JPS60155178A - 新規ベンゾジアゼピン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 なる新規１１−ピペラジニル−５Ｈ−イミダゾ［２，１
−ｃ：ｌ（１，４］ペンゾジアゼーピンならびにその酸
付加塩に関する。

この式において： Ｒ１およびＲ２は同一でも又は異っていてもよく、水素
、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチルスルホンアミド、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アル
キルチオ又はＣ２−４アシルアミノを表わし、 Ｒｒ５は水素、フッ素、塩素、臭素又はＣ１−３アルキ
ルを表わし、 Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ３
−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロ
アルキル、Ｃ３−’７シクロアルキルー０１−３アルキ
ル、又ハフ上ニル−Ｃ１−３アルキルを表ワシ、世しフ
ェニル環は場合によってはフッ素、塩素、臭素、メチル
、メトキシ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルによっ
て置換されていてもよく、そして ｎは１又は２のいずれか一方を表わす。

本発明はさらに一般式■および■なる中１ｉ４１生成物
、終末生成物の製造方法ならびにそれらを含む薬剤組成
物に関する。

一般式Ｉなる化合物は有用な薬剤特性を有する。

第一に、これらは強力な抗・アレルギー成分を有する。

本新規化合物のあるものはさらに鎮痛、抗ヒスタミン又
は神経弛緩作用を有する。

分子の７又は８位ＩこあるＲ１および島が水素又はハロ
ゲン原子を表わし、Ｒ３が水素を表４つじ、そしてＲ４
が上記置換基のいずれか１つ、好丈しくは水素又はメチ
ル基、を表わす式Ｉなる化合物が好ましい。

本新規化合物は次の如く知られている方法にて製造する
ことができる。

ａ）一般式 （式中Ｒ１ｓ　Ｒ２およびＲ３は上記の＝ｉと同じてあ
り、そしてＸは切り離され得る基を表わす）なる化合物
を、一般式 （式中Ｒ４およびｎは上記の定義と同じである）なるピ
ペラジンと反応させる方法。切り離し得る基は１−４個
の炭素原子を有するアルコキシもしくはアルキルメルカ
プト基、ｆ、ｍ素もしくは臭素原子および＝０又は＝Ｓ
でよい。

ｂ）一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の定義み同じであり
、Ｒ′は低級アルキル基、好ましくはメチルもしくはエ
チル基を表わす） なる化合物を一般式１なるピペラジンと反応させる方法
。又は Ｃ）一般式 （式中Ｒ１％　Ｒ２、Ｒ３およびｎは上記の定義々同じ
である） なる化合物を、一般式 ％式％） 〔式中Ｒ６は上記の意味（但し水素を除く）を有し、２
は容易に切り離すことができる基、たとえばハロゲン原
子、トシルオキシ基又はメシルオキシ基を表わす〕 なる化合物と反応させる方法。

一般式■と１との間の反応は、Ｘが塩素、臭素、もしく
はヨウ素である場合には酸結合剤として第三アミン、た
とえばトリエチルアミン、の存在下に行うのが好ましい
。しかし、いかなる他の溶媒をも用いずに式１なるアミ
ンを過剰に用いることもできる。もしもＸがアルコキシ
もしくはアルキルメルカプト基を表わすならば、補助塩
基は必須のものではない。適尚な溶媒としてはトルエン
又はクロロベンゼンが金談れる。反応は１００−１５０
°Ｃの温度で行われるのが好ましいが、より低い温度で
、それに応じてより長い反応時間にて首尾よく行うこと
もできる。

Ｘが酸素原子を表わす弐ｎなる化合物と式１なるアミン
との反応は、上記の条件下に四塩化チタニウムの存在下
に行われる。溶媒又は補助溶媒としてアニソールを用い
るこさ特ｌこ有利であることが証明されたが、これはこ
のアニソールが四塩化チタニウムと可溶性成分を形成す
るためである。

式■なる化合物と一般式ｌなるピペラジンとの反応は、
四塩化チタニウムの存在下ｌこ上記反応条件下にて紅尾
よく行うこともできる。一般式■なる化合物の一般式■
なる化合物でのアルキル化は適当な不活性溶媒、たさえ
ばアセトニド・リル、アルコール又はケトン中にて、反
応混合物の還流温度で　３４６合によっては有機もしく
は無機塩基の存在下にて、行う。

用いられる出発化合物により、上記変法のあるものがあ
る終末生成物の製造には特に好ましいとされる。

出発物質として用いられる一般式■なるアミノエステル
は、次の反応計画によって製造してもよい。

１ （Ｖｌｌ）　（Ｖｌｌｌ　） （＋ｘ）　（ＩＶ） 式■なる化合物は知られているか又は文献〔たきえばケ
ー・エル・カーク（Ｋ、Ｌ、Ｋｉｒｋ　）、ジエー・オ
ーダ・ケム、（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）、４３／２
２．４３８１−４３８３（１９７８））に記載されてい
る方法と同様にして製造してもよい。

式■なる化合物のアルキル化は知られている方法にて式
■（Ｘはたとえばハロゲン原子、好ましくは塩素もしく
は美累原子又はトシルオキシもしくはメシルオキシ基で
ある）なる化合物と反応させることによって行う。本反
応はジメチルホルムアミド中ｌこて、無水炭酸カリウム
の存在下に、８０−１２０℃の反応温度にて行うのが好
ましい。

式■なるニトロ化合物を次に式１ｖなる相描するアミノ
化合物に還元、たとえば適当な触媒たとえばラネーニッ
ケルの存在下に水性アルコールもしくは多硫化アンモニ
ウム中の環化スズ（ＩＩ）および塩酸での接触水素添加
、によって変換してもよい。

式ｎ（ｘ＝ｏ）なる化合物はそれ自体知られている方法
にて、式ｙ　（Ｒ’＝　ｃｌ、アルキル）なるアミンエ
ステルを、たとえはジメチルスルフィニル−ナトリウム
の存在下に適当な溶媒、たとえばジメチルスルホキシド
、中にて、アルカリ金属アルコキシド、たとえばカリウ
ムｔｅｒｔ、シトキシド、の存在下に、不活性溶媒たと
えばキシレン、中にて環化することによって製造しても
よい。式■（Ｘ＝Ｏ）なる化合物は、しかし、酸性反応
溶液中ｌこて、たとえば式１ｖなる化合物を氷酢酸中に
て、場合によっては触媒量のｐ−１−ルエンスルホン酸
を添加してもよく、加熱することによって製造してもよ
い。弐ｎ（ｘ＝ｏ）なる化合物のもう一つ別の製造法は
、遊離カルボキシル基を有する式ＩＶなるアミノ酸を、
たきえは適当な溶媒たとえばテトラヒドロフラン中のシ
クロヘキシル−カルボジイミド 弐ｎ　（　Ｙ＝８　）なるチオアミドは相当するアミド
ｎ　（　Ｙ：Ｏ　）を、たとえば二硫化リンと、無水塩
基溶媒たとえはピリジン中にて、反応させることによっ
て製造する。

弐ｕ　（　ｘ　＝　−ＳＲ，　−ＯＲ又はハロゲン）な
る化合物は弐ｎ（ｘ＝ｏ又はＳ）なる化合物を一般的な
試薬と反応させることによって製造してもよい。

遊離カルボキシル基を有する式バなる化合物は式ＩＶ（
Ｒ’＝アルキル）なるカルボン酸エステルを、たとえは
エタノール中の水酸化ナトリウム溶液で、加水分解する
ことによって得てもよい。

これらの変法によって得られる反応生成物を知られてい
る実験室手法によって単１菖する。所望ならば、こうし
て得られた粗生成物を特殊な方法、たとえはカラムクロ
マトグラフィー、によって精製し、その後墳墓又は適当
な塙の形態に晶出させる。酸（−１加塩は、詳細には、
治療上有用な塩を生成するのに適している敵、たとえば
ハロダン化水素ば、硫酸、リン酸、硝酸、シクロへキシ
ルスルファミン酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸
、マレイン酸、ギ酸、サリチル酸又はメタン−もしくは
トルエンスルホン酸等、を用いて製造する。

本発明による化合物は桓々の系剤組成物中に用いられる
。

本新規化合物は強力な抗アレルギー剤であり、知られて
いる市販品ケトチフエンおよびプロメタジンよりもＰＣ
Ａ試験にて１００倍から６００倍以上の活性をイ」する
〔ブース（Ｏｏｏｓｍ　）等、免疫学１６．７４９（１
９６９））。知られている市販品インタール■と異り、
それらは経口投与でも鳴動である。

澱当な投与彫態としては、たきえは、錠剤、カプセルｎ
す、化ハリ、散剤、シロップ沖へ乳削、エアゾールＡｌ
ｌおよび分散しうる散剤が含まれる。錠剤は、たとえは
、活性物質を知られている賦形剤たとえば不活性希釈剤
、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくは
乳糖、崩壊剤たとえはコーンスターチもしくはアルギン
酸、結合剤たとえはデンプンもしくはゼラチン、潤滑剤
たとえばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、な
らびに（又は）特効性を得る薬剤、たとえばカルボキシ
ポリメチレン、カルボキシルメチルセルロース、セルロ
ースアセテートンタレートモしくはポリビニルアセテー
ト、と混合することによって製造すればよい。錠剤は数
層からなってもよい。

破覆錠剤は錠剤と同じ方法でつくった錠剤コアはコリト
ンもしくは七ランク、アラビアゴム、タルク、二酸化チ
タニウムもしくは糖１．で複核することによって適宜に
製造してもよい。持効性を得るため又は薬物禁忌を避け
るために、コアは数層からなっていてもよい。同様ｌこ
、錠剤の外皮は持効性を得るために数層からなっていて
もよく、また錠剤のための上記賦形剤を用いてもよい。

本発明の活性物質又は活性物質の組み合わせからなるシ
ロップ剤は、さらｌこ甘味剤たとえばサッカリン、シク
ラメート、グリセロールもしくは糖および芳香改良剤、
たとえば芳香剤たとえばバニラもしくはオレンジエキス
を含有してもよい。それらはさらＩこ懸濁液補助薬もし
くはシックナーたとえばナトリウムカルボキシ−メチル
セルロース、湿潤剤、たとえば脂肪アルコールとエチレ
ンオキシドとの縮合生成物、又は保存剤たとえはｐ−ヒ
ドロキシ−安息香酸、を含有しでもよい。

注射液は常法、たとえば保存犀ｊたとえはｐ−ヒドロキ
シ−安息香酸又は安定剤たとえはエチレンジアミンテト
ラ酔眼りアルカリ金属塩を添加することｌこよって製造
し、この液を注射用バイアル又はアンプル中に充填する
。

１柚もしくは２柚以上の活性物質又は活性物質の紹み合
わせを含有するカプセル剤は、たとえば、活性物質を不
活性担体たとえば乳糖もしくはソルビトールと混合し、
そしてこの混合物をゼラチンカプセル内に充填すること
によって製造すれはよい０ 適当な層剤は、たとえば、このために提供された担体、
たとえば中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又は
その祷専体、と混合することによって製造ずれはよい。

本製法で安来される出発動員は、たとえば、次のように
して得てもよい。

１４、！Ｔ’（［１，１モル）のエチルイミダゾール−
２−カルボキシレート、１８．９　ｇ（０，１１モル）
の０−二トロペンシルクロリド、１３．８ｇ（０，１モ
ル）の無水炭酸カリウムおよび１００ｒｒＬｌのジメチ
ルホルムアミドを１００℃まで２時間攪拌しながら加熱
する。次に溶媒を減圧下に実質上留去し、残留物を１０
Ｑ＋Ｊの水と混合し、そして酢酸エチルで抽出する。鳴
機層を水でさらに２鍵洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、そして蒸発濃縮する。結晶性残渣をエーテル中
に懸濁させ、そして吸引ろ取する。２５．５　ｇ（理論
値の８５．４％）ノエチル１−（２−ニトロベンジル）
−イミダゾール−２−カルボキシレート、ｍ、ｐ、１０
７−１１１°Ｃ１を得る。

同様に、次の化合物を相当する０−ニトロベンジルハロ
ゲン化物およびエチルイミダグールー２−カルボキシレ
ートから得る： エテル１−（２−ニトロ−４−クロロ−ベンジル）−イ
ミダゾール−２−カルボキシレート、エテ）ｖｌ−（２
−二トロー５−メチル−ベンジル）−イミダゾール−２
−カルボキシレート、ｍ、ｐ、１　０５−１　０７℃（
酢酸エチノＬ＝／−Ｚ　）ロー、Ｊｐｅｔｒｏｌ））エ
チル１−（２−ニトロ−５−クロロ−ベンジル）−イミ
ダゾール−２−カルボキシレート、エチル１−（２−ニ
トロ−５−メトキシ−ベンジル）−イミダゾール−２−
カルボキシレート、エチル１−（２−ニトロ−４−フル
オロ−ベンジル）−イミダゾール−２−カルボキシレー
ト。

４９．６．９　（０，１８モル）のエチル１−（２−二
トロペンシル）−イミダシーツ１．Ａ−２−カルボキシ
レートを、５００　ｍＡのテトラヒドロフラン中にて、
壊境温度で、５バール圧にて、ラネーニッケル上で水素
６加する。理論蓋の水が吸収された後、触媒を吸引ろ取
し、溶液を蒸発によって濃縮する。

５７．７　ｇ（理論値の８５．４．％）のエチル１−（
２−アミノベンジルンーイミダゾール−２−カルボキシ
レート、ｍ、ｐ、　１０４−１０６°０（ｍ、ｐ、）ル
エンかも１０５−１０７°Ｃ）、を得る。

次のアミノ化合物は相当するニトロ化合物から同様にし
て製造できる。

エチル１−（２−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−イ
ミダゾール−２−カルボキシレート、エチル１−（２−
アミノ−５−メチル−ペンジエチル１−（２−アミノ−
５−クロロ−ベンジル）−イミダゾール−２−カルボキ
シレート、エチル１−（２−アミノ−５−メトキシ−ベ
ンジル）−イミダゾール−２−カルボキシ−レート、エ
チル１−（２−アミノ−４−フルオロ−ベンジル）−イ
ミダゾール−２−カルボキシレート。

ム α）７ＯＮの氷酢酸中に１０　、！ｉ’　（０，０４モ
ル）のエチル１−（２−アミノベンジル）−イミダゾー
ル−２−カルボキシレートを含む溶液を、６時間還流す
る。蒸発後、残留物を４０ｍのメタノール中に溶かし、
メタノール性溶液をエーテル性塩酸と酸性反応か得られ
るまで混合する。得られた結晶を吸引ろ取し、エーテル
で洗浄し、そして乾祿させる。８．６　、？　（理論値
の８９．４％）の１０゜１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダ
ゾ（２，１−ｃ）（１，４：］ペンゾージアゼぎシー１
１−オン塩酸塩、ｍ、ｐ、　３１　ｓ℃（分解）、を得
る。

次の化合物が同様にして得られる： ８−クロロー１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ（
２，１−ｃ）（１，４）−ベンゾジアゼピン−１１−オ
ン塩酸塩。

７−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ（
２，１−ｃ）（１，４）−ベンゾジアゼピン−１１−オ
ン塩酸塩、ｍ、ｐ、　６１４°Ｃ（分解）７−メドキシ
ー１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ（２，１−ｃ
）（１，４）−ベンゾジアゼピン−１１−オン塩酸塩。

β）　５００ｍｇｔｒｒエチル１−　（２−７ミ／ヘン
シル）−イミダゾール−２−カルボキシレート、８０■
のカリウムｔｅｒｔ、シトキシドおよび６ｍｌのジメチ
ルホルムアミドを１５０℃まで１５分間、攪拌しながら
加熱する。次に溶媒を減圧下に留去し、残留物を少量の
水とシクロヘキサンで処理する。こうして得られた結晶
を吸引ろ取し、アセトンで水洗し、乾燥後メタノール中
に溶かす。メタノール性溶液をエーテル性塩酸で酸性と
し、２８５Ｉｎ９（理論値の６２．６％）の１０．１１
−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾＣ２，１−Ｃ）（１，４）
−ベンゾジアゼピン−１１−オン塩酸塩、ｍ、ｐ、３１
２℃（分解）、を得る。

１１−チオン ２．６５　ｇ（０，０１モル）のｉｏ、１１−ジヒドロ
−５Ｈ−イミダゾ（２，１−Ｃ：〜［：１，４）ベンゾ
ジアゼピン−１１−オン塩酸塩、０．８９１（０，００
４モル）の二値化リンおよび２５〃Ｊの無水ピリジンか
らなる混合物を、４時間攪拌しながら還流する。次にピ
リジンを蒸発除去し、残留物を２５ｄの５％ナトリウム
醗液と１ｍ１ｊのメタノールで処理する。混合物をしば
らく攪拌し続けると徐々に結晶があられれる０薄褐色結
晶を吸引ろ取し、水洗し、そして乾燥させる。

収量：１．９５．９（理論値の９０．７％）、ｍ、ｐ。

２２２−２２７°Ｃ。

アセトニトリルから再結晶後の本化合物は２２７−２６
１℃でｌｌｉ！ＩＩ屏する。

次の化合物は同様にして得られるニ ア−メトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ
［：２，１−ｃ］［１，４）−ベンゾジアゼピン−１１
−オン １２０ｍ１のエタノール中１．１　、！／　（［Ｊ、０
４８−Ｅル）のナトリウムｌむ浴液を、撹拌しながら、
１０．３ｙ（０，０４８モル）の１０．１１−ジヒドロ
−５Ｈ−イミダゾ（２，１−ｃ］（１，４）ベンゾジア
ゼピン−１１−チオンと合併する。１時間後に４．８ｍ
ｌのヨウ化メチルを環境温度で６≦加する。沈殿物が徐
々に生成する。１冒濁液を４時間後に室温で」・髭拌し
、次に溶媒を減圧下に留去する。残留物そクロロホルム
中ｌこ浴かし、そして希求性炭酸カリウム溶液で抽出す
る。

有機層をとり出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そ
して減圧下に蒸発さぜる。本残留物（１０，？（理論値
の９１％）、ｍ、ｐ、１４４−１５０℃〕は精製するこ
となくそのままの状態で反応させることができる。

次の化合物は同様にして得られる； ７−メドキシー１１−′メチルチオー５Ｈ−イミダゾ（
２，１−ｃ）（１，４］−ベンゾジアゼピン。

次側は本発明を例証するものであるが、これによって本
発明を限定するものではない。

例　１ ５　、＠　（０，２２モル）の１１−メチルチオ−５Ｈ
−イミダゾ（２，１−ｃ）＼（１，４］ベンゾジアゼピ
ン（ｍ、ｐ、　１４４−１５０°Ｃ）、１７．５９（０
，１７５モル）の１−メチル−ピペラジン、１０滴の氷
＋ｌ＋ｊＭおよび４５ｍｇのキシレンからなる混合物を
２４時間還θ１ｆ、する。次に反応混合物を減圧蒸Ｍｌ
こよって＆２　Ｍｔｊし、残留物をクロロホルムと冷水
性炭酸カリウム俗液間に分配する。治イ／！層をとり出
し、託水硫Ｉ鋏ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去する
。残Ｗ物（５，３ｇ）を次にシリカゾル上メタノールで
クロマトグラフィーにかける。精製分画を集め、蒸発に
よって濃縮する。残留を吻をトルエン／ベトロール（ｐ
ｅｔｒｏｌ）から再結晶させる。

２．５．９（理論値の４０．８％）の４ｉＹ製１ｌ−（
４−メチル−ピペラジン−（１）−イル〕−５Ｈ−イミ
ダゾ［：２，１−ｃ：］（１，４］ベンゾジアゼピンｌ
ｄる（ｍ、ｐ、１２１−１２４°Ｃ）。

次の化合物を同様ｌこして得る： １ｌ−（１−ピペラジニル）−５Ｈ−イミダゾ（２，１
−ｃ）（１，４］−ベンゾシアセビン、ｍ、ｐ、１７５
−１７７°Ｃ（トルエン）、は１１−メチル〜チオー５
Ｈ−イミダゾ（２，１−Ｃ）（１，４）ベンゾジアゼピ
ンをピペラジンと反応させることによって得る； ７−メドキシー１１−［４−メチル−ピペラジン−（１
）−イル〕−５Ｈ−イミダゾ−（２，１−ｃ）（１，４
）ベンゾジアゼピンｊま、７−メドキシー１１−メチル
チオ−５Ｈ−イミダゾ〔２゜１−Ｃ）Ｃ１，４）ベンゾ
ジアゼピンを１−メチル−ピペラジンと反応させること
によって得る。

例　２ １２Ｍのアニソール中に６ｍｌの四塩化チタニウムを含
む浴液を、撹拌しながら、窒素雰囲気下に、４２ｍｇの
１−メチル−ピペラジンと５ＱｍＩＶのアニソール中に
２．５　＆　（０，０１モル）のエチル１−（２−アミ
ノベンジル）−イミダゾール−２−カルボキシレートを
宮む浴液へ、ゆっくりと部下添加する。反応混合物を１
時間Ｍ侃する。冷却後、不耐性成分をとり出し、こうし
て得られた浴液を４０％炭酸カリウム溶液で抽出する。

有機層を水洗し、そして無水伏臥す）　ＩＪウムで乾燥
させてから減圧下に蒸発妃縮させる。一部結晶性の残留
物（４，２ｇ）をベトロール（ｐｅｔｒｏｌ　）で洗浄
し、そして乾燥させる。精製１１−（：４−メチル−ピ
ペラジン−（１）−イル）　−５Ｈ−イミダゾ（２’、
１−ｃ）［：　１．４］ペングジアゼビンの収４４？、
　ｌｉ　２．４　ｇ（理論値の８６．７％）である；ｍ
、ｐ。

１２３−１２５℃。

次の化合物は同じ方法によって製造される。

８−クロロ−１１−［：４−メチル−ピペラジン−（１
）−イルシー５Ｈ−イミダゾ（２，１−ｃ）［：１，４
］ベンゾジアゼピン；ｍ、ｐ、１７７−１７９℃（自１
三酸エチル／ベトロール（ｐｅｔｒｏｌ）　）８−クロ
ロ−１１−＜　１−ピペラジニル）−５Ｈ−イミダゾＣ
２，１−ｃ）％（１，４）ベンゾジアゼピン；ｍ−ｐ、
１２０−１２３°Ｃ（酢酸エチル ７−メチル−１１−［４−メチル−ピペラジン−（１）
−イルシー５Ｈ−イミダゾ−［２，１−ｃ）（１，４）
ベンゾジアゼピン；ｍ、ｐ、１７０−１７２°Ｏ。

１ｌ−（４−ベンジル−ピペラジン−（１）−イルシー
５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ）［１，４）−ベンゾジア
ゼピン、口、ｐ、１５８−．１５９°Ｃ（酢酸エチル／
ベトロール） １１−（４−メチル−ホモピペラジン−（１）−イルシ
ー５Ｈ−イミダゾＣ２，１−Ｃ）〜〔１゜４〕ベンゾジ
アゼピン ７−クロロ−１１−（４−メチル−ピペラジン−（１）
−イルシー５Ｈ−イミダゾ［：２．１−ｃ〕（１，４）
ベンゾジアゼピン ８−フルオロ−１１−（４−メチル−ピペラジン−（１
）−イルシー５Ｈ−イミダゾ−〔２，１−ｃ）（１，４
）ベンゾジアゼピン １１−［４−エチル−ピペラジン−（１）−イルシー５
Ｈ−イミダゾ（：２．１−ｃ）〜（１、４）−ベンゾジ
アゼピン；ｍ、ｐ、１２９−１３０℃。

例　３ ３ｌｍｇのアニソール中に６．６ｍ１ｊの四塩化チタニ
ウムを含むｒｕ液を、攪拌しながら窒素雰囲気下に、７
ｌｍｌのアニソールと２９ｍ１の１−メチル−ピペラジ
ン中ｌこ５　、！ｉ’　（０，０２モｌ緊、）の１０．
１１−ジヒドＣｌ−５Ｈ−イミダゾ（２，１−ｃ〕ＣＩ
、４：］］ペングアゼゼビン−１１−オンｉ話酸Ｊを含
む）額ン蜀液へ、副下硝加する。反応混合物を１時間還
流してからおよそ６０℃まで冷却する。いずれの不溶性
物質をも除去した後、／り却反応溶液を５　Ｑ　ｍｌ！
のトルエンで希釈し、ぞして４ｌｍｌの飽和炭酸カリウ
ム溶液で抽出する。有機層をとり出し、無水鎖酸ナトリ
ウムで乾燥後にそれを減圧鎖編する。結晶性残留物をベ
トロール（ｐｅｔｒｏｌ　）で洗浄する。

４．７　、！ｉ’　（理論値の７８．７％）の１１−〔
４−メチル−ピペラジン−（１）−イルシー５Ｈ−イミ
ダゾ（２，１−ｃ）（１，４）−ペンゾルジアゼピンを
得る、ｍ、ｐ、１２１　１２３℃。

例　４ Ｃ）（１，４）ベンゾジアゼピン ５０ｍ１ｊのメタノール中に２．９　ｇ（０，０１１モ
ル）の１ｌ−（１−ビペラヘジニル）−５Ｈ−イミダゾ
［２，１−Ｃ）（１，４）ベンゾジアゼピンを含む浴液
を、１．５．！ｉ’　ＣＤ、［）　１１モル）の無水炭
酸カリウムおよび１．４４　ｇ（０，０１２モル）の臭
化アリルと混合する、反応混合′吻を６０℃まで１時間
」Ａ拝しながら加熱する。次に温媒を留去し、残留物を
クロロホルムと水とに分配する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、有機層を蒸発濃縮する。残留９勿をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゾル／メタノール）により４ｕ
！ｌｉ！シ、続いてアセトニトリルで再結晶させる。１
．９９（ｌｉｔ！論値の５７％）の１ｌ−（４−アリル
−ピペラジン−（１）−イルシー５Ｈ−イミダゾ−（２
，１−ｃ）（１，４）ベンゾジアゼピン、ｍ−ｐ、１６
８−１７０℃、を得る０ 次の化合物を同様にして製造する。

８−クロロ−１１−（４−（２−ヒドロキシエチル）−
ピペラジン−（１）−イル〕−５Ｈ−イミダゾ（２，１
−ｃ〕（１，４〕ベンゾジアゼピン ８−クロロ−１１−（４−シクロプロピルメチル−ピペ
ラジン−（１）、−イルシー５Ｈ−イミダグ１．：　２
　、１−　Ｃ）　Ｃ１、４）ベンゾジアゼピン８−クロ
ロ−１１−（４−７０ロバルギルービペラジン−（１）
−イル〕−５Ｈ−イミダゾ〔２゜１−ｃ）［１，４］ベ
ンゾジアゼピン、１１−１：４−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−ピペラジン−（１）−イル〕−５Ｈ−イミタ゛
ゾ〔２゜１−Ｃ）［１，４）ベンゾジアゼピン。

Ｗ腸７ｉり例 ａ）被包錠剤 １ｔｉＭリコアの内存１ｊ）； 本発明の活性物り：ｉ　５（Ｊ、０１ψ乳イ唐　２８．
５１１１ｆ／ コーンスターチ　１７．０１）１９ ゼラチン　２．Ｏｌダ ステアリン葭マグネシウム　Ｑ、５ｎ＋ｐ９８．０ダ 製造 活性物質、乳糖およびコーンスターチの混合物を、１１
１１１１１メツシユ大のフルイを１０％水性ゼラチン溶
液と一緒に通し、次に４０℃で乾燥させ、そして再びフ
ルイを通す。こうして得られた顆粒物をステアリン酸マ
グネシウムと混合し、そして圧縮する。得られたコアを
常法にて、糖、二酸化チタニウム、タルクおよびアラビ
アゴムの水性懸濁液を用いた外皮で抜根する。完成した
被法錠犀］をミツロウで磨く。

被後飢剤の終末重量：１００ｍｙ ｂ）錠剤 本発明の活性物質　２０．０１１１ｇ 乳糖　５５．０ｍ？ コーンスターチ　３８．ＯｎＩ＆ 可溶性デンプン　４．Ｏｍ？ ステアリン酸マグネシウム　ｉ、Ｑｍｑ１１８．０ｍ１
ｉ／ 製造： 活性物質およびステアリン酸マグネシウムを可ｔｔ）性
デンソ０ンの水性浴敢で顆粒状さし、この顆粒を乾燥さ
せ、そして乳糖およびコーンスターチとよく混合する。

次に混合物を圧縮して各々２〃ｌの活性物質を官有する
１　００”ｍ９重重量錠剤とする。

Ｃ）層剤 １坐ハリの内容量： 本発明の活性物質　５．ＯＩｉ＆ 坐剤塊層剤　１６９５．Ｏｒｗ 製造： ４１＋Ｉかい粉末状物質を液浸ホモジエナイず−を用い
て、融解させ、かつ４０℃まで冷却しておいた坐ｉ１１
塊の中で撹拌する。６５℃で塊をわずかに冷却した鋳型
中へ注ぐ。

ｄ）アンプル剤 本発明の活性　２．０ｍｙ 塩化ナトリウム　１８．０＃ｌｆ？ 蒸留水　全景　２．０ｍ？ 製造： 活性物質および塙化す）　ＩＪウムを水中に溶かし、こ
の溶液をろ過していずれの懸濁粒子をも除去し、次に２
ｃｘ、のアンプル中へ無菌状態下に移す。最後に、アン
プルを殺菌して密封する。

各アンプルは２ｍ９の活性物質を官有、する。

ｅ）吸入用エアゾール剤 エアゾール剤は次の成分からなる二 本発明の活性物質　ｉ、ｏ　ｏ部 大豆レシチン　［］、２０部 抛射ガス混合物 （７！Ｊ　ｌ’ン（Ｆｒｉｇｅｎ）　１１．１２オヨヒ
１４　）全Ｍ１００．００部製造： 構成化合物をそれ自体知られている方法ｆこて混合い一
回の動作で５と２０ｒｖとの間の活性物質が出る計量パ
ルプを有するエアゾ−ル容器中へこの混合物を入れる。

代理人　浅　利　晧 第１頁の続き ０発　明　者　カールーハインツ　ウ　ドイツ連邦共和
国ガ３１ ウーアルゲシャイム、カイザ一一カー ウーアルゲシャイム、イム、ヒラペル 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和Ｃ２年持許願第１Ｌ１５−炉／　号３、補正をする
者 事件との関係　特許出願人 ５、補正命令の日イ」 昭和６０年　ゴ月：Ｉ−乙日 ６、補正により増加する発明の数 ８、補正の内容　別紙のとおり　＼。

１、　明細書の第１負第４行のｒ　２．ｎｌ　一般式」
を削除し、その後に「２、特許請求の範囲」を加入する
。

２、同第１負第５行の冒頭にＮｉｌ　−’般式」欠加入
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中Ｒ１およびＲ２は同一でも又は異っていてもよく
   、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチルスルホンア
   ミド、ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃト３
   アルキルチオ又はＣ２−４アシルアミノを表わし、 Ｒ３！ｉ水素、フッ素、塩素、臭素もしくはＣ１−３ア
   ルキルを表わし、 Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４ヒドロキシア
   ルキル、ｃｌ−２アルコキシ−０２−４アルキル、Ｃ３
   −６アルケニル、ｃ、、−６アルキニル、Ｃ３−７シク
   ロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ□−３，アル
   キル又はフェニル−Ｃ１−ｆｌｌアルキルを表わし、一
   方フェニル項は場合によってはフッ素、塩素、臭素、メ
   チル、メトキシ、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチ
   ルによって置換されていてもよく、そしてｎは１又は２
   の一方を表わす） なる新規１１−ピペラジニル−５Ｈ−イミダゾＣ２，１
   −ｃＥｃｌ、４）−ベンゾジアゼピンならびにその生理
   学上相客れる酸付加塩。 （２）　Ｒ１およびＲ２が同一でも又は異っていてもよ
   く、分子の７又は８位にあって水素又はハロケゞン原子
   を表わし、 狗が水素を表わし、そしてＲ４が上記の意味のうちのい
   ずれか１つを表わすことを特徴とする特許請求の範囲第
   １項の一般式Ｉなる新規化合物ならびにその生理学上相
   客れる酸付加塩。 （３）　Ｒ１およびＲ２が同一でも又は異っていてもよ
   く、分子の７もしくは８位にあって水素もしくはハロゲ
   ン原子を表わし、Ｒ３が水素を表わし、そしてＲ４が水
   素もしくはメチル基を表わすこさを特徴とする特許請求
   の範囲第１項の一般式Ｉなる新規化合物およびその生理
   学上相客れる酸付加塩。 （４）１１−（４−メチル−ピペラジン（１）イルクー
   ５Ｈ−イミダゾ（２，１−Ｃ〕−（１，４）ベンゾジア
   ゼピンである特許請求の範囲第１項の化合物。 （５Ｊ１１−（１−ピペラジニル）−５Ｈ−イミダゾＣ
   ２，１−Ｃ〕（１，４）−ベンゾジアゼピンである特許
   請求の範囲第１項の化合物。 （６）新規中間体としての一般式 （式中Ｒ１およびＲ２は同一でも又は異っていてもよく
   、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチルスルホンア
   ミド、ｃｌ−４アルキル、ｃｌ−３アルコキシ、Ｃｌ−
   ３アルキルチオ又はＣ２−４アシルアミノを表イつし、 Ｒ３は水素、ｃｌ−４アルコキシ、ｃｌ−４アルキルメ
   ルカプト、＝０又はＳを表イっす） なる化合物。 （７）新規中間体としての一般式 （式中Ｒ１およびＲ２は同一でも又は異っていてもよく
   、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、ニトロ、アミン、シアン、メチルスルホンア
   ミド、Ｃ１−４アルキル、Ｃニー３アルコキシ、ｃｌ−
   ３アルキルチオ叉はＣ２−４アシルアミノを表わし、 Ｒ３は水素、フッ素、塩素、臭素又はｃｌ−３アルキル
   を表わし、そして Ｒ′は水素又はＣ１−４アルキル基を表イ）す）なる化
   合物。 （８）一般式 （ （式中Ｂ工およびＲ２は同一でも又は異っていてもよく
   、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチルスルホンア
   ミド、Ｃ１−４アルキル、ｃｌ−３アルコキシ、ｃｌ−
   ３アルキルチオ又はＣ２−４アシルアミノを表わし、 Ｒ３は水素、フッ素、塩素、臭素又はＣｘ−５アルキル
   を表わし、 Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４ヒドロキシア
   ルキル、Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ２−４フルキル、Ｃ３
   −６アルケニル、Ｃｒ３−６アルキニル、Ｃ３−７シク
   ロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルー０１−３アルキ
   ル又はフェニル−Ｃ１−３アルキルを表４つじ、一方フ
   ェニル猿は場合によってはフッ素、塩素、臭素、メチル
   、メトキシ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルを表わ
   してもよく、そして ｎは１又は２のいずれか一方を表わす）なる新規１１−
   ピペラジニル−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ）［：１．
   ４］−ベンゾジアゼピンおよびその生理学上相客れる酸
   付加塩の製造において、 ａ）一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の定義と同じであり
   、そしてＸは塩素もしくは臭素、ｃｌ−４アルコキシ、
   Ｃ１−４アルキルチオ、＝ｏ又は＝Ｓを表わず） なる化合物を、一般式 （式中Ｒ４およびｎは上記の定義と同じである）なるピ
   ペラジンと反応させるか、又は ｂ）一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の定義さ同じであり
   、そしてＲ′はＣ１−４アルキル茫を表わす）なる化合
   物を一般式１なるピペラジンと反応させるか、又は Ｃ）一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは上記の定義と同じで
   ある） なる化合物を、一般式 ％式％（１） 〔式中Ｒ４は上記の定義と同じ（但し水素を除く）であ
   り、そしてＺは塩素、臭素、ヨウ素、トシルオキシ又は
   メシルオキシを表わす〕 なる化合物でアルキル化し、そして所望ならばこうして
   得られた一般式■なる終末生成物を、それ自体知られて
   いる方法にて、生理学上無害な酸付加塩に変換するこき
   からなるその製造方法。 （９）一般式■（式中Ｘ−０）なる出発物質を用いる時
   、および一般式■なる出発物質を用いる時、反応を四塩
   化チタニウムの存在下に適当な溶媒、好ましくはアニソ
   ール、中にて行うことを特徴とする特ｇｆ請求の範囲第
   ８ａ又はｂ項のいずれか１つの方法。 αψ　活性物質として一般式Ｉなる化合物を一般的な賦
   形剤および（又は）担体と２緒ｆこ含有する薬剤０