JPS625983A - 新規第三ｎ−置換ノルトロピン化合物 - Google Patents
新規第三ｎ−置換ノルトロピン化合物Info
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- JPS625983A JPS625983A JP61142449A JP14244986A JPS625983A JP S625983 A JPS625983 A JP S625983A JP 61142449 A JP61142449 A JP 61142449A JP 14244986 A JP14244986 A JP 14244986A JP S625983 A JPS625983 A JP S625983A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
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- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式１ａ
（式中ＲＩＦｓ、β−ハロゲンアルキル或はβ−ヒドロ
キシアルキル基を表わす）で示される化合物およびその
酸付加塩に関する。
キシアルキル基を表わす）で示される化合物およびその
酸付加塩に関する。
一般式１ａの化合物は下記一般式■で示される新規４Ｒ
Ｎ−β−置換−Ｎ−アルキル−ノルトロピン−ベンジレ
ート化合物を製造するために有用な新規中間体化合物で
ある： （式中Ｒが１〜４個の炭素原子１ｊするアルキル基を表
わし且つビがβ−ハロゲンエチルまたはβ−ヒドロキシ
エチル基を表わすか、或はＲがβ−ハロゲンエチルまた
はβ−ヒドロキシエチル基金表わし且つＷが１〜４個の
炭素原子ヲ有するアルキル基を表わし、Ｘ−は薬理学的
に受容されうるイオン、好ましくはハロゲン原子を表わ
す）。
Ｎ−β−置換−Ｎ−アルキル−ノルトロピン−ベンジレ
ート化合物を製造するために有用な新規中間体化合物で
ある： （式中Ｒが１〜４個の炭素原子１ｊするアルキル基を表
わし且つビがβ−ハロゲンエチルまたはβ−ヒドロキシ
エチル基を表わすか、或はＲがβ−ハロゲンエチルまた
はβ−ヒドロキシエチル基金表わし且つＷが１〜４個の
炭素原子ヲ有するアルキル基を表わし、Ｘ−は薬理学的
に受容されうるイオン、好ましくはハロゲン原子を表わ
す）。
一般式１ａ の化合物からの一般式■の化合物の製造は
次のとおりにして実施できる： 前記一般式１ａの化合物全一般式■ Ｒ’ −Ｙ （ＩＩＩ） （式中Ｗは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表
わし、セしてＹは陰イオンとして離脱させうる反応性基
、たとえばハロゲン原子或はトルエン スルホン酸また
はメタン スルホン酸のごとき適当なスルホン酸の基金
意味する）の化合物と反応させ、次に必要に応じてかく
して得られた化合物を薬理学的に受容されうる陰イオン
との塩に変換する。Ｒ／がβ−ハロゲンエチル基を意味
する化合物は対応するヒドロキシ化合物のノ１０デン化
により都合良く適当に製造しうる。
次のとおりにして実施できる： 前記一般式１ａの化合物全一般式■ Ｒ’ −Ｙ （ＩＩＩ） （式中Ｗは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表
わし、セしてＹは陰イオンとして離脱させうる反応性基
、たとえばハロゲン原子或はトルエン スルホン酸また
はメタン スルホン酸のごとき適当なスルホン酸の基金
意味する）の化合物と反応させ、次に必要に応じてかく
して得られた化合物を薬理学的に受容されうる陰イオン
との塩に変換する。Ｒ／がβ−ハロゲンエチル基を意味
する化合物は対応するヒドロキシ化合物のノ１０デン化
により都合良く適当に製造しうる。
４級化はアセトニトリル、トルエン、クロロホルムまた
はアセトンのごとき不活性せ機浴媒中で行なうことがで
きる。適当な温度範囲は０℃ないし反応混合物の沸とう
温度である。
はアセトンのごとき不活性せ機浴媒中で行なうことがで
きる。適当な温度範囲は０℃ないし反応混合物の沸とう
温度である。
一般式…の中間体生成物はノルトロピン−ベンジレート
全一般式■ −ＹＩＶ （式中ＲおよびＹは前記の意味を有する）のアルキル化
剤と４級化に関して前記した条件下に反応させることに
より製造しうる。所望により、β−ハロゲンエチルによ
り置換された化合物全対応するアルコールから寸だ製造
しうる。＝望により、これらをそれ自体公知の方法でそ
わらの酸付加塩に変換しうる。
全一般式■ −ＹＩＶ （式中ＲおよびＹは前記の意味を有する）のアルキル化
剤と４級化に関して前記した条件下に反応させることに
より製造しうる。所望により、β−ハロゲンエチルによ
り置換された化合物全対応するアルコールから寸だ製造
しうる。＝望により、これらをそれ自体公知の方法でそ
わらの酸付加塩に変換しうる。
ノルトロピン−ベンジレートは公知であり、フエレガー
等（Ｐｆｌｅｇθｒθ、ａ、）の方法〔アルツナイミツ
テル フォルシュ、（ＡｒＺｎ０１ｍ１ｔｔθ１Ｆｏｒ
ｓｃｈ、 １７．７１９（１９６７） ）に従い製造し
うる。
等（Ｐｆｌｅｇθｒθ、ａ、）の方法〔アルツナイミツ
テル フォルシュ、（ＡｒＺｎ０１ｍ１ｔｔθ１Ｆｏｒ
ｓｃｈ、 １７．７１９（１９６７） ）に従い製造し
うる。
本発明に従い製造しうる１式の化合物は有用な薬理学的
性質を有する。Ｒがアルキル基、特にメチル基全意味し
月つビが特にβ−フルオルエチル基金意味する異性体は
特に活性である。本発明による化合物は特にけいれんお
よび気管支けいれんの処置、並びに増加した冑分泌物の
処置に良く適合する。経口投与用の年次用量としては５
ないし３５０ｍｇの活性成分量を考慮しうる。
性質を有する。Ｒがアルキル基、特にメチル基全意味し
月つビが特にβ−フルオルエチル基金意味する異性体は
特に活性である。本発明による化合物は特にけいれんお
よび気管支けいれんの処置、並びに増加した冑分泌物の
処置に良く適合する。経口投与用の年次用量としては５
ないし３５０ｍｇの活性成分量を考慮しうる。
ｌａ式の新規な中間体生成物はまた有用な薬剤であり、
特に鎮痙性を刊する。
特に鎮痙性を刊する。
薬用投与に適した形にはたとえは錠剤、カプセル、展剤
、ジュース、乳剤或は分散性粉末がある。
、ジュース、乳剤或は分散性粉末がある。
相当する錠剤はたとえば活性成分（或は複数の活性成分
）を公知の賦形剤、たとえば炭酸カルシウム或はステア
リン酸マグネシウム或はまたメルクのごとき不活性稀釈
剤および（または）カルポキシホリメチレン、カルボキ
シメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート
或はポリヒニルアセテートのごとき放出持続性全うるた
めの助剤と混合することにより得ることができる。
）を公知の賦形剤、たとえば炭酸カルシウム或はステア
リン酸マグネシウム或はまたメルクのごとき不活性稀釈
剤および（または）カルポキシホリメチレン、カルボキ
シメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート
或はポリヒニルアセテートのごとき放出持続性全うるた
めの助剤と混合することにより得ることができる。
錠剤はまた数層からなっていても良い。被覆錠剤は錠剤
と同様に製造された芯を錠剤被覆に通常適用される材料
、たとえばポリビニルピロリドン或はシュランク、アラ
ビヤゴム、タルク、二酸化チタン或は糖で被覆すること
により得ることができる。放出持続性金うるために、或
は配合禁忌を避けるために、この芯はまた数層よりなる
ことができる。錠剤−被覆はまた数層よりなることがで
き、そのためには錠剤に関して上記した賦形剤を使用で
きる。
と同様に製造された芯を錠剤被覆に通常適用される材料
、たとえばポリビニルピロリドン或はシュランク、アラ
ビヤゴム、タルク、二酸化チタン或は糖で被覆すること
により得ることができる。放出持続性金うるために、或
は配合禁忌を避けるために、この芯はまた数層よりなる
ことができる。錠剤−被覆はまた数層よりなることがで
き、そのためには錠剤に関して上記した賦形剤を使用で
きる。
本発明による活性物質或は活性物質組み合せのジュース
はさらにサッカリン、シクラメート、グリセリンまたは
糖のごとき甘味料および味覚改良剤、たとえばヴアニラ
或はオレンジエキスのごとき風味剤を含有しうる。これ
らはまた懸濁助剤、或はナトリウム カルボキシメチル
セルロースのごとき濃化剤、脂肪アルコールと酸化エチ
レンとの縮合生成物のごとき湿潤剤、或はまた１−ヒド
ロキシベンゾエートのごとき保護剤全含有しうる。
はさらにサッカリン、シクラメート、グリセリンまたは
糖のごとき甘味料および味覚改良剤、たとえばヴアニラ
或はオレンジエキスのごとき風味剤を含有しうる。これ
らはまた懸濁助剤、或はナトリウム カルボキシメチル
セルロースのごとき濃化剤、脂肪アルコールと酸化エチ
レンとの縮合生成物のごとき湿潤剤、或はまた１−ヒド
ロキシベンゾエートのごとき保護剤全含有しうる。
１種或は数種の活性成分或はまた活性成分組み合せを含
■するカプセルは、たとえば活性成分全乳糖またはソル
ビトールのごとき不活性担体と混合し、これをゼラチン
カプセル中に詰めることにより製造しうる。
■するカプセルは、たとえば活性成分全乳糖またはソル
ビトールのごとき不活性担体と混合し、これをゼラチン
カプセル中に詰めることにより製造しうる。
適当な展剤はそのために前回された賦形剤、たとえは中
性脂肪或はポリエチレングリコールまたはその誘導体と
混合することにより製造しうる。
性脂肪或はポリエチレングリコールまたはその誘導体と
混合することにより製造しうる。
気道の気管支けいれん性疾患の処話には、活性成分を常
法でエアゾルの形にして、噴霧容器（好ましくは計量装
置全つけた）に充填する。治療上の年次用量は５ないし
３００γ、好複しくけ１５０γの量をここで考えること
ができ、この量は０．００７ないし１，０％の活性成分
官有量に相当する。活性成分としては、ごこでｆｉＮ−
β−フルオルエチルノルトロピン−ベンジル酸メトプロ
ミドが好適である。
法でエアゾルの形にして、噴霧容器（好ましくは計量装
置全つけた）に充填する。治療上の年次用量は５ないし
３００γ、好複しくけ１５０γの量をここで考えること
ができ、この量は０．００７ないし１，０％の活性成分
官有量に相当する。活性成分としては、ごこでｆｉＮ−
β−フルオルエチルノルトロピン−ベンジル酸メトプロ
ミドが好適である。
次側はその範囲を制限することたく本発明を例示するも
のでカ）る。
のでカ）る。
例 １
Ｎ−β−フルオルエチルーノルトロピンーペンノルトロ
ピンーペンジレート１４６．０ Ｉ Ｃ０，４６４モル
Ｌ ２−ブロモフルオルエタン６０．６ｇ（０，４７７
モル）および炭酸ナトリウムｉ ｏ ｉ、ｉ１９ （０
，９５４モル）をアセトニトリル１２００１１Ｌｌ中で
撹拌しながら１０時間還流させる。
ピンーペンジレート１４６．０ Ｉ Ｃ０，４６４モル
Ｌ ２−ブロモフルオルエタン６０．６ｇ（０，４７７
モル）および炭酸ナトリウムｉ ｏ ｉ、ｉ１９ （０
，９５４モル）をアセトニトリル１２００１１Ｌｌ中で
撹拌しながら１０時間還流させる。
アセトニトリルを留去した後、■機／無機残留物を水と
塩化メチレン中に取り入れ、アルカリ性水相を塩化メチ
レンで繰返し抽出する。
塩化メチレン中に取り入れ、アルカリ性水相を塩化メチ
レンで繰返し抽出する。
集めた塩化メチレン相全硫酸す） ＩＪウム上で乾燥さ
せる。
せる。
硫酸ナトリウムを吸引諸表した後、Ｎ−β−フルオルエ
チル−ノルトロピン−ベンジレートを常法による塩酸塩
として生成する。
チル−ノルトロピン−ベンジレートを常法による塩酸塩
として生成する。
収量：１３１．３ｇ（理論量の９１．２％）白色結晶（
メタノール／エーテル）、１ＩＡ２０９°Ｃ（分解）。
メタノール／エーテル）、１ＩＡ２０９°Ｃ（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例 ２
Ｎ−β−フルオルエチルノルトロぎンーペンジレートメ
トプロミド Ｎ−β−フルオルエチルノルトロぎンーペンジレート（
常法によりその塩酸塩から生成する）１０９．９ ｇ（
０，２８７モル）１１−無水塩化メチレン４５ Ｑ ｍ
ｌおよび無水アセトニトリル６ＤＯｍＡよりなる溶媒の
混合物中に溶解し、臭化メチル１３６．ｌ１１（１，４
３３モル）で室温で４級化させる。
トプロミド Ｎ−β−フルオルエチルノルトロぎンーペンジレート（
常法によりその塩酸塩から生成する）１０９．９ ｇ（
０，２８７モル）１１−無水塩化メチレン４５ Ｑ ｍ
ｌおよび無水アセトニトリル６ＤＯｍＡよりなる溶媒の
混合物中に溶解し、臭化メチル１３６．ｌ１１（１，４
３３モル）で室温で４級化させる。
３日後に結晶を吸引總増し、アセトンで洗い、次に５０
°Ｃおよび１２ＩＩＩＩＨｇの減圧で乾燥させる。
°Ｃおよび１２ＩＩＩＩＨｇの減圧で乾燥させる。
収量： １２９．８ ｇ（理論量の９４．７％）。
白色結晶（アセトニトリル）、融点１９２〜１９６°Ｃ
（分解）。
（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例 ６
Ｎ−β−フルオルエチノシノルトロぜンーペンジＮ−β
−フルオルエチルノルトロピン−ベンジレート（常法に
よりその塩酸塩から生成する）１０．２ ｇ（０，［ｌ
２６６モル）全無水アセトニトリル６０ＩＩＬｔ中で
臭化エチル２３．２ ｇ（０，２１３モル）全１部づつ
加えつつ還流させる。反応の進行に従い、白色結晶が溶
液から次第に沈澱する。１４日間後に沈澱した結晶全吸
引誌取し、塩化メチレンで洗い、次に５０℃、１２關Ｈ
ｇの減圧で乾燥させる。
−フルオルエチルノルトロピン−ベンジレート（常法に
よりその塩酸塩から生成する）１０．２ ｇ（０，［ｌ
２６６モル）全無水アセトニトリル６０ＩＩＬｔ中で
臭化エチル２３．２ ｇ（０，２１３モル）全１部づつ
加えつつ還流させる。反応の進行に従い、白色結晶が溶
液から次第に沈澱する。１４日間後に沈澱した結晶全吸
引誌取し、塩化メチレンで洗い、次に５０℃、１２關Ｈ
ｇの減圧で乾燥させる。
収量： ９．２ ｇ（理論量の７０．２％）。
白色結晶（アセトニトリル−エーテル）、融点２１５〜
２１６℃（分解）。
２１６℃（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例 ４
Ｎ−β−フルオルエチルーノルトロピンーベンジレート
ブトブロミド Ｎ−β−フルオルエテルーノルトロビンーペンジレート
（常法によりその塩酸塩から生成する）６．７．９ （
０，０１７５モル）全無水アセトニトリル２０１ｄ中で
臭化ｎ−ブチル１２．Ｏｇ（０，０８７５モル）ととも
に還流させる。
ブトブロミド Ｎ−β−フルオルエテルーノルトロビンーペンジレート
（常法によりその塩酸塩から生成する）６．７．９ （
０，０１７５モル）全無水アセトニトリル２０１ｄ中で
臭化ｎ−ブチル１２．Ｏｇ（０，０８７５モル）ととも
に還流させる。
６週間の反応期間中にさらに臭化ｎ−ブチル１２、Ｏｇ
（０，０８７５モル）を加える。
（０，０８７５モル）を加える。
反応が完了した後に浴媒全留去し、残留物音アセトニ）
ＩＪル／エーテルから再結晶さセた。
ＩＪル／エーテルから再結晶さセた。
収量： １．２ ｇ（理論量の２５．６％）。
白色結晶（アセトニ） ＩＪル／エーテル）、融点２０
１〜２０２°Ｇ（分解）。
１〜２０２°Ｇ（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例 ５
トロピン−β−ベンジレート フルオルエトフトロピン
ーベンジレー） ７．０ ｇ（ｒｌ、０２モル）および
２−フルオルエチルプロミド２．８ ｇ’（０，０２２
モル）を無水アセトニトリル５０ｍｔ中で還流させる。
ーベンジレー） ７．０ ｇ（ｒｌ、０２モル）および
２−フルオルエチルプロミド２．８ ｇ’（０，０２２
モル）を無水アセトニトリル５０ｍｔ中で還流させる。
反応が進行するうちに反応溶液から結晶が沈澱する。１
週間の反応期間内にさらに２−フルオルエチルプロミド
２．８ 、！９ （０，０２２モル）會加える。反応が
終了した後に結晶を吸引濾取し、次に塩化メチレンで洗
浄する。
週間の反応期間内にさらに２−フルオルエチルプロミド
２．８ 、！９ （０，０２２モル）會加える。反応が
終了した後に結晶を吸引濾取し、次に塩化メチレンで洗
浄する。
収量： ８．１ ｇ（理論量の８５．０％）。
白色結晶（メタノール／エーテル）、Ｍ点２４２〜２４
６°Ｇ（分解）。
６°Ｇ（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例 ６
Ｎ−エチルノルトロピン−β−ベンジレートフルオルエ
トプロミド Ｎ −工ｆルノルトロピンーベンジレー）（文献から公
知であり、例６または１０に記載のとおりにしてノルト
ロピン−ベンジレートと臭化エチルから製造できる、Ｎ
−エチル−ノルトロピン−ベンジレート塩酸塩、融点２
２８°Ｇ（分解）、アセトニトリルから白色結晶） ７
−３ ｇ（０，０２モル）および２−フルオルエチルプ
ロミド２．８ ｇ（０，０２２モル）を無水アセトニ）
ＩＪル５ＱｍＡ中で還流させる。反応が進行するうち
に、元の溶液から結晶が沈澱する。２．５週間の反応期
間内にさらに２−フルオルエチルブロミド５．６ ｇ（
０，０４４モル）を加える。この結晶全吸引曲数し、塩
化メチレンで洗い、次に１２ｍ１＋Ｈｇの減圧下に５０
℃で乾燥させる。
トプロミド Ｎ −工ｆルノルトロピンーベンジレー）（文献から公
知であり、例６または１０に記載のとおりにしてノルト
ロピン−ベンジレートと臭化エチルから製造できる、Ｎ
−エチル−ノルトロピン−ベンジレート塩酸塩、融点２
２８°Ｇ（分解）、アセトニトリルから白色結晶） ７
−３ ｇ（０，０２モル）および２−フルオルエチルプ
ロミド２．８ ｇ（０，０２２モル）を無水アセトニ）
ＩＪル５ＱｍＡ中で還流させる。反応が進行するうち
に、元の溶液から結晶が沈澱する。２．５週間の反応期
間内にさらに２−フルオルエチルブロミド５．６ ｇ（
０，０４４モル）を加える。この結晶全吸引曲数し、塩
化メチレンで洗い、次に１２ｍ１＋Ｈｇの減圧下に５０
℃で乾燥させる。
収量： ６．７９ （理論量の６８．１％）。
白色結晶（エタノール）、融点２６８〜２６９°Ｃ（分
解）。
解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例 ９
Ｎ−ｎ−ブチルノルトロピン−β−ベンジレート フル
オルエチルプロミド Ｎ−ｎ−ブチルノルトロピン−ベンジレート（これは文
献から公知であシ、また例３或は１０と同様にしてノル
トロピン−ベンジレートとｎ−ブチルプロミドから製造
しうる、Ｎ−ｎ−ブチルノルトロピン−ベンジレート、
融点１０５〜１０６℃、アセトニトリルから白色結晶）
７．９ ｇ（０，０２−１＝ル）および２−フルオル
エチルプロミド２．８ｇ（０，０２２モル）を無水アセ
トニトリル５ＱｍＪ中で還流させる。
オルエチルプロミド Ｎ−ｎ−ブチルノルトロピン−ベンジレート（これは文
献から公知であシ、また例３或は１０と同様にしてノル
トロピン−ベンジレートとｎ−ブチルプロミドから製造
しうる、Ｎ−ｎ−ブチルノルトロピン−ベンジレート、
融点１０５〜１０６℃、アセトニトリルから白色結晶）
７．９ ｇ（０，０２−１＝ル）および２−フルオル
エチルプロミド２．８ｇ（０，０２２モル）を無水アセ
トニトリル５ＱｍＪ中で還流させる。
２週間の反応期間内に、２−フルオルエチ／ｌ／プロミ
ド５．６．９ （０，０４４モル）をさらに加える。
ド５．６．９ （０，０４４モル）をさらに加える。
反応が終了した後に、溶液全蒸留し、残留物音アセトン
と混合し、生じた結晶をアセトンで洗浄し、次に１２１
１Ｈｇの減圧下５０℃で乾燥させる。
と混合し、生じた結晶をアセトンで洗浄し、次に１２１
１Ｈｇの減圧下５０℃で乾燥させる。
収量： ７．３．９ （理論量の６９．９％）。
白色結晶（エタノール）、融点２１４〜２１５°Ｃ（分
解）。
解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例１Ｏ
Ｎ−β−ヒドロキシエテルノルトロピンーペンジレート
塩酸塩 ノルトロぎンーペンジレート塩酸塩４４．９ ｇ（０，
１２モル）、ブロモエタノール１５．０ｇ（０，１２モ
ル）および炭酸ナトリウム２５．４ ｇ（０，２４モル
）をアセトニトリル２００ｒｆＬｔ中で撹拌しつつ還流
させる。４時間の反応期間後に、ブロモエタノール７．
５ 、！ｉｌ （０，０６モル）をさらに加える。
塩酸塩 ノルトロぎンーペンジレート塩酸塩４４．９ ｇ（０，
１２モル）、ブロモエタノール１５．０ｇ（０，１２モ
ル）および炭酸ナトリウム２５．４ ｇ（０，２４モル
）をアセトニトリル２００ｒｆＬｔ中で撹拌しつつ還流
させる。４時間の反応期間後に、ブロモエタノール７．
５ 、！ｉｌ （０，０６モル）をさらに加える。
６時間の総反応期間の後に浴媒會留去し、Ｍ機−無機残
留物會水一塩化メチレン中に取り入れ、次にアルカリ性
水相を塩化メチレンで繰返し抽出する。
留物會水一塩化メチレン中に取り入れ、次にアルカリ性
水相を塩化メチレンで繰返し抽出する。
集めた塩化メチレン相ヲ硫酸す） ＩＪウム上で乾燥さ
せる。
せる。
硫酸ナトリウム全吸引諸去し、次に溶媒全留去する。
蒸留残留物を結晶化させ、これは鞘装することなくこの
先の反応に使用しうる。
先の反応に使用しうる。
収量はほぼ定量的で慶、る。
白色結晶（アセトニトリル）、Ｍ１１点１２１〜１２２
℃。
℃。
対応する塩酸塩は常法に従い製造しうる。
白色結晶（メタノール−エーテルＬ融！２０３°Ｃ（分
解）。
解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例１１
Ｎ−β−クロルエチルノルトロピン−ベンジレート塩酸
塩 Ｎ−β−ヒドロキシエチルーノルトロぎンーペンジレー
ト塩醪塩１１−Ｏｇ（０，０２６モル）を塩化チオニル
５（Ｊｍｔ中で１時間還流させる。次に、塩化チオニル
を減圧下に留去し、蒸留残留物を水６０ｒｌＬｌと混合
して加水分解させる。室温で一夜放置した後、水を水−
ジェット減圧下に留去する。
塩 Ｎ−β−ヒドロキシエチルーノルトロぎンーペンジレー
ト塩醪塩１１−Ｏｇ（０，０２６モル）を塩化チオニル
５（Ｊｍｔ中で１時間還流させる。次に、塩化チオニル
を減圧下に留去し、蒸留残留物を水６０ｒｌＬｌと混合
して加水分解させる。室温で一夜放置した後、水を水−
ジェット減圧下に留去する。
このいかなる酸反応ももはや示すべきではない蒸留残留
物をアセトン−エーテルから再結晶させ、次に１２關Ｈ
ｇの減圧下に５０℃で乾燥させる。
物をアセトン−エーテルから再結晶させ、次に１２關Ｈ
ｇの減圧下に５０℃で乾燥させる。
収量： ９．５ ｇ（理論量の８２．７％）塩酸塩。
白色結晶（エタノール／エーテル）、融点２２７°Ｃ（
分解）。
分解）。
例１２
Ｎ−β−クロルエチルノルトロピン−ベンジレート メ
トプロミド □１．１□工□、ユ、１，２□ゎ、□−−−−□□□−
−□□□１−Ｐ−一−−□□−−←−□−替Ｎ−β−ク
ロルエチルノルトロピン−ベンジレート（常法によりそ
の塩酸塩から生成する）１．６．９ （０，００４モル
）を無水アセトニトリル１０ｍ４の溶液中で臭化メチル
１．９９ （０，０２モル）によシ室温で４級化する。
トプロミド □１．１□工□、ユ、１，２□ゎ、□−−−−□□□−
−□□□１−Ｐ−一−−□□−−←−□−替Ｎ−β−ク
ロルエチルノルトロピン−ベンジレート（常法によりそ
の塩酸塩から生成する）１．６．９ （０，００４モル
）を無水アセトニトリル１０ｍ４の溶液中で臭化メチル
１．９９ （０，０２モル）によシ室温で４級化する。
６日間後に、結晶を吸引ｄ−取し、少量のアセトンで洗
い、次に１２１１１１１Ｈｇの減圧下に５０℃で乾燥さ
せる。
い、次に１２１１１１１Ｈｇの減圧下に５０℃で乾燥さ
せる。
収゛量： １．８ ｇ（理論量の９０．９％）。
白色結晶（アセトニトリル）、融点１９４〜１９５°Ｃ
（分解）。
（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例１６
Ｎ−β−ヒドロキシエチルノルトロピン−ベンＮ−β−
ヒドロキシエテルノルトロピン−ベンジｌ／ −） ５
．０．９ （０，０１３モル）會無水塩化メチレン２０
Ｆｎｔおよび無水アセトニトリル１５１の浴液中で臭化
メチル６．２ ｇ（０，０６５モル）により室温で４級
化させる。
ヒドロキシエテルノルトロピン−ベンジｌ／ −） ５
．０．９ （０，０１３モル）會無水塩化メチレン２０
Ｆｎｔおよび無水アセトニトリル１５１の浴液中で臭化
メチル６．２ ｇ（０，０６５モル）により室温で４級
化させる。
４日以内に臭化メチル６．２９ （０，０６５モル）全
アセトニトリル溶液としてさらに加える。次に、結晶を
吸引濾取し、少量のアセトンで洗い、次に１２ＩｉｌＨ
ｇの減圧下に５０℃で乾燥させる。
アセトニトリル溶液としてさらに加える。次に、結晶を
吸引濾取し、少量のアセトンで洗い、次に１２ＩｉｌＨ
ｇの減圧下に５０℃で乾燥させる。
収量： ５．Ｏｇ（理論量の８０．１％）。
白色結晶（メタノール／エーテル）、［ｊ２２１〜２２
２°Ｃ（分解）。
２°Ｃ（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例１４
Ｎ−β−ヒドロキシエテルノルトロピンーペンジレート
エトプロミド Ｎ−β−ヒＦロキシエチルノルトロピンーペンジレー）
１０．ＯＮ （０，０２６２モル）を無水アセトニト
リル３〇−中で臭化エチル５．７．９ （０，０５２４
モル）とともに還流させる。反応の進行に従い、浴液か
ら結晶が沈＃する。６日間の後に、沈澱した結晶を吸引
濾取し、塩化メチレンで洗い、次に１２ｍｍＨｇの減圧
化に５０℃で乾燥させる。
エトプロミド Ｎ−β−ヒＦロキシエチルノルトロピンーペンジレー）
１０．ＯＮ （０，０２６２モル）を無水アセトニト
リル３〇−中で臭化エチル５．７．９ （０，０５２４
モル）とともに還流させる。反応の進行に従い、浴液か
ら結晶が沈＃する。６日間の後に、沈澱した結晶を吸引
濾取し、塩化メチレンで洗い、次に１２ｍｍＨｇの減圧
化に５０℃で乾燥させる。
収量：６．１ｇ（理論量の４７．７％）。
白色結晶（アセトニ） ＩＪル）、融４２１２〜２１６
℃（分解）。
℃（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例１５
Ｎ−β−クロルエチルノルトロピンーペンジレー ト
コー ト ブ ロ ミ ドＮ−ｌ−ヒ
ドロキシエチルノルトロビンーペンジレート エトプロ
ミド２．０．１７ （０，ｔｌ Ｏ４１モル）な塩化チ
オニル１０彪中で１５分間Ｍ流させる。
コー ト ブ ロ ミ ドＮ−ｌ−ヒ
ドロキシエチルノルトロビンーペンジレート エトプロ
ミド２．０．１７ （０，ｔｌ Ｏ４１モル）な塩化チ
オニル１０彪中で１５分間Ｍ流させる。
塩化チオニル全減圧下に留去した後に、蒸留残留物全水
５０Ｉｌｌと混合して加水分解する。１夜放置した後に
、酸溶液全塩化メチレンで抽出し、水相を慣用の塩で飽
和する。これによシ結晶化が次第に生起する。結晶會吸
引赫取し、１２ｍ１＋Ｈｇの減圧下に５０°Ｃで乾燥さ
せる。
５０Ｉｌｌと混合して加水分解する。１夜放置した後に
、酸溶液全塩化メチレンで抽出し、水相を慣用の塩で飽
和する。これによシ結晶化が次第に生起する。結晶會吸
引赫取し、１２ｍ１＋Ｈｇの減圧下に５０°Ｃで乾燥さ
せる。
収ｌｉｔ ： ０．５ 、！ｉＪ （理論量の２４．１
％）。
％）。
白色結晶（アセトニトリルＬ 融点２０５〜２０６°Ｃ
（分解）。
（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例１６
Ｎ−β−ヒドロキシエテルノルトロビンーペンジレート
ーｎ−ブトプロミド ／−一、□−−□−−−−エー □−−−□β−
ヒドロキシエテルノルトロピンーペンジレー） ９．５
ｇ（０，０２４９モル）全無水アセトニトリル２５ｍ
１中でｎ−ブチルプロミド３４−１ 、！ｉ’（［１，
２４９モル）と還流させる。１０日後に溶媒全減圧下に
留去し、蒸留残留物を塩化メチレン中に溶解し、水で抽
出する。この水は炭酸ナトリウムでアルカリ性に合わせ
る。
ーｎ−ブトプロミド ／−一、□−−□−−−−エー □−−−□β−
ヒドロキシエテルノルトロピンーペンジレー） ９．５
ｇ（０，０２４９モル）全無水アセトニトリル２５ｍ
１中でｎ−ブチルプロミド３４−１ 、！ｉ’（［１，
２４９モル）と還流させる。１０日後に溶媒全減圧下に
留去し、蒸留残留物を塩化メチレン中に溶解し、水で抽
出する。この水は炭酸ナトリウムでアルカリ性に合わせ
る。
水相を臭化水素酸で中和し、凍結乾燥させ、生成する生
成物全インプロパツールから再結晶させる。
成物全インプロパツールから再結晶させる。
収量： ５．Ｏｇ（理論量の２６，２％）。
白色結晶（インプロパツール）、融ＡＩ ０２〜１０６
°Ｃ（分解）。
°Ｃ（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例１７
Ｎ−β−フロルエチルノルトロピン−ベンジレート−ｎ
−ブトプロミド Ｎ−β−ヒドロキシエチルノルトロピン−ベンフレート
ｎ−ブトプロミド４．８．９ （０，００９３モル）全
塩化チオニル３３ｍＡ中で６０分間還流する。
−ブトプロミド Ｎ−β−ヒドロキシエチルノルトロピン−ベンフレート
ｎ−ブトプロミド４．８．９ （０，００９３モル）全
塩化チオニル３３ｍＡ中で６０分間還流する。
塩化チオニルを減圧下に留去した後、残留物を水１００
ｍｊとアセトン２０ｍ１との混合物中に取り入れる。室
温で２４時間放置して加水分解する。
ｍｊとアセトン２０ｍ１との混合物中に取り入れる。室
温で２４時間放置して加水分解する。
炭酸ナトリウムにより、その…値を４ないし５に合わせ
、次にアセトン全減圧下に留去する。
、次にアセトン全減圧下に留去する。
次に、水性溶液を塩化メチレンで数回抽出する。
集めた塩化メチレン相會硫酸ナトＩＪウム上で乾燥させ
た後、塩化メチレン全留去する。蒸留残留物をアセトン
とすシませることにより結晶化させる。
た後、塩化メチレン全留去する。蒸留残留物をアセトン
とすシませることにより結晶化させる。
結晶を吸引濾取し、少量のアセトンで洗い、次に１２龍
Ｈｇの減圧下に５０℃で乾燥させる。
Ｈｇの減圧下に５０℃で乾燥させる。
収量： ３−１ ｇ（理論量の６２．４％）。
白色結晶（インプロパツール）、融点２０５°Ｃ（分解
）。
）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例１８
トロピン−ベンジレート−β−ヒドロキシエトプロミド
トロピン−ベンジレート１２．０９ （０，０３４１モ
ル）を無水アセトニトリル１［］０＋ｎｊ中でブロモエ
タノール８．５９ （０，［１６８モル）と還流させる
。
ル）を無水アセトニトリル１［］０＋ｎｊ中でブロモエ
タノール８．５９ （０，［１６８モル）と還流させる
。
反応の進行に従い、溶液から白色結晶が次第に沈澱する
。６．５時間後に、沈澱した結晶全吸引ｄ組数し、アセ
トニトリルで洗い、次に１’ｌｍｍＨｇの減圧下に５０
℃で乾燥させる。
。６．５時間後に、沈澱した結晶全吸引ｄ組数し、アセ
トニトリルで洗い、次に１’ｌｍｍＨｇの減圧下に５０
℃で乾燥させる。
収量： １５．６ ｇ（理論量の９５．９％）。
白色結晶（メタノール）、融点２５６〜２５７６Ｃ（分
解）。
解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例１９
トロピン−ベンジレート−β−クロルエトブロミ ド
トロピンー哀ンジレートーβ−ヒドロキシエトプロミド
９．５９ （０，０１９３モル）を塩化チオニル７０Ｗ
Ｉｔ中で６０分間還流させる。
９．５９ （０，０１９３モル）を塩化チオニル７０Ｗ
Ｉｔ中で６０分間還流させる。
次に、塩化チオニルを減圧下に留去し、蒸留残留物全水
８０ｒｎ７！と混合して加水分解させる。
８０ｒｎ７！と混合して加水分解させる。
室温で６．５時間放置した後に活性炭で清明にし、次に
この酸酊液の一１値全炭酸す） ＩＪウムで５ないし６
にし、凍結乾燥させる。
この酸酊液の一１値全炭酸す） ＩＪウムで５ないし６
にし、凍結乾燥させる。
残留物全無水エタノールで抽出して塩化ナトリウム全除
去する。エーテルで飽和することにより結晶化が起る。
去する。エーテルで飽和することにより結晶化が起る。
結晶全吸引語数し、エタノール／エーテルの混合物で洗
い、次に１２ｍｍＨｇの減圧下に５０℃で乾燥させる。
い、次に１２ｍｍＨｇの減圧下に５０℃で乾燥させる。
収量： ７．８ ｇ（理論量の７９．０％）、白色結晶
（エタノール／エーテル）、融点〜１００℃。
（エタノール／エーテル）、融点〜１００℃。
塩化メチレンと沸とうさせると融点は１５４〜１５５℃
になる。
になる。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例２Ｏ
Ｎ−エチルノルトロピン−ベンジレート ヒドロキシエ
トプロミド Ｎ−エテルノルトロピン−ベンジレート（文献から公知
であり、例６或は１０に従い製造しうる、例８参照）
９．０ ｇ（０，０２４６モル）を無水アセ） 二）
Ｑ ／ｌ’ ５０ ｍＡ 中でブロモエタノール６．２
１１（０，０４９６モル）と還流させる。
トプロミド Ｎ−エテルノルトロピン−ベンジレート（文献から公知
であり、例６或は１０に従い製造しうる、例８参照）
９．０ ｇ（０，０２４６モル）を無水アセ） 二）
Ｑ ／ｌ’ ５０ ｍＡ 中でブロモエタノール６．２
１１（０，０４９６モル）と還流させる。
４日間の反応期間後に溶媒を留去し、蒸留残留物ｔアセ
トンと沸とうさせる。結晶を吸引連取し、少量のアセト
ンで洗い、次にｉ２ｕ＋Ｈｇの減圧下に５０℃で乾燥さ
せる。
トンと沸とうさせる。結晶を吸引連取し、少量のアセト
ンで洗い、次にｉ２ｕ＋Ｈｇの減圧下に５０℃で乾燥さ
せる。
収量： ６．２ ｇ（理論量の５１．６％）。
白色結晶（エタノール）、融点２１６〜２１７°Ｃ（分
解）。
解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例２１
Ｎ−エチルノルトロピン−ベンジレート−β−Ｎ−エチ
ルノルトロピン−ベンジレート−β−ヒドロキシエトプ
ロミド４．９ ｇ（０，０１モル）ｔｍ 化ｆオニル３
ＱｉｉＡ中で６０分間還流させる。
ルノルトロピン−ベンジレート−β−ヒドロキシエトプ
ロミド４．９ ｇ（０，０１モル）ｔｍ 化ｆオニル３
ＱｉｉＡ中で６０分間還流させる。
塩化チオニル全減圧下に留去した後に、蒸留残留物全水
１００ｍｅとアセトン２０１との溶媒混合物と混合して
加水分解する。１夜放置した後に炭酸す） ＩＪウムで
ＰＨ−信金４々いし５に合わせ、アセトン會減圧下に留
去し、次に濁った溶液１ｆｉｌ化ナトリウムで飽和する
。これにより結晶が分離する。この結晶全吸引４−取し
、１２關Ｈｇの減圧下に５０°Ｃで乾燥させる。
１００ｍｅとアセトン２０１との溶媒混合物と混合して
加水分解する。１夜放置した後に炭酸す） ＩＪウムで
ＰＨ−信金４々いし５に合わせ、アセトン會減圧下に留
去し、次に濁った溶液１ｆｉｌ化ナトリウムで飽和する
。これにより結晶が分離する。この結晶全吸引４−取し
、１２關Ｈｇの減圧下に５０°Ｃで乾燥させる。
収量： ４．６ ｇ（理論量の９０．６％）。
白色結晶（メタノール−エーテル）、１６点２１４〜２
１５°Ｇ（分解）。
１５°Ｇ（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例２２
１（−ｎ−ブナルノルトロビンーペンジレートーβ−ヒ
ドロキシエトプロミド Ｎ−ｎ−ブチルノルトロピン−ベンジレート（文献から
公知であり、例６或は１０に従い製造できる。例９参照
） １５．７ 、！ｉ’ （０，０３９９モル）を無水
アセトニトリル８０１中でブロモエタノール１０．０
ｇ（０，０４モル）と還流させる。
ドロキシエトプロミド Ｎ−ｎ−ブチルノルトロピン−ベンジレート（文献から
公知であり、例６或は１０に従い製造できる。例９参照
） １５．７ 、！ｉ’ （０，０３９９モル）を無水
アセトニトリル８０１中でブロモエタノール１０．０
ｇ（０，０４モル）と還流させる。
５日間の反応期間の後に、溶媒を留去し、蒸留残留物を
アセトンと沸とうさせる。結晶を吸引濾取し、少量のア
セトンで洗い、次に５０℃で１２ＩＩＩ Ｈｇの減圧下
に乾燥させる。
アセトンと沸とうさせる。結晶を吸引濾取し、少量のア
セトンで洗い、次に５０℃で１２ＩＩＩ Ｈｇの減圧下
に乾燥させる。
収量： １２．５ ｇ（理論量の６０．４％）。
白色結晶（エタノール）、融点２２６〜２２４°０（分
解）。
解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例２６
Ｎ−ｎ−−７’チルノルトロピン−ベンジレート−Ｎ−
ｎ−プ’Ｆ−ルノルトロビンーベンジレートーβ−ヒド
ロキシエトプロミド４．０．９ （０，０７７モル）を
塩化チオニル２０１中で２５分間還流させる。
ｎ−プ’Ｆ−ルノルトロビンーベンジレートーβ−ヒド
ロキシエトプロミド４．０．９ （０，０７７モル）を
塩化チオニル２０１中で２５分間還流させる。
塩化チオニル全減圧下に留去した後に、蒸留残留物を水
１００−とアセトン”、Ｏｍｌとの溶媒混合物と混合す
る。２４時間放置した後にその一信金炭酸ナトリウムに
より４〜５に合わせ、アセトン全減圧下に留去し、次に
エーテルで抽出した後に水相全塩化ナトリウムで飽和す
る。これによシ結晶が分離する。
１００−とアセトン”、Ｏｍｌとの溶媒混合物と混合す
る。２４時間放置した後にその一信金炭酸ナトリウムに
より４〜５に合わせ、アセトン全減圧下に留去し、次に
エーテルで抽出した後に水相全塩化ナトリウムで飽和す
る。これによシ結晶が分離する。
結晶全吸引命取し、１２皿Ｈｇの減圧下に５０°Ｃで転
線させる。
線させる。
収量： ４−Ｏｇ（理論量の９６．６％）。
白色結晶（エタノール−エーテル）、融点２１７℃（分
解）。
解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
医薬製剤
Ａ）錠剤
１錠剤は次の成分よυなる：
Ｎ−β−フルオルエチルノルトロ ０−２５ｍ
ｌ１ピン−ベンジレート塩酸塩 乳糖 ８５．７５■ ジャガイモデンプン ６０．０ ■ゼラチン
６．０ ダ１２０．０ｓｌＦ 製 法： 活性成分會その量の１０倍の乳糖と密にすり混ぜる。こ
の研和物を残りの乳糖およびジャガイモデンプンと混合
し、ゼラチンの１０％水溶液とともに１．５０篩を通し
て顆粒にする。４０°（］で乾燥させる。乾燥した顆粒
を１關篩に通してもう１度すり砕き、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合する。
ｌ１ピン−ベンジレート塩酸塩 乳糖 ８５．７５■ ジャガイモデンプン ６０．０ ■ゼラチン
６．０ ダ１２０．０ｓｌＦ 製 法： 活性成分會その量の１０倍の乳糖と密にすり混ぜる。こ
の研和物を残りの乳糖およびジャガイモデンプンと混合
し、ゼラチンの１０％水溶液とともに１．５０篩を通し
て顆粒にする。４０°（］で乾燥させる。乾燥した顆粒
を１關篩に通してもう１度すり砕き、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合する。
この混合物から錠剤を圧縮形成する。
錠剤重量：１２０ｍｇ
パンチ二分割刻み入り５朋平板。
Ｂ）被覆錠剤
１被覆錠剤は次の成分よりなる：
Ｎ−β−フルオルエチルノルトロ ０．２５１
１１５ｉ’ビン−ベンジレートメトプロミド 乳糖 ３２−２５ Ｉｎ９ コーンデンノン １５．０ ９ポリビニ
ル ピロリドン ２．０り製 法： 活性成分をその量の１０倍の乳糖と密にすり混ぜ、次に
残りの乳糖およびコーンデンプンと混合し、ポリビニル
ピロリＰンの１５％水性溶液とともにｉ ｗｍ篩に通
して顆粒にする。４０℃で乾燥させた顆粒全上記の篩に
通してもう１度研和し、ステアリン酸マグネシウムと混
合し、次に錠剤芯に圧縮する。
１１５ｉ’ビン−ベンジレートメトプロミド 乳糖 ３２−２５ Ｉｎ９ コーンデンノン １５．０ ９ポリビニ
ル ピロリドン ２．０り製 法： 活性成分をその量の１０倍の乳糖と密にすり混ぜ、次に
残りの乳糖およびコーンデンプンと混合し、ポリビニル
ピロリＰンの１５％水性溶液とともにｉ ｗｍ篩に通
して顆粒にする。４０℃で乾燥させた顆粒全上記の篩に
通してもう１度研和し、ステアリン酸マグネシウムと混
合し、次に錠剤芯に圧縮する。
芯の重量：５０ダ
パンチ＝５ＩＩ弓形
かくして得られた錠剤芯を公知方法によシ被覆物で被覆
する。この被覆物は基本的に糖およびメルクよりなる。
する。この被覆物は基本的に糖およびメルクよりなる。
仕上げられた被覆錠剤をピースワックスで磨く。
被覆錠剤の重量二８５ダ。
Ｃ） ドロップ
組 成：
Ｎ−β−フルオルエチルノルトロピン−０，０１２５ｇ
ベンジレート エトプロミド サッカリン−ナトリウム ０．６
ｇソルビン酸 ０．１ｇエタノー
ル ３０．０ 、！ｉ’エレンリカ
ー エツセンス １．０ｇ（）！ｅ
ｒｒｅｎｌｉｑｕｏｒ ｅｓｓｅｎｃｅ）（バーム ア
ンド ライマー） 蒸 留 水 全ｉを１００．０９にする量製
法： 活性成分とりカー エツセンスと全エタノール中に入れ
た溶液全ソルビン酸とサッカリンと全水中に入れた溶液
と混合し、濾過して繊維全除去する。ドロップ溶液１Ｍ
ｔは０．１２５η會含有する。
ベンジレート エトプロミド サッカリン−ナトリウム ０．６
ｇソルビン酸 ０．１ｇエタノー
ル ３０．０ 、！ｉ’エレンリカ
ー エツセンス １．０ｇ（）！ｅ
ｒｒｅｎｌｉｑｕｏｒ ｅｓｓｅｎｃｅ）（バーム ア
ンド ライマー） 蒸 留 水 全ｉを１００．０９にする量製
法： 活性成分とりカー エツセンスと全エタノール中に入れ
た溶液全ソルビン酸とサッカリンと全水中に入れた溶液
と混合し、濾過して繊維全除去する。ドロップ溶液１Ｍ
ｔは０．１２５η會含有する。
Ｄ）７ｙズノ」Ｌ
１アンプルは次の成分全含有する：
Ｎ−β−フルオルエテルーノルド ０．２５＃
ロビンーペンジレート ブトプロ ミド 酒石酸 １５０．０■蒸留水
全量ｆｆ１３．ｏＩＩＬｔＫ：”ｊる量
製 法： 酒石酸、ポリエチレン グリコールおよび活性成分全蒸
留水に遂次溶解させる。指示容量まで蒸留水で満たし、
殺菌濾過する。
ロビンーペンジレート ブトプロ ミド 酒石酸 １５０．０■蒸留水
全量ｆｆ１３．ｏＩＩＬｔＫ：”ｊる量
製 法： 酒石酸、ポリエチレン グリコールおよび活性成分全蒸
留水に遂次溶解させる。指示容量まで蒸留水で満たし、
殺菌濾過する。
充填：窒素雰囲気下に白色の６−−アンプルにつめる。
’Ｒｍ ： １２０’（、テ２０１’ｔＪ１゜Ｅ）展剤
１座剤は次の成分よりなるニ
トロピン−ベンジレート−β ０．２５
ダーフルオルエトブロミド 乳 糖 ４．
７５〜座剤基剤 （たとえばウイテゾゾル １６９５．０１
１＆（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ） Ｗ ４５ ） 製 法： 活性成分と乳糖との研和物全４０℃に冷却した融解基剤
中に浸水均質機の助けで撹拌する。次に３７℃に冷却さ
せ、僅かに予め冷却した型に注入する。
ダーフルオルエトブロミド 乳 糖 ４．
７５〜座剤基剤 （たとえばウイテゾゾル １６９５．０１
１＆（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ） Ｗ ４５ ） 製 法： 活性成分と乳糖との研和物全４０℃に冷却した融解基剤
中に浸水均質機の助けで撹拌する。次に３７℃に冷却さ
せ、僅かに予め冷却した型に注入する。
展剤の重量：１．７ｇ
Ｎ−β−フルオルエチルノルトロ
ピン−ベンジレート メトブロミ ０．００７〜０
．７％表面活性物質 たとえばトリオレイン酸ソルビタ Ｏ−５〜
２．０％ン モノフルオルトリクロル−および 全量全１００％
ジフルオルジクロルーメタン にする
量４０：６０
．７％表面活性物質 たとえばトリオレイン酸ソルビタ Ｏ−５〜
２．０％ン モノフルオルトリクロル−および 全量全１００％
ジフルオルジクロルーメタン にする
量４０：６０
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中Ｒ＿１はβ−ヒドロキシアルキルまたはβ−ハロ
ゲンアルキル基を表わす）で示される化合物およびその
酸付加塩、特に薬理学的に受容されうる陰イオンを有す
る酸付加塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2540633.1 | 1975-09-12 | ||
| DE19752540633 DE2540633A1 (de) | 1975-09-12 | 1975-09-12 | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS625983A true JPS625983A (ja) | 1987-01-12 |
| JPS6233232B2 JPS6233232B2 (ja) | 1987-07-20 |
Family
ID=5956267
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51108667A Granted JPS5236693A (en) | 1975-09-12 | 1976-09-10 | Production of novel quartanary nnbetaa substituted nnalkyllnortoropinn benzilate |
| JP61142449A Granted JPS625983A (ja) | 1975-09-12 | 1986-06-18 | 新規第三ｎ−置換ノルトロピン化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51108667A Granted JPS5236693A (en) | 1975-09-12 | 1976-09-10 | Production of novel quartanary nnbetaa substituted nnalkyllnortoropinn benzilate |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (2) | JPS5236693A (ja) |
| AT (1) | AT353428B (ja) |
| AU (1) | AU506286B2 (ja) |
| BE (1) | BE846104A (ja) |
| CA (1) | CA1079733A (ja) |
| CH (1) | CH621349A5 (ja) |
| DE (1) | DE2540633A1 (ja) |
| DK (1) | DK142988C (ja) |
| ES (1) | ES451467A1 (ja) |
| FI (1) | FI62083C (ja) |
| FR (1) | FR2323387A1 (ja) |
| GB (1) | GB1517086A (ja) |
| IE (1) | IE44166B1 (ja) |
| LU (1) | LU75781A1 (ja) |
| MX (1) | MX4053E (ja) |
| NL (1) | NL187210C (ja) |
| NO (1) | NO145199C (ja) |
| NZ (1) | NZ182011A (ja) |
| PT (1) | PT65571B (ja) |
| SE (1) | SE428472B (ja) |
| ZA (1) | ZA765426B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11648692B2 (en) | 2017-01-20 | 2023-05-16 | The Gillette Company, LLC | Personal care product docking system |
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|---|---|---|---|---|
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| DE4108393A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
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| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
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| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
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| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
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-
1975
- 1975-09-12 DE DE19752540633 patent/DE2540633A1/de active Granted
-
1976
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| US11648693B2 (en) | 2017-01-20 | 2023-05-16 | The Gillette Company Llc | Personal care product docking system |
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