DE944608C

DE944608C - Process for the preparation of 11-ketoallosteroids saturated in the nucleus

Info

Publication number: DE944608C
Application number: DEG11817A
Authority: DE
Inventors: David Ernest Hathway; Harold Bernard Henbest; Ewart Ray Herbert Jones; Gordon Haydn Thomas; Gilbert Frederick Woods
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1952-05-22
Filing date: 1953-05-23
Publication date: 1956-06-21

Description

Verfahren zur Herstellung von im Kern gesättigten 11-Ketoallosteroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von im Kern gesättigten ii-Ketoallosteroiden der allgemeinen Formel aus in 7(8)-Stellung ungesättigten 9a, iia-Oxidöallosteroiden der allgemeinen Formel In diesen Formeln bedeutet R ein a-ständiges Wasserstoffatom oder eine a-ständige Hydroxylgruppe, R1 eine Hydröxyl- oder veresterte Hydröxylgruppe und R2 eine bei.Steroiden übliche Seitenkette. In der Formel (II) kann R auch eine a-ständige Acyloxy -gruppe bedeuten.Process for the production of 11-ketoallosteroids saturated in the nucleus The invention relates to a process for the production of 11-ketoallosteroids saturated in the nucleus of the general formula from 9a, iia-oxo-oil-allosteroids of the general formula which are unsaturated in the 7 (8) -position In these formulas, R denotes a hydrogen atom in the a-position or a hydroxyl group in the a-position, R1 denotes a hydroxyl or esterified hydroxyl group and R2 denotes a side chain customary in steroids. In formula (II), R can also mean an acyloxy group.

Heuss er und Mitarbeiter (Helv: Chim. Acta, Bd. 34 [195i], S. 2io6ff.) haben die Herstellung von, 22-Ergosten-3 ß-ol-ii-on-acetat aus 9 a, iia-Oxido-7, 22.-ergostadien-3 ß-ol-acetat auf einem Wege beschrieben, der über das 8(9), 22-Ergostadien-3 ß, 7, i1 a-triol-3-acetat führt, also über eine Verbindung, bei der die D opp 'äbin - dungdesAusgangsstoffesindie8(9)-Stellung gewandert - ist und die -außerdem eine. Sauerstoff funktion in 7-Stellung besitzt. Bei der Oxydation dieser Verbindung entsteht ein Gemisch aus dem entsprechenden in 8(9)-Stellung ungesättigten 7, ii-Diketon und der 8(9)-Oxido-7, u-diketoverbindung, das bei der Hydrierung-ein Produkt liefert, aus dem daün anschließend die Ketogruppe in .7-Stellung entfernt werden muß. Dies erfolgt entweder durch Erhitzen mit Hydrazin in Gegenwart' von Alkali. und eines Lösungsmittels (modifizierte Wolff Kishner-Reduktion) oder -auf dem Umweg über das 7-MonOäthylendithioketal und Entschwefelung dieser Verbindung mit Raney-Nickel. Beide Reaktionen sind für eine Herstellung der gewünschten Verbindung in größerem Maßstab wegen der dabei erhaltenen niedrigen Ausbeuten bzw. wegen der größeren Anzahl an Verfahrensstufen und des hohen Verbrauchs an Raney-Nickel nicht geeignet.Heuss and coworkers (Helv: Chim. Acta, Vol. 34 [195i], pp. 2io6ff.) Have the production of, 22-ergosten-3 ß-ol-ii-one-acetate from 9 a, iia-Oxido- 7, 22.-ergostadien-3 ß-ol-acetate described in a way that leads via the 8 (9), 22-ergostadien-3 ß, 7, i1 a-triol-3-acetate, i.e. via a connection in which the D opp 'binding - the starting material has migrated into the 8 (9) position - and the - also one. Has oxygen function in the 7-position. The oxidation of this compound produces a mixture of the corresponding 7, ii-diketone, unsaturated in the 8 (9) position, and the 8 (9) -oxido-7, u-diketo compound, which on hydrogenation yields a product from which since then the keto group in the .7 position must be removed. This is done either by heating with hydrazine in the presence of alkali. and a solvent (modified Wolff Kishner reduction) or via the detour via the 7-MonOäthylendithioketal and desulfurization of this compound with Raney nickel. Both reactions are unsuitable for producing the desired compound on a larger scale because of the low yields obtained or because of the larger number of process stages and the high consumption of Raney nickel.

Das vorstehend beschriebene bekannte Verfahren wurde etwa gleichzeitig auch von Chamberlin und Mitarbeitern (Joum. Amer. Chem. Soc., Bd. 73, [195Z], S. 2396), sowie vorn Fieser und Mitarbeitern-(Joum. Amer. Chem. Soc., Bd. 73 [1951], S. 2397) gefunden und auch auf andere Steroide angewandt.The known procedure described above was carried out at about the same time also by Chamberlin and co-workers (Joum. Amer. Chem. Soc., Vol. 73, [195Z], p. 2396), as well as Fieser et al. (Joum. Amer. Chem. Soc., Vol. 73 [1951], P. 2397) and also applied to other steroids.

Ähnliche Reaktionsfolgen ziir' Einführung der 1r ständigen Ketogruppe in Steroide ohne funktionelle Gruppen. jedoch mit Doppelbindungen in den Ringen B und C wurden von Rosenkranz, Djerassi und Mitarbeitern (Journ. Amer: Chem. Soc., Bd. 73 [1951], S. 3546 und 4496) entwickelt.Similar reaction sequences for the introduction of the keto group into steroids with no functional groups. but with double bonds in the rings B and C were published by Rosenkranz, Djerassi and co-workers (Journ. Amer: Chem. Soc., Vol. 73 [1951], pp. 3546 and 4496).

Bei allen bekannten Verfahren erleiden die in 7 (8)-Stellung ungesättigten Steroide eine Isomerisierung-unter Wanderung der Doppelbinduxig in die 8 (9)-Stellung. Gleichzeitig wird eine Sauerstoff- ` funktion in die 7-Stellung eingeführt, da es den genannten Autoren bekannt war, daß nur unter dieser Bedingung die Kernhydrierung unter Erhaltung der Ketogruppe in der ii-Stellung möglich ist. Die für die Cortisonsynthese notwendige anschließende Entfernung dieser Sauerstoffunktion stellt aus den- vorstehend genannten Gründen einen gemeinsamen Nachteil dieser Verfahren dar.In all known processes, those in the 7 (8) position suffer from unsaturation Steroids undergo an isomerization with migration of the double bonds into the 8 (9) position. At the same time an oxygen `function is introduced into the 7-position, since it it was known to the authors mentioned that nuclear hydrogenation was only possible under this condition is possible while maintaining the keto group in the ii-position. The one for cortisone synthesis the subsequent removal of this oxygen function is necessary from the above This is a common disadvantage of these methods.

Es -wurde nun gefunden, daß die von H eu s s er und Mitarbeitern beschriebene Isomerisierung vom Verbindungen der Formel (II) zu in 8 (9)-Stellung ungesättigten ii-Ketosteroiden mit Bortrifluorid über ein in 7 (8)-Stellungungesättigtes ii-Ketosteroid verläuft, dessen Wasserstoffatom in 9-Stellung ß-ständig ist, also nicht die natürliche Konfiguration aufweist. Es sind bisher nur sehr wenige Steroide mit dieser Konfiguration bekanntgeworden, und eine Arbeitsweise, derartige Verbindungen herzustellen, wurde noch nicht beschrieben.. Die Konfiguration des Wasser-Stoffatoms in 9-StePLUmg ergibt sich aus der Tatsache;. daß es durch rafft Alkalien in die natürliche. Konfiguration übergeführt werden kann. Es wird angenommen, daß die Konfigumation in 8-Stellung die natürliche ist.It has now been found that the one described by H eu s er and co-workers Isomerization of compounds of the formula (II) to those unsaturated in the 8 (9) position ii-ketosteroids with boron trifluoride via an ii-ketosteroid unsaturated in the 7 (8) position whose hydrogen atom is in the 9-position ß-position, so not the natural one Has configuration. There are very few steroids with this configuration so far has become known, and a procedure to make such connections has been made not yet described .. The configuration of the water substance atom in 9-StePLUmg results arise from the fact. that it through gathers alkalis in the natural. configuration can be transferred. It is assumed that the configuration is in the 8 position which is natural.

'Weiterhin wurde. gef4mden, daß es möglich ist,. die in 7 (8)-Stellung ungesätteen ri-Ketosteroide abzn: fangen und im Kern zu hydrieren, ohne ände -funktionelle Gruppen eine zu müssen öder bereits vorhandene zu verändern oder zu entfernen. Dieerhaltenen, im Kern gesättigten ir-Ketosteroide. mit ß ständigem Wasserstoffatom in g-Stellung lassen. sieh dann leicht durch: Epimerisierung mit .Alkali in. des: entsprechenden Verbindungen mit der natürlichem Konfiguration überführen-Das erfindungsgemäße Verfahren kann leicht im großem Maßstabe durchgeführt werden und he&rt die gewünschten Produkte in hohen Ausbe. Es verläuft in drei Stufen: In der ersten Stufe wird eine Verbindung der Formel (II) mit . einer elektrophilep Verbindung, die: wenigstens zwei Elektronen. aufzunehmen vermag, in Gegenwart eines inerten organischem Lösungsmittels behandelt, bis die optische Drehung de-5 Reaktions, gemisches ein Minimum erreicht.'It continued to be. felt that it is possible. the one in 7 (8) position Unsaturated ri-keto steroids: catch and hydrate in the core without changing functional Groups to have to change or to remove already existing ones. Those received, essentially saturated ir keto steroids. with ß hydrogen atom in g-position permit. then easily look through: epimerization with .alkali in. des: appropriate Conveying compounds with the natural configuration - the method according to the invention can easily be done on a large scale and get the desired ones Products in high yield. It runs in three stages: In the first stage there is one Compound of formula (II) with. an electrophilep compound that: at least two electrons. able to absorb, in the presence of an inert organic solvent treated until the optical rotation de-5 reaction mixture reaches a minimum.

Als elektrophile Verbindungen, die wenigstens zwei Elektronen aufzunehmenvermögen, werden-sogemannte Lewis-Säuren (Wheland, . Advanced Organic Chemistry, 2. Ausgabe, S. 8o) verwendet; bevorzugte Verbindungen dieser Art sind beispielsweise Bortrifluorid und dessen Ätherkomplexverbibdung sowie Zinnchlorid.As electrophilic compounds that can accept at least two electrons, so-called Lewis acids (Wheland, Advanced Organic Chemistry, 2nd edition, P. 8o) used; preferred compounds of this type are, for example, boron trifluoride and its ether complex compound and tin chloride.

Das Fortschreiten der Reaktion kann am Absinken der optischem Drehung festgestellt werden. Bei einem bestimmten Zeitpunkt erreicht sie ein K.nimum, das dem Maximum. der Bildung des in 7(8)-Stellung ungesättigten ii-Keto-9ß-steroids entspricht. Wird die Umsetzung über diesen funkt hinaus fortgeführt, so erfährt das in 7(8)-Stellung umgesättigte ir-Ketogß-steroid eine Umlagerung zu eignem in 8(9)-Stellung ungesättigten ii-Ketosteroid, wobei die Drehung wieder ansteigt. Die Umsetzung wird deshalb am besten in dem Punkt, in dem die optische Drehung der Reaktionsmischung eiri Minimum erreicht, unterbrochen. Um eine Überschreitung des Wendepunktes der optischen Drehung zu. vermeiden, ist es zweckmäßig, die Umsetzung mit der elektrophüen Verbindung möglichst langsam ablaufen zu lassen.The progress of the reaction may be due to the decrease in optical rotation to be established. At a certain point in time it reaches a K.nimum, the the maximum. the formation of the 7 (8) unsaturated ii-keto-9ß-steroid is equivalent to. If the implementation is continued beyond this radio, you will find out the 7 (8) -saturated ir-keto-steroid undergoes a rearrangement to its own in 8 (9) position unsaturated ii-ketosteroid, the rotation increasing again. the Implementation is therefore best at the point where the optical rotation of the reaction mixture A minimum reached, interrupted. To exceed the turning point of the optical rotation too. It is advisable to avoid the reaction with the electrophoresis To run the connection as slowly as possible.

Für die Umsetzung können zwar beliebige inerte organische Lösungsmittel verwendet werden; jedoch wird, da die Reaktionsgeschwindigkeit in starkem Maße von der Natur. des Lösungsmittels abhängt, vorzugsweise ein alipatischer Äther; z. B. Diäthyläther-oder Tetrahydrafurau, als Lösungsmittel verwendet. Im Benzol verläuft die Umsetzung beispielsweise sehr rasch, in Äther dagegen"wesentlich langsamer.Any inert organic solvent can be used for the reaction be used; however, since the reaction rate is greatly affected by the nature. depends on the solvent, preferably an aliphatic ether; z. B. Diethyl ether or tetrahydrofuran, used as a solvent. Runs in benzene the implementation, for example, very quickly, in ether, on the other hand, "much slower.

Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt weiterhin von der angewandten Menge der elektr6philen Verbindung ab und kann deshalb gegebenenfalls durch Verminderung dieser Menge herabgesetzt werden. Vorzugsweise werden o,r bis 1,5 Mol der elektrophilen Verbindung je- Mal Ausgangsmäterial verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig im Bereich von - qo bis + 44°.The rate of reaction also depends on the amount used of the electr6philic connection and can therefore, if necessary, by diminishing this amount can be reduced. Preferably become o, r to 1.5 Moles of the electrophilic compound used each time the starting material was used. The reaction temperature is expediently in the range from -qo to + 44 °.

In der zweiten Stufe werden die in der ersten Stufe erhaltenen, in' 7 (8)-Stellung ungesättigten ii-Keto-gßallosteroide in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines zur Hydrierung von Doppelbindungen üblichen Katalysators mit Wasserstoff zu den im Kern gesättigten ii-Keto-gß-allosteroiden hydriert.In the second stage, the 'in' obtained in the first stage 7 (8) -position unsaturated ii-keto-gßallosteroide in the presence of an inert organic Solvent and a conventional catalyst for the hydrogenation of double bonds hydrogenated with hydrogen to give the saturated ii-keto-gß-allosteroids in the core.

Der für die Hydrierung verwendete Katalysator kann ein beliebiger Platin- oder Palladiumkatalysator sein, vorzugsweise werden jedoch Adams Platinoxyd (Organic Synthesis, Collective Volume x [1g32], S. q.5'>,) und palladisierte Aktivkohle verwendet. Die Hydrierung erfolgt zweckmäßig durch Schütteln einer Lösung der Ausgangsverbindung in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Eisessig oder dessen Gemisch mit Dioxan oder Chloroform. Der optimale Reaktionsdruck hängt offenbar von der Natur des jeweiligen Ausgangsstoffes ab und wird am besten durch einfachen Vorversuch bestimmt.The catalyst used for the hydrogenation can be any Be platinum or palladium catalyst, but preferably Adams will be platinum oxide (Organic Synthesis, Collective Volume x [1g32], pp. Q.5 '>,) and palladized activated carbon used. The hydrogenation is expediently carried out by shaking a solution of the starting compound in a hydrogen atmosphere at room temperature. Suitable solvents are for example glacial acetic acid or its mixture with dioxane or chloroform. The optimal one Reaction pressure obviously depends on the nature of the respective starting material and is best determined by a simple preliminary experiment.

Die dritte Steife besteht in der Epimerisierung der Endprodukte der zweiten Stufe zu den im Kern gesättigten ii-Ketoallosteroiden der Formel (I) mit a-ständigem Wasserstoffatom in g-Stellung: Diese Epimerisierung erfolgt unter stark alkalischen Bedingungen.The third stiffness is the epimerization of the end products of the second stage to the saturated in the core ii-ketoallosteroids of the formula (I) with a-hydrogen atom in g-position: This epimerization takes place under strong alkaline conditions.

Es wird angenommen, daß das verwendete alkalische Mittel, vermutlich auf Grund der Keto-Enol-Tautomerie der Ketogruppe in ii-Stellung, das Wasserstoffatom in 9-Stellung ionisiert, das dann in die normale a-Stellung zurückkehrt. Die Epimerisierung ist von einem Wechsel der optischen Drehung begleitet, eine Erscheinung, die zur Steuerung der Umsetzung dienen kann: Die optische Drehung von Verbindungen mit a-ständigem Wasserstoffatom in. 9-Stellung ist stärker negativ als die Drehung von Verbindungen mit ß-ständigem Wasserstoffatom in dieser Stellung.It is believed that the alkaline agent used, presumably due to the keto-enol tautomerism of the keto group in position ii, the hydrogen atom ionized in the 9-position, which then returns to the normal a-position. The epimerization is accompanied by a change in optical rotation, a phenomenon that leads to Control of the implementation can serve: The optical rotation of connections with a-standing Hydrogen atom in the 9-position is more negative than the rotation of connections with a ß-hydrogen atom in this position.

Die Epimerisierung wird unter stark alkalischen Bedingungen in Gegenwart von Alkalihydroxyden, z. B. Natrium oder Kaliumhydroxyd in alkoholischer oder wäßrig-alkoholischer Lösung; oder von Alkalialkoholaten in alkoholischer Lösung oder als Suspension in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, durchgeführt. Eine 15°/jge Lösung (Gewichtsvolumen) von Kaliumhydroxyd in Äthanol hat sich als besonders geeignet erwiesen.The epimerization is carried out under strongly alkaline conditions in the presence of alkali hydroxides, e.g. B. sodium or potassium hydroxide in alcoholic or aqueous-alcoholic Solution; or of alkali alcoholates in alcoholic solution or as a suspension in an inert solvent such as ether or benzene. A 15% solution (Volume by weight) of potassium hydroxide in ethanol has been found to be particularly suitable proven.

Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem Temperaturbereich zwischen o und 2oo° vorzugsweise durch Kochen einer Mischung der Reaktionsteilnehmer durchgeführt. Die erforderliche Reaktionszeit hängt von der jeweils angewandten Temperatur ab. Das Ende der Umsetzung kann durch Feststellung des Punktes, in dem die negative Drehung ihren Höchstwert erreicht hat, bestimmt werden.The reaction is expediently in a temperature range between o and 2oo ° preferably carried out by boiling a mixture of the reactants. The required reaction time depends on the temperature used in each case. The end of the implementation can be done by noting the point where the negative Rotation has reached its maximum value.

Unter den für die Epimerisierung erforderlichen stark alkalischen Bedingungen werden die in den zu epimerisierenden Verbindungen etwa enthaltenen Acyloxygruppen verseift. Zur Durchführung des Abbaus der Seitenkette der erhaltenen, im Kern gesättigten ii-Ketoallosteroide können die so gebildeten freien Hydroxylgruppen in bekannter Weise erneut verestert werden.Among the strongly alkaline ones required for epimerization Conditions are those contained in the compounds to be epimerized Saponified acyloxy groups. To carry out the breakdown of the side chain of the obtained, II-ketoallosteroids which are saturated in the core can contain the free hydroxyl groups thus formed re-esterified in a known manner.

Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren dienen vorzugsweise solche Verbindungen der Formel (II), welche in x7-Stellung eine der folgenden Seitenketten tragen: Verbindungen, deren Seitenkette eine Doppelbindung enthalten, werden unter den in der zweiten Stufe (Hydrierung) angewandten Bedingungen auch in der Seitenkette hydriert. Soll jedoch die Doppelbindung der Seitenkette bei der Hydrierung der Doppelbindung--in 7(8)-Stellung erhalten bleiben, so wird sie vor der Hydrierung, beispielsweise durch Anlagerung von Chlor oder Brom geschützt und anschließend durch Enthalogenierung, beispielsweise mit Zink und Essigsäure, wieder aufgerichtet. Die Enthalogenierung wird vorzugsweise vor der Epimerisierung durchgeführt.The starting compounds for the process according to the invention are preferably those compounds of the formula (II) which have one of the following side chains in the x7 position: Compounds whose side chain contains a double bond are also hydrogenated in the side chain under the conditions used in the second stage (hydrogenation). However, if the double bond of the side chain is to be retained in the 7 (8) position during the hydrogenation of the double bond, it is protected from the hydrogenation, for example by the addition of chlorine or bromine, and then again by dehalogenation, for example with zinc and acetic acid erect. The dehalogenation is preferably carried out before the epimerization.

Die erfindungsgemäß herstellbaxen Steroide stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Steroiden mit einer Sauerstoffunktion in ir-Stellung und insbesondere für die Synthese von Cortison dar, da sie leicht zugänglich sind und in an sich bekannter Weise durch Abbau der Seitenkette in i7-Stellung und Ausbildung der in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketongruppierung ohne Schwierigkeit in Cortison übergeführt werden können.The steroids which can be produced according to the invention are valuable intermediate products for the manufacture of steroids with an oxygen function in the ir position and in particular for the synthesis of cortisone because they are easily accessible and in a manner known per se by breaking down the side chain in the i7 position and training the 4-unsaturated 3-ketone group without difficulty in cortisone can be transferred.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.The following examples are intended to explain the invention in more detail.

Beispiel i Ergostan-3ß-ol-ir-on-acetat a) gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß-ol-xi-on-acetat. 2,59 g, ii-Oxido-7, 22-ergostadien-3ß-ol-acetat, welche 3 Stunden bei ioo° im Hochvakuum getrocknet wurden, wurden in 6o ccm trockenem, destilliertem Benzol gelöst und rasch bei 2o° mit zehn Tropfen (0,1339) frisch destilliertem Bortrifluoridätherat behandelt. Die Lösung wurde sofort braun, und die Reaktion wurde nach i Minute durch Abschrecken mit. Wasser unterbrochen. Die benzolische Lösung wurde dreimal mit Wasser, zweimal mit Natrium-. bicarbonatlösung und noch zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die - Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert; dabei wurden 495 g (78 o/oige Ausbeute) gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß-ol-ii-on-acetat in länglichen Prismen vom F. = 157 bis 15g° gefunden; [a], = -i86,3° (c = 2,27 in Chloroform erhalten). Nach weiterem zweimaligem Umkristallisieren liegt der Schmelzpunkt konstant bei 159 bis r61°; [ä], = -19o,5° (c = 1,16).Example i Ergostan-3ß-ol-ir-one acetate a) gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß-ol-xi-on acetate. 2.59 g, ii-Oxido-7, 22-ergostadien-3ß-ol-acetate, which were dried for 3 hours at 100 ° in a high vacuum, were dissolved in 60 ccm of dry, distilled benzene and quickly added at 20 ° with ten drops ( 0.1339) treated with freshly distilled boron trifluoride etherate. The solution immediately turned brown and the reaction stopped after 1 minute by quenching with. Water interrupted. The benzene solution was three times with water, twice with sodium. bicarbonate solution and washed twice with water and then dried. The solution was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from acetone; 495 g (78% yield) of gβ-Ergosta-7, 22-dien-3β-ol-ii-one acetate were found in elongated prisms with a melting point of 157 to 15 °; [a], = -i86.3 ° (c = 2.27 obtained in chloroform). After two more recrystallizations, the melting point is constant at 159 to r61 °; [ä], = -19o.5 ° (c = 1.16).

Analyse: C3oH"03; berechnet: .C 79,25 H 10,2; gefunden: C 79,45, H 1o,4. Lichtabsorption in Alkohol: Amam = 2950 Ä, E =10o.Analysis: C3oH "03; calculated: .C 79.25 H 10.2; found: C 79.45, H 10.4. Light absorption in alcohol: Amam = 2950 A, E = 10o.

b) Hydrierung von gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß-olii-on-acetat. 4,596 g gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß-ol ii-on-acetat wurden in 300 ccm Essigsäure gelöst mit 508 mg Adams-Platinoxyd in einer Wasserstoffatmosphäre 15 Minuten geschüttelt. 2 Moläquivalente Wasserstoff wurden in etwa 5 Minuten absorbiert; danach wurde kein Wasserstoff mehr laufgenommen. Die Lösung wurde nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es schieden sich 4,020 g gß-Eigostan-3ß-ol-ii-on-acetat in Stäbchen vom F. = 15o bis 151° ab; [a], = -E-45° (c = i in Chloroform).b) Hydrogenation of gß-Ergosta-7,22-dien-3ß-olii-on acetate. 4.596 g of gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß-ol ii-one acetate, dissolved in 300 cc of acetic acid, were shaken with 508 mg of Adams platinum oxide in a hydrogen atmosphere for 15 minutes. 2 molar equivalents of hydrogen were absorbed in about 5 minutes; thereafter no more hydrogen was used. After filtering, the solution was evaporated to dryness in vacuo and the residue was recrystallized from methanol. 4.020 g of gß-Eigostan-3ß-ol-II-one acetate separated out in sticks with a temperature of 15o to 151 °; [a], = -E-45 ° (c = i in chloroform).

Analyse: C.,HSo0s; berechnet: C 78,55, "PI 10,99; gefunden: C 78,6o, H ii,io. Das Infrarotspektrum- zeigt Banden bei 1735 und 1235 cm-' (Acetoxygruppen), 172o cm-' (urkonjugiertes Carbonyl). Die Verbindung hat eine vernachlässigbare Absorption im Ultraviolett oberhalb Zoo mu. Eine Mischung dieser Verbindung -mit Ergostanol (3ß)-on-(ii)-acetat schmilzt bei -116 bis 121'.Analysis: C., HSo0s; Calculated: C 78.55, "PI 10.99; found: C 78.6o, H ii, io. The infrared spectrum- shows bands at 1735 and 1235 cm- '(acetoxy groups), 172o cm-' (urconjugated carbonyl). The compound has negligible absorption in the ultraviolet above Zoo mu. A mixture of this compound -with ergostanol (3β) -one- (ii) -acetate melts at -116 to 121 '.

c) Epimerisierung von gß-Ergostan-3ß-ol-ii-onacetat. i g gß-Ergostan-3ß-01-ii-on-acetat und 7,5 g Kaliumhydroxyd wurden 18 Stunden in 50 ccm siedenden Äthanol zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit 30o ccm Wasser verdünnt und zweimal mit je ioo ccm Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden dreimal mit je ioo ccm Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat von der Hauptmenge des Wassers befreit und zur Trockne eingedampft. Der Räckstand wurde durch Behandlung mit 2o ccm Essigsäureanhydrid unter Rückfluß innerhalb 2o Minuten wieder acetyliert. Durch Eindampfen der Lösung zur Trockne .im Vakuum und anschließende Kristallisation aus wäßrigem Methanol erhielt man o,78 g Etgostanqß-ol-ii-on-acetat in Nadeln vom F. = 135 bis 136°; [a]D = -I-33°. Heusser und Mitarbeiter, (Helv. Chim. Acta, Band 34, 1951, Seite 2iä7 geben einen Schmelzpunkt von 135 bis 136°; [a]D = -E-32° an. Analyse: C3oH6o0s; berechnet: C 78,55, H iö,gg; gefunden: C 78,5o H 10,95. Der Mischschmelzpunkt mit einer nach bekanntem Verfahren hergestellten Probe von Ergostan-3ß-olii-on-acetat, das durch katalytische Reduktion von 22-Ergosten-3ß-ol-ii-on-äcetat erhalten worden war, zeigt keine Erniedrigung. Das Infrarotspektrum ist mit dein dieser nach bekanntem Verfahren hergestellten Probe identisch. Beispiel e gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß-ol-ii-on-acetat 6 ccm frisch destilliertes Bortrifluoridätheratwurden zu einer Lösung. aus ig g ga, iia-Oxido-7, 22-ergostadien-3ß-ol-acetat in 21 trockenem Äther gegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit 300 ccm Wasser zweimal mit je 30o ccni gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und mit 300 ccm Wasser gewaschen. Nach kurzem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und hinterließ 18,5 g gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß-ol-ii-on-acetat vom F. = 147 bis 151°; [a], =-181°. Beim Umkristallisieren aus Methanol wurden 17 g ß, y-ungesättigtes Keton in Platten vom F. = 15o bis 152°; [a], = -186° erhalten.c) epimerization of gß-ergostan-3ß-ol-ii-one acetate. ig gß-Ergostan-3ß-01-ii-one acetate and 7.5 g of potassium hydroxide were refluxed for 18 hours in 50 cc of boiling ethanol. The solution was diluted with 300 cc of water and extracted twice with 100 cc of ether each time. The combined ethereal extracts were washed three times with 100 ccm of water each time, freed from most of the water with magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue was acetylated again within 20 minutes by treatment with 20 cc of acetic anhydride under reflux. Evaporation of the solution to dryness in vacuo and subsequent crystallization from aqueous methanol gave 0.78 g of Etgostanq-ol-II-one acetate in needles with a melting point of 135 ° to 136 °; [a] D = -I-33 °. Heusser and co-workers, (Helv. Chim. Acta, Volume 34, 1951, pages 2 to 7 give a melting point of 135 to 136 °; [a] D = -E-32 °. Analysis: C3oH6o0s; calculated: C 78.55, H iö, gg; found: C 78.5o H 10.95. The mixed melting point with a sample of ergostan-3ß-olii-one acetate prepared by a known method, which is obtained by catalytic reduction of 22-ergosten-3ß-ol-ii -on-acetate was obtained, shows no decrease. The infrared spectrum is identical to that of this sample prepared by a known method. Example e gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß-ol-II-one acetate 6 ccm freshly distilled Boron trifluoride ether were added to a solution of ig g ga, iia-oxido-7, 22-ergostadien-3ß-ol-acetate in dry ether. The solution was left to stand for 16 hours at room temperature and then with 300 ccm of water twice at 30 ° ccni saturated aqueous sodium bicarbonate and washed with 300 cc water.After brief drying with magnesium sulfate, the solution was evaporated to dryness Steamed and left behind 18.5 g of gß-Ergosta-7,22-dien-3ß-ol-ii-one acetate with a mp = 147 to 151 °; [a], = -181 °. When recrystallizing from methanol, 17 g of β, γ-unsaturated ketone were deposited in plates with a temperature of 15o to 152 °; [a], = -186 ° obtained.

Die Hydrierung und Epimerisierung wurde, wie im Beispiel i beschrieben, durchgeführt. Beispiel 3 22-Ergosten-3ß-ol ii-on-acetat a) 22, 23-Dibrom-gß-ergost-7-en-3ß-ol-ii-on-acetat. Eine Lösung aus 509 22, 23-Dibrozn ga, iia-oxido-7-ergosten-3ß-ol-acetat (Budziarek und Mitarbeiter, Journ. Chem. Soc., London, [1952], S. 3410) in 1,51 Toluol wurde bei Atmosphärendruck auf i 1 eingeengt. Die Lösung wurde unter sorgfältigem Ausschluß von Feuchtigkeit mit io ccm (i 1V.101) frisch destilliertem Bortrifluoridätherat i5 Minuten bei -35° behandelt. Dann wurde die Lösung mit 2o ccm Pyridin versetzt, nach dem Erwärmen auf Zimmertemperatur nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und im Vakuum auf Zoo ccm eingeengt. Es schieden sich 41 g Nadeln (82 0/0) vom F. = 195 bis- 1970; [a]D =-12o° ab. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhielt man das ii-Keton in Nadeln vom F. = 196 bis 1g8°; [a], = -i23°. Analyse: C3oH4803Br2,. berechnet: C58,65, H7,55 gefunden: C 58,6, H 7,65. Die Verbindung zeigt keine selektive Absorption hoher Intensität oberhalb 220 mcL. - Infrarotspektrum (in Schwefelkohlenstoff) : Spitzen bei 1735 und 1235 (Acetat), 1730 (ii-Keton), 1654, 821 und 805 cm-" (trisubstituierte Kerndoppelbindung). -b)- Hydrierung von 22, '23-Dibrom-gß-ergost-7-en-3ß-ol-ii-on-acetat. 5 g 22, 23-Dibrom-gß-ergost-7-en-3ß-ol ii-on-acetat in 50 ccm Chloroform und-ioo ccm Eisessig wurden mit i g Adams-Platinoxyd in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis i Moläquivalent Wasserstoff absorbiert war (etwa i Stunde). Nach dem Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhielt 2,79 22, 23-Dibrom-gß-ergostan-3ß-o1-11-on-acetat in rechtwinkligen Plättchen vom F. = 226 bis 23o°; [a], = +30° (c = i in Chloroform). Analyse: C3oH"03Br2; berechnet: C 58,4, H 7,g; gefunden: C 58,6, H 8,o. Das Infrarotspektrum. zeigt Banden bei i735 und 1235 cm-' (Acetoxygruppe) und 1725 cm-- (unkon- jugiertes Carbonyl). Die Verbindung trat eine ver- nachlässigbare Absorption im Ultraviolett oberhalb 220 mA. c) Entbromierung von 22, 23-Dibroxn-gß-ergostan- 3ß-ol-ii-on-acetat. 2 g 22, 23-Dibrom-gß-ergostan- 3ß-ol-ii-on-acetat in 4o ccm Chloroform und 8o ccm Essigsäure wurden bei .Zimmertemperatur mit 10 g Zinkstaub 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde filtriert und mit Zoo ccm Wasser verdünnt. Die auf ioo ccm verdünnte Chloroformschicht wurde mit ioo ccm Wasser, ioo ccm gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und zweimal je ioo ccm Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol er- hielt man 1,2 g gß-Ergost-22-en-3ß-01-ii-on-acetat in Platten vom F. =i70 bis i73°; [a], ._ +2o° (c = i in Chloroform). Analyse: C3oHd803; berechnet: C 78,89, H 10,60; gefunden: C 78,87, H 1o,64. Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 1735 und 124ö cm-:' (Acetoxygruppe), 1715 cm-' (unkon- jugiertes Carbonyl) und bei g70 cm-' (Doppelbindung der Seitenkette). d) Umlagerung des gß-Ergost-22-en-3p-ol-ii-on- acetats. Eine Lösung aus i g gß-Ergost-22-en-3ß-ol- ii-on-acetat in 50 ccm Äthanol wurde mit 7,5 g Kalium- hydroxyd 2o Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit 200 ccm Wasser verdünnt und zweimal mit je #too ccm Äther extrahiert. Die ver- einigten ätherischen Extrakte wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand .durch 20minütiges Erhitzen mit Essigsäureanhydrid unter Rückfluß acetyliert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und anschließendes Umkristallisieren des Rückstandes aus wäßrigem Methanol erhielt man o,85 g Ergost-22-en-3ß-ol-ii-on-acetat in dünnen Stäbchen vom F. = 121 bis 124°; [a]o = +13°. Heusser und Mitarbeiter (vgl. die vorstehend ge- nannte Literaturstelle) geben einen Schmelzpunkt von 125 bis 126°; [a], = -r12,5° an. Analyse: C3oH4a03; berechnet: C 78,89, H io,6o; gefunden: C 79,27, H i0,62. Der Schmelzpunkt zeigt beim Vermischen mit einer nach bekanntem Verfahren hergestellten Probe von Ergost-22-en-3ß-ol-ii-on-acetat keine Depression. Das Infrarotspektrum der verfahrensgemäß erhaltenen Verbindung ist mit dem dieser. Probe identisch. Beispiel 4 22, 23-Dibrom-gß-ergost-7-en-3ß-ol-ii-on-acetat 2 g 22, 23-Dibrom-ga, iia-oxido-7-ergosten-3ß-ol- acetat, welche in 200 ccm trockenem Äthyläther gelöst sind, wurden mit o,82 ccm (2 Äquivalente) der Bortriflüorid-Ätherkomplexverbindung behandelt. Nach 31/2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde der kristalline, feste Stoff, der sich abgeschieden hatte, gesammelt (o,93 g) ; F. = 194 bis i96°; [a], = -i20°. Das ätherische Filtrat wurde bei Zimmertemperatur auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und eine weitere Menge an fester Substanz erhalten (0,3 9); [a]0 = -117°.The hydrogenation and epimerization were carried out as described in Example i. Example 3 22-Ergosten-3ß-ol II-one acetate a) 22, 23-Dibromo-gß-ergost-7-en-3ß-ol-II-one acetate. A solution of 509 22, 23-Dibrozn ga, iia-oxido-7-ergosten-3ß-ol-acetate (Budziarek and coworkers, Journ. Chem. Soc., London, [1952], p. 3410) in 1.51 Toluene was concentrated to i 1 at atmospheric pressure. The solution was treated with 10 ccm (1V.101) of freshly distilled boron trifluoride etherate for 15 minutes at -35 ° with careful exclusion of moisture. The solution was then treated with 20 cc of pyridine, washed successively with water, aqueous sodium bicarbonate and water after warming to room temperature and concentrated in vacuo to zoo cc. 41 g of needles (82 0/0) from the F. = 195 to 1970; [a] D = -12o ° from. Recrystallization from benzene gave the ii-ketone in needles with a melting point of 196 to 1g8 °; [a], = -i23 °. Analysis: C3oH4803Br2 ,. calculated: C58.65, H7.55 found: C 58.6, H 7.65. The compound does not show selective high intensity absorption above 220 mcL. - Infrared spectrum (in carbon disulfide): peaks at 1735 and 1235 (acetate), 1730 (ii-ketone), 1654, 821 and 805 cm- " (trisubstituted core double bond). -B) - Hydrogenation of 22, '23 -dibromo-gß -ergost-7-en-3ß-ol-ii-on-acetate.5 g of 22, 23-dibromo-gß-ergost-7-en-3ß-ol ii-on acetate in 50 cc of chloroform and 100 cc of glacial acetic acid were shaken with ig Adams platinum oxide in a hydrogen atmosphere until 1 molar equivalent of hydrogen was absorbed (about 1 hour) After filtering, the solution was evaporated to dryness in vacuo and the residue removed Recrystallized ethyl acetate. One received 2.79 22,23-dibromo-gß-ergostan-3ß-o1-11-one acetate in rectangular plates from F. = 226 to 23o °; [a], = + 30 ° (c = i in chloroform). Analysis: C3oH "03Br2; calcd: C 58.4, H 7, g; found: C 58.6, H 8, o. The infrared spectrum. shows bands at i735 and 1235 cm- '(acetoxy group) and 1725 cm- (uncon- jugated carbonyl). The connection entered a negligible absorption in the ultraviolet above 220 mA. c) Debromination of 22, 23-Dibroxn-gß-ergostan- 3ß-ol-II-one acetate. 2 g 22, 23-dibromo-gß-ergostan- 3ß-ol-II-one acetate in 4o ccm chloroform and 8o ccm Acetic acid was added at room temperature with 10 g Zinc dust stirred for 2 hours. The solution was filtered and diluted with zoo cc water. The on 100 cc diluted chloroform layer was mixed with 100 cc water, 100 cc saturated aqueous solution Sodium bicarbonate and twice 100 cc of water each time washed and then evaporated to dryness. By Recrystallization of the residue from methanol 1.2 g of gß-Ergost-22-en-3ß-01-ii-one acetate were kept in Plates from F. = i70 to i73 °; [a], ._ + 2o ° (c = i in chloroform). Analysis: C3oHd803; Calculated: C 78.89, H 10.60; found: C 78.87, H 10.64. The infrared spectrum shows bands at 1735 and 124ö cm-: '(acetoxy group), 1715 cm-' (uncon- jugated carbonyl) and at g70 cm- '(double bond the side chain). d) Rearrangement of the gß-Ergost-22-en-3p-ol-ii-on- acetates. A solution of ig gß-Ergost-22-en-3ß-ol- ii-on-acetate in 50 ccm ethanol was mixed with 7.5 g potassium Hydroxyd heated under reflux for 20 hours. the Solution was diluted with 200 cc of water and extracted twice with #too ccm ether each time. The Ver- some essential extracts were dried to dryness evaporated and the residue .by 20 minutes Heat to reflux with acetic anhydride acetylated. By evaporating the solvent in vacuo and subsequent recrystallization of the A residue from aqueous methanol was obtained 0.85 g Ergost-22-en-3ß-ol-ii-on-acetate in thin Double crochet from F. = 121 to 124 °; [a] o = + 13 °. Heusser and co-workers (cf. the above cited literature reference) give a melting point from 125 to 126 °; [a], = -r12.5 ° an. Analysis: C3oH4a03; Calculated: C 78.89 , Ho.6o; Found: C 79.27, H i 0.62. The melting point shows when mixed with a sample produced by a known method from Ergost-22-en-3ß-ol-ii-on-acetate no depression. The infrared spectrum of the Connection is with that of this. Sample identical. Example 4 22, 23-dibromo-gß-ergost-7-en-3ß-ol-ii-one-acetate 2 g 22, 23-dibrom-ga, iia-oxido-7-ergosten-3ß-ol- acetate, which is dissolved in 200 cc of dry ethyl ether were treated with 0.82 cc (2 equivalents) of the boron trifluoride ether complex compound. After standing at room temperature for 31/2 hours, the crystalline solid which had separated out was collected (0.33 g); M.p. = 194-196 °; [a], = -i20 °. The ethereal filtrate was concentrated to half its volume at room temperature and a further amount of solid substance was obtained (0.39); [a] 0 = -117 °.

Die beiden Ausbeuten an festem Stoff wurden aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und ergaben i g des Ketons in farblosen Nadeln vom F. = 194 bis i96°; [a], =-i22° (c =3 in Chloroform).The two yields of solid were obtained from ethyl acetate recrystallized and gave i g of the ketone in colorless needles from F. = 194 to i96 °; [a], = -i22 ° (c = 3 in chloroform).

Analyse: C3oH4103Br2; berechnet: C58,7, H7,5; gefunden: C 58,9, H 7,5. Lichtabsorption: Allgemeine Absorption Ei 7m bei 250 mu = 10.Analysis: C3oH4103Br2; calculated: C58.7, H7.5; found: C 58.9, H 7.5. Light absorption: general absorption egg 7m at 250 mu = 10.

Die Hydrierung, Enthalogenierung und Epimerisierung wurden gemäß Beispiel 3 durchgeführt. Beispiel 5 22, 23-Dibrom-gß-ergost-7-en-3ß-ol-ii-on-acetat 19 22, 23-Dibrom-ga, iia-oxido-7-ergostQn-3ß-olacetat, welches in 25 ccm trockenem Benzol gelöst war, wurde mit o,2 ccm (i Äquivalent) der Bortrifluorid-Ätherkomplexverbindung behandelt. Nach 1minütigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde die Mischung mit Wasser kräftig geschüttelt. Die benzolische Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und ergab o,45 g unreines Keton, F. = 18o bis 181°; [a], =-113°.The hydrogenation, dehalogenation and epimerization were carried out according to Example 3. Example 5 22, 23-dibromo-gß-ergost-7-en-3ß-ol-ii-one-acetate 19 22, 23-dibrom-ga, iia-oxido-7-ergostQn-3ß-olacetat, which in 25 ccm was dissolved in dry benzene, it was treated with 0.2 ccm (i equivalent) of the boron trifluoride-ether complex compound. After standing for 1 minute at room temperature, the mixture was shaken vigorously with water. The benzene solution was washed with aqueous sodium bicarbonate and water and the solvent evaporated. The residue was recrystallized from ethyl acetate and gave 0.45 g of impure ketone, mp = 180 ° to 181 °; [a], = -113 °.

Die Hydrierung, Enthalogenierung und Epimerisierung wurden gemäß Beispiel 3 durchgeführt. Beispiel 6 Ergostan-3ß, 5a-diol-ii-on a) gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß, 5a-diol-ii-on-diacetat. Eine Lösung aus io g 9a, iia-Oxido-7, 22-ergostadien-3ß, 5a-diol-diacetat in einer Mischung aus z50 ccm trockenem Benzol und -350 ccm trockenem Äther wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur mit 5 ccm Bortrifluoridätherat stehengelassen. Nach Waschen der Lösung mit dreimal je Zoo ccm Wasser und Vortrocknen mit Magnesiumsulfat wurde sie bei 12 mm Druck unterhalb 50° zur Trockne eingedampft. Das zurückgebliebene Öl, das sich langsam verfestigte, wurde aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt und bei ioo° und 12 mm 2 Stunden getrocknet, wobei man 8,5 g gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß, 5a-diol-ii-on-diacetat vom F. = 140 bis 143°; [a]0 _ -49° (c = i in Chloroform) erhielt. Analyse; C32 H4806; berechnet: C 74,95, H 9,43; gefunden: C 74,75, H g,49-Äthylalkohol Am" = 2o8 mu, 1o g s = 3,68.The hydrogenation, dehalogenation and epimerization were carried out according to Example 3. Example 6 Ergostan-3ß, 5a-diol-ii-one a) gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß, 5a-diol-ii-one diacetate. A solution of 10 g of 9a, iia-oxido-7, 22-ergostadiene-3ß, 5a-diol diacetate in a mixture of 50 cc of dry benzene and 350 cc of dry ether was left to stand for 3 hours at room temperature with 5 cc of boron trifluoride etherate. After washing the solution with three zoo ccm of water each time and predrying it with magnesium sulfate, it was evaporated to dryness at a pressure of 12 mm below 50 °. The remaining oil, which slowly solidified, was recrystallized from aqueous acetone. The crystals were collected and dried at 100 ° and 12 mm for 2 hours, 8.5 g of gβ-Ergosta-7, 22-dien-3β, 5a-diol-II-one diacetate having a melting point of 140 to 143 ° ; [a] 0-49 ° (c = i in chloroform). Analysis; C32 H4806; Calculated: C 74.95, H 9.43; found: C 74.75, H g, 49-ethyl alcohol Am "= 2o8 mu, 10 g s = 3.68.

b) 9ß-Ergostan-3ß, 5a-diol-ii-on-diacetat. 4 g 9ß-Ergosta-7, 22-dien-3ß, 5a-diol-ii-on-diacetat-acetonsolvat wurden in 500 ccm Essigsäure gelöst, die Lösung wurde mit 40o mg Adams Platinkatalysator in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. In io Minuten wurden 2 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methaziol umkristallisiert. Man erhielt hierbei 3 g gß-Ergostan-3ß, 5a-diol-ii-on-diacetat in Plättchen vom F. = 127 bis i39°; [a], = -f- 62° (c = 10/. in Chloroform). Die Verbindung weist nur eine leichte allgemeine Absorption im Ultraviolett oberhalb 200 mu auf. Das Infrarotspektrum in Schwefelkohlenstoff zeigt Banden bei 1735 und 1236 cm-' (Acetoxygruppen) und bei 1725 cm-' (unkonjugiertes Carbonyl). Analyse: C,H"O,; berechnet: C 7.¢,4o, H io,i; gefunden: C 74,25, H 9,87. c) Epiznerisierung. Eine Lösung aus 2 g gß-Ergo-, stan-3ß, 5a-diol-ii-on-diacetat in ioo ccm Äthanol» wurde mit 15 g Kaliumhydroxyd 2o Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann mit Zoo ccm Wasser verdünnt und zweimal mit je 75 ccm Chloro- form extrahiert. Durch Verdampfen der vereinigten Chloroformextrakte im Vakuum erhielt man 1,23 g Ergostan-3ß, 5 a-diol-ii-on, das aus Äthanol in Fäden vom F. = 22g. bis 235°; [a], = 37° (c = 1,15% in Chloroform) kristallisierte.. Analyse: C"H"03; berechnet: C77,7, H ii@2; gefunden: C 77,5, H 1o,9. Beispiel 7 gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß, 5a-diol-ii-on-3-monoacetat 2,i5 g g a, =i a-Oxido-7, 22-ergostadien-3 ß, 5 a-diol- 3-monoacetat, welche in reinem, über 'Natrium getrocknetem Benzol gelöst waren, wurden mit 24 Tropfen (etwa 0,32 g) frisch destilliertem Bortri- fluoridätherat behandelt. Die Lösung wurde io Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann gut mit Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die benzolische Schicht wurde gut mit Wasser ge- waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonumkristallisiertund ergab i,62 g gß-Ergosta- =7, 22-dien-3ß, 5a-diol ii-on-3-monoacetat in Plätt- chen vom F. -- 174 bis 183°; [a], = -1i2° (Chloro- form, c = 1,o6). , Eine Probe, welche zur Analyse aus Aceton um- kristallisiert wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 18i,bis 187°; [a], = -135° (c = 1,33) ; Ultraviolett- absorption, Maximum 2gio Ä.; s = igo. Analyse: C,1-1" 0,; berechnet: C76,55, 1-19,85, gefunden: C76,3, H9,9- Die Hydrierung und Epimerisierung wird in analoger Weise, wie in Beispiel 5 beschrieben; durchgeführt. Beispiel 8 3ß Acetoxy-5a-oxy-ii keto-bisnorallocholansäure- methylester . a) 3ß-Acetoxy-5a-.oxy-ii-keto-gß-bisnor-7-allo- cholensäuremethylester. 500 mg 3ß Acetoxy-5a-oxy- g, 11 ., oxidobisnor - 7 - allocholensäuremethylester in 5o ccm trockenem Benzol wurden mit 5 Tropfen der Bortrifluoridätherkomplexverbindung behandelt und 5 Minuten stehengelasseu. Dann wurde zeit Natrium- bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das feste Produkt wurdg aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 300 mg kleine stäbchenähnliche Nadeln von 3ß Acetoxy-5a=oxy- ii-keto-gß-bisnor-7-allocholensäuremethylester vom F. = 169 bis i70°. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man Nadeln. -vom F. = 171 bis i72°; [a] v = -=09' (i,97 m Chloroform). Lichtabsorption: Z.x = 2o6,5 mA, E;%," = 105 (c = o,oo458 in Äthylalkohol). Die Infrarotabsorption zeigt Banden bei 3520 cm-' (Hydroxyl); 1735 und r242 cm-' (Acetyl) ; 1708 cm-' (Carbonyl) ; 1166 cm-' (Ester); 807 und 84o cm-'- (tsisubstituierte Doppel- bindung). Analyse: C,H"Oo; berechnet: C 6g,42, H 8,39; gefunden: C 69,53, H 8,29. b) 3ß-Acetoxy-5a-oxy-ii-keto-gß-bisnoraliocholan- säuremethylester. 20o mg 3 ß Acetoxy 5 a-oxy ii-keto- bisnOr-7-all0cholensäuremethylester in 1,5 ccm Eises@ig wurden kräftig mit einem Platinkatalysator (2o mg Pt02, vorreduziert -in 0,5 ccm Essigsäure) in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die rasche Wasserstoffaufnahme hörte nach =2 Minuten auf; wo genau die einem Mol äquivalente Menge absorbiert worden war. Das Platin wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem rasch kristallisierenden; klaren, gummiartigen Stoff ein- gedampft. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 120 mg 3ß Acetoxy 5a-oxy-ii-keto-gß-bis- norallocholansäuremethylester in Plättchen vom F. _. 187°; [a]n = -f- 84,4°. Analyse: C"H380s; berechnet: C 69j2, H8,75; gefunden: C 69,45, H 8,87. Lichtabsorption: Absorption. bei 207,5 mu; Ei %a" _ 13,9 (c = o,oi75 Äthylalkohol). Die Infrarotabsorp- tion zeigt Banden bei' 342o * cm-1 (Hydroxyl) ; 1735, =235 cm-' (Acetyl); i7oo cm-' (unkonjugiertes .Carbonyl) ; 173o, 1158 cm-' (Ester). c) Epimerisierung. 5oo mg 3ß Acetoxy-5a-oxy-, ii-keto-gß-bisnorallochoiansäuremethylester wurden in 25 ccm Äthanol, das =5% Kaliumhydroxyd enthielt, 15 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnung des Reaktionsgemisches mit einer Natriumchloridlösung und Extraktion mit Äther wurde die wäßrige Schicht mit Salzsäure angesäuert und die in Freiheit gesetzte Säure mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und big zur beginnenden Kristallisation eingedampft (5o ccm). Dann wurde Diazomethan in Äther (hergestellt aus 0,5 g Nitrosomethylharastoff) zugesetzt und die Lösung 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es wurde zur Trockne eingedampft, der feste Rückstand in 25 ccm Essig säureanhydrid aufgenommen und die Lösung 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Reim Verdampfen des Anhydrids hinterblieb ein weißer, kristalliner Rückstand, der beim - Umkristallisieren aus Methanol 135 mg 3ß-Acetoxy-5a-oxy-ii-keto-bisnorallocholansäuremethylester vom F: = 215 bis 218°; [a]ö = + 18,5° (c = o,65 in Chloroform) ergab.b) 9ß-ergostane-3ß, 5a-diol-ii-one diacetate. 4 g of 9β-Ergosta-7, 22-dien-3β, 5α-diol-ii-one-diacetate-acetone solvate were dissolved in 500 cc of acetic acid, and the solution was shaken with 40o mg of Adams platinum catalyst in a hydrogen atmosphere. In 10 minutes 2 molar equivalents of hydrogen were absorbed. After filtering, the solution was in vacuo evaporated to dryness and the residue off Methaziol recrystallized. This gave 3 g gß-Ergostan-3ß, 5a-diol-ii-one-diacetate in platelets from m.p. = 127 to i39 °; [a], = -f- 62 ° (c = 1 0 /. in Chloroform). The connection shows only a slight general absorption in the ultraviolet above 200 mu on. The infrared spectrum in carbon disulfide shows bands at 1735 and 1236 cm- '(acetoxy groups) and at 1725 cm- '(unconjugated carbonyl). Analysis: C, H "O,; Calculated: C 7. ¢, 4o, H io, i; Found: C 74.25, H 9.87. c) epicenterization. A solution of 2 g gß-Ergo-, stan-3ß, 5a-diol-ii-one-diacetate in 100 ccm of ethanol » was taken with 15 g of potassium hydroxide for 2o hours Heated to reflux. The solution was then zoo ccm Diluted with water and twice with 75 ccm of chloro form extracted. By evaporating the combined Chloroform extracts in vacuo gave 1.23 g Ergostan-3ß, 5 a-diol-ii-one, made from ethanol in threads from F. = 22g. up to 235 °; [a], = 37 ° (c = 1.15% in Chloroform) crystallized .. Analysis: C "H"03; calculated: C77.7, H ii @ 2; found: C 77.5, H 10.9. Example 7 gß-Ergosta-7, 22-diene-3ß, 5a-diol-ii-one-3-monoacetate 2, i5 gga, = i a-Oxido-7, 22-ergostadien-3 ß, 5 a-diol- 3-monoacetate, which in pure, over 'sodium dried benzene were dissolved with 24 drops (about 0.32 g) of freshly distilled boron tri treated with fluoride ether. The solution was ok Let stand minutes at room temperature and then shaken well with sodium bicarbonate solution. The benzene layer was cleaned well with water wash, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue was recrystallized from acetone and gave 1.62 g of gß-Ergosta- = 7, 22-diene-3ß, 5a-diol ii-one-3-monoacetate in platelet Chen from the F. - 174 to 183 °; [a], = -1i2 ° (chloro- form, c = 1, o6). , A sample which is converted from acetone for analysis was crystallized had a melting point of 18i, to 187 °; [a], = -135 ° (c = 1.33); Ultraviolet- absorption, maximum 2gio Ä .; s = igo. Analysis: C, 1-1 "0 .; Calculated: C76.55, 1-19.85, found: C76.3, H9.9- The hydrogenation and epimerization are analogous Manner as described in Example 5; carried out. Example 8 3ß acetoxy-5a-oxy-ii keto-bisnorallocholanoic acid methyl ester. a) 3ß-acetoxy-5a-.oxy-ii-keto-gß-bisnor-7-allo- cholenic acid methyl ester. 500 mg 3ß acetoxy-5a-oxy- g, 11., oxidobisnor - 7 - allocholenic acid methyl ester in 5o cc of dry benzene were mixed with 5 drops of the Boron trifluoride ether complex compound treated and Let stand for 5 minutes. Then time was sodium bicarbonate solution and water washed, dried and evaporated. The solid product turned out Recrystallized methanol. 300 mg of small ones were obtained rod-like needles of 3ß acetoxy-5a = oxy- ii-keto-gß-bisnor-7-allocholenic acid methyl ester vom F. = 169 to i70 °. By recrystallization Methanol gave needles. - from m.p. = 171 to i72 °; [a] v = - = 09 '(i, 97 m chloroform). Light absorption: Zx = 2o6.5 mA, E;%, "= 105 (c = o, oo458 in ethyl alcohol). The infrared absorption shows bands at 3520 cm- '(hydroxyl); 1735 and r242 cm- '(acetyl); 1708 cm- '(carbonyl); 1166 cm- ' (Ester); 807 and 84o cm -'- (tsisubstituted double binding). Analysis: C, H "Oo; Calculated: C 6g, 42, H 8.39; Found: C 69.53, H 8.29. b) 3ß-acetoxy-5a-oxy-ii-keto-gß-bisnoraliocholan- acid methyl ester. 20o mg 3 ß acetoxy 5 a-oxy ii-keto- bisnOr-7-allocholenic acid methyl ester in 1.5 ccm ice cream were vigorously with a platinum catalyst (2o mg Pt02, pre-reduced in 0.5 ccm acetic acid) in one Shaken hydrogen atmosphere. The quick one Hydrogen uptake ceased after = 2 minutes; Where absorbed exactly the amount equivalent to one mole had been. The platinum was filtered off and that Filtrate under reduced pressure at a rapid rate crystallizing; clear, rubbery fabric steamed. By recrystallization from methanol received 120 mg of 3β acetoxy 5a-oxy-ii-keto-gß-bis- norallocholanoic acid methyl ester in platelets from F. _. 187 °; [a] n = -f- 84.4 °. Analysis: C "H380s; calculated: C 69j2, H8.75; found: C 69.45, H 8.87. Light absorption: absorption. at 207.5 mu; Egg% a "_ 13.9 (c = o, oi75 ethyl alcohol). The infrared absor- tion shows bands at '3420 * cm-1 (hydroxyl); 1735, = 235 cm- '(acetyl); i7oo cm- '(unconjugated .Carbonyl); 173o, 1158 cm- '(ester). c) epimerization. 500 mg of 3β acetoxy-5a-oxy-, ii-keto-gβ-bisnorallochoic acid methyl ester in 25 cc of ethanol containing 5% potassium hydroxide were heated under reflux for 15 hours under nitrogen. After dilution of the reaction mixture with a sodium chloride solution and extraction with ether, the aqueous layer was acidified with hydrochloric acid and the liberated acid was extracted with ether. The ethereal solution was washed with water, dried and evaporated to the beginning of crystallization (50 cc). Then diazomethane in ether (prepared from 0.5 g of nitrosomethyl urea) was added and the solution was left to stand for 2 hours at room temperature. It was evaporated to dryness, the solid residue was taken up in 25 cc of acetic acid anhydride and the solution was refluxed for 1/2 hour. When the anhydride evaporated, a white, crystalline residue remained which, when recrystallized from methanol, contained 135 mg of 3β-acetoxy-5a-oxy-ii-keto-bisnorallocholanoic acid methyl ester of F: = 215 to 218 °; [a] δ = + 18.5 ° (c = 0.65 in chloroform).

Lichtabsorption: Schwaches Maximum bei 205 mA, E; m = 18 (c = 0,005 Äthylalkohol). Die Infrarotabsorption zeigt Banden bei 3600 cm-' (Hydroxyl), 1732 und 1236 cm-' (Acetat), i7oo cm-' (unkonjugiertes Carbonyl); 1735 und 1156 cm-' (Ester). Analyse: C"H"O"; berechnet: C 69,Z2, 118,75; gefunden: C 69,44, H 8,92. Beispiel g Die folgenden Versuche wurden durchgeführt, um das bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit der elektrophilen Verbindung zu beobachtende Absinken der optischen Drehung mit fortschreitender Reaktion zu zeigen.Light absorption: weak maximum at 205 mA, E; m = 18 (c = 0.005 ethyl alcohol). The infrared absorption shows bands at 3600 cm- '(hydroxyl), 1732 and 1236 cm-' (acetate), 170 cm- '(unconjugated carbonyl); 1735 and 1156 cm- '(ester). Analysis: C "H" O "; calculated: C 69, Z2, 11 8.75; found: C 69.44, H 8.92 Example g The following experiments were carried out in order to determine the reaction of the compounds of the formula (II) to show a decrease in the optical rotation observed with the electrophilic compound as the reaction proceeds.

a) gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß, 5a-diol-ii-on-diacetat in Äther. 0,3 ccm Zinnchlorid wurden zu 35- ccm trockenem Äther gegeben. Die weiße kristalline Ausfällung der Zinnchlorid-Ätherkomplexverbindung wurde durch Zugabe von trockenem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei 2o0 2 g 9, ii-Oxido-7, 22-ergostadien-3ß, 5a-diol-diacetat, gelöst in 30 g trockenem Äther, gegeben. Die Mischung war zuerst zu trüb, um die Reaktion mittels der optischen Drehung zu verfolgen, jedoch eine gleiche Lösung, welche ohne Zinnchlorid hergestellt worden war, hatte eine hohe positive Drehung. Nach 35 Minuten war die Lösung klar geworden und die Drehung auf einen negativen Wertgefallen. Nach 26o Minuten erreichte die Drehung der Lösung einen maximalen negativen Wert und wurde dann langsam wieder positiv. Der Wechsel der Drehung in Abhängigkeit von der Zeit ist in Tabelle A zusammengestellt. Tabelle A Zeit [a]" 0 + 72,o0 35 Minuten - 8,o0 45 - -12,o0 65 - -16o0 I00 - 2I,0° 170 - - 2500 26o - -26,50 400 - -22,00 . 440 - -20,0, b) 22, 23-Dibrom-gß-ergost-7-en-3ß-ol-ii-on-acetat in Chloroform. 2 g 22, 23-Dibrom-ga, iia-oxidogß-ergost-7-en-3ß-ol-acetat wurden in 65 ccm Chloroform gelöst und mit 18 Tropfen der Bortrifluorid-Ätherkomplexverbindungversetzt. DieDrehungennach dem Stehen bei Zimmertemperatur sind in der Tabelle B angegeben. Bei einem anderen Versuch wurde nach 15minütigem Stehen bei Zimmertemperatur Wasser zugesetzt und aus der Chloroformschicht nach dem Verdampfen des Lösungsmittels eine feste Substanz erhalten. Die Substanz wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab i g Kristalle vom F. = 217 bis 224.°; [a], = - 44,2'. - Tabelle B Zeit I [a]D 0 -1700 3 Minuten -30,0' 6 - - 34,20 9 - -35,30 12 - -35,30 15 - = 34,20 18 - - 33,20 33 - - 30,0' 63 - -28,0, 153 - - - 17,0° c) 22, 23-Dibrom-gß-eigost-7-en-3ß-ol-ii-on-acetat in Tetrahydrofuran. 5 g der gemäß b) verwendeten Oxidoverbindungwurden,gelöst in 15occmTetrahydrofuran, mit 1,65 ccm der Bortrifluorid-Ätherkomplexverbindung behandelt. Der Wechsel der "optischen Drehung mit der Zeit wurde beim Stehen bei Zimmertemperatur bestimmt und ist in Tabelle C gezeigt. Bei einem weiteren Versuch wurde das Produkt nach istündigem Stehen bei Zimmertemperatur in der üblichen Weise abgetrennt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 2,15 g einer festen Substanz,vom F. = 183 bis Z87°; [a], = - I07°. Tabelle C. Zeit , [a]D O - I2,0° io Minuten - 32,6° 20 - -.4800 30 - - 54,o0 40 - - 55,7°. 50 - - 57o0 55 - - 57,0° 65 - -57,00 85 - -57,0- 120 - - 57,00 d) Beispiel 4 wurde wiederholt und der Wechsel in der optischen Drehung der Reaktionsmischung mit der Zeit bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle D wiedergegeben. Tabelle D Zeit I [a]" 0 - 3100 5 Minuten - 9,8' 10 - -1630. 20 - -22,2, 40 - - 3800 6o - -45,00 8o - -53,00 Zoo - -57,00 120 - - 57,o0 a) gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß, 5a-diol-ii-one-diacetate in ether. 0.3 cc of tin chloride was added to 35 cc of dry ether. The white crystalline precipitate of the tin chloride-ether complex compound was dissolved by adding dry benzene. 2 g of 9, ii-oxido-7, 22-ergostadiene-3β, 5a-diol diacetate, dissolved in 30 g of dry ether, were added to this solution at 2o0. At first the mixture was too cloudy to follow the reaction by optical rotation, but an identical solution which had been prepared without tin chloride had a high positive rotation. After 35 minutes the solution had become clear and the rotation had dropped to a negative value. After 260 minutes the rotation of the solution reached a maximum negative value and then slowly turned positive again. The change in rotation as a function of time is summarized in Table A. Table A. Time [a] " 0 + 72, o0 35 minutes - 8, o0 45 - -12, o0 65 - -16o0 I00 - 2I, 0 ° 170 - - 2500 26o - -26.50 400 - -22.00. 440 - -20.0, b) 22, 23-dibromo-gß-ergost-7-en-3ß-ol-ii-one acetate in chloroform. 2 g of 22, 23-dibromo-ga, iia-oxidogß-ergost-7-en-3ß-ol-acetate were dissolved in 65 cc of chloroform and mixed with 18 drops of the boron trifluoride-ether complex compound. The rotations after standing at room temperature are given in Table B. In another experiment, after standing at room temperature for 15 minutes, water was added and a solid substance was obtained from the chloroform layer after evaporation of the solvent. The substance was recrystallized from acetone and gave ig crystals with a mp = 217 to 224 °; [a], = - 44.2 '. - Table B Time I [a] D 0 -1700 3 minutes -30.0 ' 6 - - 34.20 9 - -35.30 12 - -35.30 15- = 34.20 18 - - 33.20 33 - - 30.0 ' 63 - -28.0, 153 - - - 17.0 ° c) 22, 23-dibromo-gß-Eigost-7-en-3ß-ol-ii-one acetate in tetrahydrofuran. 5 g of the oxido compound used according to b), dissolved in 15 cc of tetrahydrofuran, were treated with 1.65 cc of the boron trifluoride-ether complex compound. The change in "optical rotation" with time was determined on standing at room temperature and is shown in Table C. In a further experiment the product was separated after standing for one hour at room temperature in the usual manner. Recrystallization from acetone gave 2.15 g of a solid substance, from F. = 183 to Z87 °; [a], = - 107 °. Table C. Time, [a] D O - I2.0 ° io minutes - 32.6 ° 20- -.4800 30 - - 54, o0 40-55.7 °. 50 - - 57o0 55 - - 57.0 ° 65 - -57.00 85 - -57.0- 120 - - 57.00 d) Example 4 was repeated and the change in the optical rotation of the reaction mixture over time was determined. The results are shown in Table D. Table D. Time I [a] " 0-3100 5 minutes - 9.8 ' 10 - -1630. 20 - -22.2, 40 - - 3800 6o - -45.00 8o - -53.00 Zoo - -57.00 120 - - 57, o0

Claims

PATENT CLAIMS :. . i. Process for the preparation of core-saturated ii-ketoallosteroids of the general formula in which R is an a-hydrogen atom or an a-hydroxyl group: and R2 is a side chain customary in steroids, characterized in that a 9, ii-oxidoallosteroid of the general formula unsaturated in the 7 (8) position is used in which R1 denotes a hydroxyl or esterified hydroxyl group, R and R2 have the meaning mentioned above, but R can also denote an a-position acyloxy group, with an electrophilic compound which is able to accept at least two electrons, in the presence of an inert, organic solvent treated until the optical rotation of the reaction mixture reaches a minimum, the obtained in the 7 (8) position unsaturated ii-keto-9ß-allosteroid is hydrogenated in the presence of an inert, organic solvent and a conventional catalyst for hydrogenation of double bonds with hydrogen and the im Nuclear saturated hydrogen is hydrogenated which is optionally dehalogenated in the side chain, epimerized under strongly alkaline conditions.

2. The method according to claim i, characterized in that as electrophilic compound boron trifluoride or tin chloride. in amounts from 0.1 to 1.5 Moles used per mole of starting compound.

3. The method according to claim i and 2, characterized characterized in that the inert organic solvent used for the reaction nrit the electrophilic compound is an aliphatic ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran; wilts.

4. The method according to claim i to 3, characterized in that the Reaction with the electrophilic compound at temperatures between -4o and + q. ¢ ° performs.

5. The method according to claim i, characterized in that the hydrogenation in the presence of Adam's platinum oxide or palladized activated carbon as catalysts and of glacial acetic acid or its mixtures with dioxane or chloroform as inert, organic solvents at room temperature. .

6. Procedure according to Claim i, characterized in that the epimerization in the presence of alcoholic or aqueous-alcoholic solutions before Alkaliliydroxydexi, in particular Sodium or potassium hydroxide, or alkali alcoholates.

7. The method according to claim i to 6, characterized in that compounds which in the i7 position are preferably one of the side chains (R3 means hydrogen or an alkyl group) or -CO-CH, contain, used as starting compounds. B. Process according to spoke i to 7, characterized in that the starting compounds used are those compounds which carry an acetoxy group in the 3-position. . 9. The method according to claim i to 8, characterized in that the dehalogenation of the hydrogenation product is carried out by treatment with zinc and acetic acid.