JPS591487A - Ｎ−（２−メトキシエチル）−ノルオキシモルフオン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式！ のＮ−（２−メトキシエチル）−ノルオキシモルフオン
およびこの化合物の酸付加塩、それらを含有する医薬組
成物ならびにそれらの製造法に関する。

式■の化合物は次式■ １１ａ　：　−Ｒ＝−ＣＨ３（オキシモルフオフ　１　
）１１ｂ　：　−Ｒ＝　−ＣＨ２−ＣＨ＝　ＣＨ２（ナ
ロキソン２）ｎｃ　：　−Ｒ＝　−ＣＨ２−△（ナルト
レキソン３）１：米国特許第２，８０６．０３３号 ２：米国特許第３，２５４．０８８号 ３：米国特許第３，３３２，９５０号 の公知化合物、および比較の目的で製造した次式％式％ の新規化合物に密接に関連している。

本発明に従う一般式■の化合物は次の２つの方法により
製造しうる： ａ）次式■ のノルオキシモルフオンの、一般式ｖ Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−０ＣＨ３Ｖ 〔式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子を示す〕の２
−メトキシエチル−ハライドによるアルキル化０ 計算量または僅かに過剰の一般式■のアルキル化剤が使
用′され、そして操作は酸結合物質たとえばトリエチル
アミン、ジシクロヘキシルエチルアミン、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、酸化カルシウム、あるいは好ましく
は炭酸水素ナトリウムの存在において便宜番こなされる
。反応は不活性溶媒、たとえばクロロホルム、メチレン
クロライド、ベンゼン、アセトン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で行うのが
有利である。ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフラ
ンの混合物を使用するのがまた便宜である。

反応温度は広い範囲内で変化させうる。使用される温度
は好ましくは室温から使用する溶媒の沸点までの間であ
る。反応の後、反応生成物を、公知方法を使用して単離
、精製および結晶化し、そして随意に適当な酸付加化合
物に変換する。

ｂ）次式■ の化合物の、希酸との反応によるケタール開裂。

式■のノルオキシモルフオンはテバインから立体的に均
一な形で通常得られる。方法すに必要な式■の出発化合
物は、次の反応式に従い、ノルオキシモルフオンから、
酸の存在においてグリコールでケタール化し、式■のケ
タールをメトキシ酢酸クロライドでアシル化して式■の
アシル誘導体を形成し、引続いてリチウムアルミニウム
ヒドリドで還元することにより得ることができる：本発
明に従う式■の化合物は塩基であり、そしてその医薬的
ζこ受容しうる酸付加塩に常法で変換しうる。塩形成に
適当な酸は、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、ワレリアン酸、ピバル酸、カプロン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸
、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、フタ
ール酸、ケイ皮酸、サリチル酸およびアスコルビン酸、
８−クロロテオフィリン、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸等を包含する。

式Ｉの化合物およびその酸付加塩は、中枢神経系に対し
治療的に有用な効果を有し、そして非耽搦性鎮痛剤、即
ち疼痛軽減剤として使用できる。

式■の化合物は、他の物質においては認められない非モ
ルヒネ様活性プロフィルを有するオピエート様アゴニス
ト−アンタゴニストである。それを他の関連物質と区別
するのに役立つ若干の薬理学的データーを以下に論じる
。

強力な鎮痛成分はライジング試験で実証できる。

この試験においてＥＤ５ｏＯ，０１３ｍｙ／ｌｃ９皮下
を有する式Ｉの化合物は、ＥＤｓｏ　Ｏ，４７１Ｎ？／
　ｋｇ皮下を有するモルヒネより約３６倍強力であり、
あるいは構造的に密接に関連する鎮痛剤である式１１ａ
のオキシモルフオン（ＥＤ５．　＝　０．０６２　ｍｙ
／　／ｃｙ皮下）より約２．５倍強力である。

非モルフイン様活性プロフィルは、オピエートにより導
かれる典型的副作用の不存在から認識できる。

上記比較物質、即ちモルヒネおよびオキシモルフオンそ
して他のオぎエートと対照的に、式Ｉの化合物の塩酸塩
は、たとえばシュトラウプのモルヒネ尾現象（８ｔｒａ
ｕｂ　ｍｏｒｐｈｉｎｅ　ｔａｉｌ　ｐｈｅｎｏｍｅｎ
ｏｎ　）あるいはいわゆる強制円形運動（ｃｏｍｐｕｌ
ｓｉｖｅｃｉｒｃｕｌａｒ　ｍｏｔｉｏｎ　）のいずれ
も示さない。式Ｉの化合物と誤用の高い潜在性を有する
オピエートとの相違はまた、本物質がモルヒネを中止し
た後にモルヒネ依存サルに生じる禁断症状を軽減しえな
いという事実にみることができる。この夾験において、
式Ｉの化合物の塩酸塩は、禁断症状を悪化させることに
おいてむしろ拮抗剤として振舞う。

モルヒネ拮抗成分は、ハフナー拭験（Ｈａｆｆｎｅｒｔ
ｅｓｔ　）において、モルヒネにより生じる鎮痛の逆転
によって実証できる。ＡＤ５００−３　ｍ？　／　ｋｇ
麦皮下有する式■の化合物は、構造的に密接に関連した
比較物質、式■のナロキソンの拮抗活性（ＡＤ５０　＝
　０．０３　〃ｙ／　ｋｇ麦皮下の約１／１０を有する
。モルヒネ依存サルにおいて、用量に依存し、禁断症状
を生じさせるモルヒネ拮抗剤に対する感受性を増加させ
ることが認められる。この実験において、式Ｉの化合物
は、ナロキンンと同じ位強力である。式Ｉの化合物と異
って、ナロキソンおよび第２の物質、式１１ｃのナルト
レキソンは鎮痛活性を有しないが、いわゆる”純粋拮抗
剤（ｐｕｒｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）　”である。

他のオピエート型鎮痛剤、アゴニストおよびアゴニスト
−アンタゴニストに勝る本発明に従う化合物の１つの特
別な利点は、ライジング試験の効果に基き、マウスにお
けるＬＤ５０’　１３５０〜／ｋｇ反下を有する１０ろ
、８４６であるその並はずれて高い治療範囲である。比
較値は、標準鎮痛剤モルヒネをこつき１６００、そして
鎮痛剤として治療高い治療範囲がまた記載されているベ
ンゾモルフアン系列のオピエート型カッパーアゴニスト
（たとえばエチルケタゾシンにつき１８００）から選択
される治療的に未だ使用されていないより新らしい物質
に勝る式Ｉの化合物の他の利点は、どのような強い鎮静
も存在しないことである。これは、比較物質において、
マウスで治療範囲内または付近での運動の阻害きして認
識できる。しかしながら、本発明に従う化合物において
は、この効果は、１００１ｎ９／ｋｇの非常に高い用量
まで試験した範囲内において観察されなかった。

本発明に従う式Ｉの化合物の独立したオピエート型活性
プロフィルは、たとえばマウスの輸精管およびモルモッ
ト回腸および受容器製剤のような試験器官に対する研究
から得られる。

式■の構造の全体的変形は、常に著しく望ましくない性
質を有する物質を生じた。たとえば、対応の式１ａのＮ
−（２−エトキシエチル）化合物は、本発明に従う式Ｉ
の化合物の活性の１／２０しか有せず、他方式１ｄのＮ
−（６−メドキシプロピル）化合物は１／２５Ｌか有し
ていない。更に、化合物１ｄは、その効果においてモル
ヒネと類似している。弐ＷｂおよびＩｃの構造を生じさ
せるためのフェノール性ヒドロキシ基のエーテル化は、
活性を、たとえば弐Ｉｂの化合物の場合において１／８
４に減少させる。

本発明に従う式■の化合物およびその酸付加塩は、経口
または非経口経路により投与しうる。経口および非経口
投与のための用量は、約０．５から１００Ｉｎ９まで、
好ましくは１かも２０■までである。式Ｉの化合物およ
びその酸付加塩はまた、他の疼痛軽減剤あるいはたとえ
ば鎮痛剤、トランキライず−および催眠剤のような他の
種類の活性物質と組合せうる。投与のための適当な製剤
形は、たとえは錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、懸濁
剤、粉末剤または乳剤を包含し：それらは通常使用され
る製剤賦形薬および担体、あるいは崩壊剤、または滑沢
剤または遅延した放出を得るための物質を使用して製造
しうる。それら製剤は、公知の製造法を使用して常法で
製造しうる。

錠剤は数層からなりうる。同様ｌこ、被覆錠剤は、錠剤
き同様番こ製造した核をとり、それらを錠剤の被覆に通
常使用される薬剤たとえばポリビニールピロリドンまた
はシェラツク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンあ
るいはショ糖で被覆することによって製造しうる。

遅延した放出を得るため、あるいは非相容性を回避する
ために、核はまた数層からなりうる。同様に、錠剤被覆
はまた、遅延した放出を得るために数層になしえ、そし
て錠剤のための上記の賦形薬が使用しうる。

本発明に従う活性物質または活性物質の組合せのシロッ
プは、付加的に甘味料たとえばサッカリン、サイクラメ
ート、グリセリンまたはショ糖、そして香り改善剤たと
えばワニリンまたはオレンジ抽出物のような香料を含有
しうる。それらはまた、懸濁補助剤または濃化剤たとえ
ばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤たと
えば脂肪アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成
物、あるいは防腐剤たとえばｐ−ヒドロキシベンゾエー
トを含有しつる。

注射溶液は、常法で、たとえば、防腐剤たとえばｐ−ヒ
ドロキシベンゾエート、あるいは安定剤たとえばコンブ
レキソンを加え、ついで注射バイアルまたはアンプル中
ζこ封入することにより製造される。

活性物質重たは活性物質の組合せを含有するカプセル剤
は、たとえば活性物質を不活性担体たとえは乳糖才たは
ソルビト−ルと混合し、そしてそれらをゼラチンカプセ
ル中番こ充埴することにより製造しうる。

適当な坐剤は、たとえばこの目的に意図された活性物質
または活性物質の組合せを通常の担体たとえは中性脂肪
またはポリエチレングリコールもしくはそれらの誘導体
と混合することにより製造しうる。

以下の実施例で、本発明を限定することなしｌこ説明す
る。

製造例 例　　１ ノルオキシモルフオン塩酸塩３．２４．９　（０，０１
モル）、重炭酸ナトリウム２．６　、＠　（０，０３モ
ル）および２−メトキシエチルブロマイド１．５２．９
（０，０１１モル）ヲ、ジメチルポルムアミトロ５ｍｌ
中、６０℃で２４時間激しく攪拌する。混合物をついで
真空中蒸発濃縮し、そして残渣をメチレンクロライド４
５ｍ１．インプロパツール５ｍ１ｌおよび水２Ｑｍｌと
振盪する。有機層を各回２ｏｍｌの水で６回洗滌し、つ
いで硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発濃縮
する。粗生成物（３，３ｇ）を、シリカゲル上、溶出剤
としてメタノール／クロロホルム／濃アンモニア（９０
：　１０　：　０．５　）を使用するクロマトグラフィ
により８％する。純粋な物質を含有する画分を蒸発濃縮
する。残渣（２，７，９）は、ジエチルエーテル２０７
ｄで処理するとき結晶化する。結晶懸濁物を冷蔵庫内に
１夜保ち、ついで吸引沖過し、少量のエーテルで洗滌し
、そして７０°Ｃで乾燥する。Ｎ−（メトキシエチル）
−ノルオキシモルフオン１．７　ｇ（４９，３％）が得
られる、融点１６４〜１６８℃。メタノール／水（２：
１）から再結晶の後、物質は１７０〜１７６℃で熔融す
る。

例　　２ Ｎ−（２−メトキシエチル）−ノルオキシモルフオン（
方法ｂ） 無水メチレンクロライ１６６１ｍ１中のメトキシアセチ
ルクロライド４７．８　ｇ（０，４４モル）の溶液を、
無水メチレンクロライド６６２Ｍおよびトリエチルアミ
ン８０ｍ１中のノルオキシモルフオン−エチレンケター
ル６６．２　＆　（０，２モル）の激しく攪拌した浴液
（懸濁液）に、混合物を氷冷しながら１０°Ｃの反応温
度で、約２時間以内に滴下する。澄明な溶液が得られ、
それを１時間還流する。

それを冷却した後、メチレンクロライド溶液を水で６回
洗滌し、硫酸すＩｌｌｌｌラム燥し、そして回転乾燥機
中、最後に真空中で蒸発濃縮する。残渣をトルエン１０
０ｆｆｉｌに取り、そして溶液を再び蒸発する。結晶性
残渣（９１，２，９）はＮ−メトキシアセチル−ノルオ
キシモルフオン−エチレンケタールからなり、それは中
間精製なしに更に反応上記の蒸発残渣を無水テトラヒド
ロフラン１４００ｍｌに加熱して溶かす。２５〜３０’
Ｃに冷却した後、溶液を無水テトラヒドロフラン６００
ｍ１中のリチウムアルミニウムヒドリド２４．０．９（
０，６３モル）の激しく攪拌した懸濁液に４時間以内に
滴下する。反応混合物を、反応温度が６０ないし３５°
Ｃ以上に上昇しないように冷却する。

ついで反応混合物を２時間還流する。それをついで冷却
し、そして水６００ｍ１を冷却しそして激しく攪拌しつ
つ０かも５°Ｃまでで滴下する。飽和酒石酸ジアンモニ
ウム溶液２．６１を加えた後、混合物を２時間攪拌する
。ついで（より軽い）テトラヒドロフラン溶液を分離し
、そして真空中で蒸発濃縮する。水浴液を各回４００１
１Ｌｌのメチレンクロライドで２回抽出する。テトラヒ
ドロフラン層の蒸発残渣をメチレンクロライド抽出液に
浴かし、溶液を各回４００ｍＡ’の水で２回洗滌し、つ
いで硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発濃縮
する。残’ｆｊｉ＜　６９＃　）は、Ｎ−（２−メトキ
シエチル）−ノルオキシモルフオンのエチレンケタール
からなり、それは精製することなく次のケタール開裂に
付す。

ケタール開裂のために、上記残流を水７０ｍ１および濃
ＨＣ１４Ｑｍｌの混合物と１時間還流す、る。澄明な褐
色溶液を冷却し、そしてアセトン８０１］ｍＡと混合す
る。Ｎ−（２−メトキシエチル）−ノルオキシモルフオ
ン塩酸塩が結晶化する。それを冷蔵庫内に１夜放置した
後、吸引沖過し、アセトンで洗滌し、そして６０°Ｃで
乾燥する。Ｎ−（２−メトキシエチル）−ノルオキシモ
ルフオン塩酸塩７４、ＯＦ　（７０，７％）が得られる
、融点２０５°Ｃ０水１６７７１１１（沸騰温度で溶か
す）およびアセトン１．４７　（水溶液を５０°Ｃに冷
却した後加える）から再結晶の後、純粋な物質６２．０
．９が融点２６５か６２６７°Ｃまでを有して得られる
。メタノールから更に再結晶により得られる分析的に純
粋な物質は２６９から２７０℃までで熔融する。

製剤例 本発明に従う活性物質　　　　　　　２０．０＋ｎ？乳
糖１２０．０　ｍ９ コーンスターチ　　　　　　　　　　　５０．０ｍノコ
ロイド性ケイ酸　　　　　　　　　　　２．０ｍ９清性
デンプン　　　　　　　　　　　　５．０即ステアリン
酸マグオシウム　　　　　　３．１：ｌｌ＆２００．０
＋ψ 製造： 活性物質を若干の賦形系と混合し、そして水中の溶性デ
ンプンの溶液で顆粒化する。顆粒力３乾燥した後、残り
の賦形系を加え、そして混合物を圧縮して錠剤を形成す
る。

例Ｂ：被俊錠剤 ′４：発明に従う活性物質　　　　　　　１５．０ｍ９
乳糖　　　　　　　　　　　　　　１００．０７１１９
コーンスターチ　　　　　　　　　　９５．ＣＪＩｌ１
１／コロイド性ケイ酸　　　　　　　　　　　２・０ｍ
９溶性ヂンノン　　　　　　　　　　　　５．０　ｍ？
ステアリン酸マグネシウム５．０ｍ９ ２２０．０ｍ？ 製造： 活性成分および賦形系を例Ａに記載したクロく番こ圧縮
して核を形成し、そしてそれら核をショ糖、タルクおよ
びアラビアゴムで常法）こより被覆する。

例Ｃ：坐剤 本発明に従う活性物質　　　　　　　１０．０■乳糖　
　　　　　　　　　　　　　１５０．０即坐剤基剤　　
　　　　　　　適量　全量１．７ｇ製造 活性物質および乳糖を一緒に混合し、そして混合物を熔
融した坐剤基剤中に均一に懸濁する。懸濁物を冷却した
型に注入して、重量１．７　！９の坐剤を形成する。

例Ｄ：アンプル剤 本発明に従う活性物質　　　　　　　　１．０７１１＆
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　１０．０■再蒸
留水　　　　　　　　　適量　全量ｉ、Ｑｍｌ製造： 活性物質および塩化ナトリウムを再蒸留水に溶かし、そ
して溶液を滅菌条件下にアンプル中に移す０ 例Ｅ：滴剤 本発明に従う活性物質　　　　　　　０．７０　ｇｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチル　　　ＣＬＯ７ｇＰ−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル　　０．０３　ｇ脱ミネラル水　
　　　適量　全ｉ１０［１１，ｏＯｄ製造： 活性物質および防腐剤を脱ミネラル水に溶かし、そして
溶液を濾過し、そしてバイアルに移し、各各は１００Ｔ
ｒＬｌを含有する。

代理人　浅　村　　　晧

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式■ （７）Ｎ−（２−メトキシエチル）−ノルオキシモルフ
   オンおよびその酸付加塩。 （２、特許請求の範囲第１項に従う化合物の製造法にお
   いて１ 、ａ）次式■ のノルオキシモルフオンを一般式ｖ Ｘ−（ＣＨ２）　２−０ＣＨ３Ｖ の２−メトキシエチルノーライドと反応させ、または、 ｂ）次式■ のＮ−（２−メトキシエチル）−フルモルフオンエチレ
   ンケタールを希酸との反応によりケタール開裂に付し、
   そしてもしも所望ならば得られた式Ｉの塩基を酸付加塩
   に変換することを特徴とする方法。 （３）活性物質として特許請求の範囲第１項に従う化合
   物１種もしくはそれ以上を含有することを特徴とする、
   医薬組成物。