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Verfahren zur Darstellung von ungesättigten 3-Oxoverbindungen von Steroiden bzw. deren Enol- derivaten.
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Ringsystem di-oder polyhalogenierte, im Ring A mindestens monohalogenierte 3Oxoverbindungen von Steroiden ein-oder mehrstufig in neutralen oder alkalischen Medien der Einwirkung von Halogenwasserstoff abspaltenden bzw. Halogen durch einen Acylrest ersetzenden Mitteln und im letzteren Falle hierauf gegebenenfalls von verseifenden Mitteln unterwirft. Bei diesen Reaktionen werden je nach der Art des Ausgangsstoffes des enthalogenierend wirkenden Mittels únd der Reaktionsbedingungen, die zur Anwendung gelangen, verschiedenartige Reaktionsprodukte erhalten.
Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren kommen insbesondere in Betracht :
1. gesättigte, im Ring A dihalogenierte 3-Oxoverbindungen von Steroiden, z. B. 2,4-Dibromcholestanon- (3), 4. 4-Dibromkoprostanon- (3), 5-Chlor-4-bromcholestanon- (3), 2. 4-Dibromandrostandion- (3, 17) u. a. m. ;
2. gesättigte, im Ring A und/oder B tri-oder tetrahalogenierte 3-Oxoverbindungen von Steroiden, z. B. 4,5, 6-Tribromcholestanon- (3), 2,2, 4-Tribromcholestanon- (3), 2,4, 4-Tribromkoprostanon- (3), 4,4, 5, 6-Tetrabromcholestanon- (3) u. a. m. ;
3. einfach ungesättigte, im Ring A und/oder B di-oder polyhalogenierte 3-Oxoverbindungen von Steroiden, z. B. 4, 6-Dibrom-Cholesten- (4)-on- (3) u. a. m.
An Stelle dieser Verbindungen der Cholesterin-und Koprosterin-Reihe können auch andere, polyhalogenierte 3-Oxoverbindungen von Sterine, wie z. B. des Stigmasterins, Sitosterin, Phytosterins, Chinehols u. dgl., als Ausgangsstoffe verwendet werden. Ebenso geeignet sind die halogenierten 3-Oxoverbindungen von Abbauprodukten dieser Sterine, wie z. B. der Androstan-und Pregnanreihe ; ferner der Cholansäuren oder ihrer niederen Homologen, Norcholan- und Bisnorcholansäure u. a. m. Ferner können an Stelle der 3-Oxoverbindungen auch ihre durch Kondensation mit den üblichen Ketonreagenzien, wie Semicarbacid, Phenylhydrazin u. dgl., erhaltenen Umsetzungsprodukte als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Durch Einwirkung enthalogenierend wirkender Mittel lassen sich aus den genannten Ausgangsstoffen folgende Reaktionsprodukte gewinnen :
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1. zweifach ungesättigte Ketone und/oder gesättigte o-Diketone.
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2. Ungesättigte o-Diketone, wobei als Zwischenprodukte zweifach ungesättigte Keto-Enolderivate auftreten können.
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3. ungesättigte o-Diketone, wobei als Zwischenprodukte zweifach ungesättigte Keto-Enolderivate auftreten können.
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In diesen Formeln bedeutet R Wasserstoff bzw. eine Hydroxylgruppe oder eine durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe umwandelbare Gruppe, wie z. B. die Ester-bzw. Äthergruppe oder Halogen, R'Wasserstoff bzw. einen substituierten bzw. nicht substituierten Kohlenwasserstoffrest oder R und R' zusammen Sauerstoff.
Grundsätzlich werden also nach vorliegenden Verfahren aus den gesättigten dihalogenierten Ketonen zweifach ungesättigte Monoketone oder gesättigte o-Diketone, aus den ungesättigten dihalogenierten Ketonen einfach ungesättigte o-Diketone erhalten, wobei als Zwischenprodukte zweifach ungesättigte Keto-Enolderivate auftreten können,-während die tri-und tetrahalogenierten Ketone einfach ungesättigte o-Diketone liefern, wobei ebenfalls als Zwischenprodukte ungesättigte Keto-Enolderivate entstehen können.
Als enthalogenierend wirkende Mittel dienen z. B. Salze organischer Säuren, wie Alkali-, Erdalkali-, Silber-oder Zinksalze der Essigsäure, Isovaleriansäure, Benzoesäure, beispielsweise Natriumacetat, Kaliumbenzoat u. a. m. Die Enthalogenierung mit diesen Verbindungen wird in alkoholischer Lösung durchgeführt. Als besonders geeignet haben sich jedoch Lösungsmittel für diese Salze erwiesen, die bei höherer Temperatur sieden, vor allem n-Butanol bzw. andere höhere aliphatische Alkohole oder auch die den zur Enthalogenierung verwendeten Salzen entsprechenden organischen Säuren. An Stelle dieser Stoffe kann man auch Dioxan, Aceton und andere organische Lösungsmittel benutzen.
Die genannten enthalogenierend wirkenden Mittel, die also sowohl Halogen in Form von Halogenwasserstoff abzuspalten als auch Halogen durch einen Acylrest zu ersetzen vermögen, werden vor allem benutzt, wenn man die in den obigen Formelbildern angeführten Ketoester herstellen will. Wesentlich zur Bildung dieser Ester ist die Durchführung der Reaktion in annähernd neutralem Medium, da andernfalls leicht Nebenreaktionen eintreten können.
Bei der Enthalogenierung von im Ringsystem dihalogenierten, im Ring A mindestens monohalogenierten 3-Oxoverbindungen von Steroiden mit Alkali-, Erdalkali-oder Silbersalzen solcher organischer Säuren, die zur Bildung leicht verseifbarer Ester führen, wie z. B. mit Alkaliacetaten und andern Salzen niedrig molekularer aliphatischer Säuren, gelingt es, neben andern Produkten gesättigte Diketone darzustellen. Die Bildung dieser gesättigten Diketone wird besonders gefördert, wenn man die enthalogenierend wirkenden Mittel längere Zeit bei verhältnismässig hoher Temperatur auf die Ausgangsstoffe einwirken lässt. Man kann auch so vorgehen, dass man zunächst die Acylverbindungen der ungesättigten Oxyketone herstellt und diese dann der Einwirkung verseifender Mittel unterwirft. Bei diesem Zweistufenverfahren werden besonders gute Ausbeuten erzielt.
Bei Anwendung von im Ring A dihalogenierten 3-Oxoverbindungen von Steroiden, die in 2-Stellung mindestens ein Halogenatom aufweisen, wird ein Halogen als Halogenwasserstoff unter Ausbildung einer Doppelbindung abgespalten und ein anderes Halogen durch den betreffenden Säurerest ersetzt. Durch Erhitzen erfolgt Säureabspaltung unter Bildung einer zweiten Doppelbindung im Ring A.
Man kann als enthalogenierend wirkendes Mittel auch Ammoniak oder besser organische Basen benutzen, wobei bei Verwendung der vorgenannten Ausgangsstoffe direkt die wertvollen, im Ring A zweifach ungesättigten 3-Oxoverbindungen von Steroiden erhalten werden. Besonders eignet sich hiefür Pyridin und Piperidin, doch lässt sich die Reaktion auch mit andern Basen, wie Chinolin, aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie Dimethylamin, Diphenylamin, Dimethylanilin u. a. m., durchführen. Die Umsetzung mit diesen zweckmässig wasserfreien Basen, wird, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, in der Weise durchgeführt, dass die halogenierten 3-Oxoverbindungen mit diesen Basen erwärmt bzw. am Rückflusskühler gekocht werden.
Durch Zusatz von Stoffen, die die abgespaltenen Halogenwasserstoffsäuren zu binden vermögen, ohne dass sie mit den Ausgangsketonen in Reaktion treten, wie z. B. durch Zusatz von Caleiumearbonat u. dgl., kann der isomerisierende und verharzende Einfluss der gegebenenfalls vorhandenen freien Halogenwasserstoffsäure zurückgedrängt werden. Neben den obengenannten Reaktionsprodukten kann man bei dieser Umsetzung in mehr oder weniger grosse Menge stickstoffhaltige Nebenprodukte isolieren. Beim Erkalten kristallisieren manche der entstandenen stickstoffhaltigen Produkte infolge ihrer verhältnismässig geringen Löslichkeit aus und können so aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Bei der thermischen Zersetzung dieser stickstoffhaltigen Verbindungen erfolgt Wiederabspaltung der betreffenden Basen unter Bildung einer Doppelbindung.
Die Umsetzung mit organischen Basen, vor allem mit Pyridin, eignet sich besonders für die Enthalogenierung gesättigter, im Ring A dihalogenierter 3-Oxo- verbindungen von Steroiden ; bei den andern Ausgangsstoffen empfiehlt sich die Verwendung der Salze organischer Säuren.
Beispiel 1 : 4g 2'2-Dibromcholestanon- (3) [F=141 J, erhalten z. B. nach Doree Journ.
Chem. Soc. 95,648 (1909), werden mit 6 g Kaliumbenzoat und einer Mischung von 20 exn3 Toluol und 50 em3 Butylalkohol versetzt und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Chloroform-Alkohol umkristallisiert. Es werden prächtige Nadeln erhalten, die bei 1770 zu einer undurchsichtigen Flüssigkeit zusammenschmelzen (Klarwerden der Schmelze bei 216 ) und der Summenformel C34H4sOa- entsprechen [2- Benzoyloxy-Cholesten- (4) -on- (3) J.
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0, 5 g dieses Benzoats werden in einer Retorte bei einem Druck von 2 mm Hg zwei Stunden auf
2200 erhitzt, wobei sich Benzoesäure abspaltet und in die Vorlage sublimiert. Dann wird bei 0,05 mm Hg und 2200 eine Stunde destilliert. Das Destillat wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit
Sodalösung und Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers erhält man das zweifach ungesättigte
Mono-Keton als schwach gelbes Öl, das noch weiter gereinigt werden kann.
An Stelle der Monoester der ungesättigten Oxyketone, die z. B. als Zwischenprodukt bei der
Umsetzung von 2, 4-Dibromcholestanon- (3) mit Kaliumbenzoat in Toluol und Butylalkohol erhältlich sind, können auch Enolderivate dieser Stoffe, wie Ester oder Äther, für die weiteren Reaktionen Ver- wendung finden, indem diese z. B. der Einwirkung solcher Mittel unterworfen werden, durch die weitere
Doppelbindungen in den Ring A hineingelegt werden. Dies kann beispielsweise in der Weise erfolgen, dass die sekundäre Ester-oder Äthergruppe abgespalten wird.
Beispiel 2 : 2 g 2, 4-Dibrom-cholestanon- (3) [F =19701, erhalten z. B. nach Doree Journ.
Chem. Soe., werden mit 3 g Kaliumbenzoat und 20 em3 Isovaleriansäure 20 Minuten zum Sieden erhitzt, wobei sich rasch Kaliumbromid ausscheidet. Dann wird in Äther aufgenommen und die Fettsäure mit verdünnter Kalilauge ausgeschüttelt. Nach Waschen mit Wasser wird der Äther verdampft und der
Rückstand in Alkohol aufgenommen. Nach einigem Stehen tritt Kristallisation ein. Der erhaltene
Isovaleriansäureester, der der Summenformel CHO entspricht, wird abgesaugt und mehrfach aus
Alkohol umkristallisiert. Er sintert beim Erhitzen im Schmelzpunktröhrchen bei 102 , fällt zwischen 118-1270 zusammen und liefert bei 144 eine klare Schmelze. Von 1270 bis 1440 wird die bekannte
Farberseheinung der Sterinester beobachtet.
Die Umwandlung dieses Esters in ein zweifach ungesättigtes Mono-Keton erfolgt in der gleichen
Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 3 : 250 g 2, 4-Dibrom-cholestanon-(3) [F = 197 ] werden in 1 l Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 3 l Butanol- (l) und 250 g Kaliumbenzoat versetzt. Das Gemisch wird in einem Glyzerin- bad 2¸ Stunden bei einer Badtemperatur von 130 bis 140 unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte
Lösung, aus der sich Kaliumbromid und Benzoesäure ausgeschieden haben, wird in einem Scheidetrichter nach Zusatz von reichlich Äther zweimal mit 10% iger Sodalosung und dreimal mit Wasser gewaschen.
Dann wird die mit Natriumsulfat geklärte Lösung im Vakuum bei 80 stark eingeengt, bis reichlich
Kristallisation eingetreten ist. Nach dem Abkühlen wird das Kristallisat abgesaugt und mit Alkohol gewaschen ; Ausbeute 105 F=135-145 . Nach fünfmaligem fraktioniertem Umkristallisieren aus
Chloroform-Alkohol lässt sich eine schwerlösliche Fraktion in feinen, seidigen Nadeln abtrennen, die konstant bei 176-1770 schmilzt (Klarwerden der Schmelze bei 216-217 ) ; Ausbeute 35 g.
Dieses Produkt ist identisch mit dem nach dem gleichen Verfahren aus dem 2, 2-Dibrom-chole- stanon-3 vom Schmelzpunkt 1410 dargestellten ungesättigten Benzoat der Zusammensetzung CHOs.
Aus den vereinigten Mutterlaugen des Produktes vom Schmelzpunkt 176-1770 lässt sich durch Verdünnen mit Wasser eine leichter lösliche Kristallfraktion abtrennen, die nach Umkristallisieren aus einem Chloroform-Alkohol-Gemisch bei 137-138 schmilzt. (Farberscheinung beim Schmelzen) ; Ausbeute 50 g.
Dieses Produkt stellt ein isomeres Benzoat der Formel CaHOs dar (vgl. Formeln Seite 11).
Die Abspaltung des Säurerestes aus dem ungesättigten Benzoat vom F = 176-177'erfolgt in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 4 : 0, 5 2, 4-Dibromeholestanon- (3) werden mit 5 cm'Pyridin übergossen und die Lösung eine Stunde zum Sieden erhitzt. Bereits nach etwa 15 Minuten beginnt die Kristallisation ein- zusetzen. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt und mit Äther gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Alkoholwasser erhält man schöne Kristalle, die sich oberhalb 280 zersetzen und die
Zusammensetzung CHONBr besitzen.
1,1 g dieses Pyridinkondensationsproduktes werden in einer Retorte bei einem Druck von 6 mm Hg zwei Stunden auf 180-2000 erhitzt, wobei das Pyridiniumbromid in die Vorlage sublimiert. Dann wird zwei Stunden bei 0, 005 mm Hg und 200-220 destilliert, wobei ein helles Öl übergeht. Das destillierte Öl wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mehrmals mit 5% iger Kalilauge zur Entfernung saurer Anteile gewaschen. Nach dem weiteren Waschen mit Wasser erhält man durch
Verdampfen des Äthers ein helles Öl, aus dem sich ein zweifach ungesättigtes Mono-Keton isolieren lässt.
Beispiel 5 : 600 g 2, 4-Dibrom-cholestanon-(3) werden in 2 l Pyridin gelöst und die Lösung in einem Glyzerinbade bei einer Badtemperatur von 1350 acht Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Pyridin im Vakuum auf dem Wasserbade abgedampft und der Rückstand mit Äther und Wasser behandelt. Während das entstandene Cholestadien- (1, 4) -on- (3) in den Äther geht, bleiben eine grosse
Menge wasserlöslicher Pyridinkörper in der wässerigen Schicht ; diese letzteren werden nach dem Zusatz von überschüssigem Natriumcarbonat zwecks Neutralisation der Bromwasserstoffsäure mit Chloroform extrahiert. Ausserdem scheidet sich als Zwischenschicht das in Äther und Wasser unlösliche Hydrobromid des Pyridylcholesten- (4)-ons- (3) in Kristallen ab.
Nach Abtrennen der wässerigen Schicht, Abfiltrieren der kristallinen Zwischenschicht und
Waschen der ätherischen Lösung wird die letztere eingedampft. Der ätherlösliche Anteil stellt ein dunkles Öl dar ; Ausbeute 120 g. Beim längeren Stehen unter Zugabe von wenig Alkohol scheidet sich
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aus dem Öl allmählich ein Kristallisat ab. Wenn sich dieses nicht mehr vermehrt, wird es abgesaugt und mit Methanol gewaschen ; Rohausbeute 10 g.
In der abgetrennten Mutterlauge (110 g), die den Hauptanteil des Reaktionsproduktes darstellt, sind noch weitere Mengen Cholestadien-(1,4)-on-(3) enthalten. Nach mehrfachem Umkristallisieren aus Alkoholwasser, einmal unter Zusatz von Tierkohle, schmelzen die erhaltenen Kristalle bei 110 bis 111 .
Da das so erhaltene Produkt noch eine schwach positive Beilsteinprobe gibt, werden 6,2 desselben zwecks Entfernung des restlichen Halogens mit 1 9 Kaliumacetat in 70 em3 Isovaleriansaure 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Aufnehmen in Äther und Waschen mit verdünnter Kalilauge und Wasser wird das nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Kristallisat zunächst aus verdünntem Alkohol und dann aus Aceton-Wasser umkristallisiert. Man erhält das Cholestadien-(1,4)-on-(3) in
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Mengen desselben Stoffes gewinnen.
Wenn man das Cholestadien- (1, 4)-on- (3) rasch kristallisiert erhalten will, ist es zweckmässig, das bei der Umsetzung des 2, 4-Dibrom-cholestanons-(3) mit Pyridin erhaltene ätherlösliche, dunkle Öl im Hochvakuum zu destillieren : 4g des Öls werden in einer Retorte bei 170-1800 und einem Druck von 0,0003 mm Hg destilliert. D. as Destillat wird mit Äther herausgelöst und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, wobei man ebenfalls das Qholestadien- (1, 4) -on- (3) in schönen Kristallen erhält.
Beispiel 6 : 46 9 2, 4-Dibrom-androstandion- (3, 17) [erhalten durch Umsetzen einer Lösung von 31,7 9 Androstandion- (3, 17) in einem Gemisch von l i ! Chloroform und 200 cm3 Eisessig unter Rühren in kleinen Anteilen mit einer Lösung von 11 cm3 Brom (2 Mol) in 100 cm3 Eisessig und Eindampfen der Reaktionslösung nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum bei 50 ] werden mit 500 cm3 trockenem Pyridin übergossen. Die Mischung wird darauf in einem Glyzerinbade vier Stunden bei 135-1400 Badetemperatur unter Rückfluss gekocht.
Dann wird das Pyridin im Vakuum bei 800
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Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und hinterlässt nach dem Verdampfen 5 9 eines Öles, aus dem das Androstadien-(1,4)-dion-(3, 17) zweckmässig durch Vakuumdestillation und Umkristallisieren aus Alkohol isoliert wird.
Die in der wässerigen Schicht enthaltenen, bei der Reaktion ebenfalls gebildeten Pyridinverbindungen werden nach Zugabe von Natriumcarbonat zwecks Bindung der Bromwasserstoffsäure mit Chloroform extrahiert. Dabei werden noch 11 g eines Pyridinketons erhalten.
Beispiel 7 : 2, 8 g 2,4-Dibromcholestanon-(3) werden mit 100 cm3 Eisessig übergossen und die Mischung mit einer Lösung von 0,25 cm3 Brom (1 Mol) in 25 cm3 Eisessig und 2 cm3 BromwasserstoffEisessig versetzt. Dann wird die Reaktionsmischung etwa eine halbe Stunde auf 900 erwärmt. Es tritt allmählich Entfärbung und darauf wieder Dunkelfärbung (infolge der Zersetzung) ein. Nun wird auf 0'abgekühlt und das auskristallisierte Produkt abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und aus Chloroformalkohol umkristallisiert, wobei man das 2,2, 4-Tribromcholestanon- (3) in Nadeln vom F = um 176 (Zers. ) erhält.
3,2 9 desselben werden mit 30 cm3 trockenem Pyridin fünf Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann wird die dunkelrote Lösung mit Äther durchgearbeitet, wobei eine pulverige Masse erhalten wird. Das pulverige Material wird von der dunkelroten Mutterlauge abfiltriert und mehrfach mit Äther ausgewaschen, bis der Äther völlig farblos abläuft. Das ätherunlösliche Produkt wird nun in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die filtrierte Chloroformlösung wird eingeengt, wobei ein ungesättigtes Pyridin-Kondensationsprodukt als gereinigtes Öl anfällt ; Ausbeute 1,5 g.
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Nach zehn Minuten Kochen, wobei gleichzeitig eingeengt wird, wird die Lösung unmittelbar mit Wasser verdünnt, bis nach Auflösung, der anorganischen Salze die Kristallisation des Enol-Acetats. des @5-Cholestendions-3, 4 eintritt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit Alkohol gewaschen ; Ausbeute 3 9 fast reines Rohprodukt.
Durch Umkristallisieren aus Benzin erhält man das Enol-acetat in feinen Nädelchen vom F=158-159 unter vorhergehender Sinterung. Beim langsamen Abkühlen des Schmelzpunktröhrchens tritt eine prächtige Farberscheinung auf, die sich vom hellen Grün allmählich über alle Schattierungen in ein dunkles Blau verwandelt ; beim Kristallisieren wird die Schmelze wieder farblos.
Der Vorgang lässt sich wiederholen. Der Stoff ist leicht löslich in Chloroform, Benzol, warmem Benzin, unlöslich in Alkohol, Methanol.
1, 5 9 des Enol-acetats werden in 5 cm3 Benzol gelöst und zu der Lösung 50 cm3 absoluter Alkohol und 3 em3 konzentrierte Salzsäure hinzugegeben. Dann wird zweieinhalb Stunden unter Rückfluss gekocht und während einer weiteren Viertelstunde eingeengt, bis in der Hitze Kristallisation eintritt.
Nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Ausbeute : 1 g fast reines #5-Cholestendion-3, 4, das aus Chloroformalkohol umkristallisiert feine Nadeln vom F = 160-1610 bildet.
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versetzt. Nach 15 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung, aus der sich Kaliumbromid ausscheidet, noch 10 Minuten auf 400 erwärmt und dann im Vakuum bei ungefähr 350 eingeengt, bis Kristallisation eintritt. Nach Zusatz von etwas Wasser zur Vervollständigung der Abscheidung des Kaliumbromids und Lösung der anorganischen Salze wird abgesaugt und mit Alkohol gewaschen.
Nach Umkristallisieren aus Chloroformalkohol werden 4, 6-Dibromcholesten- (4)-on- (3) vom F = 160 bis 1610 (unter Zersetzung) erhalten.
Eine Lösung von 0,3 g dieses Dibromids in wenig Benzol wird mit einer siedenden Lösung von 0,3 g Kaliumacetat in 10 em3 absolutem Alkohol versetzt. Nach 15 Minuten Kochen wird, wie im vorhergehenden Beispiel, mit Wasser verdünnt. Nach dem Erkalten werden durch Absaugen 0, 2 g reines 4-Acetoxycholestadien-(4,6)-on-(3) gewonnen, das nach Umkristallisieren aus Benzin bei 157-1590 schmilzt.
Durch Verseifung in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise erhält man das Cholesten- (5)-dion- (3, 4).
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Beispiel 10 : Zu einer Lösung von 6 g Cholestenon in 200 em3 Äther wird bei 20 (Eiskühlung) unter gutem Rühren eine Lösung von 4,7 g Brom (1,5 em3, 2 Mol) in 75 cm3 Eisessig zugetropft. Bleibt die Farbe des Broms nach den ersten Tropfen bestehen, so wird die Reaktion durch Zugabe einiger Tropfen Bromwasserstoff-Eisessig in Gang gebracht. Das Zutropfen der Bromlösung soll etwa 20 Minuten dauern. Dann wird die Lösung im Vakuum bei 350 vom Äther befreit, bis Ausscheidung des Bromproduktes einsetzt. Nach kurzem Stehenlassen in Eis wird das Bromid abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Zur Reinigung wird das Produkt in wenig Chloroform unter Erwärmen gelöst und die Lösung mit dem mehrfachen Volumen Alkohol versetzt. Es tritt rasch Kristallisation ein ; Ausbeute durchschnittlich 1, 8 g (4, 6-Dibromcholestanon IF = 1620 und Zers.}.
Die Umwandlung des Dibromids durch Kochen mit alkoholischer Kaliumacetatlösung in das im Beispiel 9 beschriebene zweifach ungesättigte Enolacetat vom F = 158-159'erfolgt in genau der gleichen Weise, wie in Beispiel 9 angegeben.
Aus der Hauptmutterlauge scheidet sich bei mehrtägigem Aufbewahren, wobei öfters bis zur Trübung mit Wasser versetzt wird, eine zweite, leichter lösliche Fraktion vom F = 120-1220 aus.
Durch mehrfaches Umlösen aus Eisessig lassen sich Nadeln isolieren, deren höchster Schmelzpunkt bei 1330 liegt. Die Analyse zeigt, dass dieses Produkt die gleiche Summenformel C27H420Brz wie das oben beschriebene Dibromid hat. Der Misehsehmelzpunkt dieser Verbindung mit dem Dibromid F = 1620 liegt bei 122-125 .
Dieses Produkt ist möglicherweise noch nicht ganz einheitlich, doch handelt es sich augenscheinlich um ein Isomeres des Dibromids vom F = 162 . Die nahe Verwandtschaft der beiden Dibromide geht daraus hervor, dass sich ein solches niedriger schmelzendes Produkt (F = 131 ) ebenfalls durch Kochen mit alkoholischer Kaliumacetatlösung in das Enol-aeetat überführen lässt. Eine noch niedriger schmelzende Fraktion vom F=119 (aus Alkohol), deren Misehsehmelzpunkt mit der bei 1310 schmelzenden Verbindung bei 121-1220 liegt, liefert ebenfalls das Enol-aeetat.
Durch Verseifung erhält man aus diesem Enolacetat in der in den Beispielen 8 und 9 beschriebenen Weise das einfach ungesättigte o-Diketon.
Es erscheint die Annahme berechtigt, dass ein isomeres Dibromid existiert und dass sich dieses vom Dibromid vom F =162 nur durch die stérische Lage des Bromatoms am Kohlenstoffatom in 6-Stellung unterscheidet. Der angenommene Verlauf der Cholestenon-Bromierung lässt eine solche Isomerie voraussehen.
In analoger Weise erhält man durch Halogenierung von A 4. 5- ungesättigten 3-Oxoverbindungen anderer Steroide, z. B. der Androstan-und Pregnan-Reihe, wie Progesteron, Androstendion, Testosteron, mit 2 Mol Brom und mehr schliesslich die entsprechenden 4.5-dihalogenierten ungesättigten 3-Oxo- verbindungen, aus welchen sich durch vollständige Enthalogenierung, wie bereits erwähnt, ungesättigte Diketone herstellen lassen.
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dem Erkalten wird in Wasser gegossen und ausgeäthert ; die ätherische Lösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft ; der Rückstand aus Alkohol und wenig Aceton umkristallisiert liefert das Cholesten- (5)-dion- (3. 4) in einer Ausbeute von 0,2 g.
Durch weiteres Umkristallisieren aus Alkohol und verdünntem Aceton sowie Entfärben mit Tierkohle erhält man verfilzte Nadeln vom F = 159 (unkorr. ). Es zeigt mit Ferrochlorid eine Violettfärbung und entfärbt Chromsäurelösung nach wenigen Minuten.
Beispiel 12 : 1 g 2, 4-Dibromcholestanon- (3) vom F = 193-1940 wird in 50 cm3 Butanol- (l) gelöst, mit 2,1 g wasserfreiem Kaliumacetat versetzt und 15 Stunden bei 135-1400 gekocht. Im Laufe der Reaktion scheidet sich ein weisser unlöslicher Stoff ab, der sich als Kaliumbromid erweist. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen, mit Äther versetzt und wiederholt gründlich mit Wasser gewaschen. Nach Verdampfen des Äthers und des Butanols bleiben 0,8 g eines hellgelben Öles zurück.
Bei der Sublimation im Hochvakuum geht zwischen 125-130 ein Stoff über, der nach zweimaligem Umlösen aus reinem Alkohol in schön gefiederten Nadeln kristallisiert und sich als Cholestandion- (3, 4) vom F = 148-1490 erweist.
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Die Reaktion sei an folgenden Formelbildern erläutert :
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Beispiel 13 : 1,6 g Cholesterinhydrochlorid werden in 200 cm3 Eisessig und 20 cm3 Benzol gelöst.
Dann werden 0,8 g Chromsäure in 30 cm3 Eisessig unter Eiskühlung dazugegeben. Nach zwölfstündiger Aufbewahrung in der Kälte wird mit etwa 40 cm3 Wasser versetzt, das ausgefällte Produkt filtriert und aus Alkohol-Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt schwankt zwischen 102 und 135 .
0,96 g 5-Chlorcholestanon werden in 150 cm3 Eisessig gelöst und mit 1 Mol Brom in 1,44 cm" Eisessig versetzt. Die Lösung ist nach fünf Minuten entfärbt ; hierauf wird mit Wasser versetzt und filtriert. Nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Aceton schmilzt das erhaltene 5-Chlor-4-brom- eholestanon- (3) bei 122 .
Aus diesem Chlorbromderivat lässt sich sowohl das Cholestandion- (3. 4). als auch das Cholestandion- (3. 6) wie folgt erhalten :
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Führt man die Halogenabspaltung bei Temperaturen zwischen 160 und 2200 durch, so erhält man eine Mischung beider Diketone, u. zw. bei niederer Temperatur mehr vom 3, 4-, bei höherer mehr vom 3, 6-Diketon.
Man kann das Cholestandion- (3, 6) auch in der Weise erhalten, dass man zunächst die 4,5-ungesättigte 6-Bromverbindung herstellt und diese dann durch Umsetzung mit Kaliumacetat in Butanol- (l) in das Diketon überführt.
500 mg 5-Chlor- (4)-brom-cholestanon- (3) werden in etwas Benzol gelöst und mit einer heissen Lösung von 0,5 g Kaliumacetat in 25 cm3 Alkohol versetzt. Es wird hierauf eine halbe Stunde am Rückfluss gekocht, eine weitere Viertelstunde unter Absaugen eingeengt und die heisse Lösung mit Wasser versetzt. Die ausgefällte ungesättigte Bromverbindung bildet, aus Alkohol umkristallisiert, feine Nadeln vom F = 123 .
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Beispiel 14 : 2 g des 4-Benzoats (F = 176-177 ), wie es nach Beispiel 1 erhältlich ist, werden mit einer Lösung von 6 g Kaliumhydroxyd in 100 cm3 Methylalkohol zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit Wasser verdünnt, ausgeäthert und die Ätherlösung nach dem Waschen mit Wasser verdampft. Der Rückstand, aus Alkohol umkristallisiert, liefert das Cholestandion- (3, 4) in feinen Nadeln vom F = 147-1480.
Das isomere 2-Benzoat (F = 137-138 ) liefert in gleicher Weise sowohl Cholestandion- (2, 3) als auch Cholestandion- (3. 4).
Bei der alkalischen Verseifung des 2-Benzoats erhält man, wenn das neutrale Verseifungsprodukt in Petroläther gelöst und die Lösung bei 0 stehengelassen wird, das Cholestandion- (2, 3), das nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 161-1620 schmilzt und die optische Drehung [11. Y + 55, 90 (in Chloroform) zeigt. Aus der Hauptmutterlauge kristallisiert nach dem Verdampfen des Petrol- äthers und Aufnehmen des Rückstandes in Alkohol das Cholestandion- (3, 4) aus. Das Enolacetat des Cholestandions- (2, 3) wird mittels Pyridin und Essigsäureanhydrid erhalten ; es schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 1420.
Das Enolbenzoat wird mittels Pyridin und Benzoylchlorid dargestellt ; es schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 124-124, 5 .
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Beispiel 15 : Eine Lösung von 0,1 g 4, 6-Dibrom-androstendion-3, 17 in wenig Benzol wird mit einer Lösung von 0, 1 g Kaliumacetat in 5 cm3 Alkohol versetzt. Nach 15 Minuten Kochen, wobei gleichzeitig eingeengt wird, verdünnt man mit Wasser. Das nach Auflösung der organischen Salze sich abscheidende Enol-acetat wird nach dem Erkalten abgesaugt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert.
Das Enolacetat des A 5,6-Androstentrions-3, 4,17 erhält man in Nadeln vom Schmelzpunkt 205-2060 (vorh. Sint.) ; Ausbeute 50mg.
Zur Verseifung des obigen Enolacetats werden 0,5 g der Substanz mit einem Gemisch von 20 cm3 Methanol und 0,5 cm3 konzentrierte Salzsäure versetzt, die Mischung zwei Stunden unter Rückfluss gekocht und dann noch weitere 15 Minuten eingeengt.'Das nach dem Verdünnen mit Wasser sich ab-
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trion-3,4, 17 wird in derben Prismen vom Schmelzpunkt 199-2000 erhalten ; Ausbeute 0, 3 g.
Beispiel 16 : Eine Lösung von 2, 6 g 4, 6-Dibrom-A5-3-keto-bisnorcholensäureund 3 g Kahum- acetat in 75 cm3 Alkohol wird 25 Minuten gekocht und dabei weitgehend eingeengt. Das nach dem Verdünnen mit Wasser sich abscheidende Produkt saugt man ab, kristallisiert aus Alkoholwasser um und filtriert von einem beim Verdünnen mit Wasser sich abscheidenden amorphen Niederschlag. Man erhält das Enolacetat der 4, 5-3, 4-Diketo-bisnorcholensäure in Nadeln vom Schmelzpunkt 215 ; Ausbeute 0, 9 g.
Beispiel 17 : 5g Pregnenin-ol-17-on-3 werden in 500cm"Chloroform unter Erwärmen gelöst und die Lösung mit 250 cm3 Eisessig versetzt. Zu der auf 30 abgekühlten Lösung lässt man nach Zusatz von 2 Bromwasserstoff-Eisessig unter kräftigem Rühren eine Lösung von 1, 65 cm3 Brom in 50 cm Eisessig innerhalb von 15 Minuten zutropfen. Das Brom wird sofort aufgenommen. Die Reaktionslösung wäscht man nacheinander mit Wasser, Bicarbonatlösung und nochmals mit Wasser und dampft das Chloroform darauf im Vakuum bei 40 ab.
Das zurückbleibende Dibromid wird ohne weiteres in wenig Alkohol gelöst und die Lösung mit einer Auflösung von 10 g Kaliumacetat in 100 cm Alkohol versetzt. Das Reaktionsgemisch kocht man auf dem Wasserbade eine Viertelstunde und engt dabei ein, wobei sich Kaliumbromid abscheidet. Nach dem Verdünnen mit Wasser bis zur schwachen Trübung und Auflösung der anorganischen Salze scheidet sich nach einigem Stehen ein Öl ab ; hiervon wird abgegossen. Die Mutterlauge wird weiter verdünnt, worauf sich nach weiterem Stehen ein Niederschlag abscheidet, der abgesaugt und getrocknet wird. Nach mehrfachem Umkristallisieren aus 80% igem Methanol schmilzt das so erhaltene Pregnenin-ol-17-dion-3,4- enolacetat-4 bei 204-206 ; Ausbeute 1 g..
Eine Lösung von 0,5 g des Enolacetats in 50 cm'Methanol wird nach Zusatz von 1 cm3 kon- zentrierter Salzsäure eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Durch kräftiges Verdünnen mit Wasser und Anreiben lässt sich das Pregnenin-ol-17-dion-3,4 sofort kristallin zur Abscheidung bringen. Es wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus einem Alkohol-Chloroformgemisch umkristallisiert.
Schmelzpunkt 244-2450 ; Ausbeute 400 mg.
Beispiel 18 : Eine Lösung von 400 g 2, 4-Dibromeholestanon (Schmelzpunkt 1920) in 1, 6l trockenem Pyridin (über Ätzkali stehend) wird in einem Glyzerinbade sechs Stunden bei 135 Bade-
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löslicher Reaktionsprodukte in der wässerigen Schicht ; ausserdem scheidet sich an der Zwischenschicht das in Wasser und Äther schwer lösliche Hydrobromid des Pyridylcholestenons ab. Die wässerige Schicht wird abgelassen und noch zweimal ausgeäthert. Die vereinigten Ätherauszüge werden, nach Abfiltrieren von der festen Zwischenschicht, dreimal mit 5% iger Kalilauge und anschliessend mehrfach mit Wasser gewaschen und schliesslich zur Trockne verdampft.
Das erhaltene dunkle Produkt (Ausbeute 82 g) wird in zwei Portionen unter Zusatz von je 6 g Natriumacetat im Hochvakuum bei 0, 0006 mm Hg und 2200 destilliert. Das weinrote, bereits in der Vorlage kristallisierende Destillat wird mittels Chloroform (etwa 250 cm3) herausgelöst und die Lösung nach Zugabe von etwa 11 Alkohol weitgehend eingedampft. Die konzentrierte alkoholische Lösung (etwa 250 cm3) kristallisiert beim Stehen in Eis nach Anreiben rasch durch. Der Kristallbrei wird abge- saugt und mit kaltem Alkohol gewaschen ; Rohausbeute 51 g. Aus der Urmutterlauge wird noch eine zweite Kristallisation erzielt. Das Produkt wird erst aus wenig Alkohol, dann mehrfach aus Methanol, einmal unter Zusatz von Tierkohle, umkristallisiert. Das reine Cholestadienon schmilzt bei 111-1120.
D : +30,8 (in Chloroform) ; Ausbeute 35 g. Das Dienon kristallisiert aus Methanol in prächtigen langen, flachen Prismen ; es ist gut löslich in den üblichen Lösungsmitteln, wenig löslich in kaltem Alkohol, schwer löslich in kaltem Methanol.
Nach zweistündigem Kochen mit methylalkoholischer Semikarbazid-acetat-Lösung wurde nach dem Verdünnen das Ausgangsmaterial nach Schmelz- und Mischschmelzpunkten unverändert zurück- gewonnen.
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Process for the preparation of unsaturated 3-oxo compounds of steroids or their enol derivatives.
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Ring system di- or polyhalogenated, in ring A at least monohalogenated oxo compounds of steroids in one or more stages in neutral or alkaline media to the action of agents which split off hydrogen halide or which replace halogen by an acyl radical and, in the latter case, optionally to saponifying agents. In these reactions, different types of reaction products are obtained depending on the nature of the starting material of the dehalogenating agent and the reaction conditions which are used.
The starting materials for the process according to the invention are in particular:
1. saturated 3-oxo compounds of steroids dihalogenated in ring A, e.g. 2,4-dibromocholestanone- (3), 4. 4-dibromoprostanone- (3), 5-chloro-4-bromocholestanone- (3), 2. 4-dibromoandrostandione- (3, 17) and the like. a. m. ;
2. saturated, tri- or tetrahalogenated 3-oxo compounds of steroids in ring A and / or B, e.g. B. 4,5, 6-tribromocholestanone- (3), 2,2, 4-tribromocholestanone- (3), 2,4, 4-tribromoprostanone- (3), 4,4, 5, 6-tetrabromocholestanone- (3 ) u. a. m. ;
3. Monounsaturated, di- or polyhalogenated 3-oxo compounds of steroids in ring A and / or B, e.g. B. 4,6-dibromo-cholesten- (4) -one- (3) u. a. m.
Instead of these compounds of the cholesterol and coprosterol series, other polyhalogenated 3-oxo compounds of sterols, such as. B. stigmasterol, sitosterol, phytosterol, chinehols and. Like., Can be used as starting materials. The halogenated 3-oxo compounds of breakdown products of these sterols, such as. B. the androstane and pregnane series; also of cholanic acids or their lower homologues, norcholanic and bisnorcholanic acid and the like. a. m. Furthermore, instead of the 3-oxo compounds, their condensation with the usual ketone reagents such as semicarbacid, phenylhydrazine and the like can also be used. Like., The reaction products obtained can be used as starting materials.
The following reaction products can be obtained from the starting materials mentioned by the action of dehalogenating agents:
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1. Diunsaturated ketones and / or saturated o-diketones.
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2. Unsaturated o-diketones, whereby doubly unsaturated keto-enol derivatives can occur as intermediate products.
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3. Unsaturated o-diketones, whereby doubly unsaturated keto-enol derivatives can occur as intermediates.
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In these formulas, R denotes hydrogen or a hydroxyl group or a group which can be converted into the hydroxyl group by hydrolysis, such as e.g. B. the ester or. Ether group or halogen, R 'hydrogen or a substituted or unsubstituted hydrocarbon radical or R and R' together oxygen.
Basically, according to the present process, diunsaturated monoketones or saturated o-diketones are obtained from the saturated dihalogenated ketones, and monounsaturated o-diketones are obtained from the unsaturated dihalogenated ketones, with diunsaturated keto-enol derivatives being able to occur as intermediates, while the tri- and tetrahalogenated Ketones provide monounsaturated o-diketones, whereby unsaturated keto-enol derivatives can also be formed as intermediate products.
As a dehalogenating agent such. B. salts of organic acids, such as alkali, alkaline earth, silver or zinc salts of acetic acid, isovaleric acid, benzoic acid, such as sodium acetate, potassium benzoate and the like. a. m. The dehalogenation with these compounds is carried out in an alcoholic solution. However, solvents which boil at a higher temperature have proven particularly suitable for these salts, especially n-butanol or other higher aliphatic alcohols or the organic acids corresponding to the salts used for dehalogenation. Instead of these substances you can also use dioxane, acetone and other organic solvents.
The dehalogenating agents mentioned, which are capable of both splitting off halogen in the form of hydrogen halide and replacing halogen with an acyl radical, are mainly used when the keto esters listed in the formulas above are to be prepared. In order to form these esters, it is essential that the reaction be carried out in an approximately neutral medium, since otherwise side reactions can easily occur.
In the dehalogenation of dihalogenated in the ring system, at least monohalogenated in the ring A 3-oxo compounds of steroids with alkali, alkaline earth or silver salts of such organic acids which lead to the formation of easily saponifiable esters, such as. B. with alkali acetates and other salts of low molecular weight aliphatic acids, it is possible to produce saturated diketones in addition to other products. The formation of these saturated diketones is particularly promoted if the dehalogenating agents are allowed to act on the starting materials for a relatively long time at a relatively high temperature. You can also proceed by first preparing the acyl compounds of the unsaturated oxyketones and then subjecting them to the action of saponifying agents. Particularly good yields are achieved in this two-stage process.
When using 3-oxo compounds of steroids which are dihalogenated in the ring A and have at least one halogen atom in the 2-position, one halogen is split off as hydrogen halide with formation of a double bond and another halogen is replaced by the relevant acid radical. When heated, acid is split off with the formation of a second double bond in ring A.
Ammonia or, better still, organic bases can also be used as a dehalogenating agent, the valuable 3-oxo compounds of steroids that are doubly unsaturated in ring A being obtained when using the aforementioned starting materials. Pyridine and piperidine are particularly suitable for this, but the reaction can also be carried out with other bases such as quinoline, aliphatic or aromatic amines such as dimethylamine, diphenylamine, dimethylaniline and the like. a. m., perform. The reaction with these suitably anhydrous bases is carried out, if appropriate in the presence of a suitable solvent, in such a way that the halogenated 3-oxo compounds with these bases are heated or boiled on the reflux condenser.
By adding substances that are able to bind the split-off hydrohalic acids without reacting with the starting ketones, such as. B. by adding caleium carbonate u. Like., the isomerizing and resinifying influence of any free hydrohalic acid can be suppressed. In addition to the abovementioned reaction products, more or less large amounts of nitrogen-containing by-products can be isolated in this reaction. On cooling, some of the nitrogen-containing products formed crystallize out due to their relatively low solubility and can thus be separated from the reaction mixture. During the thermal decomposition of these nitrogen-containing compounds, the bases concerned are split off again with the formation of a double bond.
The reaction with organic bases, especially with pyridine, is particularly suitable for the dehalogenation of saturated 3-oxo compounds of steroids which are dihalogenated in ring A; For the other starting materials, the use of salts of organic acids is recommended.
Example 1: 4g of 2'2-dibromocholestanone- (3) [F = 141 J, obtained e.g. B. after Doree Journ.
Chem. Soc. 95, 648 (1909), 6 g of potassium benzoate and a mixture of 20 cubic meters of toluene and 50 cubic meters of butyl alcohol are added and the mixture is refluxed for one hour. Then it is diluted with water and shaken out with ether. The ether solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is recrystallized from chloroform-alcohol. Magnificent needles are obtained which melt together at 1770 to form an opaque liquid (the melt becomes clear at 216) and correspond to the empirical formula C34H4sOa- [2- Benzoyloxy-Cholesten- (4) -one- (3) J.
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0.5 g of this benzoate are in a retort at a pressure of 2 mm Hg for two hours
2200 heated, whereby benzoic acid is split off and sublimed into the template. It is then distilled at 0.05 mm Hg and 2200 for one hour. The distillate is taken up in ether and the ethereal solution with
Washed soda solution and water. After the ether has evaporated, the doubly unsaturated one is obtained
Mono-ketone as a pale yellow oil that can be further purified.
Instead of the monoesters of the unsaturated oxyketones which z. B. as an intermediate in the
Reaction of 2, 4-dibromocholestanon- (3) with potassium benzoate in toluene and butyl alcohol are available, enol derivatives of these substances, such as esters or ethers, can also be used for the further reactions by using these e.g. B. be subjected to the action of such agents by the further
Double bonds are placed in the ring A. This can be done, for example, in such a way that the secondary ester or ether group is split off.
Example 2: 2 g of 2,4-dibromo-cholestanone- (3) [F = 19701, obtained e.g. B. after Doree Journ.
Chem. Soe., Are heated to boiling with 3 g of potassium benzoate and 20 cubic meters of isovaleric acid for 20 minutes, during which potassium bromide is rapidly precipitated. Then it is absorbed in ether and the fatty acid shaken out with dilute potassium hydroxide solution. After washing with water, the ether is evaporated and the
Residue taken up in alcohol. After standing for a while, crystallization occurs. The received
Isovaleric acid ester, which corresponds to the empirical formula CHO, is sucked off and extracted several times
Recrystallized alcohol. It sinters when heated in the melting point tube at 102, collapses between 118-1270, and at 144 gives a clear melt. From 1270 to 1440 the known
Color vision of the sterol esters observed.
The conversion of this ester into a diunsaturated mono-ketone takes place in the same
Way as described in Example 1.
Example 3: 250 g of 2,4-dibromocholestanone (3) [F = 197] are dissolved in 1 l of toluene. 3 l of butanol (l) and 250 g of potassium benzoate are added to the solution. The mixture is refluxed in a glycerine bath for 2¸ hours at a bath temperature of 130 to 140. The cooled
Solution, from which potassium bromide and benzoic acid have separated, is washed twice with 10% soda solution and three times with water in a separating funnel after adding plenty of ether.
Then the clarified with sodium sulfate solution is strongly concentrated in vacuo at 80 until plentiful
Crystallization has occurred. After cooling, the crystals are filtered off with suction and washed with alcohol; Yield 105 F = 135-145. After five fractional recrystallization
With chloroform-alcohol, a sparingly soluble fraction can be separated off in fine, silky needles, which melts constantly at 176-1770 (the melt becomes clear at 216-217); Yield 35g.
This product is identical to the unsaturated benzoate of the composition CHOs prepared by the same process from 2,2-dibromo-cholestanone-3 with a melting point of 1410.
A more easily soluble crystal fraction can be separated from the combined mother liquors of the product with a melting point of 176-1770 by dilution with water, which, after recrystallization from a chloroform-alcohol mixture, melts at 137-138. (Color appearance when melting); Yield 50g.
This product is an isomeric benzoate of the formula CaHOs (see formulas on page 11).
The cleavage of the acid residue from the unsaturated benzoate of F = 176-177 'takes place in the same way as described in Example 1.
Example 4: 0, 5, 2, 4-dibromoeholestanon- (3) are poured over with 5 cm 'pyridine and the solution is heated to boiling for one hour. Crystallization begins after about 15 minutes. After cooling, the crystals are suctioned off and washed with ether. Recrystallization from alcohol water gives beautiful crystals which decompose above 280 and which
Own composition CHONBr.
1.1 g of this pyridine condensation product are heated in a retort at a pressure of 6 mm Hg for two hours to 180-2000, the pyridinium bromide subliming into the template. The mixture is then distilled for two hours at 0.005 mm Hg and 200-220, a pale oil passing over. The distilled oil is taken up in ether and the ethereal solution is washed several times with 5% potassium hydroxide solution to remove acidic components. After further washing with water you get through
Evaporation of the ether produces a light-colored oil from which a diunsaturated mono-ketone can be isolated.
Example 5: 600 g of 2,4-dibromo-cholestanone- (3) are dissolved in 2 l of pyridine and the solution is refluxed for eight hours in a glycerol bath at a bath temperature of 1350. Then the pyridine is evaporated in vacuo on the water bath and the residue is treated with ether and water. While the resulting cholestadien- (1, 4) -on- (3) goes into the ether, a large one remains
Amount of water-soluble pyridine bodies in the aqueous layer; the latter are extracted with chloroform after the addition of excess sodium carbonate to neutralize the hydrobromic acid. In addition, the hydrobromide of pyridylcholesten- (4) -one- (3), which is insoluble in ether and water, is deposited in crystals as an intermediate layer.
After separating the aqueous layer, filtering off the crystalline intermediate layer and
Washing the essential solution, the latter is evaporated. The ether-soluble part is a dark oil; Yield 120g. If you stand for a long time with a little alcohol added, it separates
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Crystals gradually form from the oil. If this no longer increases, it is suctioned off and washed with methanol; Raw yield 10 g.
The separated mother liquor (110 g), which represents the main part of the reaction product, also contains further amounts of cholestadien- (1,4) -one- (3). After repeated recrystallization from alcohol water, once with the addition of animal charcoal, the crystals obtained melt at 110 to 111.
Since the product obtained in this way still gives a weakly positive Beilstein test, 6.2 of the same are heated to the boil for 15 minutes with 19 potassium acetate in 70 cubic meters of isovaleric acid in order to remove the remaining halogen. After taking up in ether and washing with dilute potassium hydroxide solution and water, the crystals obtained after evaporation of the ether are first recrystallized from dilute alcohol and then from acetone-water. The cholestadien- (1,4) -one- (3) in is obtained
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Obtain quantities of the same substance.
If you want to get the cholestadien- (1,4) -one- (3) rapidly crystallized, it is advisable to put the ether-soluble, dark oil obtained in the reaction of 2,4-dibromo-cholestanons- (3) with pyridine in a high vacuum To distill: 4g of the oil are distilled in a retort at 170-1800 and a pressure of 0.0003 mm Hg. The distillate is dissolved out with ether and recrystallized from dilute alcohol, whereby the Qholestadien- (1, 4) -one- (3) is also obtained in beautiful crystals.
Example 6: 46 9 2,4-dibromo-androstandion- (3, 17) [obtained by reacting a solution of 31.7 9 androstandion- (3, 17) in a mixture of l i! Chloroform and 200 cm3 of glacial acetic acid with stirring in small portions with a solution of 11 cm3 of bromine (2 mol) in 100 cm3 of glacial acetic acid and evaporation of the reaction solution after washing with water and drying in vacuo at 50] are poured with 500 cm3 of dry pyridine. The mixture is then refluxed in a glycerine bath for four hours at a bath temperature of 135-1400.
Then the pyridine is in vacuo at 800
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The ethereal solution is washed with water and, after evaporation, leaves 59 of an oil from which the androstadiene- (1,4) -dione- (3, 17) is conveniently isolated by vacuum distillation and recrystallization from alcohol.
The pyridine compounds contained in the aqueous layer and also formed in the reaction are extracted with chloroform after adding sodium carbonate to bind the hydrobromic acid. 11 g of a pyridine ketone are still obtained.
Example 7: 2.8 g of 2,4-dibromocholestanon- (3) are poured over with 100 cm3 of glacial acetic acid and the mixture is mixed with a solution of 0.25 cm3 of bromine (1 mol) in 25 cm3 of glacial acetic acid and 2 cm3 of hydrogen bromide acetic acid. The reaction mixture is then heated to 900 for about half an hour. Gradually discoloration occurs and then darkening again (as a result of decomposition). It is then cooled to 0 'and the product which has crystallized out is filtered off with suction, washed with alcohol and recrystallized from chloroformic alcohol, giving 2,2,4-tribromocholestanone (3) in needles with an F = around 176 (decomp.).
3.2 9 of the same are refluxed for five hours with 30 cm3 of dry pyridine.
Then the dark red solution is worked through with ether, whereby a powdery mass is obtained. The powdery material is filtered off from the dark red mother liquor and washed out several times with ether until the ether runs off completely colorless. The ether-insoluble product is then taken up in chloroform and washed with water. The filtered chloroform solution is concentrated, an unsaturated pyridine condensation product being obtained as a purified oil; Yield 1.5g.
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After boiling for ten minutes, during which time it is concentrated, the solution is immediately diluted with water until, after the inorganic salts have dissolved, the enol acetate crystallizes. des @ 5-cholestendione-3, 4 occurs. After cooling, it is suctioned off and washed with alcohol; Yield 3 9 of almost pure crude product.
By recrystallizing from gasoline, the enol acetate is obtained in fine needles of F = 158-159 with previous sintering. When the melting point tube slowly cools down, a splendid color appearance appears, which gradually changes from light green over all shades into a dark blue; when crystallizing, the melt becomes colorless again.
The process can be repeated. The substance is easily soluble in chloroform, benzene, warm gasoline, insoluble in alcohol, methanol.
1.59 of the enol acetate are dissolved in 5 cm3 of benzene and 50 cm3 of absolute alcohol and 3 cm3 of concentrated hydrochloric acid are added to the solution. Then it is refluxed for two and a half hours and concentrated for a further quarter of an hour until crystallization occurs in the heat.
After cooling, it is suctioned off and washed with alcohol. Yield: 1 g of almost pure # 5-cholestenedione-3, 4, which, when recrystallized from chloroformal alcohol, forms fine needles with an F = 160-1610.
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offset. After standing at room temperature for 15 hours, the solution from which potassium bromide precipitates is warmed to 400 for a further 10 minutes and then concentrated in vacuo at about 350 until crystallization occurs. After adding a little water to complete the deposition of the potassium bromide and dissolving the inorganic salts, it is suctioned off and washed with alcohol.
After recrystallization from chloroformal alcohol, 4,6-dibromocholesten- (4) -one- (3) with an melting point of 160 to 1610 (with decomposition) are obtained.
A solution of 0.3 g of this dibromide in a little benzene is mixed with a boiling solution of 0.3 g of potassium acetate in 10 cubic meters of absolute alcohol. After 15 minutes of boiling, it is diluted with water as in the previous example. After cooling, 0.2 g of pure 4-acetoxycholestadien- (4,6) -one- (3) are obtained by suction, which, after recrystallization from gasoline, melts at 157-1590.
Saponification in the manner described in Example 8 gives the cholesterol (5) dione (3, 4).
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Example 10: To a solution of 6 g of cholestenone in 200 cubic meters of ether, a solution of 4.7 g of bromine (1.5 cubic meters, 2 mol) in 75 cm3 of glacial acetic acid is added dropwise at 20 (ice cooling) with thorough stirring. If the color of the bromine persists after the first drops, the reaction is started by adding a few drops of hydrogen bromide and glacial acetic acid. It should take about 20 minutes to add the bromine solution. The solution is then freed from ether in vacuo at 350 until the bromine product begins to separate out. After standing briefly in ice, the bromide is filtered off with suction and washed with alcohol. For cleaning, the product is dissolved in a little chloroform while warming and the solution is mixed with several volumes of alcohol. Crystallization occurs rapidly; Yield on average 1.8 g (4,6-dibromocholestanone IF = 1620 and decomp.}.
The conversion of the dibromide by boiling with alcoholic potassium acetate solution into the diunsaturated enol acetate of F = 158-159 'described in Example 9 takes place in exactly the same way as indicated in Example 9.
When the main mother liquor is stored for several days, a second, more easily soluble fraction with an F = 120-1220 is often added until it becomes cloudy.
By repeatedly dissolving from glacial acetic acid, needles can be isolated whose highest melting point is 1330. The analysis shows that this product has the same empirical formula C27H420Brz as the dibromide described above. The melting point of this compound with the dibromide F = 1620 is 122-125.
This product may not be completely uniform, but it is apparently an isomer of dibromide with F = 162. The close relationship of the two dibromides results from the fact that such a lower melting product (F = 131) can also be converted into enol acetate by boiling with alcoholic potassium acetate solution. An even lower melting fraction of F = 119 (from alcohol), whose melting point with the compound melting at 1310 is 121-1220, also supplies the enol acetate.
By saponification, the monounsaturated o-diketone is obtained from this enol acetate in the manner described in Examples 8 and 9.
The assumption that an isomeric dibromide exists and that this differs from the dibromide of F = 162 only by the steric position of the bromine atom on the carbon atom in the 6-position appears justified. The assumed course of the cholestenone bromination suggests such an isomerism.
In an analogous manner, halogenation of A 4. gives 5- unsaturated 3-oxo compounds of other steroids, e.g. B. the androstane and pregnane series, such as progesterone, androstenedione, testosterone, with 2 moles of bromine and more finally the corresponding 4,5-dihalogenated unsaturated 3-oxo compounds, from which, as already mentioned, unsaturated diketones are produced by complete dehalogenation to let.
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the cooling is poured into water and etherified; the ethereal solution is dried and evaporated under reduced pressure; the residue, recrystallized from alcohol and a little acetone, gives the cholestene- (5) -dione- (3.4) in a yield of 0.2 g.
Further recrystallization from alcohol and dilute acetone as well as decolorization with animal charcoal results in matted needles of F = 159 (uncorr.). It shows a violet color with ferrochloride and discolors the chromic acid solution after a few minutes.
Example 12: 1 g of 2,4-dibromocholestanon- (3) with an F = 193-1940 is dissolved in 50 cm3 of butanol- (l), mixed with 2.1 g of anhydrous potassium acetate and boiled for 15 hours at 135-1400. In the course of the reaction, a white insoluble substance is deposited, which turns out to be potassium bromide. The reaction solution is poured into water, mixed with ether and washed thoroughly repeatedly with water. After evaporation of the ether and the butanol, 0.8 g of a light yellow oil remain.
In the case of sublimation in a high vacuum, a substance passes between 125-130, which, after being dissolved twice from pure alcohol, crystallizes in beautifully feathered needles and proves to be Cholestandion- (3, 4) of F = 148-1490.
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The reaction is explained using the following equations:
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Example 13: 1.6 g of cholesterol hydrochloride are dissolved in 200 cm3 of glacial acetic acid and 20 cm3 of benzene.
Then 0.8 g of chromic acid in 30 cm3 of glacial acetic acid are added while cooling with ice. After 12 hours of storage in the cold, about 40 cm3 of water are added, the precipitated product is filtered and recrystallized from alcohol-acetone. Melting point varies between 102 and 135.
0.96 g of 5-chlorocholestanone are dissolved in 150 cm3 of glacial acetic acid and 1 mole of bromine in 1.44 cm "of glacial acetic acid is added. The solution is decolorized after five minutes; water is then added and the mixture is filtered. After recrystallization from aqueous acetone, it melts the obtained 5-chloro-4-bromo-eholestanon- (3) at 122.
From this chlorobromide derivative, both the cholestandion- (3. 4). as well as the cholestandion- (3. 6) obtained as follows:
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If the elimination of halogen is carried out at temperatures between 160 and 2200, a mixture of the two diketones is obtained, u. between more of the 3, 4-, at higher temperatures more of the 3, 6-diketone.
Cholestandion- (3, 6) can also be obtained in such a way that the 4,5-unsaturated 6-bromine compound is first prepared and this is then converted into the diketone by reaction with potassium acetate in butanol- (1).
500 mg of 5-chloro- (4) -bromo-cholestanone- (3) are dissolved in a little benzene and a hot solution of 0.5 g of potassium acetate in 25 cm3 of alcohol is added. It is then refluxed for half an hour, concentrated for a further quarter of an hour with suction and the hot solution is mixed with water. The precipitated unsaturated bromine compound, recrystallized from alcohol, forms fine needles of F = 123.
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Example 14: 2 g of 4-benzoate (F = 176-177), as it is obtainable according to Example 1, are refluxed for two hours with a solution of 6 g of potassium hydroxide in 100 cm3 of methyl alcohol. After cooling, the solution is diluted with water, extracted with ether and the ether solution evaporated after washing with water. The residue, recrystallized from alcohol, gives the cholestandion- (3, 4) in fine needles with an F = 147-1480.
The isomeric 2-benzoate (F = 137-138) gives both cholestandion- (2, 3) and cholestandion- (3. 4) in the same way.
In the alkaline saponification of 2-benzoate, if the neutral saponification product is dissolved in petroleum ether and the solution is left to stand at 0, the cholestandion- (2, 3) is obtained, which melts at 161-1620 after recrystallization from ethyl acetate and the optical rotation [11. Y + 55.90 (in chloroform) shows. After evaporation of the petroleum ether and absorption of the residue in alcohol, the cholestandion- (3, 4) crystallizes out of the main mother liquor. The enol acetate of Cholestandions- (2, 3) is obtained by means of pyridine and acetic anhydride; after recrystallization from ethanol, it melts at 1420.
The enol benzoate is prepared using pyridine and benzoyl chloride; it melts after recrystallization from methanol at 124-124.5.
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Example 15: A solution of 0.1 g of 4,6-dibromo-androstenedione-3,17 in a little benzene is mixed with a solution of 0.1 g of potassium acetate in 5 cm 3 of alcohol. After boiling for 15 minutes, during which time the mixture is concentrated, it is diluted with water. The enol acetate which separates out after the organic salts have dissolved is filtered off with suction after cooling and recrystallized from methanol-water.
The enol acetate of A 5,6-androstentrione-3, 4,17 is obtained in needles with a melting point of 205-2060 (prev. Sint.); Yield 50mg.
To saponify the above enol acetate, 0.5 g of the substance is mixed with a mixture of 20 cm3 of methanol and 0.5 cm3 of concentrated hydrochloric acid, the mixture is refluxed for two hours and then concentrated for a further 15 minutes. After dilution with water turn away
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trion-3,4,17 is obtained in coarse prisms with a melting point of 199-2000; Yield 0.3g.
Example 16: A solution of 2.6 g of 4,6-dibromo-A5-3-keto-bisnorcholenic acid and 3 g of potassium acetate in 75 cm3 of alcohol is boiled for 25 minutes and largely concentrated in the process. The product which separates out after dilution with water is filtered off with suction, recrystallized from alcohol-water and filtered from an amorphous precipitate which separates out on dilution with water. The enol acetate of 4, 5-3, 4-diketo-bisnorcholenic acid is obtained in needles with a melting point of 215; Yield 0.9g.
Example 17: 5 g of pregnenin-ol-17-one-3 are dissolved in 500 cm "of chloroform with heating and 250 cm 3 of glacial acetic acid are added to the solution. After adding 2 g of hydrogen bromide-glacial acetic acid, a solution is added to the solution, which has cooled to 30 cm of 1.65 cm3 of bromine in 50 cm of glacial acetic acid are added dropwise over the course of 15 minutes. The bromine is taken up immediately. The reaction solution is washed successively with water, bicarbonate solution and again with water and the chloroform is then evaporated off in vacuo at 40 °.
The remaining dibromide is readily dissolved in a little alcohol and 10 g of potassium acetate dissolved in 100 cm of alcohol are added to the solution. The reaction mixture is boiled on the water bath for a quarter of an hour and concentrated, with potassium bromide separating out. After dilution with water until the inorganic salts are slightly cloudy and the inorganic salts have dissolved, an oil separates out after standing for a while; this is poured off. The mother liquor is diluted further, whereupon a precipitate separates out after further standing, which is filtered off with suction and dried. After repeated recrystallization from 80% methanol, the pregnenin-ol-17-dione-3,4-enolacetate-4 thus obtained melts at 204-206; Yield 1 g ..
A solution of 0.5 g of the enol acetate in 50 cm3 of methanol is refluxed for one hour after adding 1 cm3 of concentrated hydrochloric acid. By vigorous dilution with water and rubbing, the pregnenin-ol-17-dione-3,4 can be brought to crystalline separation immediately. It is filtered off with suction, washed with ether and recrystallized from an alcohol-chloroform mixture.
M.p. 244-2450; Yield 400 mg.
Example 18: A solution of 400 g of 2,4-dibromoeholestanone (melting point 1920) in 1.6 l of dry pyridine (standing over caustic potash) is in a glycerine bath for six hours at 135 baths
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soluble reaction products in the aqueous layer; In addition, the hydrobromide of pyridylcholestenone, which is sparingly soluble in water and ether, is deposited on the intermediate layer. The aqueous layer is drained off and etherified twice more. The combined ether extracts are, after filtering off the solid intermediate layer, washed three times with 5% potassium hydroxide solution and then several times with water and finally evaporated to dryness.
The dark product obtained (yield 82 g) is distilled in two portions with the addition of 6 g of sodium acetate each in a high vacuum at 0.006 mm Hg and 2200 mm. The wine-red distillate, which is already crystallizing in the receiver, is dissolved out using chloroform (approx. 250 cm3) and the solution is largely evaporated after adding approx. 11% alcohol. The concentrated alcoholic solution (about 250 cm3) quickly crystallizes when standing in ice after rubbing. The crystal pulp is suctioned off and washed with cold alcohol; Crude yield 51 g. A second crystallization is achieved from the original mother liquor. The product is recrystallized first from a little alcohol, then several times from methanol, once with the addition of animal charcoal. The pure cholestadienone melts at 111-1120.
D: +30.8 (in chloroform); Yield 35g. The dienone crystallizes from methanol in magnificent long, flat prisms; it is readily soluble in the usual solvents, slightly soluble in cold alcohol, sparingly soluble in cold methanol.
After boiling for two hours with methyl alcoholic semicarbazide acetate solution, after dilution, the starting material was recovered unchanged according to melting and mixed melting points.
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