KR900006754B1

KR900006754B1 - N-(2-메톡시에틸)-노르옥시모르폰의 제조방법

Info

Publication number: KR900006754B1
Application number: KR1019830002440A
Authority: KR
Inventors: 메르쯔 허버트; 랑바인 아돌프; 스토크하우스 클라우스
Original assignee: 베링거 인겔하임 케이지; 벨만, 페르호프
Priority date: 1982-06-03
Filing date: 1983-06-01
Publication date: 1990-09-20
Also published as: US4473573A; PT76805A; CZ410691A3; NZ204451A; IE55232B1; FI831941L; GR78273B; NO158579C; PL139569B1; DK250783A; JPS591487A; SU1195909A3; DK156068B; GB2121041A; GB2121041B; AU558319B2; PL242312A1; DK156068C; EP0096279A1; DK250783D0

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

N-(2-메톡시에틸) -노르옥시모르폰의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 중추 신경계에 작용하는 비탐닉성(non-addictive)진통제로 유용한 하기 구조식( I )의 N-(2-메톡시에틸)-노르옥시모르폰 및 이 화합물의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

구조식( I )의 화합물은 공지의 화합물인 하기 일반식( II )의 화합물 및 비교 목적으로 제조된 신규의 하기일반식( III )의 화합물과 밀접하게 관련된 것이다.

상기식에서

IIa : -R=-CH₃(옥시모르폰¹)

IIb : -R=-CH₂-CH=CH₂(날록손²)

Ilc : -R=-CH₂-△(날트렉손³)

1 : 미합중국특허 제2 806 033호

2 : 미합중국특허 제3 254 088호

3 : 미합중국특허 제3 332 950호

상기식에서

IIIa : -R¹=-H ; -R²=-C₂H_{5 ;}n=2

lIIb : -R¹=-CH_{3 ;}-R²=-CH_{3 ;}n=2

IIIc : -R¹=-CH₃; -R²=-C₂H₅; n=2

IIId : -R¹=-H ; -R²=CH₃; n=3

본 발명에 따른 구조식( I )의 화합물은 후술되는 2공정에 따라 제조될 수 있다.

a) 구조식(IV)의 노르옥시모르폰을 일반식(V)의 2-메톡시에틸 할라이드로 알킬화한다.

상기식에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드원자이다.

이 반응에서는 일반식(V)의 알킬화제를 계산량 또는 약간 과량 사용하고, 트리에틸아민, 디시클로헥실에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 산화칼슘 또는 바람직하게는, 중탄산나트륨과 같은 산결합제 존재하에서 편리하게 수행된다. 또한, 이 반응은 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 아세톤, 디옥산,테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서 수행함이 유리한데, 디메틸포름아미드와 테트라하이드로푸란의 화합뭍을 사용항이 편리하다. 반응온도는 광범위한 범위내에서 변할 수 있는데, 바람직하게는 주위온도 내지 사용하는 용매의 비점온도내에서 수행한다. 반응이 완결된 후, 반응생성물을 분리하고, 공지의 방법으로 정제 및 결정화하여, 필요하면 적합한 산부가물로 전환시킨다.

b) 구조식(VI)의 화합물을 희(稀)산으로 케탈 분해한다.

구조식(IV)의 노르옥시모르폰은 보통 레바인에서부터 입체적으로 균일한 형태로 수득된다. 공정 b)에 사용되는 구조식(Ⅵ)의 출발물질은 하기 반응도식에 따라, 노르옥시모르폰을 산 존재하에 글리콜로 케탈분해 하여 생성된 구조식(Ⅶ)의 케탈을 메톡시아세트산 클로라이드로 아실화하여 구조식(Ⅷ)의 아실 유도체를 생성한 후, 리튬 알루미늄 하이드라드로 환원시켜 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물은 염기이므로, 통상적인 방법에 따라 생리학적으로 무독한 산 부가염으로 전환할 수 있다. 염을 형성하기에 적합한 산으로는 염산, 브룸산, 요오드산, 블루오르산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 피발산, 카프토산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 신남산, 살리실산 및 아스코르브산, 8-클로로테오필린, 메탄설폰산, 에탄포스폰산 들을 예로 들 수 있다.

구조식(I)의 화합물은 다른 진통제에서 발견되지 않는 비모르핀양 활성(non-morphine-like activity) 양상을 갖는 아펀제양 효능-길향제(opiate-like agonist-antagonist) 이다. 이와 관련된 물질에 대해 이를 한정하는 약물학적 데이타는 후술한다.

강력한 진통제 성분은 비틀림 시험(writhing test)으로 확인할 수 있다. 이 시험에서, 피하주사시의 ED₅₀이 0.013mg/kg인 구조식(I)의 화합물은, 피하주사시의 ED₅₀0.47mg/kg인 모르핀보다 약 36배 강력하고, 구조적으로 밀접하게 관련된 진통제인 식(IIa)(피하주사시 ED₅₀=0.032mg/kg)의 옥시모르폰보다 약 2.5배 강력하다.

비모르핀양 활성양상은 아편제에 의해 야기되는 전형적인 부작용이 없다는 사실로부터 인정될 수 있다. 상기에 언급된 비교물질 즉, 모르핀 및 옥시모르핀 및 기타의 아편제에 반해서, 구조식(I)화합물의 하이드로클로라이드는 스트라우브 모르핀테일현상(Straub morphine tail phenomenon) 또는 이른바 강제 순환 운동을 나타내지 않는다.

구조식(I)화합물의 하이드로클라이드와 아편제간의 차이점은, 후자는 오용된 가능성이 높고, 모르핀 의존성인 원숭이에 모르핀 투여를 중지한 후에 나타나는 금단 증상을 경감시킬 수 없다는 점이다.

이 실험에서, 구조식(I) 화합물의 하이드로클로라이드와 아편제간의 차이점은, 후자는 오용될 가능성이 높고, 모르핀의존성인 원숭이에 무르핀 투여를 중지한 후에 나타나는 금단 증상을 경감시킬 수 없다는 점이다.

이 실험에서 , 구조식(I) 화합물의 클로라이드는 오히려 길항제로 작용하며, 금단증상을 약화시킨다.

본 발명 화합물의 모르핀 길향 성분은 하프너 테스트(Haffner test)에서 모르핀으로 유도된 통각상실증(analgesia)을 역전시킴으로써 확인된다. 피하주사시 AD₅₀이 0.3mg/kg인 구조식(I) 화합물의 길향작용은 구조상 밀접하게 관련된 비교물질인 식(IIb)의 날록손(피하주사시 AD₅₀=0.03mg/kg)의 길항 작용의 약 1/10이다. 모르핀 의존성 원숭이에서 금단증상을 야기하는 모르핀 길항제에 대한 감수성이 용량에 따라 증가됨이 판명되었다. 이 실험에서 구조식(I)의 화합물은 날록손만큼 강력하다. 구조식(I)의 화합물과 달리, 날록손 및 식(IIc)의 날트렉손은 진통작용을 나타내지 않고 이른바 "순수 길항제"(pure antagonist)로 작용한다.

다른 아편제형 진통제, 효능제 및 효능-길향제에 비해, 본 발명에 따른 화합물의 특히 유리한 점중의 하나는, 치료계수가 특히 높다는 점인데,마우스에 있어서 비틀림 시험 효과를 기준으로 했을 때, 피하주사시 LD⁵⁰이 1350mg/kg이고 치료 계수가 103,846이다. 표준 진통제 모르핀에 대한 비교치는 1600이고 진통제로 사용되는 효능-길항제인 펜타조신에 대한 비교치는 169이다.

치료제로 아직 사용되지 않고, 치료계수가 높은(예:에틸케타조신의 치료계수 1800)벤조모르판 계열의 아편제형 카파 효능제로부터 선택된, 신규의 화합물에 대한, 구조식(I)화합물의 또다른 잇점은 어떤 강력한 진정작용도 유발하지 않는 점이다.

이와같은 사실은 마우스에 있어서, 비교 화합물을 치료적 용량범위 또는 그 근처 투여했을 때, 나타나는 보행(locomotion)장해현상으로써 인정될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 화합뭍의 경우, 매우 높은 용량인 100mg/kg으로 시험했을 때에도 이와같은 보행장해 현상은 나타나지 않았다.

본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물의 비의존성 아편제형 활성은 마우스의 수정관 및 기니픽 회장 및 수용체 표본과 같은 시험 기관에 대한 연구를 수행함으로써, 인정된다.

구조식(I)화합물의 구조를 체계적으로 변형시킴으로써 항상 상당히 바람직하지 않는 특성을 가지는 뭍질이 생성되어 왔다. 예를들면, 식(IIIa)의 상응하는 N-(2-에톡시에틸)화합뭍은 본 발명에 따른 구조식(I)화합물 활성의 1/20만을 지니고, 식(IIId)의 N-(3-메톡시프로필)화합물은 1/25만을 지닌다. 더우기 식(IIId)의 화합룰은 효과면에 있어 모르핀과 유사하다. 페놀성 하이드록시 그룹을 에테르화하여 식(IIIb) 및 (IIIc)의 구조를 수득하면 활성이 감소되는데, 예를들면 식(IIIb)화합물의 경우에는 활성이 1/84로 감소한다.

본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물 및 그의 산부가염은 장내 또는 비경구 투여될 수 있다. 장내 및 비경구 투여용량은 약 0.5 내지 100mg인데, 바람직하게는 1 내지 20mg이다. 또한 구조식(I)의 화합물 및 그의 산부가염은 다른 진통제 또는 진정제, 신경안정제 및 최면제와 같은 다른 종류의 활성물질과 조합할수 있다. 적합한 갈렌(galen)투여 형내에는 정제, 캅셀제, 좌제, 액제, 현탁제, 산제 또는 유제를 들 수있고, 이들은 갈렌 부형제 및 담체 또는 붕해제 또는 활탁제 또는 약물의 유리를 지연시키기 위해 통상적으로 사용되는 물질을 사용하여 제형화할 수 있다. 이들 갈렌 제제는 공지의 제조방법을 사용하여 통상적인 방법으로 제형화할 수 있다.

정재는 여러층으로 구성되어 있다. 마찬가지로, 제피정은 정제와 유사한 방법으로 제조되는 핵정을 폴리비닐피롤리딘 또는 셀락, 아라비아 고무, 랄크, 이산화티타늄 또는 서당과 같은, 제피정에 통상적으로 사용되는 제제로 제피한다.

약물의 유리를 지연시키거나 배합금기를 피하기 위해, 핵정 또한 여러층으로 구성될 수 있다. 마찬가지로 제피정도 약물의 유리를 지연시키기 위해 여러층으로 구성되고, 정제에 대해 전술된 부형제를 사용할 수 있다.

또한 본 발명에 따른 활성물질 또는 복합제의 시럽제는 사카린, 싸이클라메이트, 글리세린 또는 서당과 같은 감미제 및 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 풍미 증진제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 현탁화제 또는 나트륩 카복시메틸 셀룰로오즈와 같은 점증제 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물과 같은 습윤제 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제를 항유할 수 있다.

주사액은 p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제 또는 캄플렉손(complexone)과 같은 안정제를 가하여 통상적인 방법으로 제조하고, 주사제용 바이알이나 앰푸울에 넣어 밀봉한다.

활성물질 또는 활성물질의 조합물을 함유하는 캅셀제는 활성물질과 유당 또는 소르비톨과 같은 비반응성 담체를 혼화하여 젤라틴 캅셀로 제형화한다.

적합한 좌제는 이 목적에 사용되기 위해 계획된 활성물질 또는 활성물질의 조합물을 중성지질 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그 유도체와 같은 통상적인 담체와 혼화하여 제조할 수 있다.

하기에 기술되는 예는 본 발명을 자세히 설명해주나 본 발명이 여기에만 제한되는 것은 아니다.

[제조 실시예]

[실시예 1]

N-(2-메톡시에틸) -노르옥시모르폰(방법 a)

3.24g(0.01몰)의 노르옥시모르폰 하이드로클로라이드, 2.6g(0.03몰)의 중탄산나트륨 및 1.52g(0.011몰)의 2-메톡시 에틸브로마이드를 35ml의 디베틸포름아미드 중에 가하고 60℃에서 24시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 다음에 혼합물을 진공하에서 증발 농축시키고, 잔사를 45ml의 메틸렌 클로라이드, 5ml의 이소프로판올 및 20ml의 물로 진탕한다, 유기상을 20ml의 물로 3회 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에서 증발 농축시킨다. 조 생성물(3.3g)을 실리카겔상에서 메탄올/클로로포름/농 암모니아(90:10:0.5)를 용출제로 사용하여 크로마토그라피함으로써 정제한다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 증발 농축시킨다. 20ml의 디에틸에테르로 처리할때 잔사(2.7g)가 결정화 된다. 결정 현탁액을 철야 냉장한 후 흡인 여과하고 소량의 에테르로 세척하여 70℃에서 건조시킨다 1.7g의 N-(메톡시-에틸)-노르옥시모르폰을 수득한다.

수율 : 49.3%

융점 : 164 내지 168℃

메탄올/물(2:1)로 재결정한 물질은 170 내지 173℃에서 용융된다.

[실시예 2]

N-(2-메톡시에틸) - 노르옥시모르폰(방법 b)

a) N-메톡시아세틸-노르옥시모르폰-에틸렌케탈

331ml의 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 47.8g(0.44몰)의 메톡시아세틸 클로라이드의 용액을 662ml의 무수 메틸렌클로라이드 및 80ml의 트리에딜아민중에 66.2g(0.2몰)의 노르옥시 모르폰-에틸렌 케탈의 격렬히 교반시킨 용액/현탁액에 적가하여 10℃에서 약 2시간 동안 반응시키면서, 혼합물을 빙냉시킨다. 약1시간 동안 환류했을때, 투명한 용액이 수득된다. 이를 냉각시킨 후, 메틸렌 클토라이드 용액을 물로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 회전 증발기 및 최종적으로 진공하에서 증발 농축시킨다. 잔사를 100ml의 톨루엔에 가하고, 용액을 다시 증발시킨다. N-메톡시아세틸-노르옥시모르폰-에틸렌 케탈로 구성된 결정형 잔사(91.2g)를 중간 정제하지 않고 반응시킨다.

b) N-(2-메톡시에틸)-노르옥시모르폰 에틸렌 케탈

전술된 증발 잔사를 가열하면서 1400ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 25 내지 30℃로 냉각한후, 4시간 이내에 600ml의 무수 테트라하이드로푸란에 현탁시킨 24 0g(0.63몰)의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 격렬히 교반시킨 현탁액에 적가한다. 반응온도가 30 내지 35℃이상으로 상승되지 않도록 하기 위해 반응혼합물을 냉각시킨다. 다음에 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 냉각시킨 후, 0°내지 5℃에서 냉각하고 격렬히 교반시키면서, 300ml의 물을 적가한다. 2.6ℓ의 포화 디암모늄 타르트레이트 용액을 가하고 2시간 동안 교반시킨다. 다음에 (보다 연한)테트라하이드로푸란 용액을 분리 제거하고, 진공하에서 증발 농축시킨다. 수용액을 400ml의 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 테트라하이드로푸란 상의 증발 잔사를 메틸렌 클로라이드 추출물로 용해시켜 400ml의 물로 2회 세척한다. 다음에 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에서 증발 농축시킨다 N-(2-메톡시에틸)-노르옥시모르폰의 에틸렌 케탈로 구성된 잔사(69g)를 정제하지 않고 하기의 케탈 분해시킨다.

c) N-(2-메톡시에틸) -노르옥시모르폰 하이드로클로라이드

케탈 분해시키기 위해, 전술된 잔사를 70ml의 물 및 40ml의 농 HC1의 혼합물과 같이 1시간 동안 환류시킨다. 투명한 갈색용액을 냉각시키고,800ml의 아세톤과 혼합한다. N-(2-메톡시에틸)-노트옥시모르폰 하이드로클토라이드가 결정으로 석출된다. 이를 철야 냉장한 후, 흡인 여과하고, 아세톤으로 세척하여 60℃에서 건조시킨다. 74.0g의 N-(2-메톡시에틸) -노르옥시모르폰 하이드로클로라이드를 수득한다.

수율 : 70.7

융점 : 205℃

167ml의 물 및(비점에서 용해되어 있음) 1.4ℓ의 아세톤(수용액은 50℃로 냉각시킨 후 가한다)으로 재결정하여, 62.0g의 순물질을 수득한다.

융점 265 내지 267℃

메탄올로 재결정하여 수득한 분석적으로 순수한 물질은 269 내치 270℃에서 용융된다.

[제형화 예]

[실시예 A] 정제

본 발명에 따른 활성 물질 20.0mg

유당 120.0mg

옥수수 전분 50.0mg

콜로이드성 실릭산 2.0mg

가용성 전분 5.0mg

마그네슘 스테아레이트 3.0mg

200.0mg

제조 :

활성 물질은 특정의 부형제와 혼화하고, 전분 수용액으로 과립화한다. 과립을 건조시키고, 잔여 부형제를 가하여 압축함으로써 정제로 제형화한다.

[실시예 B] 제피정

본 발명에 따른 활성물질 15.0mg

유당 100.0mg

옥수수 전분 95.0mg

콜로이드성 실릭산 2.0mg

가용성 전분 5.0mg

마그네슘 스테아레이트 3.0mg

220.0mg

제조 :

실시예 A에 기술된 바와같이 활성물질 및 부형제를 압축하여 핵정을 제조하고, 서당, 탈크 및 아라비아고무를 사용하여 통상적인 방법으로 제피한다.

[실시예 C] 좌제

본 발명에 따른 활성물질 10.0mg

유당 150.0mg

좌제 기제 적당량 1.7g

제조 :

활성물질과 유당을 혼화하고, 용융시킨 좌제 기제중에 균일하게 현탁시킨다. 이 현탁액을 냉각한 좌제틀에 주가하여 중량이 1.7g인 좌제를 제형화한다.

[실시예 D] 앰푸울

본 발명에 따른 활성물질 1.0mg

염화나트륨 10.0mg

2회 증류시킨 물 적당량 1.0ml

제조 :

활성물질 및 염화나트륨을 2회 증류시킨 물에 용해시키고, 무균 상태에서 앰푸울에 충진한다.

[실시예 E] 적제

본 발명에 따른 활성물질 0.70g

메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.07g

프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.03g

탈광수 적당량 100.00ml

제조 :

활성물질 및 보존제를 탈광수에 용해시키고 이 용액을 여과하여 100ml를 함유할 수 있는 바이알에 각각 충진한다.

Claims

하기 구조식(IV)의 노르옥시모르폰을 하기 일반식(V)의 2-메특시에틸 할라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 구조식(I)의 N-(2-메톡시에틸) 노트옥시모르폰 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, X는 염소, 브롬 또는 요오드원자이다.
하기 구조식(VI)의 N-(2-메톡시에틸)노르옥시모르폰 에틸렌 케탈을 묽은 산과 반응지켜 케탈 분해시킴을 특징으로 하여, 하기 구조식(I)의 N-(2-메톡시에틸)노르옥시모르폰 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.