Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung veresterter Pseudosapogenine, deren D-Ring und dessen Seitenkette durch die folgende Formel dargestellt werden können:
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worin R, eine Aeylgruppe mit 2 bis 12 Kohlen stoffatomen ist.
Ein wesentlicher Arbeitsgang bei der Be nutzung von Steroidsapogeninen zur Herstel lung vieler Hormone, wie z. B. von Cortison und der Sexualhormone, ist die Entfernung ihrer charakteristischen Seitenkette, die aus und 6-gliedrigen lieterocyelischen Ringen besteht, die am D-Ring hängen, und die durch
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die <SEP> Formel
<tb> D <SEP> <B>--7)/-</B>
<tb> T
<tb> 0
<tb> \O<B>--/</B> dargestellt werden können, wobei in der Regel 'Verbindungen mit der nachstehenden Seiten-
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erhalten werden.
Es ist bereits früher vor geschlagen worden, diesen Abbau durch -die folgende Reaktionsreihe durchzuführen:.
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wobei R ein Acylradikal, z. B. eine Acetyl- gruppe ist.
Bei dieser Reaktionsreihe wird das Steroidsapogenin (Formel I) mit dem Anhydrid einer niederen aliphatischen Car- bonsäure, wie Essigsäureanhydrid, entweder in einem Autoklaven oder unter Rückfluss in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt, wobei das veresterte Pseudosapogenin (Formel II) durch Öffnen des 6gliedrigen heterocyelischen Ringes entsteht.
Die zweite Arbeitsstufe der genannten Reaktionsreihe besteht darin, dass das veresterte Pseudosapogenin mit Chrom- trioxyd oxydiert wird zwecks Bildung des substituierten 20-Oxo-pregnans (Formel III), und in der letzten Arbeitsstufe wird letzteres mit Säure oder Alkali zwecks Herstellung des gewünschten d16-20 Ketons (Formel IV) be handelt.
Diese Reaktionsfolge ist voll vielen Autoren mit den verschiedensten Steroidsapogeninen ausgeführt worden, wobei die erhaltenen Aus beuten in weiten Grenzen variieren; aber in keinem Fall, soweit festgestellt werden konnte, überstieg die Gesamtausbeute bei diesen drei Verfahrensstufen 50-55%. Es wurde nun gefunden, dass durch Ab änderung der Bedingungen der ersten und letzten Verfahrensstufe der genannten Reak tionsreihe die Gesämtausbeute beträchtlich er höht werden kann.
Zum Beispiel wurde bei Verwendung von 11-Keto-tigogeninacetat als Steroidsapogenin in 66%iger Ausbeute 3ss- Acetoxy-11,20-dioxy-allopregnen-(16) erhalten.
Durch Änderung der ersten Verfahrensstufe wurde aus Hecogenin in 72%iger Ausbeute 3ss,26-Diacetoxy-12-oxo-5a-furosten-20(22) er halten, gegenüber der 45%igen Ausbeute von Wagner (USA-Patentschrift Nr.2408827). Ausserdem erleichtert die Abänderung der ge nannten ersten Reaktionsstufe die Abtrennung des reinen veresterten Pseudosapogenins (For mel II)
und des entsprechenden Pseudosapo- genins wesentlich. Hierdurch wiederum wird es möglich, nicht umgesetztes Sapogenin, z. B. durch Behandlung der Mutterlaugen mit alko holischer Salzsäure, zurückzugewinnen, wo durch die Gesamtausbeute weiter erhöht wird. Bei den bisher vorgeschlagenen Arbeits weisen zur Ausführung der ersten Reaktions stufe, der Herstellung der genannten ver- esterten Pseudosapogenine, ist. es bisher üblielL gewesen, das Ausgangsmaterial mit dem Sä.ure- anhydrid, z.
B. Essigsäureanhydrid, in einem geschlossenen Gefäss auf Temperaturen zwi schen 180 und 210 C während mindestens 8 Stunden zu erhitzen. In den meisten Fällen wurde das Produkt in Form einer viskosen gummiähnlichen Masse oder eines Sirups ab getrennt, deren Reinigung schwierig, wenn nicht gar unmöglich war. Aus diesem Grunde wurde dieses Material gewöhnlich ohne Reini gung bei der nächsten Reaktionsstufe verwen det. Es wurde nun gefunden, dass höhere Aus beuten erhalten werden können, wenn man das Produkt kürzere Zeit und auf höhere Tem peraturen mit dem Säureanhydrid erhitzt.
Da durch werden nicht nur höhere Ausbeuten erhalten, sondern auch der allgemeine Abbau ist geringer, wodurch das Produkt leichter als bei dem bekannten Verfahren aufgearbeitet werden kann. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von veresterten Pseudosapogeni- nen der Formel
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worin R eine Acy lgruppe mit 2 bis 12 Kohlen stoffatomen und R1 eine veresterte Hydroxyl- gruppe bedeutet,
welche ausserdem in 11- oder 2-Stellung eine Keto- oder eine veresterte Oxygruppe aufweisen können, das dadurch ge kennzeichnet ' ist, dass ein entsprechendes Steroidsapogenin, das in 3-Stellung eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe und gege benenfalls in 11- oder 12-Stellung eine Keto- oder Hydroxylgruppe aufweist,
nüt einem Carbonsäureanhydrid der Formel R20 durch I,rhitzen auf eine Temperatur zwischen 230 bis 290 C umgesetzt wird, wobei die Reaktions zeit weniger als 6 Stunden beträgt.
Die Temperatur im Bereich von 230 bis 290 C, bei der man die höchsten Ausbeuten an den veresterten Pseudosapogeninen erhält, schwankt je nach den als Ausgangsmaterial benutzten Steroidsapogeninen und nach dem Säureanhydrid. Es ist daher von Vorteil, durch einen Vorversuch für jedes Ausgangs. inaterial die optimale Temperatur festzustellen. Die optimale Reaktionszeit sollte ebenfalls durch Vorversuch festgestellt werden und so kurz wie möglich sein.
Es sei noch betont, dass gewisse der in Frage stehenden Carbonsäureanhydride bei atmosphärischem Druck Siedepunkte unter der verwendeten Reaktionstemperatur haben. Bei Verwendung solcher Anhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, ist die Reaktion in be kannter Weise in einem gasdichten Rohr oder in einem Autoklav en auszuführen. Bei Anhy- driden, deren Siedepunkte bei oder über der Reaktionstemperatur liegen, z.
B. bei Capryl- säureanhydrid, kann die Reaktion durch ein faches Erhitzen, gewünschtenfalls unter Rück fluss, erfolgen.
Wie oben bereits angegeben, ist ein we sentliches Merkmal der Erfindung, dass kür zere Reaktionszeiten als bisher angewendet werden. Zwecks Erzielung optimaler Aus beuten und von Reaktionsprodukten, die äusserst leicht aufgearbeitet werden können, ist es erwünscht, das Heizen zu beenden, so bald die Reaktion im wesentlichen beendet ist. In den meisten Fällen sollte die gesamte Reaktionszeit 3 Stunden nicht überschreiten und möglichst kürzere Zeit dauern. Wenn das Verfahren in einem gasdichten Rohr oder in einem Autoklaven ausgeführt wird, wird die zur Erreichung der gewünschten Temperatur nötige Zeit etwa 11/2 Stunden betragen. In einem solchen Falle ist es im allgemeinen nur nötig, diese Temperatur für eine kurze Zeit, z. B. nicht mehr als 10 Minuten, aufrechtzu erhalten.
In einigen Fällen kann das Reak tionsgemisch sofort nach Erreichen der opti malen Temperatur gekühlt werden. Wenn das verwendete Anhydrid einen Siedepunkt über 2.30 C hat, kann das Reaktionsgemisch ver hältnismässig schnell auf diese Temperatur erhitzt werden, z. B. in 15-30 Minuten, und das Cemisch wird dann eine verhältnismässig längere Zeit, z. B. 30 Minuten, bei dieser Tem peratur gehalten.
Es wurde ferner festgestellt, dass die Reak tion mit Vorteil in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Petroleumbenzin, ausge führt wird. Dadurch verkohlt, das gewünschte Produkt weniger und kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch nach Kühlung aus. Ausser dem ist das Verfahren bei Verwendung eines Lösungsmittels für die fabrikmässige Herstel lung besser geeignet. Das inerte Lösungsmittel sollte einen Siede punkt unterhalb 150 C haben, da sonst seine Entfernung auf Schwierigkeiten. stossen kann.
Selbstverständlich darf sieh das inerte Lö sungsmittel selbst nicht mit den Reaktionsteil nehmern, vor allein mit dem. Anhydrid, um setzen. Daher sind z. B. Toluol und Benzol nicht geeignet, da sie sich bei 270 C mit Essigsäureanhydrid umsetzen. Es wird daher vorzugsweise Petroleumbenzin benutzt, ins besondere eine Fraktion vom Siedepunkt 100 bis 120 C, die von aromatischen und unge sättigten Bestandteilen befreit worden ist, z.
B. durch Waschen mit konzentrierter Schwe- felsäure. Wenn das Ausgangsmaterial in 3-Stellung eine veresterte Hydroxylgruppe enthält, so sollte die Säurekomponente der genannten Gruppe vorzugsweise die gleiche wie im Säure anhydrid R20 sein, da sonst gemischte Ester gebildet werden, die man vor Gewinnung eines reinen Produktes hydrolysieren muss.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Pseudo- sapogeninester der Formel V können in irgendeiner geeigneten Weise isoliert und ge reinigt werden. So kann z. B. das Säure anhydrid nach Abkühlen der Reaktions mischung auf Zimmertemperatur im Vakuum entfernt und der Rückstand beispielsweise aus Methanol kristallisiert werden. Man kann aber auch die das veresterte Pseudosapogenin enthaltende Reaktionsmischung einer alkali schen Hydrolyse unterwerfen, z. B. unter Verwendung von alkoholischem Alkali hydroxy d, wie methanolischem Kalium hydroxyd, und daraus das entsprechende Pseudosapogenin abtrennen.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren gelang es zum erstenmal, gewisse veresterte Pseudosapogenine der Formel V und die ent sprechenden Pseudosapogenine in reiner Form herzustellen. Wie oben erwähnt, lieferten die früheren Methoden zur Herstellung der Pseudosapogenine im allgemeinen Produkte, die in Form einer viskosen gummiartigen Masse abgetrennt wurden und nur schwer, wenn überhaupt, gereinigt. werden konnten.
-Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lässt sich das Pseudosapogenin aus 11-Keto-tigo- geninacetat [3ss,26-Dioxy-11-oxo-5a-furosten- 20(22) und dessen Diacetat] als reine kristal line Substanz in 73%iger Ausbeute erhalten.
Das genannte 3ss,26-Dioxy-11-oxo-5a- furosten-20(22) in reiner Form hat die folgen den charakteristischen Daten Smp. 194-1960 C [a] D = +76 (c = 1,8 in CHC13) Das 3ss,26-Diacetat der obigen Verbindung weist in reiner Form die nachstehenden charak teristischen Daten auf Smp. 75-78 C [a] D = +48 (e = 0,6 in CHC13). <I>Beispiel Z</I> Pseudohecogeninacetat Hecogeninacetat (10 g), in Essigsäiue- anhydrid (20 cm3)
suspendiert, wird in einem Bombenrohr unter stetiger Erhitzung (Ge samtzeit 105 Minuten) auf 270 C erhitzt und das Rohr langsam (innert 15 Minifiten) sui 240 C und dann schnell auf Zimmertempera tur abkühlen gelassen. Aus der erhaltenen blassbraunen Lösung wird das Lösungsmittel mittels Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methanol (50 cm3) auskristallisiert. Man erhält das Pseudohecogenindiacetat als weissen festen Stoff (7,8 g, 71,5%) vom Smp. 88 bis 91 C.
Nach Umkristallisation hat das Pro dukt. einen Smp. von 90-92 C, [a] D = +73 (CIIC13). <I>Beispiel</I> 3ss,26-Dioxy-11-oxo-5a-furosten-20 (22) (11-Keto-pseudotigogenin ) 11-Keto-tigogeninacetat (10 g) und Essig säureanhydrid (20 eins) werden miteinander in einem zugeschmolzenen Orlasrohr erhitzt, wobei die Temperatur in 90 Minuten gleich förmig von 40 auf 270 C 10 ansteigt. Die Röhre wird aus dem Ofen herausgenommen, abkühlen gelassen und der Inhalt entfernt.
Die Lösung wird unter vermindertem Druck destil liert und ergibt ein viskoses gelbbraunes Ö:, das unter Rüekfluss 30 Minuten lang mit 1.0%igem methanolischem Kaliumhydroxyd (100 cm3) erhitzt wird. Nach Kühlen im Eis schrank scheidet sich aus der Mischung 3ss,26- Dioxy-11-oxo-5a-furosten-20 (22) (2,61 g, Smp. 193-196 C) in ziemlich reiner Form ab.
Wei tere 3,8 g eines ähnlichen Stoffes werden durch Zusatz von Wasser zu den Mutterlaugen und Umkristallisieren des ausgefallenen festen Stoffes aus Aceton erhalten. Gesamtausbente 5.41 g (73 ./o der Theorie), Smp. 193-196 C, [a] D = +76 [c = 1,8 (CHC13)]. Analyse:
gefunden C 74,9% 119,73% <B>C27</B> H4204 berechnet C 75,3% 11<B>9,78%.</B> Wenn man das Diol (1 g), Essigsäureanhy- drid (3 cm3) und Pyridin (3 em3) zusammen 30 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt, die Mischung in Wasser giesst und den nieder- geschlagenen. festen Stoff aus Methanol tun- kristallisiert, so erhält man das Diacetat <B>(0,97</B> g), Smp. 75-78 C,
[a]D = +48 [c = 0,6 (CHC13)]. Beispiel <I>3</I> 3ss,26-Dioxy-5a-furosten-20 (22) -11-on 3ss- Acetoxy-5a,22a-spirostan-11-on (5 g) wird durch Erhitzen in Caprylsättreanhydrid (20 cm3) gelöst und die Lösung unter Rück fluss 30 Minuten gekocht. Dabei wird eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten.
Nach Abkühlen wird in Methanol (100 cm3) ge löstes Kaliumhydroxyd (12 g) zugesetzt und die Lösung 25 Minuten lang gekocht, wobei wiederum Stickstoff benutzt wird. Der Zu satz von Wasser (150 cm3) verursacht die Kristallisation des Produktes und von viel Kaliumcaprylat. Die gemischten Kristalle werden in einer Glasfilternutsche filtriert tune mit heissem -Wasser gewaschen, um den Haupt teil des Kaliumcaprylates zu entfernen, der. Rückstand in einem Exsikkator getrocknet und darauf mit Äther (3 X 10 cm3) gewaschen.
Danach ist das Produkt seifen- und geruch- frei. Man erhält 4,13 g (91%) mikrokristal lines 3ss,26-Dioxy-5a-Airosten-20(22) -11-on vom Smp. 180-18511 C, [a] D = + 69 (c = 0,73, CHC13). Eine aus Methanol, das eine kleine Menge Kaliumhydroxyd enthält, auskristallisierte Probe bildet. weisse Mikroprismen vom Smp. 188-192 C, [a]22 = + 76 (c = 0,54, CHC13). Die Ausbeute der Kristallisation -beträgt 75%.
<I>Beispiel 4</I> 3ss,26-Diacetoxy-5a-furosten-20 (22) Tigogeninacetat (20 g) in Essigsäureanhy- dricl (40 cm3) wird in einem zugeschmolzenen Rohr auf 250 C erhitzt. Diese Temperatur wird nach 90 Minuten erreicht. Dann wird (las Rohr sofort aus dem Ofen gezogen und abkühlen gelassen (1 Stunde). Man entfernt das Essigsäureanhydrid unter vermindertem Druck und die letzten Spuren desselben mit tels Methanol.
Das verbleibende Öl in Petrol- äther (40-60 C, 100 cm3) wird durch eine Säule aus aktiviertem Aluminiumoxyd (200 g in einer Säule von 3,2 ein Durchmesser) lau fen gelassen und mit dem gleichen Lösungs mittel (1,25 Liter) eluiert. Der obere Teil der Säule wird dann so weit entfernt, als eine merkliche Färbung besteht, und der Rückstand mit Methylenchlorid (500 cm3) eluiert. Nach Verdampfung der vereinigten Eluate erhält man ein farbloses Öl (17,
6 g), [a] D = 0 (e = 0,56, CHCl3). Acetylwert:2,01 Gruppen pro Molekül. Nach Kristallisation dieses Öls aus Methanol erhält man das 3ss,26-Diacetoxy- 5a-fLirosten-20(22) (12,7 g) vom Smp. 68 bis 70 C, [a] = 3,5 (CHC1D 3), 7 max. = 2181/2 m;a, E i@ = 115.
Analyse: gefunden C<B>74,76%</B> H 9,71% C3ii-I4,0, berechnet C 74,36% Il 9,66%. <I>Beispiel 5</I> 3ss,26-Diacetoxy-5a-furosten-20 (22) Tigogeninacetat (20 g) in Petroleumbenzin (100-120 C, 32 cm3), das Essigsäiireanhy- drid (8 ems) enthält, wird in einem zuge- schmolzenen Rohr 4 Stunden bei 250 C er hitzt. Das Rohr wird dann aus dem Ofen genom men und 1 Stunde abkühlen gelassen.
Man ent fernt das Lösungsmittel und das Essigsäure anhydrid unter vermindertem Druck und lässt eine Lösung des zurückbleibenden braunen Öls in Petroläther (40-60 C, 100 cms) durch eine Säule aus aktiviertem Aluminiumoxyd (200 g in einer Kolonne von 3,2 cm Durch messer) laufen.
Die Säule wird mit Petrol- äther (40-60 C, 1,25 Liter) eluiert. Der obere Teil der Kolonne wird dann so weit ent fernt, als eine merkliche Färbung besteht, und dann mit Methylenchlorid (500 cm3) eliüert. Nach Verdampfen der vereinigten Ehiate er hält man ein farbloses Öl, aus dem das 3ss,26- Diacetoxy-5a-fürosten-20(22), 13,7 g, Smp.@67 bis 70 C, [a] = + 3,5 (CHC13),
nach Kri- D stallisation aus Methanol erhalten wird.
Process for the production of steroids The invention relates to a process for the production of esterified pseudosapogenins, the D-ring and the side chain of which can be represented by the following formula:
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wherein R 1 is an ayl group having 2 to 12 carbon atoms.
An essential step in the Be use of Steroidsapogeninen for the produc- tion of many hormones such. B. of cortisone and the sex hormones, is the removal of their characteristic side chain, which consists of 6-membered lieterocyelischen rings that hang on the D-ring, and which through
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the <SEP> formula
<tb> D <SEP> <B> --7) / - </B>
<tb> T
<tb> 0
<tb> \ O <B> - / </B>, whereby as a rule 'connections with the following page
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can be obtained.
It has already been proposed earlier to carry out this degradation by the following series of reactions:
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where R is an acyl radical, e.g. B. is an acetyl group.
In this series of reactions, the steroid sapogenin (formula I) is reacted with the anhydride of a lower aliphatic carboxylic acid, such as acetic anhydride, either in an autoclave or under reflux in the presence of a catalyst, the esterified pseudosapogenin (formula II) being reacted by opening the 6-membered heterocyclic ring arises.
The second stage of the series of reactions is that the esterified pseudosapogenin is oxidized with chromium trioxide to form the substituted 20-oxo-pregnane (formula III), and in the last stage the latter is treated with acid or alkali to produce the desired d16 20 ketones (Formula IV) treated.
This sequence of reactions has been carried out by many authors with a wide variety of steroid sapogenins, the yields obtained varying within wide limits; but in no case, as far as it could be determined, did the total yield in these three process steps exceed 50-55%. It has now been found that the total yield can be increased considerably by changing the conditions of the first and last process stage of the series of reactions mentioned.
For example, when 11-keto-tigogenin acetate was used as steroid sapogenin, 3ss-acetoxy-11,20-dioxy-allopregnen- (16) was obtained in 66% yield.
By changing the first process step, 3ss, 26-diacetoxy-12-oxo-5a-furosten-20 (22) was obtained from hecogenin in 72% yield, compared to the 45% yield from Wagner (USA Patent No. 2408827) . In addition, the modification of the mentioned first reaction stage facilitates the separation of the pure esterified pseudosapogenin (formula II)
and the corresponding pseudosapogenin is essential. This in turn makes it possible to remove unreacted sapogenin, e.g. B. by treating the mother liquor with alcoholic hydrochloric acid to recover, where the overall yield is further increased. In the work proposed so far, to carry out the first reaction stage, the production of the esterified pseudosapogenins mentioned, is. it has hitherto been customary to mix the starting material with the acid anhydride, e.g.
B. acetic anhydride, to heat in a closed vessel to temperatures between 180 and 210 C's for at least 8 hours. In most cases the product was separated in the form of a viscous rubber-like mass or syrup that was difficult, if not impossible, to clean. For this reason, this material has usually been used in the next step of the reaction without purification. It has now been found that higher yields can be obtained if the product is heated with the acid anhydride for a shorter time and at higher temperatures.
Since not only higher yields are obtained, but also the general degradation is lower, so that the product can be worked up more easily than in the known process. The invention relates to a process for the production of esterified pseudosapogenins of the formula
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where R is an acyl group with 2 to 12 carbon atoms and R1 is an esterified hydroxyl group,
which can also have a keto or an esterified oxy group in the 11- or 2-position, which is characterized in that a corresponding steroid sapogenin, which has a free or esterified hydroxyl group in the 3-position and, if necessary, in the 11- or 12- Position has a keto or hydroxyl group,
A carboxylic acid anhydride of the formula R20 is reacted by I, rhitzen to a temperature between 230 and 290 ° C., the reaction time being less than 6 hours.
The temperature in the range from 230 to 290 C, at which the highest yields of the esterified pseudosapogenins are obtained, varies depending on the steroid sapogenins used as starting material and on the acid anhydride. It is therefore beneficial to conduct a preliminary experiment for each output. inmaterial to determine the optimal temperature. The optimal reaction time should also be determined through preliminary tests and should be as short as possible.
It should also be emphasized that certain of the carboxylic acid anhydrides in question have boiling points below the reaction temperature used at atmospheric pressure. When using such anhydrides, e.g. B. acetic anhydride, the reaction is to be carried out in a known manner in a gas-tight tube or in an autoclave. In the case of anhydrides whose boiling points are at or above the reaction temperature, e.g.
B. in the case of caprylic anhydride, the reaction can be carried out by simple heating, if desired under reflux.
As already indicated above, an essential feature of the invention is that shorter reaction times than before are used. In order to obtain optimum yields and reaction products which can be worked up extremely easily, it is desirable to stop heating as soon as the reaction has essentially ended. In most cases, the total reaction time should not exceed 3 hours and should last as short as possible. If the process is carried out in a gas-tight tube or in an autoclave, the time required to reach the desired temperature will be approximately one and a half hours. In such a case it is generally only necessary to maintain this temperature for a short time, e.g. B. not more than 10 minutes to maintain.
In some cases, the reaction mixture can be cooled immediately after the optimum temperature has been reached. If the anhydride used has a boiling point above 2.30 C, the reaction mixture can be heated relatively quickly to this temperature, for. B. in 15-30 minutes, and the Cemisch is then a relatively longer time, e.g. B. 30 minutes, held at this temperature Tem.
It was also found that the reac tion with advantage in the presence of an inert solvent, eg. B. petroleum benzine is carried out. As a result, the desired product is charred less and crystallizes out of the reaction mixture after cooling. In addition, if a solvent is used, the process is more suitable for factory production. The inert solvent should have a boiling point below 150 C, otherwise its removal would be difficult. can bump.
Of course, the inert solvent itself must not take part with the reactants, especially with the. Anhydride to put. Therefore z. B. toluene and benzene are not suitable because they react at 270 C with acetic anhydride. It is therefore preferably used petroleum spirit, in particular a fraction from the boiling point 100 to 120 C, which has been freed from aromatic and unsaturated components, eg.
B. by washing with concentrated sulfuric acid. If the starting material contains an esterified hydroxyl group in the 3-position, the acid component of the group mentioned should preferably be the same as in the acid anhydride R20, otherwise mixed esters are formed, which have to be hydrolyzed before a pure product is obtained.
The pseudosapogenin esters of the formula V obtained according to the invention can be isolated and purified in any suitable manner. So z. B. the acid anhydride after cooling the reaction mixture to room temperature in vacuo and the residue can be crystallized from methanol, for example. But you can also subject the reaction mixture containing the esterified pseudosapogenin to an alkaline hydrolysis, z. B. using alcoholic alkali hydroxy d, such as methanolic potassium hydroxide, and separate from it the corresponding pseudosapogenin.
The process according to the invention made it possible for the first time to produce certain esterified pseudosapogenins of the formula V and the corresponding pseudosapogenins in pure form. As noted above, the earlier methods of making the pseudosapogenins generally provided products which separated in the form of a viscous gummy mass and were difficult, if at all, to purify. could become.
According to the process according to the invention, the pseudosapogenin can be obtained from 11-keto-tigogenin acetate [3ss, 26-dioxy-11-oxo-5a-furosten- 20 (22) and its diacetate] as a pure crystalline substance in 73% yield receive.
The above-mentioned 3ss, 26-dioxy-11-oxo-5a-furosten-20 (22) in pure form has the following characteristic data: mp 194-1960 C [a] D = +76 (c = 1.8 in CHCl3 ) The 3ss, 26-diacetate of the above compound has the following characteristic data in pure form. Mp. 75-78 C [a] D = +48 (e = 0.6 in CHCl3). <I> Example Z </I> Pseudohecogenin acetate Hecogenin acetate (10 g), in acetic anhydride (20 cm3)
suspended, is heated in a bomb tube with constant heating (total time Ge 105 minutes) to 270 C and the tube slowly (within 15 minifits) to 240 C and then quickly allowed to cool to room temperature. The solvent is removed from the pale brown solution obtained by means of a vacuum and the residue is crystallized from methanol (50 cm3). The pseudohecogenine diacetate is obtained as a white solid substance (7.8 g, 71.5%) with a melting point of 88 to 91 C.
After recrystallization, the product has. a m.p. of 90-92 C, [a] D = +73 (CIIC13). <I> Example </I> 3ss, 26-Dioxy-11-oxo-5a-furosten-20 (22) (11-keto-pseudotigogenin) 11-keto-tigogenin acetate (10 g) and acetic anhydride (20 one) heated together in a fused orlas tube, the temperature rising uniformly from 40 to 270 C 10 in 90 minutes. The tube is removed from the oven, allowed to cool, and the contents removed.
The solution is distilled under reduced pressure and gives a viscous yellow-brown oil, which is heated under reflux for 30 minutes with 1.0% methanolic potassium hydroxide (100 cm3). After cooling in an ice cabinet, 3ss, 26-dioxy-11-oxo-5a-furosten-20 (22) (2.61 g, melting point 193-196 ° C.) separates out in a fairly pure form.
Further 3.8 g of a similar substance are obtained by adding water to the mother liquors and recrystallizing the precipitated solid from acetone. Total ausbente 5.41 g (73 ./o of theory), m.p. 193-196 C, [a] D = +76 [c = 1.8 (CHC13)]. Analysis:
found C 74.9% 119.73% <B> C27 </B> H4204 calculated C 75.3% 11 <B> 9.78%. </B> If one uses the diol (1 g), acetic anhydride (3 cm3) and pyridine (3 em3) heated together for 30 minutes on the steam bath, the mixture poured into water and the precipitated. Solid matter from methanol crystallized, the diacetate is obtained (0.97 g), m.p. 75-78 C,
[a] D = +48 [c = 0.6 (CHCl3)]. Example <I> 3 </I> 3ss, 26-Dioxy-5a-furosten-20 (22) -11-one 3ss-Acetoxy-5a, 22a-spirostan-11-one (5 g) is obtained by heating in caprylic acid anhydride ( 20 cm3) and the solution boiled under reflux for 30 minutes. A nitrogen atmosphere is maintained.
After cooling, potassium hydroxide (12 g) dissolved in methanol (100 cm3) is added and the solution is boiled for 25 minutes, again using nitrogen. The addition of water (150 cm3) causes the crystallization of the product and a lot of potassium caprylate. The mixed crystals are filtered in a glass funnel and washed with hot water to remove most of the potassium caprylate. The residue is dried in a desiccator and then washed with ether (3 X 10 cm3).
The product is then free of soap and odor. 4.13 g (91%) of microcrystalline lines 3ss, 26-dioxy-5a-Airosten-20 (22) -11-one of melting point 180-18511 C, [a] D = + 69 (c = 0, 73, CHC13). A sample crystallized from methanol containing a small amount of potassium hydroxide forms. white microprisms of m.p. 188-192 C, [a] 22 = + 76 (c = 0.54, CHC13). The crystallization yield is 75%.
<I> Example 4 </I> 3ss, 26-diacetoxy-5a-furosten-20 (22) Tigogenin acetate (20 g) in acetic anhydride (40 cm3) is heated to 250 ° C. in a sealed tube. This temperature is reached after 90 minutes. The tube is then immediately withdrawn from the oven and allowed to cool (1 hour). The acetic anhydride is removed under reduced pressure and the last traces of it are removed using methanol.
The remaining oil in petroleum ether (40-60 C, 100 cm3) is run through a column of activated alumina (200 g in a column 3.2 a diameter) and mixed with the same solvent (1.25 liters ) eluted. The upper part of the column is then removed as far as there is a noticeable color and the residue is eluted with methylene chloride (500 cm3). After evaporation of the combined eluates, a colorless oil is obtained (17,
6 g), [a] D = 0 (e = 0.56, CHCl3). Acetyl value: 2.01 groups per molecule. After crystallization of this oil from methanol, the 3ss, 26-diacetoxy-5a-flirosten-20 (22) (12.7 g) with a melting point of 68 to 70 ° C., [a] = 3.5 (CHC1D 3), 7 Max. = 2181/2 m; a, E i @ = 115.
Analysis: found C 74.76%, H 9.71%, C3ii-I4.0, calculated C 74.36% II 9.66%. <I> Example 5 </I> 3ss, 26-diacetoxy-5a-furosten-20 (22) tigogenin acetate (20 g) in petroleum benzine (100-120 C, 32 cm3) containing acetic anhydride (8 ems), is heated in a fused tube at 250 C for 4 hours. The tube is then removed from the oven and allowed to cool for 1 hour.
The solvent and acetic anhydride are removed under reduced pressure and a solution of the remaining brown oil in petroleum ether (40-60 ° C., 100 cms) is passed through a column of activated aluminum oxide (200 g in a 3.2 cm diameter column ) to run.
The column is eluted with petroleum ether (40-60 C, 1.25 liters). The upper part of the column is then removed as far as there is a noticeable color and then removed with methylene chloride (500 cm3). After evaporation of the combined ethiate, a colorless oil is obtained, from which the 3ss, 26-diacetoxy-5a-fursten-20 (22), 13.7 g, m.p. @ 67 to 70 ° C., [a] = + 3, 5 (CHC13),
is obtained after crystallization from methanol.