FI62083C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaternaera n-beta-substituerade benzilsyra-n-alkylnortropin-estrar - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaternaera n-beta-substituerade benzilsyra-n-alkylnortropin-estrar Download PDF

Info

Publication number
FI62083C
FI62083C FI762590A FI762590A FI62083C FI 62083 C FI62083 C FI 62083C FI 762590 A FI762590 A FI 762590A FI 762590 A FI762590 A FI 762590A FI 62083 C FI62083 C FI 62083C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
benzylic acid
compound
crystals
acetonitrile
moles
Prior art date
Application number
FI762590A
Other languages
English (en)
Other versions
FI762590A (fi
FI62083B (fi
Inventor
Rolf Banholzer
Rudolf Bauer
Alex Heusner
Werner Schulz
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of FI762590A publication Critical patent/FI762590A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62083B publication Critical patent/FI62083B/fi
Publication of FI62083C publication Critical patent/FI62083C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ΓίδΓ^Ι [β] (11)KUULUTU$jULKAISU
fS«A lDJ l ^ UTLÄGGNINGSSKRIFT DZUÖÖ ^¾¾¾ <(45) Patentti ay'iin’.e Lty iO 11 1932 , Patent eeddelat (51) K*.ik.Vci.3 C 07 D 451/10 SUOMI—FINLAND (21) fMeeahiing 762590 (22) Hik*mlspUvi—AnaMcnlnpdaf 09.09-76 (FI) (23) Alkupilvt—GlMghmdag 09 -09-76 (41) Tullut |ulklMlul — Uhrit offmcllf 13- 03-77
Patentti· jm rekisterihän itua (44) Nlhttvttulpanon ja kuuL|ulkaliun pvm. — 30-07-82
Patent- och registerstyralsen Anaekan uthjd och uti.«krift«n pubikand (32)(33)(31) Pyy^tty etuolkeu· —l«|ird prtorltat 12-09-75
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 25^0633-1 (71) C-H. Boehringer Sohn , Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Rolf Banholzer, Ingelheim/Rhein, Rudolf Bauer, Wiesbaden, Alex Heusner, Gau-Algesheim, Werner Schulz, Ingelheim/Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^ ) Leitzinger Oy (5^+) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita kvatemäärisiä N-y --substituoituja bentsiilihappo-N-alkyylinortropin-estereitä -Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla kvaternära Ν-β -substituerade benzilsyra-N-alkyl-nortropin-estrar
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita N-/3-substituoituja bentsiilihappo-N-alkyyli-nortropiini-estereitä, joiden kaava I on ff H,C - CH - CH,
<J\ I I
\ C - COO - CH R'- νΘ - R · /"V II! x' U) V / OH H2C - CH - CH2 jossa R on 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, ja R' on /^-halogeeni- tai /3-hydroksietyyliryhmä, tai R on (b-halogeeni- tai ^-hydroksietyyliryh-mä, ja R' on 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, jolloin X- on farmakologisesti vaaraton anioni, edullisesti halogeeniatomi.
2 62083
Keksinnön mukaisesti voidaan kaavan I mukaiset yhdisteet valmistaa seuraavalla menetelmällä:
Yleiskaavan II mukaiset yhdisteet F2C - CH - CH2
y C - COO - CH N - R
\ / OH H2C - CH - CH2 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisten kanssa
R' - Y III
jolloin R' tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Y on anionina poislohkeava reaktiivinen ryhmä, esimerkiksi halogeeniatomi tai sopivan sulfonihapon, kuten tolueeni- tai metaanisulfoni-hapon, ryhmä. Yhdisteiden, joissa R' tarkoittaa /3-halogeenietyyliryhmää, valmistaminen voi tarkoituksenmukaisesti tapahtua myös halogenoimalla vastaavat hydroksiyhdisteet.
3 62033
Kvartarisoiminen voidaan suorittaa orgaanisessa inertissä liuottimessa, kuten asetonitriilissä, tolueenissa, kloroformissa tai asetonissa. Sopiva lämpötila-alue on 0°C ja reaktioseoksen kiehumislämpö tilan välillä.
Yleiskaavan II mukaiset välituotteet voidaan valmistaa saattamalla bentsiilihappo nortropinesteri reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen alkylointiaineen kanssa
R - Y IV
jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä/ edellä kvartarisoimisen suhteen annetuissa olosuhteissa. Haluttaessa voidaan myös S-halogeerm-etyylisubstituoidut yhdisteet valmistaa vastaavista alkoholeista.
Ne voidaan muuntaa haluttaessa sinänsä tunnetuilla menetelmillä nappoadditiosuoloikseen.
Bentsiilihappohortropiiniesteri on tunnettu ja se voidaan valmistaa Pfleger e.a.rn menetelmällä, Arzneim. Forsch, Γ7, 719 (1967).
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisen teho/..'. , ta ovat isomeerit, joissa R on alkyyliryhmä, erityisesti metyyliryh::.,', ja R' merkitsee erityisesti 3~fluorietyyliryhmää. Yhdisteet sopivat erityisen hyvin kouristusten ja keuhkoputken kouristusten hoitoon sekä käytettäväksi ylisuuressa mahaerityksessä. Oraalista käyttöä varten on tehoaineen yksittäisannos tällöin 5 - 350 mg.
Sopivia farmaseuttisia käyttömuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, puikot, mehut, emulsiot tai dispergoitavat jauheet. Vastaavia tabletteja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla tehoaine tai tehoaineet ja tunnettuja apuaineita, esimerkiksi inerttejä laimcn-nusaineita, kuten kalsiumkarbonaattia tai magnesiumstearaattia tai talkkia ja/tai aineita, joilla saadaan aikaan kestovaikutus, kuten karboksipolymetyleeniä, karboksimetyyliselluloosaa, selluloosa-ase-taattiftalaattia tai polyvinyyliasetaattia.
4 6 c. ϋ ο 3
Farmakologiset vertailukokeet.
Nador et ai ovat julkaisussa Arch. int. Pharmacodyn. 1963 (145), s. 264-75 kuvanneet bentsiilihappotropiiniestereitä, joista N-metyyli-N-etyyli-johdannaisen spasmolyyttisiä ominaisuuksia ja myrkyllisyyttä on verrattu keksinnön mukaan valmistetun yhdisteen vastaaviin ominaisuuksiin. Seuraavassa taulukossa on annettu saadut arvot.
Taulukko I
Spasmolyysi LD50 s*c· _lAtropiini = 1J hiiri £mg/kg3
Keksinnön mukainen:
Esim. 2 1,6 265
Esim. 5 0,34
Esim. 12 2,42
Esim. 13 1,6
Esim. 18 0,4
Esim. 19_0,9_
Tunnettu:
Bentsi ilihappo-N-etyylitropi ini- ester imet obr omi di__0,2_135_
Spasmolyysiarvot on määrätty eristetyssä suolessa Magnus-menetelmän mukaisesti ja yhdisteiden myrkyllisyys on määrätty Litchfield ja Willoxonin menetelmän mukaan.
Taulukossa annetuista arvoista seiviää, että keksinnön mukaan valmistettu yhdiste on 8 kertaa spasmolyyttisesti voimakkaampi kuin tunnettu yhdiste jonka lisäksi keksinnön mukaan valmistetun yhdisteen kuollettava annos on lähes kaksi kertaa suurempi kuin tunnetun yhdisteen .
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.
5 ö £ U Ό i> 1. Rpnt-si i lihappo-N-g-f luorietyyli-nortropinesteri-hydrokloridi 146,0 g (0,434 moolia) bentsiilihapponortropiiniesteriä, 60,6 g (0,477 moolia) 2-bromifluorietaania ja 101,1 g (0,954 moolia) natrium-karbonaattia kuumennetaan refluksoiden samalla sekoittaen 10 tuntia 1200 ml:ssa asetonitriiliä. Asetonitriilin poistislaamisen jälkeen otetaan orgaanis-epäorgaaninen jäännös veteen ja metyleenikloridiin ja alkalinen vesifaasi uutetaan uudelleen metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla. Nat-riumsulfaatti erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen bentsiilihappo-Ν-β-fluorietyyli-nortropinesteri-hydrokloridi valmistetaan tavalliseen tapaan kloorivedyn avulla.
Saanto: 131,3 g (91,2 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (metanoli-eetteri), sp. 209°C (hajoaa) Alkuaineanalyysit ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon.
2. Bentsiilihappo-N-β-fluorietyylinortropinesteri-metobromidi 109,9 g (0,287 moolia) bentsiilihappo-N-3-fluorietyylinortropinesteriä (valmistettu hydrokloridista tavalliseen tapaan) liuotetaan liuotinaineseokseen, joka sisältää 450 ml absoluuttista metyleeni-kloridia ja 300 ml absoluuttista asetonitriiliä, ja kvartarisoidaan huoneen lämpötilassa käyttämällä 136,1 g (1,433 moolia) metyylibro-midia. 3 päivän kuluttua kiteet erotetaan imulla, pestään asetonilla ja kuivataan 50°C:ssa ja 12 mm Hg tyhjiössä.
Saanto: 129,8 g (94,7 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (asetonitriili), sp. 192 - 193°C (hajoaa) Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon .
3. Bentsiilihappo-N-g-fluorietyylinortropinesteri-etobromidi 10,2 g (0,0266 moolia) bentsiilihappo-N-3-fluorietyylinortropines-teriä (valmistettu tavalliseen tapaan hydrokloridista) keitetään refluksoiden 30 ml:ssa absoluuttista asetonitriiliä, jolloin samalla lisätään annoksittain 23,2 g (0,213 moolia) etyylibromidia. Reaktion jatkuessa kiteytyy liuoksesta vähitellen valkoisia kiteitä. 14 päivän kuluttua saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään metyleeni- 6 62083 kloridilla ja kuivataan 50°C:ssa ja 12 mm Hg paineessa.
Saanto: 9,2 g (70,2 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (asetonitriili-eetteri), sp. 215 - 216°C (hajoaa) Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon .
4. Bentsiilihappo-N-g-fluorietyyli-nortropinesteri-butobromidi 6.7 g (0,0175 moolia) bentsiilihappo-Ν-β-f luorietyyli-nortropines-teriä (valmistettu tavalliseen tapaan hydrokloridista) ja 12,0 g (0,0375 moolia) n-butyyli-bromidia kuumennetaan refluksoiden 20 ml:ssa absoluuttista asetonitriiliä. Reaktio kestää 3 viikkoa, jona aikana lisätään edelleen 12,0 g (0,0875 moolia) n-butyylibro-midia. Reaktion loputtua liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen asetönitriili-eetteristä.
Saanto: 1,2 g (25,3 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (asetonitriili-eetteri), sp. 201 - 202°C (hajoaa) Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon .
5. BentsiiIinappo-tropinesteri-3~fluorietobromidi 7,0 g (0,02 moolia) bentsiilinappotropinesteriä ja 2,8 g (0,022 moolia) 2-fluorietyylibromidia kuumennetaan refluksoiden 50 ml:ssa absoluuttista asetonitriiliä. Reaktion edetessä kiteytyy reaktioliuok-sesta kiteitä. Yhden viikon pituisen reaktion aikana lisätään vielä 2.8 g (0,022 moolia) 2-fluorietyylibromidia. Reaktion loputtua kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään metyleenikloridilla.
Saanto: 8,1 g (85,0 % teoreettisesta).
Valkoisia kiteitä (metanoli-eetteri), sp. 242 - 243°C (hajoaa) Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon .
6. Bentsiilihappo-N-etyylinortropinesteri-3-fluorietobromidi 7,3 g (0,02 moolia) bentsiilihappo-N-etyylinortropinesteriä (tunnetaan kirjallisuudesta ja voidaan valmistaa esimerkin 3 tai esimerkin 7 62083 10 mukaisesti bentsiilihapponortropinesteristä ja etyylibromidista, bentsiilihappo-N-etyyli-nortropinesteri-hydrokloridin, sp. 228°C (hajoaa), valkoisia kiteitä asetonitriilistä) ja 2,8 g (0,022 moolia) 2-fluorietyylibromidia kuumennetaan refluksoiden 50 ml:ssa aseto-nitriiliä. Syntyneestä liuoksesta saostuu kiteitä reaktion jatkuessa.
2 1/2 viikkoa kestävän reaktion aikana lisätään vielä 5,6 g (0,044 moolia) 2-fluorietyylibromidia. Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään metyleenikloridilla ja kuivataan 50°C:ssa 12 mm Hg tyhjiössä.
Saanto: 6,7 g (68,1 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (etanoli), sp. 238 - 239°C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon.
9. Bentsiilihappo-N-n-butyylinortropinesteri-β-fluorietyylibromidi 7.9 g (0,02 moolia) bentsiilihappo-N-n-butyylinortropinesteriä (tunnetaan kirjallisuudesta ja voidaan valmistaa esimerkin 3 tai esimerkin 10 mukaisesti bentsiilihapponortropinesteristä ja n-butyylibro-midista, bentsiilihappo-N-n-butyylinortropinesterin sulamispiste 105 - 106°C, valkoisia kiteitä asetonitriilistä) ja 2,8 g (0,022 moolia) 2-fluorietyylibromidia kuumennetaan refluksoiden 50 mlrssa absoluuttista asetonitriiliä. 2-viikkoisen reaktion aikana lisätään vielä 5,6 g (0,044 moolia) 2-fluorietyylibromidia. Reaktion loputtua liuotin tislataan pois ja jäännökseen lisätään asetonia, syntyneet kiteet pestään asetonilla ja kuivataan 50°C:ssa 12 mm Hg tyhjiössä.
Saanto: 7,3 g (69,9 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (etanoli), sp. 214 - 215°C (hajoaa)
Alkyaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon.
10. Bentsii1ihappo-N-g-hydroksietyylinortropinesten-hydrokloridi 44.9 g (0,12 moolia) bentsiilihapponortropinesteri-hydrokloridia, 15,0 g (0,12 moolia) bromietanolia ja 25,4 g (0,24 moolia) natrium-karbonaattia kuumennetaan refluksoiden ja samalla sekoittaen 200 mlrssa asetonitriiliä. 4 tunnin pituisen reaktion jälkeen lisätään edelleen 7,5 g (0,06 moolia) bromietanolia. 6-tuntisen kokonais-reaktion jälkeen liuotin tislataan pois ja orgaanis-epäorgaaninen 8 62083 jäännös otetaan vesi-metyleenikloridiin ja alkalinen vesifaasi uutetaan uudelleen metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyylikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti erotetaan suodattamalla ja liuotin tislataan pois. Tislaus jäännös kiteytyy ja voidaan käyttää puhdistamatta sellaisenaan jatkoreaktiossa.
Saanto: melkein kvantitatiivinen.
Valkoisia kiteitä (asetonitriili), sp. 121 - 122°C Vastaava hydrokloridi voidaan valmistaa tavalliseen tapaan:
Valkoisia kiteitä (metanoli-eetteri), sp. 203°C (hajoaa) Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon.
11. Bentsii 1 i happo-N-g-kloorietyylinortropinesteri-hydrokloridi 11,0 g (0,026 moolia) bentsiilihappo-N-g-hydroksietyyli-nortropin-esteri-hydrokloridia kuumennetaan refluksoiden 1 tunti 50 ml:ssa tionyylikloridia. Tämän jälkeen tionyylikloridi tislataan alipaineessa pois ja tislaus jäännökseen lisätään hydrolyysiä varten 30 ml vettä. Annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli, minkä jälkeen vesi tislataan pois vesipumpun tyhjiössä. Tislausjäännös, jonka reaktio ei ole enää hapan, kiteytetään uudelleen asetoni-eetteristä ja kuivataan 50°C:ssa 12 mm Hg tyhjiössä.
Saanto: 9,5 g (82,7 % teoreettisesta) hydrokloridi Valkoisia kiteitä (etanoli-eetteri), sp. 227°C (hajoaa) 12. Bentsiilihappo-N-g-kloorietyylinortropinesteri-metobromidi 1,6 g (0,004 moolia) bentsiilihappo-N-g-kloorietyylinortropinesteriä (valmistettu hydrokloridista tavalliseen tapaan) kvartarisoidaan huoneen lämpötilassa käyttämällä 1,9 g (0,02 moolia) metyylibromidia liuoksessa, jossa on 10 ml absoluuttista asetonitriiliä. 3 päivän kuluttua kiteet erotetaan suodattamalla, pestään pienellä määrällä asetonia ja kuivataan 50°C:ssa 12 mm Hg tyhjiössä.
Saanto: 1,8 g (90,9 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (asetonitriili), sp. 194 - 195°C (hajoaa) Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon.
9 62083 13. Bentsiilihappo-N-g-hydroksietyylinortropinesteri-metobromidi 5.0 g (0,013 moolia) bentsiilihappo-N-g-hydroksietyylinortropin-esteriä kvartarisoidaan huoneen lämpötilassa käyttämällä 6,2 g (0,065 moolia) metyylibromidia liuoksessa, joka sisältää 20 ml absoluuttista metyleenikloridia ja 15 ml absoluuttista asetonitriiliä. 4 päivän kuluessa lisätään vielä 6,2 g (0,065 moolia) metyylibromidia asetonitriililiuoksena. Tämän jälkeen kiteet erotetaan suodattamalla, pestään pienellä määrällä asetonia ja kuivataan 50°C:ssa ja 12 mm Hg tyhjiössä.
Saanto: 5,0 g (80,1 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (metanoli-eetteri), sp. 221 - 222°C (hajoaa) Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon .
14. Bentsi ilihappo-N-β-hydroksietyylinortropines teri-etobromidi 10.0 g (0,0262 moolia) bentsiilihappo-N-3-hydroksietyylinortropin-esteriä ja 5,7 g (0,0524 moolia) etyylibromidia kuumennetaan ref-luksoiden 30 ml:ssa absoluuttista asetonitriiliä. Reaktion jatkuessa liuoksesta saostuu kiteitä. 3 päivän kuluttua saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään etyleenikloridilla ja kuivataan 50°C:ssa 12 mm Hg tyhjiössä.
Saanto: 6,1 g (47,4 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (asetonitriili), sp. 212 - 213°C (hajoaa) Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon.
15. Bentsiilihappo-N-3-kloorietyyli-nortropinesteri-etobromidi 2.0 g (0,0041 moolia) bentsiilihappo-N~3-hydroksietyylinortropin-esteri-etobromidia kuumennetaan 15 minuuttia refluksoiden 10 ml:ssa tionyylikloridia. Tämän jälkeen tionyylikloridi tislataan pois alipaineessa ja tislausjäännökseen lisätään hydrolyysiä varten 50 ml vettä. Happamen liuoksen annetaan seistä yön yli, minkä jälkeen se uutetaan metyleenikloridilla ja vesifaasi kyllästetään keittosuolalla, jolloin vähitellen tapahtuu kiteytymistä. Kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan 50°C:ssa 12 mm Hg tyhjiössä.
10 6208 3
Saanto: 0,5 g (24,1 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (asetonitriili), sp. 205 - 206°C (hajoaa) Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon .
16. Bentsiilihappo-N-3-hydroksietyyli-nortropinesteri-n-butobromidi 9,5 g (0,0249 moolia) bentsiilihappo-0-hydroksietyylinortropines-teriä ja 34,1 g (0,249 moolia) n-butyylibromidia kuumennetaan ref-luksoiden 25 ml:ssa absoluuttista asetonitriiliä. 10 päivän kuluttua liuotin tislataan pois alipaineessa, tislausjäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja uutetaan natriumkarbonaatilla alkaliseksi säädetyllä vedellä. Bromivetyhapolla neutralisoidut vesifaasit pakastekuivataan ja saatu tuote kiteytetään uudelleen isopropanolista.
Saanto: 3,0 g (23,2 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (isopropanoli), sp. 102 - 103°C (hajoaa)
Sisältää kidealkoholia.
Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon .
17. Bentsiilihappo-N-g-kloorietyylinortropinesteri-n-butobromidi 4,β g (0,0093 moolia) bentsiilihappo-N-6-hydroksietyylinortropin-esteri-n-butobromidia kuumennetaan 30 minuuttia refluksoiden 30 ml:ssa tionyylikloridia. Tionyylikloridi tislataan pois alipaineessa, minkä jälkeen jäännös otetaan seokseen, joka sisältää 100 ml vettä ja 20 ml asetonia, ja annetaan hydrolyysiä varten seistä 24 tuntia huoneen lämpötilassa. pH säädetään sen jälkeen natriumkarbonaatilla 4 - 5 ja asetoni tislataan pois alipaineessa. Vesiliuos uutetaan tämän jälkeen useita kertoja metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen metyleenikloridi tislataan pois. Tislausjäännös kiteytyy hiertämällä asetonin kanssa. Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään pienellä määrällä asetonia ja kuivataan 50°C:ssa 12 mm Hg tyhjiössä.
Saanto: 3,1 g (62,4 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (isopropanoli), sp. 205°C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon .
11 62083 18. Bents iilihappo-tropinesterj-g-hydroks ietobromidi 12,0 g (0,0341 moolia) bentsiilihappo-tropinesteriä ja 8,5 g (0,068 moolia) bromietanolia kuumennetaan refluksoiden 100 ml:ssa absoluuttista asetonitriiliä. Reaktion jatkuessa liuoksesta saostuu vähitellen kiteitä. 6 1/2 tunnin kuluttua saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään asetonitriilillä ja kuivataan 50°C:ssa 12 mm Hg tyhjiössä.
Saanto: 15,6 g (95,9 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (metanoli), sp. 256 - 257°C (hajoaa) Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon. .
19· Bentsiilihappotropines teri-g-kloorietobromidi 9,5 g (0,0193 moolia) bentsiilihappotropinesteri-8-hydroksietobro-midia kuumennetaan 30 minuuttia refluksoiden 70 ml:ssa tionyyliklo-ridia. Tämän jälkeen tionyylikloridi tislataan pois alipaineessa ja tislaus jäännökseen lisätään hydrolyysiä varten 80 ml vettä. Annetaan seistä huoneen lämpötilassa 3 1/2 tuntia, minkä jälkeen hapan liuos kirkastetaan aktiivihiilellä ja säädetään pH-arvoon 5-6 natriumkarbonaatin avulla ja tämän jälkeen pakastekuivataan. Jäännös uutetaan absoluuttisella etanolilla natriumkloridin poistamiseksi. Kiteytyminen tapahtuu ylikyllästettäessä eetterillä. Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään etanoli-eetteriseoksella ja kuivataan 50°C:ssa 12 mm Hg tyhjiössä.
Saanto: 7,8 g (79,0 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (etanoli-eetteri), sp. n. 100°C.
Sisältää kidealkoholia.
Metyleenikloridin kanssa kiehauttamisen jälkeen sulamispiste 154 - 155°C.
Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon .
12 62083 20. Bentsiilihappo-N-etyylinortropinesteri-g-hydroksietobromidi 9,0 g (0,0246 moolia) bentsiilihappo-N-etyylinortropinesteriä (tunnetaan kirjallisuudesta ja voidaan valmistaa esimerkin 3 tai esimerkin 10 mukaisesti, kts. esimerkki 8) ja 6,2 g (0,0496 moolia) bromi-etanolia keitetään refluksoiden 50 ml:ssa asetonitriiliä. 4 päivän pituisen reaktion jälkeen liuotin tislataan pois ja tislausjäännöstä keitetään asetonin kanssa. Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään pienellä määrällä asetonia ja kuivataan 50°C:ssa 12 mm Hg tyhjiössä.
Saanto: 6,2 g (51,3 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (etanoli), sp. 216 - 217°C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon.
21. Bentsiilihappo-N-etyylinortropinesteri-$-kloorietobromidi 4,9 g (0,01 moolia) bentsiilihappo-N-etyylinortropinesteri-g-hydroksi-etobromidia kuumennetaan 30 minuuttia refluksoiden 30 mlrssa tionyyli-kloridia. Tämän jälkeen tionyylikloridi tislataan pois alipaineessa ja tislausjäännökseen lisätään hydrolyysiä varten liuotinseos, joka sisältää 100 ml vettä ja 20 ml asetonia. Annetaan seistä yön yli, pH säädetään arvoon 4-5 natriumkarbonaatilla ja asetoni tislataan pois alipaineessa. Samea liuos kyllästetään natriumkloridilla, jo-1-loin erottuu kiteitä. Kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan 50°C:ssa 12 mm Hg tyhjiössä.
Saanto: 4,6 g (90,6 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (metanoli-eetteri), sp. 214 - 215°C (hajoaa) Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon .
22. Bentsiilihappo-N-n-butyylinortropinesteri-g-hydroksietobromidi 15,7 g (0,0399 moolia) bentsiilihappo-N-n-butyylinortropinesteriä (tunnetaan kirjallisuudesta ja voidaan valmistaa esimerkin 3 tai esimerkin 10 mukaisesti, kts. esimerkki 9) ja 10,0 g (0,04 moolia) bromietanolia kuumennetaan refluksoiden 80 ml:ssa absoluuttista asetonitriiliä. 5-päiväisen reaktion jälkeen liuotin tislataan pois ja tislausjäännöstä keitetään asetonin kanssa. Kiteet erote- 13 62063 taan suodattamalla, pestään pienellä määrällä asetonia ja kuivataan 50°C:ssa ja 12 mm Hg tyhjiössä.
Saanto: 12,5 g (60,4 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (etanoli), sp. 223 - 224°C (hajoaa) Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon .
23. Bentsiilihappo-N-n-butyylinortropinesteri-P-kloorietobromidi 4,0 g (0,077 moolia) bentsiilihappo-N-n-butyylinortropinesteri-@-hydroksietobromidia kuumennetaan 35 minuuttia refluksoiden 20 ml:ssa tionyylikloridia. Tämän jälkeen tionyylikloridi tislataan pois alipaineessa ja tislausjäännökseen lisätään liuotinseos, joka 100 ml vettä ja 30 ml asetonia. Annetaan seistä 24 tunita, minkä jälkeen pH säädetään arvoon 4-5 natriumkarbonaatilla ja asetoni tislataan pois alipaineessa. Vesiliuos, joka tätä ennen on uutettu eetterillä, kyllästetään natriumkloridilla, jolloin erottuu kiteitä. Kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan 50°C:ssa 12 mm Hg tyhjiössä.
Saanto: 4,0 g (96,6 % teoreettisesta)
Valkoisia kiteitä (etanoli-eetteri), sp. 217°C (hajoaa) Alkuaineanalyysi ja spektrit vahvistavat tämän yhdisteen olemassaolon.

Claims (1)

  1. 62083 14 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita N-,$-substituoituja bentsiilihappo-N-alkyyli-nortropiini-estereitä, joiden yhdisteiden kaava I on f/ λ H,C - CH - CH, 0\ I L _ \ c - COO - CH R'- N vt/ - R rS/ III r (I> \ / OH H2C - CH - CH2 jossa R on 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, ja R* οηβ -halogeeni-taift-hydroksietyyliryhmä, tai R on ^-halogeeni- tai /8-hydroksi-etyyliryhmä, ja R' on 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, ja X~ on farmakologisesti vaaraton anioni, edullisesti halogeeniatomi, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukainen yhdiste ^ H2C - CH - CH2 >C - COO - CH N - R ry i I i un \ / OH H2C - CH - CH2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R* - Y (III) jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Y on anionina poisloh-koeava reaktiivinen ryhmä.
FI762590A 1975-09-12 1976-09-09 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaternaera n-beta-substituerade benzilsyra-n-alkylnortropin-estrar FI62083C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2540633 1975-09-12
DE19752540633 DE2540633A1 (de) 1975-09-12 1975-09-12 Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI762590A FI762590A (fi) 1977-03-13
FI62083B FI62083B (fi) 1982-07-30
FI62083C true FI62083C (fi) 1982-11-10

Family

ID=5956267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI762590A FI62083C (fi) 1975-09-12 1976-09-09 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaternaera n-beta-substituerade benzilsyra-n-alkylnortropin-estrar

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4042700A (fi)
JP (2) JPS5236693A (fi)
AT (1) AT353428B (fi)
AU (1) AU506286B2 (fi)
BE (1) BE846104A (fi)
CA (1) CA1079733A (fi)
CH (1) CH621349A5 (fi)
DE (1) DE2540633A1 (fi)
DK (1) DK142988C (fi)
ES (1) ES451467A1 (fi)
FI (1) FI62083C (fi)
FR (1) FR2323387A1 (fi)
GB (1) GB1517086A (fi)
IE (1) IE44166B1 (fi)
LU (1) LU75781A1 (fi)
MX (1) MX4053E (fi)
NL (1) NL187210C (fi)
NO (1) NO145199C (fi)
NZ (1) NZ182011A (fi)
PT (1) PT65571B (fi)
SE (1) SE428472B (fi)
ZA (1) ZA765426B (fi)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU174431B (hu) * 1976-12-08 1980-01-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sposob poluchenija novykh proizvodnykh nortropin-carbazata
DE3320138A1 (de) * 1983-06-03 1984-12-06 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neues nortropinderivat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPH0558911A (ja) * 1991-08-27 1993-03-09 N D Shinyaku Kaihatsu Kenkyusho:Kk 鎮咳去痰剤
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
IL152140A0 (en) * 2000-04-27 2003-05-29 Boehringer Ingelheim Pharma Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments
WO2002030389A1 (de) * 2000-10-12 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue tiotropium-haltige inhalationspulver
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
DE10050995A1 (de) * 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
DE10062712A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US20030013675A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
DE10200943A1 (de) 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
US6790856B2 (en) * 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
US7405224B2 (en) * 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
US20030229227A1 (en) * 2002-03-16 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New difurylglycolic acid esters, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
US7311894B2 (en) * 2002-03-28 2007-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations containing an anticholinergic
DK1494648T3 (da) * 2002-04-04 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharma Pulverpræparat til inhalation
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
DE10216427A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
US7417051B2 (en) * 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
US7094788B2 (en) * 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
US7763280B2 (en) * 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10345065A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
EP3351138B1 (en) 2017-01-20 2020-09-09 The Gillette Company LLC Personal care product docking system
USD831375S1 (en) 2017-01-20 2018-10-23 The Gillette Company Llc Shaving razor stand

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3505337A (en) * 1967-12-22 1970-04-07 Boehringer Sohn Ingelheim N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GB1517086A (en) 1978-07-12
ZA765426B (en) 1978-05-30
FR2323387B1 (fi) 1980-10-10
ES451467A1 (es) 1977-11-01
DE2540633A1 (de) 1977-04-28
PT65571A (de) 1976-10-01
JPS625983A (ja) 1987-01-12
FR2323387A1 (fr) 1977-04-08
SE428472B (sv) 1983-07-04
NO145199B (no) 1981-10-26
CH621349A5 (fi) 1981-01-30
DK411576A (da) 1977-03-13
AT353428B (de) 1979-11-12
FI762590A (fi) 1977-03-13
BE846104A (fr) 1977-03-10
DK142988B (da) 1981-03-09
DE2540633C2 (fi) 1989-01-19
IE44166L (en) 1977-03-12
NL187210C (nl) 1991-07-01
US4042700A (en) 1977-08-16
LU75781A1 (fi) 1978-05-12
JPS5236693A (en) 1977-03-22
DK142988C (da) 1981-10-12
NO145199C (no) 1982-02-03
JPS6233232B2 (fi) 1987-07-20
CA1079733A (en) 1980-06-17
FI62083B (fi) 1982-07-30
JPS6152155B2 (fi) 1986-11-12
NL187210B (nl) 1991-02-01
IE44166B1 (en) 1981-08-26
NZ182011A (en) 1978-09-25
AU1762976A (en) 1978-03-16
AU506286B2 (en) 1979-12-20
SE7610070L (sv) 1977-03-13
NL7610063A (nl) 1977-03-15
ATA618676A (de) 1979-04-15
MX4053E (es) 1981-11-24
PT65571B (de) 1978-07-04
NO763109L (fi) 1977-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62083C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaternaera n-beta-substituerade benzilsyra-n-alkylnortropin-estrar
DD246995A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen schwefelhaltigen 5-substituierten benzimidazol-derivaten
US4668786A (en) P-fluorobenzoyl-piperidino alkyl theophylline derivatives
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
NO154116B (no) Fremgangsm¨te og lamellsepareringsapparat for tilf¯rsel og fordeling av en sammensatt v|ske til et lamellseparerings apparat.
DE2828529A1 (de) Neue 5-phenylpyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
NO121950B (fi)
DK163580B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexancarboxylsyrederivater
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
NO128608B (fi)
FI56968B (fi) Foerfarande foer framstaellning av hoegren kristallisk kenodesoxicholsyra
NO883263L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater.
SU895291A3 (ru) Способ получени производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами
JPS597720B2 (ja) 新規なジアミノアンドロスタン誘導体、その酸付加塩及びその四級塩、並びにそれらの製造方法
SU505358A3 (ru) Способ получени производных пиперазина
EP0941992B1 (en) Ipriflavone preparation process
Begtrup et al. Studies on Methylated 1, 2, 3-Triazoles. II
NO140010B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 6-substituerte 3-karbetoksyhydrazinopyridaziner
JPS5822107B2 (ja) α↓−アミノメチレン↓−β↓−ホルミルアミノプロピオニトリル及びその製法
HU180716B (en) Process for preparing substituted amino-alkyl-guanidines
US4549021A (en) N-(β-Fluoroethyl)-nortropine
US3076806A (en) Quaternary ammonium salts of 1-carbolower-alkoxy-4-[(10-phenothiazinyl)-lower-alkyl]piperazines and preparation thereof
EP0182271B1 (de) Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung
CS208746B2 (en) Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons
Prager et al. The chemistry of 5-oxodihydroisoxazoles. XI. The photolysis of 3-hydroxy-4-phenylisoxazol-5 (2H)-ones (phenyldisic acids)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN