996A patent/CS236882B2/cs unknown
- 1983-06-03 GB GB08315292A patent/GB2121041B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-09-09 SG SG587/88A patent/SG58788G/en unknown
-
1989
- 1989-01-05 HK HK13/89A patent/HK1389A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-27 CZ CS914106A patent/CZ410691A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5037844A (en) | Substituted 1H-indazole-3-carboxamides | |
| FI78101B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(2-metoxietyl)-noroximorfoner. | |
| PL92086B1 (fi) | ||
| Hardtmann et al. | Synthesis and biological evaluation of some 10-substituted 2, 3-dihydroimidazo [2, 1-b] quinazolin-5 (10H)-ones, a new class of bronchodilators | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| CA1068266A (en) | N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphones, the acid addition salts thereof, pharmaceuticals comprising same as well as process for production thereof | |
| JP4292738B2 (ja) | インドール誘導体およびその医薬用途 | |
| PT92594B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de ergolina | |
| PL80112B1 (fi) | ||
| FI61868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat | |
| FI68841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat | |
| Brizzi et al. | Synthesis, binding affinity and selectivity of new β1-and β2-adrenoceptor blockers | |
| FI64942B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6'-desoxo-9,10-dihydro-beta-ergocryptin och salter daerav | |
| JPH0559056A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| US5030624A (en) | R-diastereomer of an N6 -[(2-hydroxypropyl)aryl]adenosine and its medicinal uses | |
| US5032584A (en) | S-diastereomer of an n6 -((2-hydroxypropyl)aryl)adenosine and its medicinal uses | |
| KR800000558B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환) 메틸에르골린류의 제조방법 | |
| CN116744935A (zh) | 苯并氮杂䓬类化合物及其制备方法和医药用途 | |
| HU218379B (hu) | Új biciklusos imidazoszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| JPS62135465A (ja) | ２−ベンジル−４（３ｈ）−ピリミジノン誘導体 | |
| PH26225A (en) | Condensed bis-[3,4-dihydro-1-pyridinyl]methanes and pharmaceutical compositions containing those compounds and method of use thereof | |
| IT8420537A1 (it) | Derivati della nomifensina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |