FI56968C - Foerfarande foer framstaellning av hoegren kristallisk kenodesoxicholsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av hoegren kristallisk kenodesoxicholsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI56968C FI56968C FI770934A FI770934A FI56968C FI 56968 C FI56968 C FI 56968C FI 770934 A FI770934 A FI 770934A FI 770934 A FI770934 A FI 770934A FI 56968 C FI56968 C FI 56968C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chenodeoxycholic acid
- acid
- crude
- crystals
- kenodesoxicholsyra
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
R3r^l [B] (11)KUULUTUSJULKAISU c c QC Q
ffiTtt l J i J UTLÄGGNINGSSKRIFT b bybo C (45) Patentti myönnetty 1C 05 --930 Patent cieddelat ’ (51) Kv.lk.'/Int.CI.· C 07 J 9/00 SUOMI — FINLAND (21) '’•»•"«"»••‘•mu*-PiMnuittBkning 77093^ (22) Htk«ml*pllvi — An*öknlng*d«g 2^+.03-77 (23) Alkupllvi—Glltlgh«ud*g 2U.03-77 (41) Tullut Julkltaktl — Bllvlt offentllg 30.09-77
Patentti-ja rekisterihallitus .... ...... .. , , . .....
_ , (44) Nlhtiviktlpanon ja kuuL|ulkalsun pvm. — Q~
Patent- och registerstyreisen 7 AniBktn utlagd och utl.*krlft«n publkarad 31.01.00 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeu*—Begird prloritet 29-03-76
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 26133^6.0 (71) Diamalt A.G., Friedrichstrasse 18, 8000 Munchen 13j Saksan Liittotasa-valta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Siegfried Maeke, Kirchdorf/Inn., Paul Rambacher, Rosenheim-Mitterfeld,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä erittäin puhtaan, kiteisen kenodeoksikoolihapon valmistamiseksi - Förfarande för framställning av högren, kristallisk kenodesoxicholsyra
Kenodeoksikoolihappo (3c(,7o<“dihydroksi-5/4-kolaanihappo) kuuluu myös ihmisillä luonnostaan esiintyviin sappihappoihin. Sillä on kyky liuottaa kolesterolista koostuvia sappikiviä, minkä vuoksi se on tullut lääketieteelle erittäin tärkeäksi.
Jotta sitä voitaisiin käyttää terapeuttisesti, on kuitenkin tarpeen saada erittäin puhdas ja yksiselitteisesti luonnehdittu aine, koska vaikuttavan aineen pitkäaikaisessa lääkekävtössä jo sen vähäiset epäpuhtaudet tai epäyhtenäisyys voi johtaa ei toivottuihin sivuvaikutuksiin tai seurausilmiöihin. Kenodeoksikoolihapon mahdollisena epäpuhtautena esiintyvän litokoolihapon tiedetään esimerkiksi olevan selvästi vahingollinen maksalle.
Kenodeoksikoolihappo valmistetaan tavallisesti luonnossa esiintyvistä lähtöaineista. Tällöin sapen koolihappofraktiossa oleva koolihappo esteröidään, 3- ja 7-hydroksiryhmät osittain asetyloidaan ja vapaa 12-hydroksiryhmä hapetetaan kromi-hapolla ketoryhmäksi. 12-ketoyhdistettä kuumennetaan hydratsiinihydraatin ja kalium-hydroksidin läsnäollessa etyleeniglykolissa pitkähkön aikaa noin 200°C:ssa.
Raaka kenodeoksikoolihappo sisältää valmistustapansa johdosta joukon sivutuotteita, jotka voidaan vain erittäin vaikeasti poistaa siitä. Toisaalta näin saatu tuote on lasimainen, ja erittäin vaikeasti kiteytettävissä.
2 S 696 C
Raa'an kenodeoksikoolihapon puhdistus kramatografisesti metyyliesterinä eluoimalla etyyliasetaatti-bentseeniseoksilla (Acta Chemica Scandinavica 17 (1963, 173-186), valmistamalla sitten natriumsuola, joka eristetään ja muutetaan hapoksi, ja kiteyttämällä tämä etikkaesteri-heptaanista (j. Am. Chem. Soc. 72 (1950), 5530) johtavat sekä saannon että tuotteen puhtauden suhteen huonoihin tuloksiin.
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 302 7*t*+ esitetään että puhdistus voidaan suorittaa käsittelemällä raakaa kenodeoksikoolihappoa metanoliliuoksessa kalsium-tai strontiumsuolalla, tekemällä liuos sitten alkamiseksi, jolloin kenodeoksikoolihapon kalsium- tai strontiumsuola saostuu. Suolan"erottamisen jälkeen se tehdään sitten happameksi ja kenodeoksikoolihappo uutetaan. Saadun kenodeoksikoolihapon puhtausaste on osoitettu kramatografisesti. Puhtauskriteriona ei kuitenkaan ole ilmoitettu sulamispistettä, ja menetelmä on erittäin hankala.
Saksalainen patenttijulkaisu 2k 0*+ 102 koskee menetelmää raa'an kenodeoksikoolihapon puhdistamiseksi, jossa menetelmässä raakaa kenodeoksikoolihappoa alkali-suolan, edullisesti natrium- tai kaliumsuolan vesiliuoksena uutetaan orgaanisella liuottimena, edullisesti etikkahappoetyyliesterillä tai isobutanoli/tolueeniseoksella, ja saatu suolaliuos tehdään sitten happameksi laimealla hapolla, edullisesti suolahapolla, uutetaan, ja kenodeoksikoolihappo saostetaan vedellä.
Näin saadaan kenodeoksikoolihappoa, jolla on sp. l*+3-l*+6°C.
Tiedetään tosin, (The Lancet, 197*+, 1518), että erittäin puhdasta kenodeoksikoolihappoa, jonka sp. on l68°C, on valmistettu, mutta tällaisen kenodeoksikoolihapon valmistusmenetelmää tai muita sitä koskevia tietoja ei ole julkaistu.
Tähän asti kuvattujen substanssien röntgenrakennetutkimukset ovat osoittaneet, että nämä "substanssimuunnokset" ovat amorfisia tai että niissä esiintyy mikrokitei-siä osa-alueita, joilla ei kuitenkaan ole luonteenomaista röntgendiffraktiospektriä.
Keksinnön kohteena on siten teknisesti helposti suoritettava menetelmä erittäin puhtaan, muita sappihappoja olennaisesti sisältämättömän kenodeoksikoolihapon valmistamiseksi, joka lisäksi on rakenteensa ja siihen liittyvien fysikokemiallisten tunnusmerkkien puolesta yksiselitteisesti määriteltävissä.
Vaikka tähän mennessä ei raa'an kenodeoksikoolihapon "uudelleenkiteyttämi-sellä" monista erilaisista tavallisista liuottimista ja liuotinsysteemeistä olekaan saatu tyydyttäviä tuloksia, havaittiin yllättäen, että kiteyttämällä kenodeoksikoolihappo asetonitriilistä saatiin kenodeoksikoolihappoa, jonka sp. oli l68-171°C, jolla röntgenspektrin mukaan oli määritelty monokliininen kiderakenne sekä tyypillinen iR-spektri, ja joka lisäksi oli puhtausasteeltaan merkittävästi tähän asti tunnetut laadut ylittävä.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä erittäin puhtaan, korkeintaan 1 % epäpuhtauksia sisältävän, kiteisen kenodeoksikoolihapon valmistamiseksi, jonka sulamispiste on l68-171°C, infrapunaspektri olennaisesti kuviossa 1 esitetyn mukainen, kidemuoto monokliininen ja kiteiden hilaparametrit seuraavat: 56968 a = 19,1 + 0,29 A b = 8,21 + 0,12 A c = 15,1 + 0,22 A A = 100° + 1,5° kiteyttämällä raakahappo orgaanisesta liuottimesta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että raaka kenodeoksi-koolihappo liuotetaan asetonitriiliin, jonka vesipitoisuus on 0-10 #, edullisesti 2-h %, painosuhteessa 1:8-1:U0 ja mahdollisen käsittelyn jälkeen absorboivalla aineella kiteytetään liuoksesta.
Lähtöaineena keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään kenodeoksikooli-hapon alkalisuolaa, josta saadaan lisäämällä happoa, edullisesti suolahappoa, seostettua raakaa kenodeoksikoolihappoa, joka erotetaan ja kuivataan, jolloin sitä voidaan käyttää keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineena.
Keksinnön mukaisesti käytettyä liuotinta lisätään raakasubstanssiin paino-suhteessa (8-^0):1, varsinkin (10-15) : 1, ja sen vesipitoisuus on 0-10 %, edullisesti 2-h %.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan esimerkiksi suorittaa siten, että raaka kenodeoksikoolihappo liuotetaan lämmittäen 10-15-ker tai seen painomaaräai asetonitriiliä, joka sisältää 2-h % vettä, mahdollisesti lisätään suodatusapuainetta, kuten piimästä, suodatetaan kuumana ja annetaan liuoksen hitaasti jäähtyen kiteytyä. Saadut kiteet voidaan pestä vedellä.
Saatu erittäin puhdas kenodeoksikoolihappo kiteytyy laakeina prismoina tai neulasina, joilla on pyöristyneet kulmat, ja jotka sulavat l68-171°C (korjaamaton). IR-spektri (kuvio l) eroaa selvästi tunnetun epäpuhtaan tuotteen (sp. 126-129°C) IR-spektristä (kuvio 2). Röntgentutkimuksilla saatiin seuraavat kidetunnusmerkit: Kidejärjestelmä: monokliininen
Kideparametrit: a = 19,1 + 0,29 A, b = 8,21 + 0,12, c = 15,1 + 0,22 A, /3= 100° + 1,5°.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista valmistusmenetelmää: Esimerkki 1 ll+OO ml:aan kenodeoksikoolihapon kaliumsuolan liuosta n. 50-#:isessa vesipitoisessa triglykoliliuoksessa, joka kenodeoksikoolihapon kaliumsuola on saatu Wolff-Kishner-pelkistyksellä 50 g:sta 7~asetyyli-12-ketokenodeoksikoolihappoa, lisätään kohtuullisesti korotetussa lämpötilassa noin 220 ml l8-/i:ista suolahappoa, kunnes saavutetaan pH-arvo 2. Sekoitetaan ja saostunut raaka kenodeoksikoolihappo imusuodatetaan ja kuivataan n. 60°C:ssa, kunnes se saavuttaa vakiopainon. Saadaan noin 36 g raakaa happoa.
25 g raakaa kenodeoksikoolihappoa, jonka sp. on 126-129°C, liuotetaan sekoittaen ja kuumentaen noin 85-90°C:ssa 750 ml:aan asetonitriiliä. Lisätään 3 g aktiivi-hiiltä, ja imusuodatetaan kuumana. Suodoksen jäähtyessä siitä kiteytyy kenodeoksi- 5 G 9 6 8 u koolihappoa. Kiteet suodatetaan imulla, pestään kylmällä asetonitriilillä ja sitten vedellä ja kuivataan tyhjössä. Saadaan 19 g puhdasta kenodeoksikoolihappoa, jonka IR-spektri vastaa kuviossa 1 esitettyä, sp. 168-171°.
Esimerkki 2 2500 litraan Wolff-Kishner-pelkistyksellä 90 kg:sta 7-asetyyli-12-keto-kenodeoksikoolihappoa saatua reaktioseosta lisätään hyvin sekoittaen lievästi korotetussa lämpötilassa n. 370 1 l8-#:ista suolahappoa, jolloin raaka kenodeoksikooli-happo vapautuu kaliumsuolasta ja saostuu. Lopullinen pH-arvo on tällöin n. 2. Sekoitusta jatketaan jonkin aikaa, sakka lingotaan, pestään perusteellisesti vedellä ja kuivataan. Kahdesta tämänsuuruisesta reaktiopanoksesta saadaan n. 159 kg raakaa kenodeoksikoolihappoa.
150 g raakaa, kenodeoksikoolihappoa (sp. 126-129°C) viedään sekoittaen 1700 litraan asetonitriiliä ja 1*0 litraan vettä. Aines liuotetaan kuumentamalla ja liuokseen lisätään 5 kg piimaata, kuumennusta jatketaan noin 85-90°C:een ja sitten suodatetaan sopivalla suodatinlaitteella. Suodos jäähdytetään sekoittaen vähintään l8°C;een, kiteytynyt puhdas kenodeoksikoolihappoa erotetaan linkoamalla, pestään perusteellisesti asetonitriilillä ja lopuksi vedellä ja kuivataan tyhjössä. Saanto noin 120 kg kenodeoksikoolihappoa, sp. l68-171°C, IR-spektri, katso kuvio 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2613346A DE2613346C3 (de) | 1976-03-29 | 1976-03-29 | Monoklin kristalline Chenodesoxycholsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2613346 | 1976-03-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770934A FI770934A (fi) | 1977-09-30 |
| FI56968B FI56968B (fi) | 1980-01-31 |
| FI56968C true FI56968C (fi) | 1980-05-12 |
Family
ID=5973753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770934A FI56968C (fi) | 1976-03-29 | 1977-03-24 | Foerfarande foer framstaellning av hoegren kristallisk kenodesoxicholsyra |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4163017A (fi) |
| JP (1) | JPS52139053A (fi) |
| CA (1) | CA1098898A (fi) |
| CH (1) | CH631722A5 (fi) |
| DE (1) | DE2613346C3 (fi) |
| FI (1) | FI56968C (fi) |
| FR (1) | FR2346370A1 (fi) |
| GB (1) | GB1539154A (fi) |
| NL (1) | NL7703369A (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2446293A1 (fr) * | 1978-12-11 | 1980-08-08 | Roussel Uclaf | Procede de purification de l'acide chenodesoxycholique |
| IT1165251B (it) * | 1979-07-12 | 1987-04-22 | Blasinachim Spa | Metodo di furificazione dell'acido chenodesossicolico |
| IT1165253B (it) * | 1979-07-12 | 1987-04-22 | Blasinachim Spa | Procedimento di fabbricazione di acido chenodesossicolico cristallino puro |
| RO105052B1 (en) * | 1987-02-02 | 1994-12-01 | Pfizer | Producing process for the crystalline sodium salt, anhydre, of 5-chlorine-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-carboxamide |
| CN103044512A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-04-17 | 四川大熊生物技术有限公司 | 鹅去氧胆酸粗品的精制方法 |
| CN115181149A (zh) * | 2021-04-01 | 2022-10-14 | 苏州恩泰新材料科技有限公司 | 鹅去氧胆酸新晶型及制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1360354A (en) * | 1972-01-20 | 1974-07-17 | Union International Co Ltd | Chenodeoxycholic acid |
| GB1532413A (en) * | 1974-12-23 | 1978-11-15 | Union International Co Ltd | Chenodeoxycholic acid |
| DE2404102C2 (de) * | 1974-01-25 | 1975-11-06 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Reinigung roher Chenodesoxycholsäure |
-
1976
- 1976-03-29 DE DE2613346A patent/DE2613346C3/de not_active Expired
-
1977
- 1977-03-22 CH CH356077A patent/CH631722A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-24 FI FI770934A patent/FI56968C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-28 GB GB12864/77A patent/GB1539154A/en not_active Expired
- 1977-03-28 US US05/782,080 patent/US4163017A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-28 CA CA274,952A patent/CA1098898A/en not_active Expired
- 1977-03-29 NL NL7703369A patent/NL7703369A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-29 JP JP3406077A patent/JPS52139053A/ja active Granted
- 1977-03-29 FR FR7709305A patent/FR2346370A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2346370A1 (fr) | 1977-10-28 |
| FR2346370B1 (fi) | 1980-08-29 |
| DE2613346C3 (de) | 1981-07-23 |
| DE2613346A1 (de) | 1977-10-06 |
| CA1098898A (en) | 1981-04-07 |
| DE2613346B2 (de) | 1980-07-17 |
| GB1539154A (en) | 1979-01-31 |
| CH631722A5 (de) | 1982-08-31 |
| NL7703369A (nl) | 1977-10-03 |
| JPS52139053A (en) | 1977-11-19 |
| US4163017A (en) | 1979-07-31 |
| FI56968B (fi) | 1980-01-31 |
| FI770934A (fi) | 1977-09-30 |
| JPS619319B2 (fi) | 1986-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Weisenborn et al. | Synthesis of A-norsteroids | |
| DE2519730C2 (fi) | ||
| CZ54495A3 (en) | Process for preparing and/or purification of clavulanic acid | |
| US2729654A (en) | 10-hydroxy-3-ketosteroids | |
| FI56968B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hoegren kristallisk kenodesoxicholsyra | |
| CA1185233A (en) | Process for preparing high purity ursodeoxycholic acid | |
| DE2821403C2 (de) | Decahydronaphthalin-1-spiro-2'-dihydrobenzofurane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| WO2004055025A1 (en) | Pure levofloxacin hemihydrate and processes for preparation thereof | |
| EP0228625B1 (de) | Peptid-Derivate mit inhibitorischer Wirkung auf hydroxylierende Enzyme, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| US4277408A (en) | Novel purification process | |
| US3133940A (en) | Process for the separation of delta-1, 4-3-keto steroid compounds from mixtures thereof with other 3-keto steroids | |
| US3836550A (en) | Chenodeoxycholic acid | |
| CN111004255A (zh) | 一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法 | |
| NO118262B (fi) | ||
| UA120030C2 (uk) | Фармацевтичні склади, які містять 3-(4-цинаміл-1-піперазиніл)амінопохідні 3-формілрифаміцину s та їх застосування | |
| EP2402362A2 (en) | Crystalline forms of smilagenin | |
| DE1288602B (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen | |
| Bolt | O‐hetero‐analogues of steroids | |
| AU629061B2 (en) | Process for the preparation of heme/hemin | |
| US3169958A (en) | 3-oxygenated-5alpha-halogen-6beta:19-oxido-pregnanes | |
| Zissis et al. | The preparation and properties of some 2-acetamido-2-deoxyhexonic acids | |
| US2924610A (en) | 17alpha-bromo-6alpha-fluoroprogesterone | |
| US3004995A (en) | Steroid compounds | |
| KR20230043128A (ko) | 소디움 타우로디옥시콜레이트의 대량 생산 방법 | |
| US3057860A (en) | 1alpha, 11alpha-epoxy-3beta, 5, 14, 19, 21-pentahydroxy-5beta, 14beta-pregnane-(20)-oe |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DIAMALT AG |