JPS625983A - 新規第三n−置換ノルトロピン化合物 - Google Patents
新規第三n−置換ノルトロピン化合物Info
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- JPS625983A JPS625983A JP61142449A JP14244986A JPS625983A JP S625983 A JPS625983 A JP S625983A JP 61142449 A JP61142449 A JP 61142449A JP 14244986 A JP14244986 A JP 14244986A JP S625983 A JPS625983 A JP S625983A
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- benzilate
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式1a
(式中RIFs、β−ハロゲンアルキル或はβ−ヒドロ
キシアルキル基を表わす)で示される化合物およびその
酸付加塩に関する。
キシアルキル基を表わす)で示される化合物およびその
酸付加塩に関する。
一般式1aの化合物は下記一般式■で示される新規4R
N−β−置換−N−アルキル−ノルトロピン−ベンジレ
ート化合物を製造するために有用な新規中間体化合物で
ある: (式中Rが1〜4個の炭素原子1jするアルキル基を表
わし且つビがβ−ハロゲンエチルまたはβ−ヒドロキシ
エチル基を表わすか、或はRがβ−ハロゲンエチルまた
はβ−ヒドロキシエチル基金表わし且つWが1〜4個の
炭素原子ヲ有するアルキル基を表わし、X−は薬理学的
に受容されうるイオン、好ましくはハロゲン原子を表わ
す)。
N−β−置換−N−アルキル−ノルトロピン−ベンジレ
ート化合物を製造するために有用な新規中間体化合物で
ある: (式中Rが1〜4個の炭素原子1jするアルキル基を表
わし且つビがβ−ハロゲンエチルまたはβ−ヒドロキシ
エチル基を表わすか、或はRがβ−ハロゲンエチルまた
はβ−ヒドロキシエチル基金表わし且つWが1〜4個の
炭素原子ヲ有するアルキル基を表わし、X−は薬理学的
に受容されうるイオン、好ましくはハロゲン原子を表わ
す)。
一般式1a の化合物からの一般式■の化合物の製造は
次のとおりにして実施できる: 前記一般式1aの化合物全一般式■ R’ −Y (III) (式中Wは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表
わし、セしてYは陰イオンとして離脱させうる反応性基
、たとえばハロゲン原子或はトルエン スルホン酸また
はメタン スルホン酸のごとき適当なスルホン酸の基金
意味する)の化合物と反応させ、次に必要に応じてかく
して得られた化合物を薬理学的に受容されうる陰イオン
との塩に変換する。R/がβ−ハロゲンエチル基を意味
する化合物は対応するヒドロキシ化合物のノ10デン化
により都合良く適当に製造しうる。
次のとおりにして実施できる: 前記一般式1aの化合物全一般式■ R’ −Y (III) (式中Wは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表
わし、セしてYは陰イオンとして離脱させうる反応性基
、たとえばハロゲン原子或はトルエン スルホン酸また
はメタン スルホン酸のごとき適当なスルホン酸の基金
意味する)の化合物と反応させ、次に必要に応じてかく
して得られた化合物を薬理学的に受容されうる陰イオン
との塩に変換する。R/がβ−ハロゲンエチル基を意味
する化合物は対応するヒドロキシ化合物のノ10デン化
により都合良く適当に製造しうる。
4級化はアセトニトリル、トルエン、クロロホルムまた
はアセトンのごとき不活性せ機浴媒中で行なうことがで
きる。適当な温度範囲は0℃ないし反応混合物の沸とう
温度である。
はアセトンのごとき不活性せ機浴媒中で行なうことがで
きる。適当な温度範囲は0℃ないし反応混合物の沸とう
温度である。
一般式…の中間体生成物はノルトロピン−ベンジレート
全一般式■ −YIV (式中RおよびYは前記の意味を有する)のアルキル化
剤と4級化に関して前記した条件下に反応させることに
より製造しうる。所望により、β−ハロゲンエチルによ
り置換された化合物全対応するアルコールから寸だ製造
しうる。=望により、これらをそれ自体公知の方法でそ
わらの酸付加塩に変換しうる。
全一般式■ −YIV (式中RおよびYは前記の意味を有する)のアルキル化
剤と4級化に関して前記した条件下に反応させることに
より製造しうる。所望により、β−ハロゲンエチルによ
り置換された化合物全対応するアルコールから寸だ製造
しうる。=望により、これらをそれ自体公知の方法でそ
わらの酸付加塩に変換しうる。
ノルトロピン−ベンジレートは公知であり、フエレガー
等(Pflegθrθ、a、)の方法〔アルツナイミツ
テル フォルシュ、(ArZn01m1ttθ1For
sch、 17.719(1967) )に従い製造し
うる。
等(Pflegθrθ、a、)の方法〔アルツナイミツ
テル フォルシュ、(ArZn01m1ttθ1For
sch、 17.719(1967) )に従い製造し
うる。
本発明に従い製造しうる1式の化合物は有用な薬理学的
性質を有する。Rがアルキル基、特にメチル基全意味し
月つビが特にβ−フルオルエチル基金意味する異性体は
特に活性である。本発明による化合物は特にけいれんお
よび気管支けいれんの処置、並びに増加した冑分泌物の
処置に良く適合する。経口投与用の年次用量としては5
ないし350mgの活性成分量を考慮しうる。
性質を有する。Rがアルキル基、特にメチル基全意味し
月つビが特にβ−フルオルエチル基金意味する異性体は
特に活性である。本発明による化合物は特にけいれんお
よび気管支けいれんの処置、並びに増加した冑分泌物の
処置に良く適合する。経口投与用の年次用量としては5
ないし350mgの活性成分量を考慮しうる。
la式の新規な中間体生成物はまた有用な薬剤であり、
特に鎮痙性を刊する。
特に鎮痙性を刊する。
薬用投与に適した形にはたとえは錠剤、カプセル、展剤
、ジュース、乳剤或は分散性粉末がある。
、ジュース、乳剤或は分散性粉末がある。
相当する錠剤はたとえば活性成分(或は複数の活性成分
)を公知の賦形剤、たとえば炭酸カルシウム或はステア
リン酸マグネシウム或はまたメルクのごとき不活性稀釈
剤および(または)カルポキシホリメチレン、カルボキ
シメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート
或はポリヒニルアセテートのごとき放出持続性全うるた
めの助剤と混合することにより得ることができる。
)を公知の賦形剤、たとえば炭酸カルシウム或はステア
リン酸マグネシウム或はまたメルクのごとき不活性稀釈
剤および(または)カルポキシホリメチレン、カルボキ
シメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート
或はポリヒニルアセテートのごとき放出持続性全うるた
めの助剤と混合することにより得ることができる。
錠剤はまた数層からなっていても良い。被覆錠剤は錠剤
と同様に製造された芯を錠剤被覆に通常適用される材料
、たとえばポリビニルピロリドン或はシュランク、アラ
ビヤゴム、タルク、二酸化チタン或は糖で被覆すること
により得ることができる。放出持続性金うるために、或
は配合禁忌を避けるために、この芯はまた数層よりなる
ことができる。錠剤−被覆はまた数層よりなることがで
き、そのためには錠剤に関して上記した賦形剤を使用で
きる。
と同様に製造された芯を錠剤被覆に通常適用される材料
、たとえばポリビニルピロリドン或はシュランク、アラ
ビヤゴム、タルク、二酸化チタン或は糖で被覆すること
により得ることができる。放出持続性金うるために、或
は配合禁忌を避けるために、この芯はまた数層よりなる
ことができる。錠剤−被覆はまた数層よりなることがで
き、そのためには錠剤に関して上記した賦形剤を使用で
きる。
本発明による活性物質或は活性物質組み合せのジュース
はさらにサッカリン、シクラメート、グリセリンまたは
糖のごとき甘味料および味覚改良剤、たとえばヴアニラ
或はオレンジエキスのごとき風味剤を含有しうる。これ
らはまた懸濁助剤、或はナトリウム カルボキシメチル
セルロースのごとき濃化剤、脂肪アルコールと酸化エチ
レンとの縮合生成物のごとき湿潤剤、或はまた1−ヒド
ロキシベンゾエートのごとき保護剤全含有しうる。
はさらにサッカリン、シクラメート、グリセリンまたは
糖のごとき甘味料および味覚改良剤、たとえばヴアニラ
或はオレンジエキスのごとき風味剤を含有しうる。これ
らはまた懸濁助剤、或はナトリウム カルボキシメチル
セルロースのごとき濃化剤、脂肪アルコールと酸化エチ
レンとの縮合生成物のごとき湿潤剤、或はまた1−ヒド
ロキシベンゾエートのごとき保護剤全含有しうる。
1種或は数種の活性成分或はまた活性成分組み合せを含
■するカプセルは、たとえば活性成分全乳糖またはソル
ビトールのごとき不活性担体と混合し、これをゼラチン
カプセル中に詰めることにより製造しうる。
■するカプセルは、たとえば活性成分全乳糖またはソル
ビトールのごとき不活性担体と混合し、これをゼラチン
カプセル中に詰めることにより製造しうる。
適当な展剤はそのために前回された賦形剤、たとえは中
性脂肪或はポリエチレングリコールまたはその誘導体と
混合することにより製造しうる。
性脂肪或はポリエチレングリコールまたはその誘導体と
混合することにより製造しうる。
気道の気管支けいれん性疾患の処話には、活性成分を常
法でエアゾルの形にして、噴霧容器(好ましくは計量装
置全つけた)に充填する。治療上の年次用量は5ないし
300γ、好複しくけ150γの量をここで考えること
ができ、この量は0.007ないし1,0%の活性成分
官有量に相当する。活性成分としては、ごこでfiN−
β−フルオルエチルノルトロピン−ベンジル酸メトプロ
ミドが好適である。
法でエアゾルの形にして、噴霧容器(好ましくは計量装
置全つけた)に充填する。治療上の年次用量は5ないし
300γ、好複しくけ150γの量をここで考えること
ができ、この量は0.007ないし1,0%の活性成分
官有量に相当する。活性成分としては、ごこでfiN−
β−フルオルエチルノルトロピン−ベンジル酸メトプロ
ミドが好適である。
次側はその範囲を制限することたく本発明を例示するも
のでカ)る。
のでカ)る。
例 1
N−β−フルオルエチルーノルトロピンーペンノルトロ
ピンーペンジレート146.0 I C0,464モル
L 2−ブロモフルオルエタン60.6g(0,477
モル)および炭酸ナトリウムi o i、i19 (0
,954モル)をアセトニトリル120011Ll中で
撹拌しながら10時間還流させる。
ピンーペンジレート146.0 I C0,464モル
L 2−ブロモフルオルエタン60.6g(0,477
モル)および炭酸ナトリウムi o i、i19 (0
,954モル)をアセトニトリル120011Ll中で
撹拌しながら10時間還流させる。
アセトニトリルを留去した後、■機/無機残留物を水と
塩化メチレン中に取り入れ、アルカリ性水相を塩化メチ
レンで繰返し抽出する。
塩化メチレン中に取り入れ、アルカリ性水相を塩化メチ
レンで繰返し抽出する。
集めた塩化メチレン相全硫酸す) IJウム上で乾燥さ
せる。
せる。
硫酸ナトリウムを吸引諸表した後、N−β−フルオルエ
チル−ノルトロピン−ベンジレートを常法による塩酸塩
として生成する。
チル−ノルトロピン−ベンジレートを常法による塩酸塩
として生成する。
収量:131.3g(理論量の91.2%)白色結晶(
メタノール/エーテル)、1IA209°C(分解)。
メタノール/エーテル)、1IA209°C(分解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例 2
N−β−フルオルエチルノルトロぎンーペンジレートメ
トプロミド N−β−フルオルエチルノルトロぎンーペンジレート(
常法によりその塩酸塩から生成する)109.9 g(
0,287モル)11−無水塩化メチレン45 Q m
lおよび無水アセトニトリル6DOmAよりなる溶媒の
混合物中に溶解し、臭化メチル136.l11(1,4
33モル)で室温で4級化させる。
トプロミド N−β−フルオルエチルノルトロぎンーペンジレート(
常法によりその塩酸塩から生成する)109.9 g(
0,287モル)11−無水塩化メチレン45 Q m
lおよび無水アセトニトリル6DOmAよりなる溶媒の
混合物中に溶解し、臭化メチル136.l11(1,4
33モル)で室温で4級化させる。
3日後に結晶を吸引總増し、アセトンで洗い、次に50
°Cおよび12IIIIHgの減圧で乾燥させる。
°Cおよび12IIIIHgの減圧で乾燥させる。
収量: 129.8 g(理論量の94.7%)。
白色結晶(アセトニトリル)、融点192〜196°C
(分解)。
(分解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例 6
N−β−フルオルエチノシノルトロぜンーペンジN−β
−フルオルエチルノルトロピン−ベンジレート(常法に
よりその塩酸塩から生成する)10.2 g(0,[l
266モル)全無水アセトニトリル60IILt中で
臭化エチル23.2 g(0,213モル)全1部づつ
加えつつ還流させる。反応の進行に従い、白色結晶が溶
液から次第に沈澱する。14日間後に沈澱した結晶全吸
引誌取し、塩化メチレンで洗い、次に50℃、12關H
gの減圧で乾燥させる。
−フルオルエチルノルトロピン−ベンジレート(常法に
よりその塩酸塩から生成する)10.2 g(0,[l
266モル)全無水アセトニトリル60IILt中で
臭化エチル23.2 g(0,213モル)全1部づつ
加えつつ還流させる。反応の進行に従い、白色結晶が溶
液から次第に沈澱する。14日間後に沈澱した結晶全吸
引誌取し、塩化メチレンで洗い、次に50℃、12關H
gの減圧で乾燥させる。
収量: 9.2 g(理論量の70.2%)。
白色結晶(アセトニトリル−エーテル)、融点215〜
216℃(分解)。
216℃(分解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例 4
N−β−フルオルエチルーノルトロピンーベンジレート
ブトブロミド N−β−フルオルエテルーノルトロビンーペンジレート
(常法によりその塩酸塩から生成する)6.7.9 (
0,0175モル)全無水アセトニトリル201d中で
臭化n−ブチル12.Og(0,0875モル)ととも
に還流させる。
ブトブロミド N−β−フルオルエテルーノルトロビンーペンジレート
(常法によりその塩酸塩から生成する)6.7.9 (
0,0175モル)全無水アセトニトリル201d中で
臭化n−ブチル12.Og(0,0875モル)ととも
に還流させる。
6週間の反応期間中にさらに臭化n−ブチル12、Og
(0,0875モル)を加える。
(0,0875モル)を加える。
反応が完了した後に浴媒全留去し、残留物音アセトニ)
IJル/エーテルから再結晶さセた。
IJル/エーテルから再結晶さセた。
収量: 1.2 g(理論量の25.6%)。
白色結晶(アセトニ) IJル/エーテル)、融点20
1〜202°G(分解)。
1〜202°G(分解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例 5
トロピン−β−ベンジレート フルオルエトフトロピン
ーベンジレー) 7.0 g(rl、02モル)および
2−フルオルエチルプロミド2.8 g’(0,022
モル)を無水アセトニトリル50mt中で還流させる。
ーベンジレー) 7.0 g(rl、02モル)および
2−フルオルエチルプロミド2.8 g’(0,022
モル)を無水アセトニトリル50mt中で還流させる。
反応が進行するうちに反応溶液から結晶が沈澱する。1
週間の反応期間内にさらに2−フルオルエチルプロミド
2.8 、!9 (0,022モル)會加える。反応が
終了した後に結晶を吸引濾取し、次に塩化メチレンで洗
浄する。
週間の反応期間内にさらに2−フルオルエチルプロミド
2.8 、!9 (0,022モル)會加える。反応が
終了した後に結晶を吸引濾取し、次に塩化メチレンで洗
浄する。
収量: 8.1 g(理論量の85.0%)。
白色結晶(メタノール/エーテル)、M点242〜24
6°G(分解)。
6°G(分解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例 6
N−エチルノルトロピン−β−ベンジレートフルオルエ
トプロミド N −工fルノルトロピンーベンジレー)(文献から公
知であり、例6または10に記載のとおりにしてノルト
ロピン−ベンジレートと臭化エチルから製造できる、N
−エチル−ノルトロピン−ベンジレート塩酸塩、融点2
28°G(分解)、アセトニトリルから白色結晶) 7
−3 g(0,02モル)および2−フルオルエチルプ
ロミド2.8 g(0,022モル)を無水アセトニ)
IJル5QmA中で還流させる。反応が進行するうち
に、元の溶液から結晶が沈澱する。2.5週間の反応期
間内にさらに2−フルオルエチルブロミド5.6 g(
0,044モル)を加える。この結晶全吸引曲数し、塩
化メチレンで洗い、次に12m1+Hgの減圧下に50
℃で乾燥させる。
トプロミド N −工fルノルトロピンーベンジレー)(文献から公
知であり、例6または10に記載のとおりにしてノルト
ロピン−ベンジレートと臭化エチルから製造できる、N
−エチル−ノルトロピン−ベンジレート塩酸塩、融点2
28°G(分解)、アセトニトリルから白色結晶) 7
−3 g(0,02モル)および2−フルオルエチルプ
ロミド2.8 g(0,022モル)を無水アセトニ)
IJル5QmA中で還流させる。反応が進行するうち
に、元の溶液から結晶が沈澱する。2.5週間の反応期
間内にさらに2−フルオルエチルブロミド5.6 g(
0,044モル)を加える。この結晶全吸引曲数し、塩
化メチレンで洗い、次に12m1+Hgの減圧下に50
℃で乾燥させる。
収量: 6.79 (理論量の68.1%)。
白色結晶(エタノール)、融点268〜269°C(分
解)。
解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例 9
N−n−ブチルノルトロピン−β−ベンジレート フル
オルエチルプロミド N−n−ブチルノルトロピン−ベンジレート(これは文
献から公知であシ、また例3或は10と同様にしてノル
トロピン−ベンジレートとn−ブチルプロミドから製造
しうる、N−n−ブチルノルトロピン−ベンジレート、
融点105〜106℃、アセトニトリルから白色結晶)
7.9 g(0,02−1=ル)および2−フルオル
エチルプロミド2.8g(0,022モル)を無水アセ
トニトリル5QmJ中で還流させる。
オルエチルプロミド N−n−ブチルノルトロピン−ベンジレート(これは文
献から公知であシ、また例3或は10と同様にしてノル
トロピン−ベンジレートとn−ブチルプロミドから製造
しうる、N−n−ブチルノルトロピン−ベンジレート、
融点105〜106℃、アセトニトリルから白色結晶)
7.9 g(0,02−1=ル)および2−フルオル
エチルプロミド2.8g(0,022モル)を無水アセ
トニトリル5QmJ中で還流させる。
2週間の反応期間内に、2−フルオルエチ/l/プロミ
ド5.6.9 (0,044モル)をさらに加える。
ド5.6.9 (0,044モル)をさらに加える。
反応が終了した後に、溶液全蒸留し、残留物音アセトン
と混合し、生じた結晶をアセトンで洗浄し、次に121
1Hgの減圧下50℃で乾燥させる。
と混合し、生じた結晶をアセトンで洗浄し、次に121
1Hgの減圧下50℃で乾燥させる。
収量: 7.3.9 (理論量の69.9%)。
白色結晶(エタノール)、融点214〜215°C(分
解)。
解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例1O
N−β−ヒドロキシエテルノルトロピンーペンジレート
塩酸塩 ノルトロぎンーペンジレート塩酸塩44.9 g(0,
12モル)、ブロモエタノール15.0g(0,12モ
ル)および炭酸ナトリウム25.4 g(0,24モル
)をアセトニトリル200rfLt中で撹拌しつつ還流
させる。4時間の反応期間後に、ブロモエタノール7.
5 、!il (0,06モル)をさらに加える。
塩酸塩 ノルトロぎンーペンジレート塩酸塩44.9 g(0,
12モル)、ブロモエタノール15.0g(0,12モ
ル)および炭酸ナトリウム25.4 g(0,24モル
)をアセトニトリル200rfLt中で撹拌しつつ還流
させる。4時間の反応期間後に、ブロモエタノール7.
5 、!il (0,06モル)をさらに加える。
6時間の総反応期間の後に浴媒會留去し、M機−無機残
留物會水一塩化メチレン中に取り入れ、次にアルカリ性
水相を塩化メチレンで繰返し抽出する。
留物會水一塩化メチレン中に取り入れ、次にアルカリ性
水相を塩化メチレンで繰返し抽出する。
集めた塩化メチレン相ヲ硫酸す) IJウム上で乾燥さ
せる。
せる。
硫酸ナトリウム全吸引諸去し、次に溶媒全留去する。
蒸留残留物を結晶化させ、これは鞘装することなくこの
先の反応に使用しうる。
先の反応に使用しうる。
収量はほぼ定量的で慶、る。
白色結晶(アセトニトリル)、M11点121〜122
℃。
℃。
対応する塩酸塩は常法に従い製造しうる。
白色結晶(メタノール−エーテルL融!203°C(分
解)。
解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例11
N−β−クロルエチルノルトロピン−ベンジレート塩酸
塩 N−β−ヒドロキシエチルーノルトロぎンーペンジレー
ト塩醪塩11−Og(0,026モル)を塩化チオニル
5(Jmt中で1時間還流させる。次に、塩化チオニル
を減圧下に留去し、蒸留残留物を水60rlLlと混合
して加水分解させる。室温で一夜放置した後、水を水−
ジェット減圧下に留去する。
塩 N−β−ヒドロキシエチルーノルトロぎンーペンジレー
ト塩醪塩11−Og(0,026モル)を塩化チオニル
5(Jmt中で1時間還流させる。次に、塩化チオニル
を減圧下に留去し、蒸留残留物を水60rlLlと混合
して加水分解させる。室温で一夜放置した後、水を水−
ジェット減圧下に留去する。
このいかなる酸反応ももはや示すべきではない蒸留残留
物をアセトン−エーテルから再結晶させ、次に12關H
gの減圧下に50℃で乾燥させる。
物をアセトン−エーテルから再結晶させ、次に12關H
gの減圧下に50℃で乾燥させる。
収量: 9.5 g(理論量の82.7%)塩酸塩。
白色結晶(エタノール/エーテル)、融点227°C(
分解)。
分解)。
例12
N−β−クロルエチルノルトロピン−ベンジレート メ
トプロミド □1.1□工□、ユ、1,2□ゎ、□−−−−□□□−
−□□□1−P−一−−□□−−←−□−替N−β−ク
ロルエチルノルトロピン−ベンジレート(常法によりそ
の塩酸塩から生成する)1.6.9 (0,004モル
)を無水アセトニトリル10m4の溶液中で臭化メチル
1.99 (0,02モル)によシ室温で4級化する。
トプロミド □1.1□工□、ユ、1,2□ゎ、□−−−−□□□−
−□□□1−P−一−−□□−−←−□−替N−β−ク
ロルエチルノルトロピン−ベンジレート(常法によりそ
の塩酸塩から生成する)1.6.9 (0,004モル
)を無水アセトニトリル10m4の溶液中で臭化メチル
1.99 (0,02モル)によシ室温で4級化する。
6日間後に、結晶を吸引d−取し、少量のアセトンで洗
い、次に1211111Hgの減圧下に50℃で乾燥さ
せる。
い、次に1211111Hgの減圧下に50℃で乾燥さ
せる。
収゛量: 1.8 g(理論量の90.9%)。
白色結晶(アセトニトリル)、融点194〜195°C
(分解)。
(分解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例16
N−β−ヒドロキシエチルノルトロピン−ベンN−β−
ヒドロキシエテルノルトロピン−ベンジl/ −) 5
.0.9 (0,013モル)會無水塩化メチレン20
Fntおよび無水アセトニトリル151の浴液中で臭化
メチル6.2 g(0,065モル)により室温で4級
化させる。
ヒドロキシエテルノルトロピン−ベンジl/ −) 5
.0.9 (0,013モル)會無水塩化メチレン20
Fntおよび無水アセトニトリル151の浴液中で臭化
メチル6.2 g(0,065モル)により室温で4級
化させる。
4日以内に臭化メチル6.29 (0,065モル)全
アセトニトリル溶液としてさらに加える。次に、結晶を
吸引濾取し、少量のアセトンで洗い、次に12IilH
gの減圧下に50℃で乾燥させる。
アセトニトリル溶液としてさらに加える。次に、結晶を
吸引濾取し、少量のアセトンで洗い、次に12IilH
gの減圧下に50℃で乾燥させる。
収量: 5.Og(理論量の80.1%)。
白色結晶(メタノール/エーテル)、[j221〜22
2°C(分解)。
2°C(分解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例14
N−β−ヒドロキシエテルノルトロピンーペンジレート
エトプロミド N−β−ヒFロキシエチルノルトロピンーペンジレー)
10.ON (0,0262モル)を無水アセトニト
リル3〇−中で臭化エチル5.7.9 (0,0524
モル)とともに還流させる。反応の進行に従い、浴液か
ら結晶が沈#する。6日間の後に、沈澱した結晶を吸引
濾取し、塩化メチレンで洗い、次に12mmHgの減圧
化に50℃で乾燥させる。
エトプロミド N−β−ヒFロキシエチルノルトロピンーペンジレー)
10.ON (0,0262モル)を無水アセトニト
リル3〇−中で臭化エチル5.7.9 (0,0524
モル)とともに還流させる。反応の進行に従い、浴液か
ら結晶が沈#する。6日間の後に、沈澱した結晶を吸引
濾取し、塩化メチレンで洗い、次に12mmHgの減圧
化に50℃で乾燥させる。
収量:6.1g(理論量の47.7%)。
白色結晶(アセトニ) IJル)、融4212〜216
℃(分解)。
℃(分解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例15
N−β−クロルエチルノルトロピンーペンジレー ト
コー ト ブ ロ ミ ドN−l−ヒ
ドロキシエチルノルトロビンーペンジレート エトプロ
ミド2.0.17 (0,tl O41モル)な塩化チ
オニル10彪中で15分間M流させる。
コー ト ブ ロ ミ ドN−l−ヒ
ドロキシエチルノルトロビンーペンジレート エトプロ
ミド2.0.17 (0,tl O41モル)な塩化チ
オニル10彪中で15分間M流させる。
塩化チオニル全減圧下に留去した後に、蒸留残留物全水
50Illと混合して加水分解する。1夜放置した後に
、酸溶液全塩化メチレンで抽出し、水相を慣用の塩で飽
和する。これによシ結晶化が次第に生起する。結晶會吸
引赫取し、12m1+Hgの減圧下に50°Cで乾燥さ
せる。
50Illと混合して加水分解する。1夜放置した後に
、酸溶液全塩化メチレンで抽出し、水相を慣用の塩で飽
和する。これによシ結晶化が次第に生起する。結晶會吸
引赫取し、12m1+Hgの減圧下に50°Cで乾燥さ
せる。
収lit : 0.5 、!iJ (理論量の24.1
%)。
%)。
白色結晶(アセトニトリルL 融点205〜206°C
(分解)。
(分解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例16
N−β−ヒドロキシエテルノルトロビンーペンジレート
ーn−ブトプロミド /−一、□−−□−−−−エー □−−−□β−
ヒドロキシエテルノルトロピンーペンジレー) 9.5
g(0,0249モル)全無水アセトニトリル25m
1中でn−ブチルプロミド34−1 、!i’([1,
249モル)と還流させる。10日後に溶媒全減圧下に
留去し、蒸留残留物を塩化メチレン中に溶解し、水で抽
出する。この水は炭酸ナトリウムでアルカリ性に合わせ
る。
ーn−ブトプロミド /−一、□−−□−−−−エー □−−−□β−
ヒドロキシエテルノルトロピンーペンジレー) 9.5
g(0,0249モル)全無水アセトニトリル25m
1中でn−ブチルプロミド34−1 、!i’([1,
249モル)と還流させる。10日後に溶媒全減圧下に
留去し、蒸留残留物を塩化メチレン中に溶解し、水で抽
出する。この水は炭酸ナトリウムでアルカリ性に合わせ
る。
水相を臭化水素酸で中和し、凍結乾燥させ、生成する生
成物全インプロパツールから再結晶させる。
成物全インプロパツールから再結晶させる。
収量: 5.Og(理論量の26,2%)。
白色結晶(インプロパツール)、融AI 02〜106
°C(分解)。
°C(分解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例17
N−β−フロルエチルノルトロピン−ベンジレート−n
−ブトプロミド N−β−ヒドロキシエチルノルトロピン−ベンフレート
n−ブトプロミド4.8.9 (0,0093モル)全
塩化チオニル33mA中で60分間還流する。
−ブトプロミド N−β−ヒドロキシエチルノルトロピン−ベンフレート
n−ブトプロミド4.8.9 (0,0093モル)全
塩化チオニル33mA中で60分間還流する。
塩化チオニルを減圧下に留去した後、残留物を水100
mjとアセトン20m1との混合物中に取り入れる。室
温で24時間放置して加水分解する。
mjとアセトン20m1との混合物中に取り入れる。室
温で24時間放置して加水分解する。
炭酸ナトリウムにより、その…値を4ないし5に合わせ
、次にアセトン全減圧下に留去する。
、次にアセトン全減圧下に留去する。
次に、水性溶液を塩化メチレンで数回抽出する。
集めた塩化メチレン相會硫酸ナトIJウム上で乾燥させ
た後、塩化メチレン全留去する。蒸留残留物をアセトン
とすシませることにより結晶化させる。
た後、塩化メチレン全留去する。蒸留残留物をアセトン
とすシませることにより結晶化させる。
結晶を吸引濾取し、少量のアセトンで洗い、次に12龍
Hgの減圧下に50℃で乾燥させる。
Hgの減圧下に50℃で乾燥させる。
収量: 3−1 g(理論量の62.4%)。
白色結晶(インプロパツール)、融点205°C(分解
)。
)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例18
トロピン−ベンジレート−β−ヒドロキシエトプロミド
トロピン−ベンジレート12.09 (0,0341モ
ル)を無水アセトニトリル1[]0+nj中でブロモエ
タノール8.59 (0,[168モル)と還流させる
。
ル)を無水アセトニトリル1[]0+nj中でブロモエ
タノール8.59 (0,[168モル)と還流させる
。
反応の進行に従い、溶液から白色結晶が次第に沈澱する
。6.5時間後に、沈澱した結晶全吸引d組数し、アセ
トニトリルで洗い、次に1’lmmHgの減圧下に50
℃で乾燥させる。
。6.5時間後に、沈澱した結晶全吸引d組数し、アセ
トニトリルで洗い、次に1’lmmHgの減圧下に50
℃で乾燥させる。
収量: 15.6 g(理論量の95.9%)。
白色結晶(メタノール)、融点256〜2576C(分
解)。
解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例19
トロピン−ベンジレート−β−クロルエトブロミ ド
トロピンー哀ンジレートーβ−ヒドロキシエトプロミド
9.59 (0,0193モル)を塩化チオニル70W
It中で60分間還流させる。
9.59 (0,0193モル)を塩化チオニル70W
It中で60分間還流させる。
次に、塩化チオニルを減圧下に留去し、蒸留残留物全水
80rn7!と混合して加水分解させる。
80rn7!と混合して加水分解させる。
室温で6.5時間放置した後に活性炭で清明にし、次に
この酸酊液の一1値全炭酸す) IJウムで5ないし6
にし、凍結乾燥させる。
この酸酊液の一1値全炭酸す) IJウムで5ないし6
にし、凍結乾燥させる。
残留物全無水エタノールで抽出して塩化ナトリウム全除
去する。エーテルで飽和することにより結晶化が起る。
去する。エーテルで飽和することにより結晶化が起る。
結晶全吸引語数し、エタノール/エーテルの混合物で洗
い、次に12mmHgの減圧下に50℃で乾燥させる。
い、次に12mmHgの減圧下に50℃で乾燥させる。
収量: 7.8 g(理論量の79.0%)、白色結晶
(エタノール/エーテル)、融点〜100℃。
(エタノール/エーテル)、融点〜100℃。
塩化メチレンと沸とうさせると融点は154〜155℃
になる。
になる。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例2O
N−エチルノルトロピン−ベンジレート ヒドロキシエ
トプロミド N−エテルノルトロピン−ベンジレート(文献から公知
であり、例6或は10に従い製造しうる、例8参照)
9.0 g(0,0246モル)を無水アセ) 二)
Q /l’ 50 mA 中でブロモエタノール6.2
11(0,0496モル)と還流させる。
トプロミド N−エテルノルトロピン−ベンジレート(文献から公知
であり、例6或は10に従い製造しうる、例8参照)
9.0 g(0,0246モル)を無水アセ) 二)
Q /l’ 50 mA 中でブロモエタノール6.2
11(0,0496モル)と還流させる。
4日間の反応期間後に溶媒を留去し、蒸留残留物tアセ
トンと沸とうさせる。結晶を吸引連取し、少量のアセト
ンで洗い、次にi2u+Hgの減圧下に50℃で乾燥さ
せる。
トンと沸とうさせる。結晶を吸引連取し、少量のアセト
ンで洗い、次にi2u+Hgの減圧下に50℃で乾燥さ
せる。
収量: 6.2 g(理論量の51.6%)。
白色結晶(エタノール)、融点216〜217°C(分
解)。
解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
例21
N−エチルノルトロピン−ベンジレート−β−N−エチ
ルノルトロピン−ベンジレート−β−ヒドロキシエトプ
ロミド4.9 g(0,01モル)tm 化fオニル3
QiiA中で60分間還流させる。
ルノルトロピン−ベンジレート−β−ヒドロキシエトプ
ロミド4.9 g(0,01モル)tm 化fオニル3
QiiA中で60分間還流させる。
塩化チオニル全減圧下に留去した後に、蒸留残留物全水
100meとアセトン201との溶媒混合物と混合して
加水分解する。1夜放置した後に炭酸す) IJウムで
PH−信金4々いし5に合わせ、アセトン會減圧下に留
去し、次に濁った溶液1fil化ナトリウムで飽和する
。これにより結晶が分離する。この結晶全吸引4−取し
、12關Hgの減圧下に50°Cで乾燥させる。
100meとアセトン201との溶媒混合物と混合して
加水分解する。1夜放置した後に炭酸す) IJウムで
PH−信金4々いし5に合わせ、アセトン會減圧下に留
去し、次に濁った溶液1fil化ナトリウムで飽和する
。これにより結晶が分離する。この結晶全吸引4−取し
、12關Hgの減圧下に50°Cで乾燥させる。
収量: 4.6 g(理論量の90.6%)。
白色結晶(メタノール−エーテル)、16点214〜2
15°G(分解)。
15°G(分解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例22
1(−n−ブナルノルトロビンーペンジレートーβ−ヒ
ドロキシエトプロミド N−n−ブチルノルトロピン−ベンジレート(文献から
公知であり、例6或は10に従い製造できる。例9参照
) 15.7 、!i’ (0,0399モル)を無水
アセトニトリル801中でブロモエタノール10.0
g(0,04モル)と還流させる。
ドロキシエトプロミド N−n−ブチルノルトロピン−ベンジレート(文献から
公知であり、例6或は10に従い製造できる。例9参照
) 15.7 、!i’ (0,0399モル)を無水
アセトニトリル801中でブロモエタノール10.0
g(0,04モル)と還流させる。
5日間の反応期間の後に、溶媒を留去し、蒸留残留物を
アセトンと沸とうさせる。結晶を吸引濾取し、少量のア
セトンで洗い、次に50℃で12III Hgの減圧下
に乾燥させる。
アセトンと沸とうさせる。結晶を吸引濾取し、少量のア
セトンで洗い、次に50℃で12III Hgの減圧下
に乾燥させる。
収量: 12.5 g(理論量の60.4%)。
白色結晶(エタノール)、融点226〜224°0(分
解)。
解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在を確証す
る。
る。
例26
N−n−−7’チルノルトロピン−ベンジレート−N−
n−プ’F−ルノルトロビンーベンジレートーβ−ヒド
ロキシエトプロミド4.0.9 (0,077モル)を
塩化チオニル201中で25分間還流させる。
n−プ’F−ルノルトロビンーベンジレートーβ−ヒド
ロキシエトプロミド4.0.9 (0,077モル)を
塩化チオニル201中で25分間還流させる。
塩化チオニル全減圧下に留去した後に、蒸留残留物を水
100−とアセトン”、Omlとの溶媒混合物と混合す
る。24時間放置した後にその一信金炭酸ナトリウムに
より4〜5に合わせ、アセトン全減圧下に留去し、次に
エーテルで抽出した後に水相全塩化ナトリウムで飽和す
る。これによシ結晶が分離する。
100−とアセトン”、Omlとの溶媒混合物と混合す
る。24時間放置した後にその一信金炭酸ナトリウムに
より4〜5に合わせ、アセトン全減圧下に留去し、次に
エーテルで抽出した後に水相全塩化ナトリウムで飽和す
る。これによシ結晶が分離する。
結晶全吸引命取し、12皿Hgの減圧下に50°Cで転
線させる。
線させる。
収量: 4−Og(理論量の96.6%)。
白色結晶(エタノール−エーテル)、融点217℃(分
解)。
解)。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在全確証す
る。
る。
医薬製剤
A)錠剤
1錠剤は次の成分よυなる:
N−β−フルオルエチルノルトロ 0−25m
l1ピン−ベンジレート塩酸塩 乳糖 85.75■ ジャガイモデンプン 60.0 ■ゼラチン
6.0 ダ120.0slF 製 法: 活性成分會その量の10倍の乳糖と密にすり混ぜる。こ
の研和物を残りの乳糖およびジャガイモデンプンと混合
し、ゼラチンの10%水溶液とともに1.50篩を通し
て顆粒にする。40°(]で乾燥させる。乾燥した顆粒
を1關篩に通してもう1度すり砕き、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合する。
l1ピン−ベンジレート塩酸塩 乳糖 85.75■ ジャガイモデンプン 60.0 ■ゼラチン
6.0 ダ120.0slF 製 法: 活性成分會その量の10倍の乳糖と密にすり混ぜる。こ
の研和物を残りの乳糖およびジャガイモデンプンと混合
し、ゼラチンの10%水溶液とともに1.50篩を通し
て顆粒にする。40°(]で乾燥させる。乾燥した顆粒
を1關篩に通してもう1度すり砕き、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合する。
この混合物から錠剤を圧縮形成する。
錠剤重量:120mg
パンチ二分割刻み入り5朋平板。
B)被覆錠剤
1被覆錠剤は次の成分よりなる:
N−β−フルオルエチルノルトロ 0.251
115i’ビン−ベンジレートメトプロミド 乳糖 32−25 In9 コーンデンノン 15.0 9ポリビニ
ル ピロリドン 2.0り製 法: 活性成分をその量の10倍の乳糖と密にすり混ぜ、次に
残りの乳糖およびコーンデンプンと混合し、ポリビニル
ピロリPンの15%水性溶液とともにi wm篩に通
して顆粒にする。40℃で乾燥させた顆粒全上記の篩に
通してもう1度研和し、ステアリン酸マグネシウムと混
合し、次に錠剤芯に圧縮する。
115i’ビン−ベンジレートメトプロミド 乳糖 32−25 In9 コーンデンノン 15.0 9ポリビニ
ル ピロリドン 2.0り製 法: 活性成分をその量の10倍の乳糖と密にすり混ぜ、次に
残りの乳糖およびコーンデンプンと混合し、ポリビニル
ピロリPンの15%水性溶液とともにi wm篩に通
して顆粒にする。40℃で乾燥させた顆粒全上記の篩に
通してもう1度研和し、ステアリン酸マグネシウムと混
合し、次に錠剤芯に圧縮する。
芯の重量:50ダ
パンチ=5II弓形
かくして得られた錠剤芯を公知方法によシ被覆物で被覆
する。この被覆物は基本的に糖およびメルクよりなる。
する。この被覆物は基本的に糖およびメルクよりなる。
仕上げられた被覆錠剤をピースワックスで磨く。
被覆錠剤の重量二85ダ。
C) ドロップ
組 成:
N−β−フルオルエチルノルトロピン−0,0125g
ベンジレート エトプロミド サッカリン−ナトリウム 0.6
gソルビン酸 0.1gエタノー
ル 30.0 、!i’エレンリカ
ー エツセンス 1.0g()!e
rrenliquor essence)(バーム ア
ンド ライマー) 蒸 留 水 全iを100.09にする量製
法: 活性成分とりカー エツセンスと全エタノール中に入れ
た溶液全ソルビン酸とサッカリンと全水中に入れた溶液
と混合し、濾過して繊維全除去する。ドロップ溶液1M
tは0.125η會含有する。
ベンジレート エトプロミド サッカリン−ナトリウム 0.6
gソルビン酸 0.1gエタノー
ル 30.0 、!i’エレンリカ
ー エツセンス 1.0g()!e
rrenliquor essence)(バーム ア
ンド ライマー) 蒸 留 水 全iを100.09にする量製
法: 活性成分とりカー エツセンスと全エタノール中に入れ
た溶液全ソルビン酸とサッカリンと全水中に入れた溶液
と混合し、濾過して繊維全除去する。ドロップ溶液1M
tは0.125η會含有する。
D)7yズノ」L
1アンプルは次の成分全含有する:
N−β−フルオルエテルーノルド 0.25#
ロビンーペンジレート ブトプロ ミド 酒石酸 150.0■蒸留水
全量ff13.oIILtK:”jる量
製 法: 酒石酸、ポリエチレン グリコールおよび活性成分全蒸
留水に遂次溶解させる。指示容量まで蒸留水で満たし、
殺菌濾過する。
ロビンーペンジレート ブトプロ ミド 酒石酸 150.0■蒸留水
全量ff13.oIILtK:”jる量
製 法: 酒石酸、ポリエチレン グリコールおよび活性成分全蒸
留水に遂次溶解させる。指示容量まで蒸留水で満たし、
殺菌濾過する。
充填:窒素雰囲気下に白色の6−−アンプルにつめる。
’Rm : 120’(、テ201’tJ1゜E)展剤
1座剤は次の成分よりなるニ
トロピン−ベンジレート−β 0.25
ダーフルオルエトブロミド 乳 糖 4.
75〜座剤基剤 (たとえばウイテゾゾル 1695.01
1&(Witepsol) W 45 ) 製 法: 活性成分と乳糖との研和物全40℃に冷却した融解基剤
中に浸水均質機の助けで撹拌する。次に37℃に冷却さ
せ、僅かに予め冷却した型に注入する。
ダーフルオルエトブロミド 乳 糖 4.
75〜座剤基剤 (たとえばウイテゾゾル 1695.01
1&(Witepsol) W 45 ) 製 法: 活性成分と乳糖との研和物全40℃に冷却した融解基剤
中に浸水均質機の助けで撹拌する。次に37℃に冷却さ
せ、僅かに予め冷却した型に注入する。
展剤の重量:1.7g
N−β−フルオルエチルノルトロ
ピン−ベンジレート メトブロミ 0.007〜0
.7%表面活性物質 たとえばトリオレイン酸ソルビタ O−5〜
2.0%ン モノフルオルトリクロル−および 全量全100%
ジフルオルジクロルーメタン にする
量40:60
.7%表面活性物質 たとえばトリオレイン酸ソルビタ O−5〜
2.0%ン モノフルオルトリクロル−および 全量全100%
ジフルオルジクロルーメタン にする
量40:60
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式IIa ▲数式、化学式、表等があります▼(IIa) (式中R_1はβ−ヒドロキシアルキルまたはβ−ハロ
ゲンアルキル基を表わす)で示される化合物およびその
酸付加塩、特に薬理学的に受容されうる陰イオンを有す
る酸付加塩。
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