Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung veresterter Pseudosapogenine, deren D-Ring und dessen Seitenkette durch die folgende Formel dargestellt werden können:
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worin R, eine Aeylgruppe mit 2 bis 12 Kohlen stoffatomen ist.
Ein wesentlicher Arbeitsgang bei der Be nutzung von Steroidsapogeninen zur Herstel lung vieler Hormone, wie z. B. von Cortison und der Sexualhormone, ist die Entfernung ihrer charakteristischen Seitenkette, die aus und 6-gliedrigen lieterocyelischen Ringen besteht, die am D-Ring hängen, und die durch
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die <SEP> Formel
<tb> D <SEP> <B>--7)/-</B>
<tb> T
<tb> 0
<tb> \O<B>--/</B> dargestellt werden können, wobei in der Regel 'Verbindungen mit der nachstehenden Seiten-
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erhalten werden.
Es ist bereits früher vor geschlagen worden, diesen Abbau durch -die folgende Reaktionsreihe durchzuführen:.
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wobei R ein Acylradikal, z. B. eine Acetyl- gruppe ist.
Bei dieser Reaktionsreihe wird das Steroidsapogenin (Formel I) mit dem Anhydrid einer niederen aliphatischen Car- bonsäure, wie Essigsäureanhydrid, entweder in einem Autoklaven oder unter Rückfluss in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt, wobei das veresterte Pseudosapogenin (Formel II) durch Öffnen des 6gliedrigen heterocyelischen Ringes entsteht.
Die zweite Arbeitsstufe der genannten Reaktionsreihe besteht darin, dass das veresterte Pseudosapogenin mit Chrom- trioxyd oxydiert wird zwecks Bildung des substituierten 20-Oxo-pregnans (Formel III), und in der letzten Arbeitsstufe wird letzteres mit Säure oder Alkali zwecks Herstellung des gewünschten d16-20 Ketons (Formel IV) be handelt.
Diese Reaktionsfolge ist voll vielen Autoren mit den verschiedensten Steroidsapogeninen ausgeführt worden, wobei die erhaltenen Aus beuten in weiten Grenzen variieren; aber in keinem Fall, soweit festgestellt werden konnte, überstieg die Gesamtausbeute bei diesen drei Verfahrensstufen 50-55%. Es wurde nun gefunden, dass durch Ab änderung der Bedingungen der ersten und letzten Verfahrensstufe der genannten Reak tionsreihe die Gesämtausbeute beträchtlich er höht werden kann.
Zum Beispiel wurde bei Verwendung von 11-Keto-tigogeninacetat als Steroidsapogenin in 66%iger Ausbeute 3ss- Acetoxy-11,20-dioxy-allopregnen-(16) erhalten.
Durch Änderung der ersten Verfahrensstufe wurde aus Hecogenin in 72%iger Ausbeute 3ss,26-Diacetoxy-12-oxo-5a-furosten-20(22) er halten, gegenüber der 45%igen Ausbeute von Wagner (USA-Patentschrift Nr.2408827). Ausserdem erleichtert die Abänderung der ge nannten ersten Reaktionsstufe die Abtrennung des reinen veresterten Pseudosapogenins (For mel II)
und des entsprechenden Pseudosapo- genins wesentlich. Hierdurch wiederum wird es möglich, nicht umgesetztes Sapogenin, z. B. durch Behandlung der Mutterlaugen mit alko holischer Salzsäure, zurückzugewinnen, wo durch die Gesamtausbeute weiter erhöht wird. Bei den bisher vorgeschlagenen Arbeits weisen zur Ausführung der ersten Reaktions stufe, der Herstellung der genannten ver- esterten Pseudosapogenine, ist. es bisher üblielL gewesen, das Ausgangsmaterial mit dem Sä.ure- anhydrid, z.
B. Essigsäureanhydrid, in einem geschlossenen Gefäss auf Temperaturen zwi schen 180 und 210 C während mindestens 8 Stunden zu erhitzen. In den meisten Fällen wurde das Produkt in Form einer viskosen gummiähnlichen Masse oder eines Sirups ab getrennt, deren Reinigung schwierig, wenn nicht gar unmöglich war. Aus diesem Grunde wurde dieses Material gewöhnlich ohne Reini gung bei der nächsten Reaktionsstufe verwen det. Es wurde nun gefunden, dass höhere Aus beuten erhalten werden können, wenn man das Produkt kürzere Zeit und auf höhere Tem peraturen mit dem Säureanhydrid erhitzt.
Da durch werden nicht nur höhere Ausbeuten erhalten, sondern auch der allgemeine Abbau ist geringer, wodurch das Produkt leichter als bei dem bekannten Verfahren aufgearbeitet werden kann. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von veresterten Pseudosapogeni- nen der Formel
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worin R eine Acy lgruppe mit 2 bis 12 Kohlen stoffatomen und R1 eine veresterte Hydroxyl- gruppe bedeutet,
welche ausserdem in 11- oder 2-Stellung eine Keto- oder eine veresterte Oxygruppe aufweisen können, das dadurch ge kennzeichnet ' ist, dass ein entsprechendes Steroidsapogenin, das in 3-Stellung eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe und gege benenfalls in 11- oder 12-Stellung eine Keto- oder Hydroxylgruppe aufweist,
nüt einem Carbonsäureanhydrid der Formel R20 durch I,rhitzen auf eine Temperatur zwischen 230 bis 290 C umgesetzt wird, wobei die Reaktions zeit weniger als 6 Stunden beträgt.
Die Temperatur im Bereich von 230 bis 290 C, bei der man die höchsten Ausbeuten an den veresterten Pseudosapogeninen erhält, schwankt je nach den als Ausgangsmaterial benutzten Steroidsapogeninen und nach dem Säureanhydrid. Es ist daher von Vorteil, durch einen Vorversuch für jedes Ausgangs. inaterial die optimale Temperatur festzustellen. Die optimale Reaktionszeit sollte ebenfalls durch Vorversuch festgestellt werden und so kurz wie möglich sein.
Es sei noch betont, dass gewisse der in Frage stehenden Carbonsäureanhydride bei atmosphärischem Druck Siedepunkte unter der verwendeten Reaktionstemperatur haben. Bei Verwendung solcher Anhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, ist die Reaktion in be kannter Weise in einem gasdichten Rohr oder in einem Autoklav en auszuführen. Bei Anhy- driden, deren Siedepunkte bei oder über der Reaktionstemperatur liegen, z.
B. bei Capryl- säureanhydrid, kann die Reaktion durch ein faches Erhitzen, gewünschtenfalls unter Rück fluss, erfolgen.
Wie oben bereits angegeben, ist ein we sentliches Merkmal der Erfindung, dass kür zere Reaktionszeiten als bisher angewendet werden. Zwecks Erzielung optimaler Aus beuten und von Reaktionsprodukten, die äusserst leicht aufgearbeitet werden können, ist es erwünscht, das Heizen zu beenden, so bald die Reaktion im wesentlichen beendet ist. In den meisten Fällen sollte die gesamte Reaktionszeit 3 Stunden nicht überschreiten und möglichst kürzere Zeit dauern. Wenn das Verfahren in einem gasdichten Rohr oder in einem Autoklaven ausgeführt wird, wird die zur Erreichung der gewünschten Temperatur nötige Zeit etwa 11/2 Stunden betragen. In einem solchen Falle ist es im allgemeinen nur nötig, diese Temperatur für eine kurze Zeit, z. B. nicht mehr als 10 Minuten, aufrechtzu erhalten.
In einigen Fällen kann das Reak tionsgemisch sofort nach Erreichen der opti malen Temperatur gekühlt werden. Wenn das verwendete Anhydrid einen Siedepunkt über 2.30 C hat, kann das Reaktionsgemisch ver hältnismässig schnell auf diese Temperatur erhitzt werden, z. B. in 15-30 Minuten, und das Cemisch wird dann eine verhältnismässig längere Zeit, z. B. 30 Minuten, bei dieser Tem peratur gehalten.
Es wurde ferner festgestellt, dass die Reak tion mit Vorteil in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Petroleumbenzin, ausge führt wird. Dadurch verkohlt, das gewünschte Produkt weniger und kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch nach Kühlung aus. Ausser dem ist das Verfahren bei Verwendung eines Lösungsmittels für die fabrikmässige Herstel lung besser geeignet. Das inerte Lösungsmittel sollte einen Siede punkt unterhalb 150 C haben, da sonst seine Entfernung auf Schwierigkeiten. stossen kann.
Selbstverständlich darf sieh das inerte Lö sungsmittel selbst nicht mit den Reaktionsteil nehmern, vor allein mit dem. Anhydrid, um setzen. Daher sind z. B. Toluol und Benzol nicht geeignet, da sie sich bei 270 C mit Essigsäureanhydrid umsetzen. Es wird daher vorzugsweise Petroleumbenzin benutzt, ins besondere eine Fraktion vom Siedepunkt 100 bis 120 C, die von aromatischen und unge sättigten Bestandteilen befreit worden ist, z.
B. durch Waschen mit konzentrierter Schwe- felsäure. Wenn das Ausgangsmaterial in 3-Stellung eine veresterte Hydroxylgruppe enthält, so sollte die Säurekomponente der genannten Gruppe vorzugsweise die gleiche wie im Säure anhydrid R20 sein, da sonst gemischte Ester gebildet werden, die man vor Gewinnung eines reinen Produktes hydrolysieren muss.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Pseudo- sapogeninester der Formel V können in irgendeiner geeigneten Weise isoliert und ge reinigt werden. So kann z. B. das Säure anhydrid nach Abkühlen der Reaktions mischung auf Zimmertemperatur im Vakuum entfernt und der Rückstand beispielsweise aus Methanol kristallisiert werden. Man kann aber auch die das veresterte Pseudosapogenin enthaltende Reaktionsmischung einer alkali schen Hydrolyse unterwerfen, z. B. unter Verwendung von alkoholischem Alkali hydroxy d, wie methanolischem Kalium hydroxyd, und daraus das entsprechende Pseudosapogenin abtrennen.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren gelang es zum erstenmal, gewisse veresterte Pseudosapogenine der Formel V und die ent sprechenden Pseudosapogenine in reiner Form herzustellen. Wie oben erwähnt, lieferten die früheren Methoden zur Herstellung der Pseudosapogenine im allgemeinen Produkte, die in Form einer viskosen gummiartigen Masse abgetrennt wurden und nur schwer, wenn überhaupt, gereinigt. werden konnten.
-Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lässt sich das Pseudosapogenin aus 11-Keto-tigo- geninacetat [3ss,26-Dioxy-11-oxo-5a-furosten- 20(22) und dessen Diacetat] als reine kristal line Substanz in 73%iger Ausbeute erhalten.
Das genannte 3ss,26-Dioxy-11-oxo-5a- furosten-20(22) in reiner Form hat die folgen den charakteristischen Daten Smp. 194-1960 C [a] D = +76 (c = 1,8 in CHC13) Das 3ss,26-Diacetat der obigen Verbindung weist in reiner Form die nachstehenden charak teristischen Daten auf Smp. 75-78 C [a] D = +48 (e = 0,6 in CHC13). <I>Beispiel Z</I> Pseudohecogeninacetat Hecogeninacetat (10 g), in Essigsäiue- anhydrid (20 cm3)
suspendiert, wird in einem Bombenrohr unter stetiger Erhitzung (Ge samtzeit 105 Minuten) auf 270 C erhitzt und das Rohr langsam (innert 15 Minifiten) sui 240 C und dann schnell auf Zimmertempera tur abkühlen gelassen. Aus der erhaltenen blassbraunen Lösung wird das Lösungsmittel mittels Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methanol (50 cm3) auskristallisiert. Man erhält das Pseudohecogenindiacetat als weissen festen Stoff (7,8 g, 71,5%) vom Smp. 88 bis 91 C.
Nach Umkristallisation hat das Pro dukt. einen Smp. von 90-92 C, [a] D = +73 (CIIC13). <I>Beispiel</I> 3ss,26-Dioxy-11-oxo-5a-furosten-20 (22) (11-Keto-pseudotigogenin ) 11-Keto-tigogeninacetat (10 g) und Essig säureanhydrid (20 eins) werden miteinander in einem zugeschmolzenen Orlasrohr erhitzt, wobei die Temperatur in 90 Minuten gleich förmig von 40 auf 270 C 10 ansteigt. Die Röhre wird aus dem Ofen herausgenommen, abkühlen gelassen und der Inhalt entfernt.
Die Lösung wird unter vermindertem Druck destil liert und ergibt ein viskoses gelbbraunes Ö:, das unter Rüekfluss 30 Minuten lang mit 1.0%igem methanolischem Kaliumhydroxyd (100 cm3) erhitzt wird. Nach Kühlen im Eis schrank scheidet sich aus der Mischung 3ss,26- Dioxy-11-oxo-5a-furosten-20 (22) (2,61 g, Smp. 193-196 C) in ziemlich reiner Form ab.
Wei tere 3,8 g eines ähnlichen Stoffes werden durch Zusatz von Wasser zu den Mutterlaugen und Umkristallisieren des ausgefallenen festen Stoffes aus Aceton erhalten. Gesamtausbente 5.41 g (73 ./o der Theorie), Smp. 193-196 C, [a] D = +76 [c = 1,8 (CHC13)]. Analyse:
gefunden C 74,9% 119,73% <B>C27</B> H4204 berechnet C 75,3% 11<B>9,78%.</B> Wenn man das Diol (1 g), Essigsäureanhy- drid (3 cm3) und Pyridin (3 em3) zusammen 30 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt, die Mischung in Wasser giesst und den nieder- geschlagenen. festen Stoff aus Methanol tun- kristallisiert, so erhält man das Diacetat <B>(0,97</B> g), Smp. 75-78 C,
[a]D = +48 [c = 0,6 (CHC13)]. Beispiel <I>3</I> 3ss,26-Dioxy-5a-furosten-20 (22) -11-on 3ss- Acetoxy-5a,22a-spirostan-11-on (5 g) wird durch Erhitzen in Caprylsättreanhydrid (20 cm3) gelöst und die Lösung unter Rück fluss 30 Minuten gekocht. Dabei wird eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten.
Nach Abkühlen wird in Methanol (100 cm3) ge löstes Kaliumhydroxyd (12 g) zugesetzt und die Lösung 25 Minuten lang gekocht, wobei wiederum Stickstoff benutzt wird. Der Zu satz von Wasser (150 cm3) verursacht die Kristallisation des Produktes und von viel Kaliumcaprylat. Die gemischten Kristalle werden in einer Glasfilternutsche filtriert tune mit heissem -Wasser gewaschen, um den Haupt teil des Kaliumcaprylates zu entfernen, der. Rückstand in einem Exsikkator getrocknet und darauf mit Äther (3 X 10 cm3) gewaschen.
Danach ist das Produkt seifen- und geruch- frei. Man erhält 4,13 g (91%) mikrokristal lines 3ss,26-Dioxy-5a-Airosten-20(22) -11-on vom Smp. 180-18511 C, [a] D = + 69 (c = 0,73, CHC13). Eine aus Methanol, das eine kleine Menge Kaliumhydroxyd enthält, auskristallisierte Probe bildet. weisse Mikroprismen vom Smp. 188-192 C, [a]22 = + 76 (c = 0,54, CHC13). Die Ausbeute der Kristallisation -beträgt 75%.
<I>Beispiel 4</I> 3ss,26-Diacetoxy-5a-furosten-20 (22) Tigogeninacetat (20 g) in Essigsäureanhy- dricl (40 cm3) wird in einem zugeschmolzenen Rohr auf 250 C erhitzt. Diese Temperatur wird nach 90 Minuten erreicht. Dann wird (las Rohr sofort aus dem Ofen gezogen und abkühlen gelassen (1 Stunde). Man entfernt das Essigsäureanhydrid unter vermindertem Druck und die letzten Spuren desselben mit tels Methanol.
Das verbleibende Öl in Petrol- äther (40-60 C, 100 cm3) wird durch eine Säule aus aktiviertem Aluminiumoxyd (200 g in einer Säule von 3,2 ein Durchmesser) lau fen gelassen und mit dem gleichen Lösungs mittel (1,25 Liter) eluiert. Der obere Teil der Säule wird dann so weit entfernt, als eine merkliche Färbung besteht, und der Rückstand mit Methylenchlorid (500 cm3) eluiert. Nach Verdampfung der vereinigten Eluate erhält man ein farbloses Öl (17,
6 g), [a] D = 0 (e = 0,56, CHCl3). Acetylwert:2,01 Gruppen pro Molekül. Nach Kristallisation dieses Öls aus Methanol erhält man das 3ss,26-Diacetoxy- 5a-fLirosten-20(22) (12,7 g) vom Smp. 68 bis 70 C, [a] = 3,5 (CHC1D 3), 7 max. = 2181/2 m;a, E i@ = 115.
Analyse: gefunden C<B>74,76%</B> H 9,71% C3ii-I4,0, berechnet C 74,36% Il 9,66%. <I>Beispiel 5</I> 3ss,26-Diacetoxy-5a-furosten-20 (22) Tigogeninacetat (20 g) in Petroleumbenzin (100-120 C, 32 cm3), das Essigsäiireanhy- drid (8 ems) enthält, wird in einem zuge- schmolzenen Rohr 4 Stunden bei 250 C er hitzt. Das Rohr wird dann aus dem Ofen genom men und 1 Stunde abkühlen gelassen.
Man ent fernt das Lösungsmittel und das Essigsäure anhydrid unter vermindertem Druck und lässt eine Lösung des zurückbleibenden braunen Öls in Petroläther (40-60 C, 100 cms) durch eine Säule aus aktiviertem Aluminiumoxyd (200 g in einer Kolonne von 3,2 cm Durch messer) laufen.
Die Säule wird mit Petrol- äther (40-60 C, 1,25 Liter) eluiert. Der obere Teil der Kolonne wird dann so weit ent fernt, als eine merkliche Färbung besteht, und dann mit Methylenchlorid (500 cm3) eliüert. Nach Verdampfen der vereinigten Ehiate er hält man ein farbloses Öl, aus dem das 3ss,26- Diacetoxy-5a-fürosten-20(22), 13,7 g, Smp.@67 bis 70 C, [a] = + 3,5 (CHC13),
nach Kri- D stallisation aus Methanol erhalten wird.