DK156068B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK156068B DK156068B DK250783A DK250783A DK156068B DK 156068 B DK156068 B DK 156068B DK 250783 A DK250783 A DK 250783A DK 250783 A DK250783 A DK 250783A DK 156068 B DK156068 B DK 156068B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- methoxyethyl
- noroxymorphone
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
DK 156068B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(2-methoxyethyl)noroxymorphon med formlen I
5 —n-ch2-ch2-o-ch3 ..
HO 0 samt denne forbindelses syreadditionssalte, hvilken 15 fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
Forbindelsen med formlen I er nær beslægtet med de kendte forbindelser med formlen II
20 ' . 1¾¾ HO 0
Ila : -R = -CH3 (Oxymorphon1) lib : -R = -CH2-CH=CH2 (Naloxon2) 30 Ile : -R = -CH2-A (Naltrexon1) 1: US patentskrift nr. 2.806.033 2: US patentskrift nr. 3.254.088 3: US patentskrift nr. 3.332.950 samt de til sammenligningsformål fremstillede hidtil 35
DK 156068B
2
ukendte forbindelser med formlen III
i—N-(cH2)n-oR2 ' Λ 10 rIq 0
Illa : -R1 = -H; -R2 = -C2H5; n = 2
Hib : -R1 = -CH3; -R2 = -CH3; n = 2 IIIc : -R1 = -CH3; -R2 = -C2H5; n = 2 IIId : -R1 « -H; -R2 - CH3; n = 3 15
De omhandlede forbindelser med formlen I kan fremstilles ved de følgende to fremgangsmåder: a) Alkylering af noroxymorphon med formlen IV
20 -N-H
. iw. "
HO
med 2-methoxyethylhalogenid med den almene formel V
30 x - (CH2)2-OCH3 V
hvori X er et chlor-, brom- eller iodatom.
Der anvendes den beregnede mængde eller et lille overskud af alkyleringsmidlet med den almene formel V 35 og arbejdes hensigtsmæssigt i nærværelse af syrebindende stoffer, såsom f.eks. triethylamin, dicyclohexyl- 3
DK 156068 B
ethylamin, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, calciumoxid eller fortrinsvis natriumhydrogencarbonat. Det er fordelagtigt at gennemføre omsætningen i et inert opløsningsmiddel, f.eks. i chloroform, methylenchlorid, ben-5 zen, acetone, dioxan, tetrahydrofuran eller dimethyl-formamid. Blandinger af dimethylformamid og tetrahydrofuran er også gunstige. Reaktionstemperaturen er variabel inden for vide grænser. Der foretrækkes temperaturer mellem stuetemperatur og det anvendte opløs-10 ningsmiddels kogepunkt.
b) Ketalspaltning af en forbindelse med formlen VI
-N-CH0-CIVQCH, 15 /223 , ' ved omsætning med fortyndede syrer.
Efter omsætningen isoleres, renses og krystalli-25 seres reaktionsprodukterne ved hjælp af kendte metoder, og der overføres eventuelt i egnede syreadditionsforbindelser.
Noroxymorphonet med formlen IV udvindes normalt fra thebain i sterisk ensartet form. Den til frem-30 gangsmåden b) nødvendige udgangsforbindelse med formlen vi kan fås fra noroxymorphon ved ketalisering med gly-kol i nærværelse af syre, acylering af ketalen med formlen VII med methoxyeddikesyrechlorid til acylderi-vatet med formlen VIII og efterfølgende reduktion med 35 lithiumaluminiumhydrid efter det følgende skema:
DK 156068B
4
r-N-H —N-H
/--C OH /--( OH
/?—Vv \/ V hoch2-ch2oh λ \r \ X y—\ / h+ ; -h2o X y—/n ) ^-o-^ \ -> I ^-0^ /) Η0 0 HO ^ IV VII · o
r-N-C-CH2-0CH3 /--C OH
ci-co-ch2och3 χ y—-V \ uaih^ —:-^ -> HO U"/
VIII
-N-CH2-CH2-0CH3
/—\ 0H
HO 0^ 5
DK 156068 B
Den omhandlede forbindelse med formlen I er en base og kan på almindelig vis overføres i sine fysiologisk acceptable syreadditionssalte. Syrer, der er egnede til saltdannelse, er f.eks. saltsyre, hydrogenbro-5 midsyre, hydrogeniodidsyre, flussyre, svovlsyre, phos-phorsyre, salpetersyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, valerianesyre, pivalinsyre, capronsyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, citronsyre, æblesyre, benzoesyre, phthalsyre, 10 kanelsyre, salicylsyre, ascorbinsyre, 8-chlortheophyl-lin, methansulfonsyre, ethanphosphonsyre og lignende.
Forbindelsen med formlen I og dennes syreadditionssalte har en therapeutisk anvendelig virkning på centralnervesystemet og kan anvendes som ikke-vanedan-15 nende analgetika, dvs. midler til smertebekæmpelse.
Forbindelsen med formlen I er en opioid agonist-antagonist med en ikke-morphinagtig, fra andre stoffer ikke kendt virkningsprofil. Nedenfor diskuteres nogle pharmakologiske data, der er relevante for afgrænsnin-20 gen overfor kendte stoffer.
Den stærke analgetiske komponent viser sig i writhing-testen. Ved denne test er forbindelsen med formlen I med en ED50 på 0,013 mg/kg s.c. ca. 36 gange stærkere end morfin, der har en ED^q på 0,47 mg/kg 25 s.c., eller ca. 2,5 gange stærkere end det strukturelt nær beslægtede analgetikum oxymorphon med formlen Ila (ED50 = 0,032 mg/kg s.c.).
Den ikke-morfinagtige virkningsprofil giver sig til kende i fraværet af opiaternes typiske bivirknin-30 ger. I modsætning til de nævnte sammenligningsstoffer morfin og oxymorphon og andre opiater udviser hydro-chloridet af forbindelsen med formlen I f.eks. hverken det Straubske morfinhale-fænomen eller det såkaldte "Manegetrieb". Forskellen mellem' hydrochloridet af for-35 bindeisen I og de med stort misbrugspotential behæftede opiater fremgår også deraf, at stoffet ikke er i stand
DK 156068B
6 til at ophæve de abstinenssymptomer, der optræder hos morfinafhængige aber efter morfinfratagelse. I denne model opfører hydrochloridet af forbindelsen med formlen I sig mere som en antagonist, idet den skærper 5 abstinenssymptomerne.
Den morfinantagonistiske komponent fremgår i Haffner-testen ved ophævelse af den med morfin fremkaldte analgesi. Herved har forbindelsen med formlen I med en AD50 på 0,3 mg/kg s.c. ca. 1/10 af den antago-10 nistiske virkningsstyrke hos det strukturelt nært beslægtede sammenligningsstof naloxon med formlen Ilb (AD50 =0,03 mg/kg s.c.). Hos morfinafhængige aber observeres en forhøjet sensitivitet over for morfin-antagonister, der udløser dosisafhængige abstinenssympto-15 mer. I denne model er forbindelsen med formlen I lige så kraftig som Naloxon. I modsætning til forbindelsen med formlen I har naloxon og det andet stof naltrexon med formlen Ile ingen analgetisk virkning, men er såkaldte "rene antagonister".
20 Et særligt fortrin ved den omhandlede forbindelse i forhold til andre opioide analgetika, agonister og agonist-antagonister er en usædvanlig, stor therapeutisk bredde, der ved en LD50 på 1350 mg/kg s.c. hos mus i forhold til virkningen i Writhing-testen ligger ved 25 103.846. Sammenligningsværdien ligger for standardanal-getikumet morfin ved 1600, for den therapeutisk som analgetikum anvendte agonist-antagonist pentazocin ved 169.
En yderligere fordel ved forbindelsen med formlen 30 I i forhold til nyere, endnu ikke therapeutisk anvendte stoffer fra klassen af opioide κ-agonister i benzoe-morfanrækken, der ligeledes tilskrives en stor terapeutisk bredde (f.eks. 18.000 for ethylketazocin) er manglen på en stærk sedation. Dette viser sig for sammen-35 ligningsstoffer som lokomotionshæmning hos mus i eller tæt ved det terapeutiske dosisområde. For den omhand
DK 156068B
7 lede forbindelse observeredes dette derimod ikke i det undersøgte område op til meget høje doser på 100 mg/kg.
Den enestående opioide virkningsprofil hos den omhandlede forbindelse med formlen I viser sig også i 5 studier af organ-modeller, såsom "vas deferens" hos mus og marsvine-ileum og receptor-præparater.
Systematisk omdannelse af strukturen med formlen I har til stadighed ført til stoffer med væsentlig ringere egenskaber. Den tilsvarende N-(2-ethoxyethyl)-10 forbindelse med formlen Illa har f.eks. kun 1/20 af virksomheden hos den omhandlede forbindelse med formlen I og N-(3-methoxypropyl)-forbindelsen med formlen Ilid har kun 1/25 del. Endvidere virker forbindelsen Uld morfinagtigt. En forethring af den phenoliske hydroxy-15 gruppe til strukturerne med formlen Hib og IIIc sænker virkningen, for forbindelsen med formlen Hib f.eks. til 1/84.
Den omhandlede forbindelse med formlen I samt dennes syreadditionssalte kan anvendes enteralt eller 20 parenteralt. Doseringen til den enterale og parentera-le anvendelse ligger ved ca. 0,5 til 100 mg, fortrinsvis mellem 1 og 20 mg. Forbindelsen med formlen I eller dennes syreadditionssalte kan også kombineres med andre smertestillende midler eller med anderledes vir-25 kende stoffer, f.eks. sedativa, tranquilizers og hypno-tika. Egnede galeniske præparatformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikpiller, opløsninger, suspensioner, pulvere eller emulsioner; herved kan der til fremstillingen deraf anvendes de sædvanligt anvendte galeniske 30 hjælpe- og bærerstoffer eller spræng- eller smøremidler eller stoffer til opnåelse af en depotvirkning. Fremstillingen af sådanne galeniske præparatformer sker på sædvanlig vis efter de kendte fremstillingsmåder.
Tabletterne kan bestå af flere lag. Tilsvarende 35 kan dragéer fremstilles ved overtrækning af analogt med tabletterne fremstillede kærner med sædvanlige til dra- 8
DK 156068 B
géeovertrækning anvendte midler, f.eks. polyvinylpyrro-lidon eller shellak, gummi arabicum, talkum, titandi-oxid eller sukker. .
Til opnåelse af en depotvirkning eller undgåelse 5 af uforenelighed kan kærnen bestå af flere lag. Ligeledes kan dragéekappen til opnåelse af en depotvirkning være opbygget af flere lag, hvorved de ovenfor ved tabletterne nævnte hjælpestoffer kan anvendes.
Saft med de omhandlede aktive stoffer eller kom-10 binationer af aktive stoffer kan yderligere indeholde et sødemiddel, såsom saccharin, cyclamat, glycerin eller sukker samt et smagsforbedrende middel, f.eks. aromastoffer, såsom vanillin eller orangeekstrakt. De kan endvidere indeholde suspenderingshjælpemidler eller 15 fortykningsmidler, såsom, natriumcarboxymethylcellulose, befugtningsmidler f.eks. kondensationsprodukter af fedtalkoholer med ethylenoxid eller beskyttelsesstoffer såsom p-hydroxybenzoater.
Injektionsopløsninger fremstilles på sædvanlig 20 vis, f.eks. under tilsætning af konserveringsmidler, såsom p-hydroxybenzoater eller stabiliseringsmidler, såsom kompleksdannere og fyldes på injektionsflasker eller på ampuller.
Kapsler, der indeholder de aktive stoffer eller 25 kombinationer af de aktive stoffer, kan f.eks. fremstilles ved, at de aktive stoffer blandes med inerte bæremidler, såsom mælkesukker eller sorbit, og indkaps-les i gelatinekapsler.
Egnede stikpiller kan f.eks. fremstilles ved 30 blanding af de dertil valgte aktive stoffer eller kombinationer af aktive stoffer med sædvanlige bæremidler såsom neutralfedt eller polyethylenglykol eller disses derivater.
De følgende eksempler belyser fremgangsmåden 35 ifølge opfindelsen.
9
DK 156068 B
Fremstillingseksempler.
Eksempel 1 N-(2-Methoxyethyl)noroxymorphon (fremgangsmåde a) 5 3,24 g (0,01 mol) noroxymorphon,hydrochlorid, 2,6 g (0,03 mol) natriumhydrogencarbonat og 1,52 g (0,011 mol) 2-methoxyethylbromid omrørtes kraftigt i 35 ml di-methylformamid i 24 timer ved 60°C. Derpå inddampedes i vakuum og resten udrystedes med 45 ml methylenchlo-10 rid, 5 ml isopropanol og 20 ml vand. Den organiske fase vaskedes tre gange med hver gang 20 ml vand, tørredes med natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Råproduktet (3,3 g) rensedes ved chromatografi på kiselgel under anvendelse af methanol-chloroform-koncentreref 15 ammoniak 90:10:0,5 som flydemiddel. Fraktionerne med det rene stof inddampedes. Resten (2,7 g) krystalliseredes ved behandling med 20 ml diethylether. Krystalsuspensionen opbevaredes natten over i køleskab, afsugedes derefter, vaskedes med lidt ether og tørredes ved 20 70°C. Herved opnåedes l,7g (49,3%) N-(2-methoxyethyl;)-noroxymorphon med et smeltepunkt på 164-168°C. Efter omkrystallisation i methanol-vand 2:1 smeltede stoffet ved 170-173°C.
25 Eksempel 2 N-(2-Methoxyethyl)noroxymorphon (fremgangsmåde b). a) N-Methoxyacetylnoroxymorphonethylenketal.
Til en kraftigt omrørt opløsning/suspension af 66,2g (0,2 mol) noroxymorphonethylenketal i 662 ml ab-30 solut methylenchlorid og 80 ml triethylamin dryppedes under isafkøling ved en reaktionstemperatur på 10°C inden for ca. to timer en opløsning af 47,8g (0,44 mol) methoxyacetylchlorid i 331 ml absolut methylenchlorid.
Herved fremkom en klar opløsning, der kogtes under 35 tilbagesvaling i en time. Efter efterfølgende afkøling vaskedes methylenchloridopløsningen tre gange med vand,
DK 156068B
10 tørredes med natriumsulfat og inddampedes til slut i vakuum. Resten optoges i 100 ml toluen, og opløsningen inddampedes igen. Den krystallinske rest (91,2g) bestod af N-methoxyacetylnoroxymorphonethylenketal, der 5 omsattes videre uden mellemrensning.
b) N-(2-Methoxyethyl)noroxymorphonethylenketal.
Den ovenfor beskrevne inddampningsrest opløstes under opvarmning i 1400 ml absolut tetrahydrofuran. Efter afkøling til 25-30°C dryppedes opløsningen inden 10 for fire timer til en kraftigt omrørt suspension af 24,Og (0,63 mol) lithiumaluminiumhydrid i 600 ml absolut tetrahydrofuran. Ved afkøling sørgedes der for, at reaktionstemperaturen ikke steg over 30-35°C. Derefter kogtes reaktionsblandingen i to timer under tilbagesva-15 ling. Derefter afkøledes blandingen og tilsattes under afkøling ved 0-5°C og kraftig omrøring dråbevis 300 ml vand. . Efter tilsætning af 2,6 liter mættet diammonium-tartratopløsning omrørtes der i to timer. Derefter iso-leredes (den lettere) tetrahydrofuranopløsning og ind-20 dampedes i vakuum. Den vandige opløsning ekstraheredes to gange, hver gang med 400 ml methylenchlorid. Ind-dampningsresten fra tetrahydrofuranfasen opløstes med methylenchloridekstrakterne. Opløsningen vaskedes to gange, hver gang med 400 ml vand, tørredes med natrium-25 sulfat og inddampedes i vakuum. Resten (69 g) bestod af ethylenketalen af N-(2-methoxyethyl)noroxymorphon, som uden videre rensning underkastedes den følgende ke-talspaltning.
c) N-(2-Methoxyethyl)noroxymorphon,hydrochlorid.
30 Til ketalspaltningen kogtes den ovennævnte rest med en blanding af 70 ml vand og 40 ml koncentreret HCL i en time under tilbagesvaling. Den klare, brune opløsning afkøledes og tilsattes 800 ml acetone. Derved udkrystalliserede N-(2-methoxyethyl)noroxymorphon,hy- 35drochlorid. Efter henstand natten over i køleskab sugedes krystallerne af, vaskedes med acetone og tørredes 11
DK 156068 B
ved 60°C. Herved opnåedes 74,Og (70,7%) N-(2-methoxy-ethyl)noroxymorphon,hydrochlorid med et smeltepunkt på 205°C. Omkrystallisation i 167 ml vand (opløsning ved kogeopvarmning) og 1,4 1 acetone (tilsætning efter af-5 køling af den vandige opløsning til 50°C gav 62,0 g rent stof med et smeltepunkt på 265-267°C. Det ved en yderligere omkrystallisation i methanol opnåede analyserene stof smeltede ved 269-270°C.
10 Formuleringseksempler.
Eksempel A: Tabletter
Aktivt stof fremstillet ifølge opfindelsen 20,0 mg 15 Mælkesukker 120,0 mg
Majsstivelse 50,0 mg
Kolloid kiselsyre 2,0 mg
Opløselig stivelse 5,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg 20 200,0 mg
Fremstilling:
Det aktive stof blandedes med en del af hjælpestofferne og granuleredes med en opløsning af den oplø-25 selige stivelse i vand. Efter tørring af granulatet blandedes resten af hjælpestofferne i, og blandingen pressedes til tabletter.
12
DK 156068 B
Eksempel B: Dragéer.
Aktivt stof fremstillet ifølge opfindelsen 15,0 mg Mælkesukker 100,0 mg 5 Majsstivelse 95,0 mg
Kolloid kiselsyre 2,0 mg
Opløselig stivelse 5,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg 10 Fremstilling:
Det aktive stof og hjælpestofferne pressedes som i eksempel A til tabletkærner, der drageredes med sukker, talkum og gummi arabicum på sædvanlig vis.
15 Eksempel C: Suppositorier.
Aktivt stof fremstillet ifølge opfindelsen 10,0 mg Mælkesukker 150,0 mg
Suppositoriemasse q.s. ad 1,7 g 20
Fremstilling:
Det aktive stof og mælkesukkeret blandedes med hinanden, og blandingen suspenderedes ensartet i den smeltede suppositoriemasse. Suspensionen støbtes i afkø-25 lede forme til suppositorier med l,7g's vægt.
Eksempel D: Ampuller.
Aktivt stof fremstillet ifølge opfindelsen 1,0 mg 30 Natriumchlorid 10,0 mg bidestilleret vand q.s. ad 1,0 ml
Claims (1)
- 20 Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(2- methoxyethyl)noroxymorphon med formlen I —N-CH9-CH9-0-CH, / 25 /--\ OH ' HO 0 30eller syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter noroxymorphon med formlen IV DK 156068 B 14 —N-H / \ OH iv A HO med et 2-methoxyethylhalogenid med den almene formel V x-(Ch2)2-och3 V 10 hvori X er et chlor-, brom- eller iodatom, eller b) underkaster N-(2-methoxyethyl)noroxymorphonethylenketal med formlen VI , c -N-CHo-CHo-0CH- 15 / 2 2 3 A, en ketalspaltning ved omsætning med fortyndede sy-25 syrer, og at man eventuelt overfører den opnåede base med formlen I i et syreadditinssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823220831 DE3220831A1 (de) | 1982-06-03 | 1982-06-03 | N-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| DE3220831 | 1982-06-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK250783D0 DK250783D0 (da) | 1983-06-02 |
| DK250783A DK250783A (da) | 1983-12-04 |
| DK156068B true DK156068B (da) | 1989-06-19 |
| DK156068C DK156068C (da) | 1989-11-06 |
Family
ID=6165151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK250783A DK156068C (da) | 1982-06-03 | 1983-06-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4473573A (da) |
| EP (1) | EP0096279B1 (da) |
| JP (1) | JPS591487A (da) |
| KR (1) | KR900006754B1 (da) |
| AU (1) | AU558319B2 (da) |
| CA (1) | CA1196633A (da) |
| CS (1) | CS236882B2 (da) |
| CZ (1) | CZ410691A3 (da) |
| DD (1) | DD209834A5 (da) |
| DE (2) | DE3220831A1 (da) |
| DK (1) | DK156068C (da) |
| ES (1) | ES8403487A1 (da) |
| FI (1) | FI78101C (da) |
| GB (1) | GB2121041B (da) |
| GR (1) | GR78273B (da) |
| HK (1) | HK1389A (da) |
| HU (1) | HU185832B (da) |
| IE (1) | IE55232B1 (da) |
| IL (1) | IL68872A0 (da) |
| NO (1) | NO158579C (da) |
| NZ (1) | NZ204451A (da) |
| PH (1) | PH19518A (da) |
| PL (1) | PL139569B1 (da) |
| PT (1) | PT76805B (da) |
| SG (1) | SG58788G (da) |
| SU (1) | SU1195909A3 (da) |
| ZA (1) | ZA833981B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4132159A1 (de) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Boehringer Ingelheim Kg | 14-hydroxy-n-(2-methoxyethyl)-7,8-dihydromorphin und -norisomorphin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| SI2506712T1 (sl) | 2009-12-04 | 2019-06-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited, | Derivati morfinana za zdravljenje prevelikega odmerka mamil |
| HUE041981T2 (hu) | 2010-08-23 | 2019-06-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Eljárások antipszichotikum által kiváltott súlygyarapodás kezelésére |
| US9211293B2 (en) | 2011-12-15 | 2015-12-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Opioid agonist antagonist combinations |
| US9656961B2 (en) | 2013-05-24 | 2017-05-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Methods for treating depressive symptoms |
| CA2911231C (en) | 2013-05-24 | 2021-12-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Morphan and morphinan analogues, and methods of use |
| WO2022101444A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Immediate release multilayer tablet |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3332950A (en) * | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
| DE2538075A1 (de) * | 1975-08-27 | 1977-03-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung |
-
1982
- 1982-06-03 DE DE19823220831 patent/DE3220831A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-05-17 US US06/495,513 patent/US4473573A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-20 PH PH28942A patent/PH19518A/en unknown
- 1983-05-21 DE DE8383105077T patent/DE3361165D1/de not_active Expired
- 1983-05-21 EP EP83105077A patent/EP0096279B1/de not_active Expired
- 1983-05-23 SU SU833593066A patent/SU1195909A3/ru active
- 1983-05-31 FI FI831941A patent/FI78101C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 PL PL1983242312A patent/PL139569B1/pl unknown
- 1983-06-01 PT PT76805A patent/PT76805B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 KR KR1019830002440A patent/KR900006754B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 ES ES522897A patent/ES8403487A1/es not_active Expired
- 1983-06-01 DD DD83251639A patent/DD209834A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 GR GR71534A patent/GR78273B/el unknown
- 1983-06-02 CA CA000429503A patent/CA1196633A/en not_active Expired
- 1983-06-02 DK DK250783A patent/DK156068C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 HU HU831975A patent/HU185832B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 AU AU15314/83A patent/AU558319B2/en not_active Ceased
- 1983-06-02 IE IE1299/83A patent/IE55232B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 JP JP58098749A patent/JPS591487A/ja active Granted
- 1983-06-02 CS CS833996A patent/CS236882B2/cs unknown
- 1983-06-02 ZA ZA833981A patent/ZA833981B/xx unknown
- 1983-06-02 NZ NZ204451A patent/NZ204451A/en unknown
- 1983-06-02 IL IL68872A patent/IL68872A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 NO NO831995A patent/NO158579C/no unknown
- 1983-06-03 GB GB08315292A patent/GB2121041B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-09-09 SG SG587/88A patent/SG58788G/en unknown
-
1989
- 1989-01-05 HK HK13/89A patent/HK1389A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-27 CZ CS914106A patent/CZ410691A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1079733A (en) | QUATERNARY N-.beta.-SUBSTITUTED N-ALKYL-NORTROPINE BENZILATES AND PROCESSES FOR PRODUCTION THEREOF | |
| US4229453A (en) | Substituted 5,6-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds, their production and their medicinal use | |
| US3419569A (en) | Indole derivatives | |
| IE42216B1 (en) | Benzomorphane derivatives | |
| DK156719B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphanforbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| PL92086B1 (da) | ||
| DK156068B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon eller syreadditionssalte deraf | |
| Grol et al. | Resolution of 5, 6-dihydroxy-2-(N, N-di-n-propylamino) tetralin in relation to the structural and stereochemical requirements for centrally acting dopamine agonists | |
| CA1068266A (en) | N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphones, the acid addition salts thereof, pharmaceuticals comprising same as well as process for production thereof | |
| CA1084049A (en) | Pyridobenzodiazepinones, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| WO1991005787A1 (en) | Iminomethanodibenzo(a,d)cycloheptene derivatives as neuroprotectant agents | |
| Joshi et al. | Structures Related to Morphine. XXX. 1 N-Hexyl-and 5-Butyl-,-Amyl-, and-Hexyl-6, 7-benzomorphans | |
| FI61868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat | |
| FI71560C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya analgetiska, antiflogistiska och antipyretiska 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo -/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin-10-oner. | |
| EP0128479A2 (en) | Pyrazole derivatives with an ergoline skeleton, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| Kim | Synthesis of 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11‐octahydro‐[1, 4] diazepino [6, 5, 4‐jk] earbazole and related compounds | |
| PL91641B1 (da) | ||
| DK141629B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfasubstituerede n-(furylmethyl)-6,14-endoetheno-eller-6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf | |
| Glamkowski et al. | 7-(Aminoacyl) and 7-(aminoalkyl) derivatives of 1, 2, 6, 7-tetrahydroindolo [1, 7-ab][1, 5] benzodiazepines as potential antidepressant agents | |
| CA2686525C (en) | An antihistamine antiallergic agent and a method of deriving it | |
| PL100615B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu | |
| US3395152A (en) | Preparation of d, 1-pseudoyohimbanes | |
| PL120417B1 (en) | Process for preparing novel substituted 4h-sym-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepins4-c tien/2,3-e/1,4-diazepinov | |
| KR810000801B1 (ko) | 2-테트라 하이드로 푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법 | |
| PL91829B1 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |