JPS6233232B2 - - Google Patents

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JPS6233232B2
JPS6233232B2 JP61142449A JP14244986A JPS6233232B2 JP S6233232 B2 JPS6233232 B2 JP S6233232B2 JP 61142449 A JP61142449 A JP 61142449A JP 14244986 A JP14244986 A JP 14244986A JP S6233232 B2 JPS6233232 B2 JP S6233232B2
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JP
Japan
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benzilate
mol
crystals
compound
melting point
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JP61142449A
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Banhorutsuaa Rorufu
Bauaa Rudorufu
Hoisunaa Aretsukusu
Shurutsu Uerunaa
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Publication date
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Publication of JPS6233232B2 publication Critical patent/JPS6233232B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式ａ （式中R1はβ―ハロゲンアルキル或はβ―ヒ
ドロキシアルキル基を表わす）で示される化合物
およびその酸付加塩に関する。
一般式ａの化合物は下記一般式で示される
新規４級Ｎ―β―置換―Ｎ―アルキル―ノルトロ
ピン―ベンジレート化合物を製造するために有用
な新規中間体化合物である： （式中Ｒが１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わし且つR′がβ―ハロゲンエチルまた
はβ―ヒドロキシエチル基を表わすか、或はＲが
β―ハロゲンエチルまたはβ―ヒドロキシエチル
基を表わし且つR′が１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わし、X-は薬理学的に受容さ
れうるイオン、好ましくはハロゲン原子を表わ
す）。
一般式ａの化合物からの一般式の化合物の
製造は次のとおりにして実施できる： 前記一般式ａの化合物を一般式 R′―Ｙ （） （式中R′は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わし、そしてＹは陰イオンとして離脱
させうる反応性基、たとえばハロゲン原子或はト
ルエン スルホン酸またはメタン スルホン酸の
ごとき適当なスルホン酸の基を意味する）の化合
物と反応させ、次に必要に応じてかくして得られ
た化合物を薬理学的に受容されうる陰イオンとの
塩に変換する。R′がβ―ハロゲンエチル基を意
味する化合物は対応するヒドロキシ化合物のハロ
ゲン化により都合良く適当に製造しうる。
４級化はアセトニトリル、トルエン、クロロホ
ルムまたはアセトンのごとき不活性有機溶媒中で
行なうことができる。適当な温度範囲は０℃ない
し反応混合物の沸とう温度である。
一般式の中間体生成物はノルトロピン―ベン
ジレートを一般式 Ｒ―Ｙ （式中ＲおよびＹは前記の意味を有する）のア
ルキル化剤と４級化に関して前記した条件下に反
応させることにより製造しうる。所望により、β
―ハロゲンエチルにより置換された化合物を対応
するアルコールからまた製造しうる。所望によ
り、これらをそれ自体公知の方法でそれらの酸付
加塩に変換しうる。
ノルトロピン―ベンジレートは公知であり、フ
エレガー等（Pfleger ｅ，a.）の方法〔アルツナ
イミツテル フオルシユ．（Arzneimittel
Forsch.17、719（1967）〕に従い製造しうる。
本発明に従い製造しうる式の化合物は有用な
薬理学的性質を有する。Ｒがアルキル基、特にメ
チル基を意味し且つR′が特にβ―フルオルエチ
ル基を意味する異性体は特に活性である。本発明
による化合物は特にけいれんおよび気管支けいれ
んの処置、並びに増加した胃分泌物の処理に良く
適合する。経口投与用の単次用量としては５ない
し350mgの活性成分量を考慮しうる。
ａ式の新規な中間体生成物はまた有用な薬剤
であり、特に鎮痙性を有する。
薬用投与に適した形にはたとえば錠剤、カプセ
ル、座剤、ジユース、乳剤或は分散性粉末があ
る。相当する錠剤はたとえば活性成分（或は複数
の活性成分）を公知の賦形剤、たとえば炭酸カル
シウム或はステアリン酸マグネシウム或はまたタ
ルクのごとき不活性稀釈剤および（または）カル
ボキシポリメチレン、カルボキシメチル セルロ
ース、セルロースアセテートフタレート或はポリ
ビニルアセテートのごとき放出持続性をうるため
の助剤と混合することにより得ることができる。
錠剤はまた数層からなつていても良い。被覆錠
剤は錠剤と同様に製造された芯を錠剤被覆に通常
適用される材料、たとえばポリビニルピロリドン
或はシエラツク、アラビヤゴム、タルク、二酸化
チタン或は糖で被覆することにより得ることがで
きる。放出持続性をうるために、或は配合禁忌を
避けるために、この芯はまた数層よりなることが
できる。錠剤―被覆はまた数層よりなることがで
き、そのためには錠剤に関して上記した賦形剤を
使用できる。
本発明による活性物質或は活性物質組み合せの
ジユースはさらにサツカリン、シクラメート、グ
リセリンまたは糖のごとき甘味料および味覚改良
剤、たとえばヴアニラ或はオレンジエキスのごと
き風味剤を含有しうる。これらはまた懸濁助剤、
或はナトリウム カルボキシメチルセルロースの
ごとき濃化剤、脂肪アルコールと酸化エチレンと
の縮合生成物のごとき湿潤剤、或はまた１―ヒド
ロキシベンゾエートのごとき保護剤を含有しう
る。
１種或は数種の活性成分或はまた活性成分組み
合わせを含有するカプセルは、たとえば活性成分
を乳糖またはソルビトールのごとき不活性担体と
混合し、これをゼラチンカプセル中に詰めること
により製造しうる。
適当な座剤はそのために意図された賦形剤、た
とえば中性脂肪或はポリエチレングリコールまた
はその誘導体と混合することにより製造しうる。
気道の気管支けいれん性疾患の処置には、活性
成分を常法でエアゾルの形にして、噴霧容器（好
ましくは計量装置をつけた）に充填する。治療上
の単次用量は５ないし300γ、好ましくは150γの
量をここで考えることができ、この量は0.007な
いし1.0％の活性成分含有量に相当する。活性成
分としては、ここではＮ―β―フルオルエチルノ
ルトロピン―ベンジル酸メトブロミドが好適であ
る。
次例はその範囲を制限することなく本発明を例
示するものである。
例 １ Ｎ―β―フルオルエチル―ノルトロピン―ベン
ジレート塩酸塩 ノルトロピン―ベンジレート146.0ｇ（0.434モ
ル）、２―ブロモフルオルエタン60.6ｇ（0.477モ
ル）および炭酸ナトリウム101.1ｇ（0.954モル）
をアセトニトリル1200ml中で撹拌しながら10時間
還流させる。
アセトニトリルを留去した後、有機／無機残留
物を水と塩化メチレン中に取り入れ、アルカリ性
水相を塩化メチレンで繰返し抽出する。
集めた塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾
燥させる。
硫酸ナトリウムを吸引濾去した後、Ｎ―β―フ
ルオルエチル―ノルトロピン―ベンジレートを常
法による塩酸塩として生成する。
収量：131.3ｇ（理論量の91.2％） 白色結晶（メタノール／エーテル）、融点209℃
（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 ２ Ｎ―β―フルオルエチルノルトロピン―ベンジ
レートメトブロミド Ｎ―β―フルオルエチルノルトロピン―ベンジ
レート（常法によりその塩酸塩から生成する）
109.9ｇ（0.287モル）を無水塩化メチレン450ml
および無水アセトニトリル300mlよりなる溶媒の
混合物中に溶解し、臭化メチル136.1ｇ（1.433モ
ル）で室温で４級化させる。
３日後に結晶を吸引濾取し、アセトンで洗い、
次に50℃および12mmＨｇの減圧で乾燥させる。収
量：129.8ｇ（理論量の94.7％）。
白色結晶（アセトニトリル）、融点192〜193℃
（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 ３ Ｎ―β―フルオルエチルノルトロピン―ベンジ
レートエトブロミド Ｎ―β―フルオルエチルノルトロピン―ベンジ
レート（常法によりその塩酸塩から生成する）
10.2ｇ（0.0266モル）を無水アセトニトリル30ml
中で臭化エチル23.2ｇ（0.213モル）を１部づつ
加えつつ還流させる。反応の進行に従い、白色結
晶が溶液から次第に沈澱する。14日間後に沈澱し
た結晶を吸引濾取し、塩化メチレンで洗い、次に
50℃、12mmＨｇの減圧で乾燥させる。
収量：9.2ｇ（理論量の70.2％）。
白色結晶（アセトニトリル―エーテル）、融点
215〜216℃（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 ４ Ｎ―β―フルオルエチル―ノルトロピン―ベン
ジレートブトブロミド Ｎ―β―フルオルエチル―ノルトロピン―ベン
ジレート（常法によりその塩酸塩から生成する）
6.7ｇ（0.0175モル）を無水アセトニトリル20ml
中で臭化ｎ―ブチル12.0ｇ（0.0875モル）ととも
に還流させる。
３週間の反応期間中にさらに臭化ｎ―ブチル
12.0ｇ（0.0875モル）を加える。
反応が完了した後に溶媒を留去し、残留物をア
セトニトリル／エーテルから再結晶させた。
収量：1.2ｇ（理論量の25.3％）。
白色結晶（アセトニトリル／エーテル）、融点
201〜202℃（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 ５ トロピン―β―ベンジレート フルオルエトブ
ロミド トロピン―ベンジレート7.0ｇ（0.02モル）お
よび２―フルオルエチルブロミド2.8ｇ（0.022モ
ル）を無水アセトニトリル50ml中で還流させる。
反応が進行するうちに反応溶液から結晶が沈澱す
る。１週間の反応期間内にさらに２―フルオルエ
チルブロミド2.8ｇ（0.022モル）を加える。反応
が終了した後に結晶を吸引濾取し、次に塩化メチ
レンで洗浄する。
収量：8.1ｇ（理論量の85.0％）。
白色結晶（メタノール／エーテル）、融点242〜
243℃（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 ６ Ｎ―エチルノルトロピン―β―ベンジレートフ
ルオルエトブロミド Ｎ―エチルノルトロピン―ベンジレート（文献
から公知であり、例３または10に記載のとおりに
してノルトロピン―ベンジレートと臭化エチルか
ら製造できる、Ｎ―エチル―ノルトロピン―ベン
ジレート塩酸塩、融点228℃（分解）、アセトニト
リルから白色結晶）7.3ｇ（0.02モル）および２
―フルオルエチルブロミド2.8ｇ（0.022モル）を
無水アセトニトリル50ml中で還流させる。反応が
進行するうちに、元の溶液から結晶が沈澱する。
2.5週間の反応期間内にさらに２―フルオルエチ
ルブロミド5.6ｇ（0.044モル）を加える。この結
晶を吸引濾取し、塩化メチレンで洗い、次に12mm
Ｈｇの減圧下に50℃で乾燥させる。
収量：6.7ｇ（理論量68.1％）。
白色結晶（エタノール）、融点238〜239℃（分
解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 ９ Ｎ―ｎ―ブチルノルトロピン―β―ベンジレー
ト フルオルエチルブロミド Ｎ―ｎ―ブチルノルトロピン―ベンジレート
（これは文献から公知であり、また例３或は10と
同様にしてノルトロピン―ベンジレートとｎ―ブ
チルブロミドから製造しうる、Ｎ―ｎ―ブチルノ
ルトロピン―ベンジレート、融点105〜106℃、ア
セトニトリルから白色結晶）7.9ｇ（0.02モル）
および２―フルオルエチルブロミド2.8ｇ（0.022
モル）を無水アセトニトリル50ml中で還流させ
る。
２週間の反応期間内に、２―フルオルエチルブ
ロミド5.6ｇ（0.044モル）をさらに加える。
反応が終了した後に、溶液を蒸留し、残留物を
アセトンと混合し、生じた結晶をアセトンで洗浄
し、次に12mmＨｇの減圧下50℃で乾燥させる。収
量：7.3ｇ（理論量の69.9％）。
白色結晶（エタノール）、融点214〜215℃（分
解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 10 Ｎ―β―ヒドロキシエチルノルトロピン―ベン
ジレート塩酸塩 ノルトロピン―ベンジレート塩酸塩44.9ｇ
（0.12モル）、ブロモエタノール15.0ｇ（0.12モ
ル）および炭酸ナトリウム25.4ｇ（0.24モル）を
アセトニトリル200ml中で攪拌しつつ還流させ
る。４時間の反応期間後に、ブロモエタノール
7.5ｇ（0.06モル）をさらに加える。６時間の総
反応期間の後に溶媒を留去し、有機―無機残留物
を水―塩化メチレン中に取り入れ、次にアルカリ
性水相を塩化メチレンで繰返し抽出する。
集めた塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾
燥させる。
硫酸ナトリウムを吸引濾去し、次に溶媒を留去
する。
蒸留残留物を結晶化させ、これは精製すること
なくこの先の反応に使用しうる。
収量はほぼ定量的である。
白色結晶（アセトニトリル）、融点121〜122
℃。対応する塩酸塩は常法に従い製造しうる。
白色結晶（メタノール―エーテル）、融点203℃
（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 11 Ｎ―β―クロルエチルノルトロピン―ベンジレ
ート塩酸塩 Ｎ―β―ヒドロキシエチル―ノルトロピン―ベ
ンジレート塩酸塩11.0ｇ（0.026モル）を塩化チ
オニル50ml中で１時間還流させる。次に、塩化チ
オニル減圧下に留去し、蒸留残留物を水30mlと混
合して加水分解させる。室温で一夜放置した後、
水を水―ジエツト減圧下に留去する。このいかな
る酸反応ももはや示すべきではない蒸留残留物を
アセトン―エーテルから再結晶させ、次に12mmＨ
ｇの減圧下に50℃で乾燥させる。
収量：9.5ｇ（理論量の82.7％）塩酸塩。白色
結晶（エタノール／エーテル）、融点227℃（分
解）。
例 12 Ｎ―β―クロルエチルノルトロピン―ベンジレ
ート メトブロミド Ｎ―β―クロルエチルノルトロピン―ベンジレ
ート（常法によりその塩酸塩から生成する）1.6
ｇ（0.004モル）を無水アセトニトリル10mlの溶
液中で臭化メチル1.9ｇ（0.02モル）により室温
で４級化する。
３日間後に、結晶を吸引濾取し、少量のアセト
ンで洗い、次に12mmHgの減圧下に50℃で乾燥さ
せる。
収量：1.8ｇ（理論量の90.9％）。
白色結晶（アセトニトリル）、融点194〜195℃
（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 13 Ｎ―β―ヒドロキシエチルノルトロピン―ベン
ジレート メトブロミド Ｎ―β―ヒドロキシエチルノルトロピン―ベン
ジレート5.0ｇ（0.013モル）を無水塩化メチレン
20mlおよび無水アセトニトリル15mlの溶液中で臭
化メチル6.2ｇ（0.065モル）により室温で４級化
させる。
４日以内に臭化メチル6.2ｇ（0.065モル）をア
セトニトリル溶液としてさらに加える。次に、結
晶を吸引濾取し、少量のアセトンで洗い、次に12
mmＨｇの減圧下に50℃で乾燥させる。
収量：5.0ｇ（理論量の80.1％） 白色結晶（メタノール／エーテル）、融点221〜
222℃（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 14 Ｎ―β―ヒドロキシエチルノルトロピン―ベン
ジレートエトブロミド Ｎ―β―ヒドロキシエチルノルトロピン―ベン
ジレート10.0ｇ（0.0262モル）を無水アセトニト
リル30ml中で臭化エチル5.7ｇ（0.0524モル）と
ともに還流させる。反応の進行に従い、溶液から
結晶が沈澱する。３日間の後に、沈澱した結晶を
吸引濾取し、塩化メチレンで洗い、次に12mmＨｇ
の減圧化に50℃で乾燥させる。
収量：6.1ｇ（理論量の47.7％）。白色結晶（ア
セトニトリル）、融点212〜213℃（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 15 Ｎ―β―クロルエチルノルトロピン―ベンジレ
ート エトブロミド Ｎ―β―ヒドロキシエチルノルトロピン―ベン
ジレート エトブロミド2.0ｇ（0.0041モル）を
塩化チオニル10ml中で15分間還流させる。塩化チ
オニルを減圧下に留去した後に、蒸留残留物を水
50mlと混合して加水分解する。１夜放置した後
に、酸溶液を塩化メチレンで抽出し、水相を慣用
の塩で飽和する。これにより結晶化が次第に生起
する。結晶を吸引濾取し、12mmＨｇの減圧下に50
℃で乾燥させる。
収量：0.5ｇ（理論量の24.1％）。
白色結晶（アセトニトリル）、融点205〜206℃
（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 16 Ｎ―β―ヒドロキシエチルノルトロピン―ベン
ジレート―ｎ―ブトブロミド β―ヒドロキシエチルノルトロピン―ベンジレ
ート9.5ｇ（0.0249モル）を無水アセトニトリル
25ml中でｎ―ブチルブロミド34.1ｇ（0.249モ
ル）と還流させる。10日後に溶媒を減圧下に留去
し、蒸留残留物を塩化メチレン中に溶解し、水で
抽出する。この水は炭酸ナトリウムでアルカリ性
に合わせる。
水相を臭化水素酸で中和し、凍結乾燥させ、生
成する生成物をイソプロパノールから再結晶させ
る。
収量：3.0ｇ（理論量の23.2％）。
白色結晶（イソプロパノール）、融点102〜103
℃（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 17 Ｎ―β―フロルエチルノルトロピン―ベンジレ
ート―ｎ―ブトブロミド Ｎ―β―ヒドロキシエチルノルトロピン―ベン
ジレートｎ―ブトブロミド4.8ｇ（0.0093モル）
を塩化チオニル30ml中で30分間還流する。
塩化チオニルを減圧下に留去した後、残留物を
水100mlとアセトン20mlとの混合物中に取り入れ
る。室温で24時間放置して加水分解する。炭酸ナ
トリウムにより、そのPH値を４ないし５に合わ
せ、次にアセトンを減圧下に留去する。
次に、水性溶液を塩化メチレンで数回抽出す
る。集めた塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で
乾燥させた後、塩化メチレンを留去する。蒸留残
留物をアセトンとすりまぜることにより結晶化さ
せる。結晶を吸引濾取し、少量のアセトンで洗
い、次に12mmＨｇの減圧下に50℃で乾燥させる。
収量：3.1ｇ（理論量の62.4％）。
白色結晶（イソプロパノール）、融点205℃（分
解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 18 トロピン―ベンジレート―β―ヒドロキシエト
ブロミド トロピン―ベンジレート12.0ｇ（0.0341モル）
を無水アセトニトリル100ml中でブロモエタノー
ル8.5ｇ（0.068モル）と還流させる。反応の進行
に従い、溶液から白色結晶が次第に沈澱する。
6.5時間後に、沈澱した結晶を吸引濾取し、アセ
トニトリルで洗い、次に12mmＨｇの減圧下に50℃
で乾燥させる。
収量：15.6ｇ（理論量の95.9％）。
白色結晶（メタノール）、融点256〜257℃（分
解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 19 トロピン―ベンジレート―β―クロルエトブロ
ミド トロピン―ベンジレート―β―ヒドロキシエト
ブロミド9.5ｇ（0.0193モル）を塩化チオニル70
ml中で30分間還流させる。
次に、塩化チオニルを減圧下に留去し、蒸留残
留物を水80mlと混合して加水分解させる。
室温で3.5時間放置した後に活性炭で清明に
し、次にこの酸溶液のPH値を炭酸ナトリウムで５
ないし６にし、凍結乾燥させる。
残留物を無水エタノールで抽出して塩化ナトリ
ウムを除去する。エーテルで飽和することにより
結晶化が起る。
結晶を吸引濾取し、エタノール／エーテルの混
合物で洗い、次に12mmＨｇの減圧下に50℃で乾燥
させる。
収量：7.8ｇ（理論量の79.0％）、 白色結晶（エタノール／エーテル）、融点〜100
℃。塩化メチレンと沸とうさせると融点は154〜
155℃になる。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 20 Ｎ―エチルノルトロピン―ベンジレート ヒド
ロキシエトブロミド Ｎ―エチルノルトロピン―ベンジレート（文献
から公知であり、例３或は10に従い製造しうる、
例８参照）9.0ｇ（0.0246モル）を無水アセトニ
トリル50ml中でブロモエタノール6.2ｇ（0.0496
モル）と還流させる。
４日間の反応期間後に溶媒を留去し、蒸留残留
物をアセトンと沸とうさせる。結晶を吸引濾取
し、少量のアセトンで洗い、次に12mmＨｇの減圧
下に50℃で乾燥させる。
収量：6.2ｇ（理論量の51.3％）。白色結晶（エ
タノール）、融点216〜217℃（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 21 Ｎ―エチルノルトロピン―ベンジレート―β―
クロルエトブロミド Ｎ―エチルノルトロピン―ベンジレート―β―
ヒドロキシエトブロミド4.9ｇ（0.01モル）を塩
化チオニル30ml中で30分間還流させる。
塩化チオニルを減圧下に留去した後に、蒸留残
留物を水100mlとアセトン20mlとの溶媒混合物と
混合して加水分解する。１夜放置した後に炭酸ナ
トリウムでPH―値を４ないし５に合わせ、アセト
ンを減圧下に留去し、次に濁つた溶液を塩化ナト
リウムで飽和する。これにより結晶が分離する。
この結晶を吸引濾取し、12mmＨｇの減圧下に50℃
で乾燥させる。
収量：4.6ｇ（理論量の90.6％）。白色結晶（メ
タノール―エーテル）、融点214〜215℃（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 22 Ｎ―ｎ―ブチルノルトロピン―ベンジレート―
β―ヒドロキシエトブロミド Ｎ―ｎ―ブチルノルトロピン―ベンジレート
（文献から公知であり、例３或は10に従い製造で
きる。例９参照）15.7ｇ（0.0399モル）を無水ア
セトニトリル80ml中でブロモエタノール10.0ｇ
（0.04モル）と還流させる。
５日間の反応期間の後に、溶媒を留去し、蒸留
残留物をアセトンと沸とうさせる。結晶を吸引濾
取し、少量のアセトンで洗い、次に50℃で12mmＨ
ｇの減圧下に乾燥させる。
収量：12.5ｇ（理論量の60.4％）。
白色結晶（エタノール）、融点223〜224℃（分
解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
例 23 Ｎ―ｎ―ブチルノルトロピン―ベンジレート―
β―クロルエトエトブロミド Ｎ―ｎ―ブチルノルトロピン―ベンジレート―
β―ヒドロキシエトブロミド4.0ｇ（0.077モル）
を塩化チオニル20ml中で25分間還流させる。
塩化チオニルを減圧下に留去した後に、蒸留残
留物を水100mlとアセトン30mlとの溶媒混合物と
混合する。24時間放置した後にそのPH値を炭酸ナ
トリウムにより４〜５に合わせ、アセトンを減圧
下に留去し、次にエーテルで抽出した後に水相を
塩化ナトリウムで飽和する。これにより結晶が分
離する。
結晶を吸引濾取し、12mmＨｇの減圧下に50℃で
乾燥させる。
収量：4.0ｇ（理論量の96.6％）。
白色結晶（エタノール―エーテル）、融点217℃
（分解）。
元素分析およびスペクトルはこの化合物の存在
を確証する。
医薬製剤 Ａ 錠剤 １錠剤は次の成分よりなる： Ｎ―β―フルオルエチルノルトロピン―ベンジ
レート塩酸塩 0.25mg 乳糖 85.75mg ジヤガイモデンプン 30.0mg ゼラチン 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 120.0mg 製法： 活性成分をその量の10倍の乳糖と密にすり混ぜ
る。この研和物を残りの乳糖およびジヤガイモデ
ンプンと混合し、ゼラチンの10％水溶液とともに
1.5mm篩を通して顆粒にする。40℃で乾燥させ
る。乾燥した顆粒を１mm篩に通してもう１度すり
砕き、ステアリン酸マグネシウムと混合する。こ
の混合物から錠剤を圧縮形成する。
錠剤重量：120mg パンチ：分割刻み入り５mm平板。
Ｂ 被覆錠剤 １被覆錠剤は次の成分よりなる： Ｎ―β―フルオルエチルノルトロピン―ベンジ
レートメトブロミド 0.25mg 乳 糖 32.25mg コーンデンプン 15.0mg ポリビニル ピロリドン 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 50.0mg 製法： 活性成分をその量の10倍の乳糖と密にすり混
ぜ、次に残りの乳糖およびコーンデンプンと混合
し、ポリビニル ピロリドンの15％水性溶液とと
もに１mm篩に通して顆粒にする。40℃で乾燥させ
た顆粒を上記の篩に通してもう１度研和し、ステ
アリン酸マグネシウムと混合し、次に錠剤芯に圧
縮する。
芯の重量：50mg パンチ：５mm弓形 かくして得られた錠剤芯を公知方法により被覆
物で被覆する。この被覆物は基本的に糖およびタ
ルクよりなる。仕上げられた被覆錠剤をビースワ
ツクスで磨く。
被覆錠剤の重量：85mg。
Ｃ ドロツプ 組成： Ｎ―β―フルオルエチルノルトロピン―ベンジ
レート エトブロミド 0.0125ｇ サツカリン―ナトリウム 0.3ｇ ソルビン酸 0.1ｇ エタノール 30.0ｇ エレンリカー エツセンス（Herrenliquor
essence）（ハーム アンド ライマー） 1.0ｇ 蒸留水 全量を100.0ｇにする量 製法： 活性成分とリカー エツセンスとをエタノール
中に入れた溶液をソルビン酸とサツカリンとを水
中に入れた溶液と混合し、濾過して繊維を除去す
る。ドロツプ溶液１mlは0.125mgを含有する。
Ｄ アンプル剤 １アンプルは次の成分を含有する： Ｎ―β―フルオルエチル―ノルトロピン―ベン
ジレート ブトブロミド 0.25mg 酒石酸 150.0mg 蒸留水 全量を3.0mlにする量 製法： 酒石酸、ポリエチレン グリコールおよび活性
成分を蒸留水に遂次溶解させる。指示容量まで蒸
留水で満たし、殺菌濾過する。
充填：窒素雰囲気下に白色の３ml―アンプルにつ
める。
殺菌：120℃で20分間。
Ｅ 座剤 １座剤は次の成分よりなる： トロピン―ベンジレート―β―フルオルエトブ
ロミド 0.25mg 乳 糖 4.75mg 座剤基剤（たとえばウイテプゾル
（Witepsol）W45） 1695.0mg 製法： 活性成分と乳糖との研和物を40℃に冷却した融
解基剤中に浸水均質機の助けで攪拌する。次に37
℃に冷却させ、僅かに予め冷却した型に注入す
る。
座剤の重量：1.7ｇ Ｆ 計量付きエアゾル Ｎ―β―フルオルエチルノルトロピン―ベンジ
レート メトブロミド 0.007〜0.7％ 表面活性物質たとえばトリオレイン酸ソルビタ
ン 0.5〜2.0％ モノフルオルトリクロル―およびジフルオルジ
クロル―メタン40：60 全量を100％にする量 １回のバルブ操作当りの単次用量： 20〜150ｇ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式ａ （式中R1はβ―ヒドロキシアルキルまたはβ
    ―ハロゲンアルキル基を表わす）で示される化合
    物およびその酸付加塩、特に薬理学的に受容され
    うる陰イオンを有する酸付加塩。
JP61142449A 1975-09-12 1986-06-18 新規第三ｎ−置換ノルトロピン化合物 Granted JPS625983A (ja)

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