DE2613346A1 - Hochreine, kristalline chenodesoxycholsaeure und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Hochreine, kristalline chenodesoxycholsaeure und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Hochreine, kristalline Chenodesoxycho!säure und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Chenodesoxycho!säure (3^,7Qo-Dihydroxy-5ß-cho 1 ansäure) ist eine
der auch beim Menschen natürlich vorkommenden Gallensäuren. Durch ihre Eigenschaft, aus Cholesterin bestehende Gallensteine auflösen
zu können, ist sie für die Humanmedizin zu einer äußerst wichtigen Verbindung geworden.
Für den therapeutischen Einsatz ist jedoch das Vorliegen einer hochreinen
und eindeutig zu charakterisierenden Substanz eine notwendige Voraussetzung, da bei der anzuwendenden Langzeittherapie schon
geringe Verunreinigungen oder eine Uneinheitlichkeit der Wirksubstanz zu.unerwünschten Nebenwirkungen oder Begleiterscheinungen führen
können. So ist von der als möglicher Begleitsubstanz der Chenodesoxycholsäure auftretenden Lithocholsäure eine deutliche Lebertoxizität
bekannt.
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ORIGINAL INSPECTED
Chenodesoxycholsaure wird allgemein aus natürlichem Ausgangsmaterial
hergestellt. Hierzu wird in der Cholsäurefraktion der Galle die Cholsäure verestert, anschließend werden die
3-und 7-Hydroxygruppen partiell acetyliert und dann die freie 12-Hydroxygruppe mit Chromsäure zur Ketogruppe oxydiert. Die
12-Ketoverbindung wird in Gegenwart von Hydrazinhydrat und Kaliumhydroxid in Äthylenglykol über längere Zeit auf Temperaturen
um 200°C erhitzt.
Die rohe Chenodesoxycholsaure enthält auf Grund ihrer Herstellung
einerseits eine Reihe von Nebenprodukten, die sich nur sehr schwer abtrennen lassen. Zum anderen zeigt das so erhaltene
Produkt einen mehr glasartigen Zustand und läßt sich nur sehr schwer zur Kristallisation bringen.
Die Reinigung der rohen, Chenodesoxycholsaure auf chromatographischem
Wege über den Methylester mit Äthylacetat-Benzol-Mischungen als Eluierungsmittel (Acta Chemica Scandinavica 17 (1963, 173-186)
und über die Darstellung und Isolierung des Natriumsalzes, dessen Überführung in die Säure und anschließende Umkristallisation aus
Essigester-Heptan (J.Am.Chem.Soc. T2 (1950) , 5530) führen in Bezug
auf Ausbeute und Reinheit des Produktes zu schlechten Ergebnissen.
In der deutschen Offenlegungsschrift 2 302 744 ist angegeben, daß
eine Reinigung möglich ist, wenn man die rohe Chenodesoxycholsaure
in methanolischer Lösung mit einem Calcium- oder Strontiumsalz behandelt und anschließend alkalisch macht, wobei das Calcium- oder
Strontiumsalz der Chenodesoxycholsaure ausfällt. Nach Abtrennung wird dann angesäuert und die Chenodesoxycholsaure extrahiert. Die
Reinheit der erhaltenen Chenodesoxycholsaure wird chromatographisch
nachgewiesen. Ein Schmelzpunkt als Reinheitskriterium wird jedoch nicht angegeben und das Verfahren ist äußerst aufwendig.
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Die deutsche Patentschrift 24 04 102 betrifft ein Verfahren zur Reinigung von roher Chenodesoxycholsäure, wobei man rohe
Chenodesoxycho!säure in Form ihres wässrigen Alkalisalzes,
vorzugsweise ihres Natrium- oder Kaliumsalzes, mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäureäthylester
oder mit einem Gemisch aus Isobutanol/Toluol perforiert und die Salzlösung anschließend mit verdünnter Säure, vorzugsweise Salzsäure,
ansäuert, extrahiert und die ChenodesoxychoIsäure mit
Wasser fällt.
Hierbei wird eine Chenodesoxycholsäure mit einem Schmelzpunkt von 143-146°C erhalten.
Es ist zwar bekannt (The Lancet, 1_974, 1518) , daß eine hochreine
Chenodesoxycholsäure vom Schmelzpunkt 168°C existieren soll, aber ein Herstellungsverfahren für eine solche Chenodesoxycholsäure
oder weitere Merkmale zu ihrer Charakterisierung wurden nicht offenbart.
Röntgenstrukturuntersuchungen der bislang beschriebenen Substanzen
haben gezeigt, daß diese "Substanzmodifikationen" entweder röntgenamorph
sind oder aber lediglich mikrokristalline Teilbereiche aufweisen, die kein charakteristisches Röntgeribeugungsspektrum
ergeben.
Ziel der Erfindung war es daher, durch einen technisch einfach durchführbaren Prozeß zu einer hochreinen, von anderen Gallensäuren
weitgehend freien Substanz zu gelangen, die darüber hinaus durch ihre Struktur und die zugehörigen physikalisch-chemischen Merkmale
eindeutig zu charakterisieren ist.
Nachdem bislang "Umkristallisationen" der rohen Chenodesoxycholsäure
aus einer großen Anzahl üblicher Lösungsmittel und Lösungsmittelsysteme zu keinem befriedigenden Ergebnis geführt hatten, wurde
überraschenderweise gefunden, daß die Kristallisation von Chenodesoxycholsäure aus Acetonitril zu einer Chenodesoxycholsäure mit
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einem Schmelzpunkt von 168-17l°C führt, die erstmalig ein eindeutiges Röntgenspektrum und damit eine definierte Kristallstruktur
sowie ein charakteristisches IR-Spektrum aufweist und
die weiterhin von einer Reinheit ist, die diejenige der bisher bekannten Substanzqualitäten signifikant übertrifft.
Gegenstand der Erfindung ist somit eine hochreine, kristalline
Chenodesoxycholsäure, die durch einen Schmelzbereich von 168-17l°C
sowie durch das IR-Spektrum und durch ihre loristellographischen Daten
eindeutig charakterisiert ist.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
hochreiner kristalliner Chenodesoxycholsäure durch Kristallisation der rohen Säure aus einem organischen Lösungsmittel,
dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation aus Acetonitril durchgeführt wird.
Das erfindungsgemäß verwendete Lösungsmittel wird in einem Gewichtsverhältnis
(8-40) : 1, insbesondere (10-15) : 1 zur Rohsubstanz eingesetzt und weist einen Wassergehalt von 0 bis höchstens
10%, vorzugsweise 2-4% auf.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise dadurch verwirklicht
werden, daß man eine rohe Chenodesoxycholsäure in der 10-15fachen Gewichtsmenge Acetonitril, das 2-4% Wasser enthält,
in der Wärme löst, ggf. mit einem Filtrierhilfsmittel wie Kieselgur oder dgl. versetzt, heiß filtriert und durch langsames Abkühlen
auskristallisieren läßt. Die erhaltenen Kristalle können mit Wasser nachgewaschen werden.
Die erhaltene hochreine Chenodesoxycholsäure kristallisiert in
flachen Prismen oder Nadeln mit abgestumpften Ecken, die bei 168 - 1710C (unkorrigiert) schmelzen. Das IR-Spektrum (Abb.l)
weicht deutlich von dem der bekannten Produkte (Abb.2) ab.
Durch roentgenographische Aufnahmen wurden die folgenden
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kristallographischen Daten festgestellt;
Kristallsystem: monoklin
Gitterparameter a = 19.1 * 0.29 A, b = 8.21 * 0.12 Ä, c = 15.1 * 0.22Ä.
β = 100° + 1.5°.
Zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens dienen die folgenden Beispiele:
25 g rohe Chenodesoxycholsäure vom Schmelzpunkt 126-129°C werden
unter Rühren und Erwärmen in 750 ml Acetonitril gelöst. Nach Zugabe von 3 g Aktivkohle wird heiß über eine Nutsche abgesaugt.
Beim Abkühlen kristallisiert die reine Chenodesoxycholsäure aus.
Man saugt die Kristalle abr wäscht mit kaltem Acetonitril und anschließend
mit Wasser nach und trocknet im Vakuum. Man erhält 19 g reine Chenodesoxycholsäure vom Sehn
der Substanz entspricht der Abb. 1.
der Substanz entspricht der Abb. 1.
reine Chenodesoxycholsäure vom Schmelzpunkt 168-171 , das IR-Spektrum
150 kg rohe Chenodesoxycholsäure (Fp: 126-129°C werden unter Rühren
in 1700 1 Acetonitril und 40 1 Wasser eingetragen. Man löst durch Erwärmen, gibt 5 kg Kieselgur zu, heizt weiter auf bis auf etwa
85-9O°C und filtriert über ein geeignetes Filtriergerät. Das Filtrat
wird unter Rühren bis auf mindestens 18°C abgekühlt, die auskristallisierte reine Chenodesoxycholsäure wird abgeschleudert, mit Acetonitril
und schließlich mit Wasser gründlich gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute Ca. 120 kg Chenodesoxycholsäure, Fp 168-171 C,
IR-Spektrum s. Abb. 1
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Claims (3)
1. Hochreine kristalline Chenodesoxycholsäure, gekennzeichnet durch einen Schmelzbereich von 168-171 C sowie durch das
IR-Spektrum und die kristallographischen Daten.
2. Verfahren zur Herstellung hochreiner, kristalliner Chenodesoxycholsäure
durch Kristallisation der rohen Säure aus einem organischen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß die
Kristallisation aus Acetonitril vorgenommen wird.
3. Verfahren zur Herstellung hochreiner, kristalliner Chenodesoxycholsäure
nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Acetonitril im Verhältnis von 8 : 1 bis 40 : 1
zur Rohsubstanz verwendet wird und einen Wassergehalt von 0 bis 10, vorzugsweise von 2 bis 4% auf v/eist.
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ORIGINAL INSPECTED
Priority Applications (9)
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