Verfahren zum selektiven Hydrieren von Gona-1ä3,5(lo),8,34-'
p entaen-ol-verbindungen Es ist bekannt, dass die in Verbindungen des Gonan-Typus
vorhandenen Doppelbindungen eine unterschiedliche Reakti.-vität zeigen, die sich
unter anderem ergibt aus ihrer Anordnung zueinander und dem sonstigen Substituenten
sowie nicht zuletzt von dem Hydrierungsmittel und der Reaktionsführung mitbeeinf
fusst wird. Da infolge der Verknüpfung von vier Ringen, wie sie im Steroidsystem
vorliegen, die Reaktionsmöglichkeiten von Polyenen mit verschiedenen Hydrierungsmitteln
ausserordentlich vielseitig sind, gelingt es nur selten, eine bestimmte gewünschte
Substanz durch einfache Hydrierung in ausreichender Einheitlichkeit zu gewinnen;
meist fallen Gemische von mehreren stereoisomeren oder auch strukturisomeren Produkten
an, deren Trennung, wenn überhaupt, vergleichsweise aufwendig ist. Es wurde nun.
gefunden, dass sich Gona-1,,3, 5 (l0 ), 8,14-pentaenol-verbindungen der allgemeinen
Formel
weitgehend stereoselektiv und ausschliesslich von bestimmten Hydrierungsmitteln
in die entsprechenden 13-substituierten Gona-Verbindungen, die in ihrer Konfiguration
den östrogenen Steroiden natürlichen Ursprungs entsprechen, umwandeln lassen, wenn
man sie der gesteuerten' Einwirkung von selektiv die Sättigung des Ringes I3 bewirkenden
und/oder selektiv am Ring B angreifenden Mitteln unterwirft In der obigen Formel
bedeutet R2 einen Pherayl--oder Benzyl-Rest.Process for the selective hydrogenation of gona-1-3,5 (lo), 8,34- ' p entaen-ol compounds among other things, results from their arrangement to one another and the other substituents and, not least, from the hydrogenating agent and the way the reaction is carried out. Since, as a result of the linkage of four rings, as they exist in the steroid system, the possibilities of reaction of polyenes with various hydrogenating agents are extremely varied, it is only rarely possible to obtain a certain desired substance with sufficient uniformity by simple hydrogenation; mostly mixtures of several stereoisomeric or structural isomeric products are obtained, the separation of which, if at all, is comparatively laborious. It was now. found that Gona-1,, 3, 5 (l0), 8,14-pentaenol compounds of the general formula largely stereoselectively and exclusively by certain hydrogenating agents into the corresponding 13-substituted gona compounds, which correspond in their configuration to the estrogenic steroids of natural origin, if they are subjected to the controlled 'action of selectively causing the saturation of the ring I3 and / or selectively Subjects to attacking agents on ring B. In the above formula, R2 denotes a Pherayl or benzyl radical.
Man kann erfindungsgemäss beispielsweise so arbeiten, dass man als
reduzierendes Mittel zur Sättigung. des Ringes D mit Raney-Nickel oder Palladium
aktivierten Wasserstoff bei vorzugsweise Zimmertemperatur auf die Pentaen-Verbindung
in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, zur Einwirkung bringt, danach den Katalysator
abfiltriert, das Gemisch auf etwa die Hälfte bis ein Drittel seines Volumens einengt,
anschliessend als weiteres reduzierendes Mittel zur Sättigung des Ringes B Alkalimetall
in flüssigem Ammoniak bei tiefen Temperaturen von etwa -3o bis -5ooC mit dem eingeengten
Filtrat einige Stunden reagieren lässt und dann das Reaktionsgemisch aufarbeitet
und die dem Pentaen entsprechende 1,3,5(lo)-Trian-Verbindung isoliert. Wenn man
allerdings nach dem Abfiltrieren des Katalysators das Filtrat stärker, beispielsweise
auf ein viertel bis ein fünftel seines Volumens einengt und aus dem eingeengten
Filtrat die darin enthaltene Substanz isoliert, dann gewinnt
man
das lediglich am D Ring hydrierte, dem Pentaen entsprechende 1,3,5(10),8-Tetraen.You can work according to the invention, for example, that you as
reducing agent for satiety. of the ring D with Raney nickel or palladium
activated hydrogen at preferably room temperature on the pentaene compound
in a solvent such as dioxane, followed by the catalyst
filtered off, the mixture is concentrated to about half to a third of its volume,
then as a further reducing agent to saturate ring B alkali metal
in liquid ammonia at low temperatures of about -3o to -5ooC with the concentrated
Allow the filtrate to react for a few hours and then work up the reaction mixture
and isolating the 1,3,5 (lo) -triane compound corresponding to the pentaene. If
however, after filtering off the catalyst, the filtrate is stronger, for example
constricts to a quarter to a fifth of its volume and from the constricted
Filtrate isolates the substance contained in it, then wins
man
1,3,5 (10), 8-tetraene which is hydrogenated only on the D ring and corresponds to the pentaene.
Man kan dann weiterhin das zur Sättigung des Ringes B vorgesehene
reduzierende Mittei. auf diese Tetraen-Verbindur..g; die zweckmässig in et;;ja der
2o bis So-fachen Menge eines etwa im Volumenverhältnis von 1:2:3 aus Dioxan, Äther
und flüssigem Ammoniak bestehendes Gemischs gelöst ist, zur Einwirkung bringen,
indem .man Alkalimetall ,bei tiefen Temperaturen von etwa -3o bis -500C zugibt und
das Reaktionsgemisch einige Stunden bei dieser Temperatur belässt und danach das
Reaktionsprodukt aufarbeitet. Man gewinnt dabei das dem Tetraen entsprechende 1,3,5(lo)-Trien.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren mit den selektiv wirkenden Hydrierungsmitteln
zu behandelnden Substanzen können ihrerseits erhalten werden durch intramolekulare
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Bei der Cyclisierung erfolgt Ringschluss unter Bildung von 13-substituierten Gona-1,3,5(lo),8,14-pentaen-17-onen.
Die Cyclisierung kann durch Verwendung eines Säurekatalysators wie beispielsweise
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, auch Polyphosphorsäuren oder Phosphorpentoxyd
und ähnlicher Substanzen beschleunigt werden. Man führt diese Cyclisierungsreaktion
zt-,-eclutiässig ohne Lösi:in,;smittel
gegebenenfalls bei erhöhter,
bis zu loooC gesteigerter Temperatur aus. Anschliessend behandelt man mit reduzierenden
.Mitteln wie Alkaliborhydrid, Alkalialuminiumhydrid, -Diäthylaluminiumhydrid oder
Aluminiumisopropoxyd, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie
Methanol gelöst, etwa eine Stunde bei Temperaturen zwischen etwa -1o und -15C.The reducing agent provided to saturate the ring B can then continue to be used. on this tetraene connection; which is expediently dissolved in et ;; yes the 2o to so-fold amount of a mixture consisting of dioxane, ether and liquid ammonia in a volume ratio of about 1: 2: 3, by bringing an alkali metal into action at low temperatures of about -3o to -500C is added and the reaction mixture is left for a few hours at this temperature and then the reaction product is worked up. The 1,3,5 (lo) -triene corresponding to the tetraene is obtained. The substances to be treated with the selectively acting hydrogenating agents in the process according to the invention can in turn be obtained by intramolecular cyclization of a compound of the general formula During the cyclization, ring closure occurs with the formation of 13-substituted gona-1,3,5 (lo), 8,14-pentaen-17-ones. The cyclization can be accelerated by using an acid catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, also polyphosphoric acids or phosphorus pentoxide and similar substances. This cyclization reaction is carried out partly or without a solvent, optionally at an elevated temperature of up to 100C. It is then treated with reducing agents such as alkali borohydride, alkali aluminum hydride, diethylaluminum hydride or aluminum isopropoxide, preferably dissolved in an inert organic solvent such as methanol, for about one hour at temperatures between about -1o and -15C.
,Die Verbindung III wird ihrerseits durch Umsetzung der folgenden
Verbindungen (II) und (IIa)
gewonnen. Die Verbindung (II) kann einen oder mehrere Substituenten enthalten, beispielsweise
in einer oder mehreren der Stellungen 3g+,5,6,7 und 8 im Tetralingerüst Kohlenwasserstoffreste,
z. B. niedere Alkylreste (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl),
Phenyl- und Benzylreste und/oder in einer oder mehreren der Stellungen 5, 6, 7 und
8 im Gerüst Hydroxylgruppen, verätherte Hydroxylgruppen (z.8. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy
und n-butoxy) und veresterte Hydroxylgruppen (z.B.-Acetoxy, Propionyloxy und Benzöyloxy),
Halogen, z.B. Fluor und Chlor, Thiogruppen, z. B. Mercapto, Methylthio, Athylthio
und Acetylthio, und Acylgruppen, z. B. Acetyl, Propionyl und Benzoyl.
Von
den 1-Hydroxy-l-vinyltetralinen der Verbindung (II) werden 1-Hydroxyl-l-vinyltetralin
und solche, die eine verätherte Hydroxylgruppe als Substitueriten in 6-Stellung
im Tetralingerüst enthalten, bevorzugt. In den 2-substituierten Cyclopentan-1,3-dion-Verbindungen
(II) hat R2, der Substituent in 2-Stellung, die Bedeutun;@ eines Kohlenwasserstoffrestes,
z. B. eines Phenyl- oder Benzylrestes. In diesen 2-substituierten Cyclopentan-1,3-dionen
können ausser dem 1 bis 3 Wasserstoffatome in 4- und 5-Stellung durch 1 bis 3 Kohlenwasserstoffreste
der oben genannten Art substituiert sein. Die Reaktion-zwischen der Verbindung (II)
und der Verbindung (IIa) kann mit oder ohne Lösungsmittel, zweckmässig bei Gegenwart
eines basischen Katalysators wie Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Alkaliacetate,
quarternäre Ammoniumverbindungen und dergleichen Substanzen, durchgeführt werden.
Die Cyclisierung der Verbindungen (III) zu den Pentaen-onverbindüngen verläuft über
14-Fiydroxygona-1, 3, 5 (1o ), 9-tet.raen-17'-one als Zwischenverbindungen, die
als Folge der milden Bedingungen, z. B. Verwendung von Kieselsäuregel, häufig gebildet
werden, aber durch weiteren Kontakt mit einem ziemlich scharf wirkenden Katalysator
leicht in die gewünschten 14-unsubstituierten Verbindungen umgewandelt werden. In
den daraus durch. Umsetzung der Carbonylgruppe zur Carbinolgruppe erhaltenen 13-substituierten
Gona-1, 3, 5 (1o ), 8,14-pentaen-1'lolen (I) hat R2 die bereits genannte Bedeutung
und umfasst die den Bildungskomponenten entsprechenden Substituenten ,_ wenn diese
substituiert sind, d.h. einen oder mehrere der im Zusammenhang mit den Verbindungen
(TI) und (IIa) als Beispiele genannten Kohlenwasserstoffreste in den Stellungen
1,2,3,4,6,7,15-und 16 besitzen und/oder Hydroxylgruppen,
verätherte
Hydroxylgruppen, veresterte Hydroxylgruppen, Halogene und Thiogruppen, wie sie im
Zusammenhang mit den Verbindungen (II) genannt wurden, in einer oder mehreren der
Stellungen 1,2,3 und 4 aufweisen. Als Ausgangssubstanzen werden beim erfindungsgemässen
Verfahren besonders bevorzugt beispielsweise: 3-Methoxy-13-phenylgona-1,3,5(l0),8,14-pentaen-17ß-ol
3-Methoxy-13-benzylgona-1,3,5(lo),8,14-pentaen-17B-ol eingesetzt., The compound III is in turn produced by reacting the following compounds (II) and (IIa) won. The compound (II) can contain one or more substituents, for example hydrocarbon radicals in one or more of the 3g +, 5,6,7 and 8 positions in the tetralin skeleton, e.g. B. lower alkyl radicals (e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and isobutyl), phenyl and benzyl radicals and / or in one or more of the positions 5, 6, 7 and 8 in the skeleton hydroxyl groups, etherified hydroxyl groups ( e.g. methoxy, ethoxy, n-propoxy and n-butoxy) and esterified hydroxyl groups (e.g. acetoxy, propionyloxy and benzoyloxy), halogen, e.g. fluorine and chlorine, thio groups, e.g. B. mercapto, methylthio, ethylthio and acetylthio, and acyl groups, e.g. B. acetyl, propionyl and benzoyl. Of the 1-hydroxy-1-vinyltetralines of the compound (II), 1-hydroxyl-1-vinyltetralin and those which contain an etherified hydroxyl group as a substituent in the 6-position in the tetralin skeleton are preferred. In the 2-substituted cyclopentane-1,3-dione compounds (II), R2, the substituent in the 2-position, has the meaning of a hydrocarbon radical, e.g. B. a phenyl or benzyl radical. In these 2-substituted cyclopentane-1,3-diones, 1 to 3 hydrogen atoms in the 4- and 5-positions can be substituted by 1 to 3 hydrocarbon radicals of the type mentioned above. The reaction between the compound (II) and the compound (IIa) can be carried out with or without a solvent, expediently in the presence of a basic catalyst such as alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal acetates, quaternary ammonium compounds and similar substances. The cyclization of the compounds (III) to the Pentaen-onverbindüngen proceeds via 14-Fiydroxygona-1, 3, 5 (1o), 9-tet.raen-17'-ones as intermediate compounds that occur as a result of the mild conditions, e.g. B. Use of silica gel, are often formed, but are easily converted into the desired 14-unsubstituted compounds by further contact with a fairly harsh catalyst. In the from it through. Conversion of the carbonyl group to the carbinol group obtained 13-substituted gona-1, 3, 5 (1o), 8,14-pentaen-1'lolen (I), R2 has the meaning already mentioned and includes the substituents corresponding to the formation components if these are substituted are, ie have one or more of the hydrocarbon radicals mentioned as examples in connection with the compounds (TI) and (IIa) in the 1,2,3,4,6,7,15- and 16- positions and / or hydroxyl groups, etherified hydroxyl groups , esterified hydroxyl groups, halogens and thio groups, as mentioned in connection with the compounds (II), in one or more of the positions 1, 2, 3 and 4. The following are particularly preferred as starting substances in the process according to the invention, for example: 3-methoxy-13-phenylgona-1,3,5 (10), 8,14-pentaen-17β-ol, 3-methoxy-13-benzylgona-1,3,5 ( lo), 8,14-pentaen-17B-ol was used.
Alle als Beispiele genannten. Verbindungen zeigen im Ultraviolettspektrum
charakteristische Bande im Wellenlängenbereich um etwa 31o rniu., Wenn man diese
Verbindungen erfindungsgemäss der selektiven Hydrierung,unterwirft, lassen sie sich
stereoselektiv-und ausschliesslich in die entsprechenden 13-substituierten G,)na-1,3,5(lo),8-tetraen-17ß-ole
(IV) umwandeln, in denen das in 1$-Stellung gebundene Wasserstoffatom zur a-Konfigüration
orientiert ist, d.h. zur gleichen Konfiguration, wie sie östrogene Steroide natürlichen
Ursprungs aufweisen.All given as examples. Compounds show in the ultraviolet spectrum
characteristic band in the wavelength range around 31o rniu., If one considers this
Compounds according to the invention to the selective hydrogenation, they can be subjected
stereoselectively and exclusively into the corresponding 13-substituted G,) na-1,3,5 (lo), 8-tetraene-17β-ols
(IV) convert, in which the hydrogen atom bonded in the 1 $ position to the a configuration
oriented, i.e. to the same configuration as natural estrogenic steroids
Of origin.
Die Umwandlung der Verbindungen (I) in die Verbindungen (IV) wird
zweckmässig durch katalytische Reduktion vorgenommen. Vorzugsweise für diese selektive
Hydrierungsstufe werden Raney-Nickel oder Palladium als Katalysatoren verwendet.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran,
Äther, Methanol, Äthanol. oder Essigsäure, durchgeführt werden. Sie findet gewöhnlich
bei Zimmertemperatur statt, kann aber- gegebenenfalls bei höherer oder niedriger
Temperatur-durehgeführtwerden. .
Die Verbindungen (IV) sind ebenfalls
neue und östrogen wirksame Produkte. Sie haben folgende allgemeine, Formel:
Hierin hat R@ die oben genannte Bedeutung. Sie können ferner beispielsweise in jeder
der Stellungen 1, 2, 3, 4, 6, 7, 15 und 16 einen oder mehrere der im Zusammenhang
mit den Verbindungen (II) und.(IIa) genannten Kohlenwasserstoffreste und/oder,in
jeder der Stellungen 1, 2, 3 und 4 Hydroxylgruppen, verätherte Gruppen, z.B. Methoxy,
Äthoxy, Propoxy und Butoxy, sowie veresterte Hydroxylgruppen, Halogene und Thiogruppen,
wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen (II) beschrieben uurden, enthalten.
Besonders bevorzugt für die Zwecke der Erfindung werden beispielsweise folgende
Verbindungen erhalten: 13-Phenylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-01 13-Benzylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-01
3-Methoxy-13-phenylgona-1,3,5(lo),8-tetraen-17ß-ol 3-Methoxy-13-benzylgona-1,3,5(l0),8-tetraen-17ß-01.
Alle vorstehend genannten Verbindungen haben charakteristische Absorptionsbanden
im Wellenlängenbereich von etwa 273-281 ryu Wenn man die Verbindungen (IV) erfindungsgemäss
selektiv hydriert mit einem den Ring B absättigenden Reduktionsmittel, so kann man
natürlich vorkormiiendes Östradiol oder dessen verwandte Verbindungen erhalten.
Zu diesem Zweck verwendet man zweckmässig ein Alkal ir etall in
flüssigem
Ammoniak und setzt damit die Verbindungen (IV) um. Als Alkalimetalle eignen sich
beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium. Die@.Reaktion wird in flüssigem Ammoniak
oder Gemischen von Ammoniak mit inerten Lösungsmitteln durchgeführt. Als inerte
Lösungsmittel kommen für diesen Zweck beispielsweise-Äther, Dioxan und Tetrahydrofuran
in Frage. Dadas Agens ziemlich heftig reagiert, wird die Reaktion gewöhnlich bei
niedriger Temperatur,. beispielsweise im Bereich unterhalb von Zimmertemperatur
bis etwa -6ooc, durchgeführt. Auf diese Weise werden in guter Gesamtausbeute 13-substituierte
Gona-1,3,5(lo)--trien-17ß-ole (V) erhalten, nämlich östradiol oder seine verwandten
Verbindungen sowie eine Reihe neuer Verbindungen, die ebenfalls östrogene Aktivität
aufweisen, und die die nachstehende allgemeine Struktur haben:
Hierin hat R2 die oben genannte Bedeutung, ebenso können die gleichen Substituenten
wie in den der erfindungsgemässen Hydrierung unterworfenen Ausgangsverbindungen
(IV) vorliegen.
Ohne besondere Massnahmen erhält man die Verfahrensprodukte
der erfindungsgemässen selektiven Hydrierung in allen Fällen als racemische.Gemische.
Will man ein optisch aktives Produkt haben, so ist eine racemische Zerlegung erforderlich.
Bei den erfindungsgemäss gewonnenen Reduktionsprodukten lässt sich die racemische
Zerlegung leicht durch Ausnutzung der stets vorhandenen 17ß-Hydroxylgruppe vornehmen.
Die Zerlegung kann durch einen optisch aktiven Ester des Steroids oder durch enzymatische
Hydrolyse eines acylierten Derivats des Produkts erfolgen. Beide Methoden können
bei jeder der Verbindungen (I), (IV) und (V) angewendet werden und werden besonders
für Verbindungen bevorzugt, die ein Wasserstoffatom in 17a-,Stellung enthalten.
Nach .der ersten Methode erfolgt die racemische Zerlegung durch Umsetzung der 17ß-Hydroxysteroide
mit einer optisch aktiven Säure oder ihrem Halogenid, z.B. Menthoxyessigsä.ure oder
ihrem Chlorid oder Bromid, zu einem Gemisch der entsprechenden Diastereomeren, Trennung
der Diastereomeren in üblicher Weise, z.B. durch fraktionierte Umkristallisation
und anschliessende Hydrolyse unter Gewinnung der optisch aktiven 17ß-Ole. An Stelle
der Acylierung mit einer optisch aktiven Säure kann das 17ß-01 mit einer zweibasischen
Säure, z.B. Bernsteinsäure, Phthalsäure, Sulfobenzoesäure, mit Hilfe seines reaktiven
Derivats, z.B.The conversion of the compounds (I) into the compounds (IV) is expediently carried out by catalytic reduction. Raney nickel or palladium are preferably used as catalysts for this selective hydrogenation stage. The reaction can be carried out in a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, ether, methanol, ethanol. or acetic acid. It usually takes place at room temperature, but can, if necessary, be carried out at a higher or lower temperature. . The compounds (IV) are also new and estrogenically active products. They have the following general formula: Here, R @ has the meaning given above. You can also, for example, in each of the positions 1, 2, 3, 4, 6, 7, 15 and 16, one or more of the hydrocarbon radicals mentioned in connection with the compounds (II) and (IIa) and / or in each of the positions 1, 2, 3 and 4 hydroxyl groups, etherified groups, for example methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy, and esterified hydroxyl groups, halogens and thio groups, as described in connection with the compounds (II). For example, the following compounds are particularly preferably obtained for the purposes of the invention: 13-Phenylgona-1,3,5 (10), 8-tetraene-17ß-01 13-Benzylgona-1,3,5 (10), 8-tetraene 17ß-01 3-methoxy-13-phenylgona-1,3,5 (lo), 8-tetraen-17ß-ol 3-methoxy-13-benzylgona-1,3,5 (10), 8-tetraene-17ß- 01. All of the above-mentioned compounds have characteristic absorption bands in the wavelength range of about 273-281 ryu. If the compounds (IV) are selectively hydrogenated according to the invention with a reducing agent which saturates the ring B, then, of course, precormiiendes estradiol or its related compounds can be obtained. For this purpose, an alkali metal in liquid ammonia is expediently used and the compounds (IV) are converted with it. Examples of suitable alkali metals are lithium, sodium and potassium. The @ .reaction is carried out in liquid ammonia or mixtures of ammonia with inert solvents. Suitable inert solvents for this purpose are, for example, ether, dioxane and tetrahydrofuran. Since the agent reacts violently, the reaction is usually carried out at a low temperature. for example in the range below room temperature to about -6ooc. In this way, 13-substituted gona-1,3,5 (lo) -triene-17ß-ols (V) are obtained in good overall yield, namely estradiol or its related compounds as well as a number of new compounds which also have estrogenic activity, and which have the following general structure: Here, R2 has the abovementioned meaning, and the same substituents can also be present as in the starting compounds (IV) subjected to the hydrogenation according to the invention. Without special measures, the process products of the selective hydrogenation according to the invention are obtained in all cases as racemic mixtures. If one wants to have an optically active product, a racemic resolution is necessary. In the case of the reduction products obtained according to the invention, the racemic decomposition can easily be carried out by utilizing the 17β-hydroxyl group that is always present. The breakdown can be accomplished by an optically active ester of the steroid or by enzymatic hydrolysis of an acylated derivative of the product. Both methods can be used with any of the compounds (I), (IV) and (V) and are particularly preferred for compounds which contain a hydrogen atom in the 17a-position. According to the first method, the racemic resolution is carried out by reacting the 17β-hydroxysteroids with an optically active acid or its halide, for example Menthoxyessigsä.ure or its chloride or bromide, to a mixture of the corresponding diastereomers, separation of the diastereomers in the usual way, for example by fractional recrystallization and subsequent hydrolysis with recovery of the optically active 17β-oils. Instead of acylation with an optically active acid, the 17ß-01 with a dibasic acid, for example succinic acid, phthalic acid, sulfobenzoic acid, with the help of its reactive derivative, for example
als Anhydrid oder als Chlorid, zum entsprechenden Halbester verestert
werden, worauf die Bildung von Salzen mit einer optisch aktiven Base, z. B. Ephedrin,
Strychnin und Brucin erfolgt.
Bei einer weiteren Methode der racemischen
Zerlegung wird das 178-0l in üblicher Weise zum 17-Acylat, z.B. zum Acetat, Acetacetat,
Glycinat, Diäthylaminoacetat, Hemisuccinat und Hemiadipat acyliert, worauf das erhaltene
Acylat einer enzymatischen Hydrolyse in einem wässrigen Medium unterworfen wird,
das Hydrolyse, z. B. Diastase, Lipase und Tripsin, enthält. Das Verfahren zur Durchführung
der enzymatischen Hydrolyse ist Gegenstand des US-Patents 3 o94 465. In der hier
beschriebenen Weise können die Hydrolyse und die Gewinnung der reinen optisch aktiven
Produkte durchgeführt werden. Einige Mikroorganismen, die die Hydrolyse zu bilden
vermögen, 'können unmittelbar mit den 17-Acylaten in Berührung gebracht werden.
Geeignet sind beispielsweise Mikroorganismen der Gattung Rhizopus und-Aspergillus.
Da die Racemate der bei der erfindungsgemässen selektiven Hydrierung anfallenden
Produkte sich auf die vorstehend beschriebene Weise leicht in die optisch aktiven
Isomeren zerlegen lassen, sind unter den Verbindungen der Formeln (I), (IV) und
(V) stets sowohl das Racemat als äüch die optisch aktiven Isomeren zu verstehen,
falls nicht anders angegeben. Die 13-Phenylderivate zeigen antiandrogene Wirksamkeit
und die 13-Benzylderivate zeigen anticholesterine Wirksamkeit. Beispiel 1
Zu
einer Suspension von 4,5 g 2-Phenylcyclopentan-1,3-dion in 6o cm3 Xylol werden 0,8
g Trimethylbenzylammoniumhydroxyd gegeben. Zu dem bei 14o0 gehaltenen Gemisch gibt
man unter. Rühren tropfenweise 5,4 g 1-Hydroxy-6-methoxy-1-vinyltetralin und lässt
dann das Gemisch sieden, bis
2o cm3 Xylol abgedampft sind. Nach
Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mit 5 %iger Kaliumhydroxydlösung
und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,5g 3-Methox.y-13-phenyl-8,14-secogona-1,3,5(lo),9-tetraen-14,17-dion
als ölige Substanz mit folgenden Eigenschaften zurückbleiben. Das ölige Produkt
wird aus Äthanol kristallisiert, wobei bei 122-124°C schmelzende Kristalle erhalten
werden.
Ultraviolettabsorption: Äthanol 265 @u ( = 19 900)
max.
Infrarotabsorption: = 1730
(C=0) cm-I
Elementaranalyse: C H
__Berechnet für C24%403 80, 00 6,67
Gefunden: 79,61 6,72
Beispiel 2
Ein Gemisch von l g 3-Methoxy-13-phenyl-8,14,secogona-1; 3, 5 (1w),
9-tetraen-14,17-dion, 3ocin3 Methanol und 5 cm3 2n-Salzsäure wird 48 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther und mit einer
wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt. Die Ätherschicht wird mit Wasser
gewaschen und eingeengt, wobei ein öliger Rückstand verbleibt, der an Kieselsäuregel
.ehromatographiert wird. Erhalten werden o,5 g (i-)-3-Methoxy-13-phenylgona-1,3,5(l0),8,14-pentaen-17-on
in Förm von Kristallen; die aus Äthanol umkristallisiert farblose Nadeln mit folgenden
Eigenschaften darstellen:
Schmelzpunkt: 1380C
Ultraviblettabsorption: Äthanol 314 @u (@,= 29 000)
max.
Elementaranalyse: C H
Berechnet für C24H2202 : 84, 21 6943
Gefunden: 83,96 6,31
Beispiel 3
Zu einer Mischung von 1 g (+)-3-Methoxy-13-phenylgona-1,3,5-(lo),8r14=pentaen-17-on
und 2o cm3 Methanol, die auf eine Temperatur von -l00 bis -150C gekühlt war, wurden
0,5 g Natriunborhydrid zugegeben,-und die Mischung wurde 3o Minuten lang
gerührt. Dann wurden 3 Tropfen Essigsäure zwecks Zersetzung des überschüssigen Natriumborhydrids
zugefügt und danach wurde Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben, bis sich ein
Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert,
wobei o,8 g (±)-3-Methoxy-13-phenylgona-1,3,5(lo),8,1%-pentaen-l7ß-ol als-Kristalle
erhalten wurden, die folgende Charakteristiken hatten:
Schmelzpunkt: 1710C
Ultraviolettabsorption: # max#01 314 ryu 28 700)
Elementaranalyse: C H
Berechnet für C 24H2402: 83o72 6998
Gefunden: 83,43 6,98
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 1,7 g (±) -3-Methoxy-13-phenylgona-1,3,-5(l0),14-pentaen-17ß-ol
in loo em3 Dioxan wurden 5 g Raney-Niekel zugegeben. Die Mischung wurde im Wasserstoffstrom
geschüttelt und dann zur Entfernung des Katalysators filtriert.
Das
Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,2 g (+)-3-Methoxy-13-phenylgona-1,3,5(lo),8-tetraen-17B-ol
in Form von Kristallen, die bei 780C schmelzen, gewonnen wurde.
Äthanol # = 14 500)
Ultraviolettabsorption: -,l#max. 281)m Elementaranalyse: _C
H
Berechnet für C24H2o02.H20 79,11 7,69
Gefunden: 79s33. 7,84
Beispiel . 5
Zu einer Suspension von 2 g 2-Benzyleyclopentan-1,3-dion in 8o
cm3 Xylol wurden o,5 g Triäthylendiamin zugegeben. Die Mischung wurde unter@Rühren
bei 14ooC gehalten, und dazu 2,2 g 1-Hydroxy-6-methoxy-l-vinyltetralin zugegeben.
Man ließ die Mischung 4o Minuten lang Unter Rühren kochet:, wobei die Hälfte des
Xylols verdampfte. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äther verdünnt,
mit Wasser gewa-_ .ßchen und eingedampft, wobei 2 g (±)-3-Methoxy-13-benzyl-8,-14-secogona-1,3,5(lo),9-tetraen-14,17-dion
in Form von Kristallen anfielen, die folgende Charakteristiken hatten:
Schmelzpunkt lo50C. -@ Äthanol
Ultraviolettabsorption:'max. 267 yu (L = 19 Zoo)
Elementaranalyse: _C H
Berechnet für C202603: 8o.921 6195
Gefunden: 8o, o2 6, 88
Beispiel 6
6 g (+)-3-Methoxy-13-benzyl-8,14-seeogona-1,3,5(lo),9-tetraen-14,17-dion
wurden in loo cm3 Methanol und 4o em3 Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurden 1o cm3
2-normale Salzsäure zugegeben. Man ließ die Mischung eine Stunde lang
kochen,
dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und blieb bei
Zimmertemperatur stehen,' wobei sich Kristalle abschieden, die aus Methanol umkristallisiert,
5 g (+)-3-Methoxy-13-benzylgon:i-1, 3, 5 (1o ), 8,14-pentaen-17-on in Form von Kristallen
gewonnen wurden, die folgende Charakteristiken aufwiesen:
Schmelzpunkt: 13ooC
Äthanol
U1 traviolettabsorption: :' max. 314 Yu (;@ = 29
000)
Elementaranalyse: C N
Berechnet für C25N2402: ._ 84,27 6,74
Gefunden: 84,44 6,78
Beispiel 7
5 g (±)-3-Methoxy-13-benzylgona-1,3,5(lo),8,14-pentaen-17-on wurden
in eine Mischung von Zoo g em3 Methanol und 50 cm3 Tetrahydrofuran
gelöst.. Zu der Lösung wurde bei -1o0 bis -2ooC 3 g Natriumbarhydrid zugegeben,
und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Danach wurden einig Tropfen Essigsäure
zugefügt, um das überschüssige Natriumborhydrid zu zersetzen, danach wurde eine
grosse Menge Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben und es wurde mit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei
4,5 g (+)-3-Methoxy-13-benzylgona-1,3,5(lo),8,14-pentaen-17B-ol in Form-.-.von bei
1180C schmelzenden Kristallen
gewonnen wurden. ,i« Äthanol 312 u (= 26 300)
Ultraviolettabsorption:!: max.
Elementaranalyse: C H
Berechnet für C25H2&2 83,79 7,26
Gefunden: 83985 7,28
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 4,2 g (+)-3-Methoxy-13-benzylgona-1,3,5-(lo)8,14-pentaen-17-o1
in 15o cm3 Dioxan wurden 1o g Raney-Nickel zugegeben. Die Mischung wurde im Wasserstoffstrom
geschüttelt und danach der Katalysator abfiltriert, anschliessend wurde das Lösungsmittel
abgedampft, und es verblieb (+) -3-Methoxy-13-benzylgona-1, 3, 5 (1o) 8, -tetraeri-178-ol
in Form von Kristallen, die folgende Charakteristiken aufweisen:
'Schmelzpunkt 12o bis 1220C Äthanol
Ultraviolettabsorption: @@ max, 281 9u (" = 15 000)
Elementaranalyse: C H
Berechnet für C 25H2802: 83,1o 8,o3
Gefunden: 83,18 7,81
as anhydride or as chloride, to be esterified to the corresponding half-ester, whereupon the formation of salts with an optically active base, e.g. B. ephedrine, strychnine and brucine takes place. In a further method of racemic resolution, the 178-0l is acylated in the usual way to 17-acylate, for example to acetate, acetoacetate, glycinate, diethylaminoacetate, hemisuccinate and hemiadipate, whereupon the acylate obtained is subjected to enzymatic hydrolysis in an aqueous medium, which Hydrolysis, e.g. B. diastase, lipase and tripsin contains. The process for carrying out the enzymatic hydrolysis is the subject of US Pat. No. 3,094,465. The hydrolysis and the recovery of the pure optically active products can be carried out in the manner described here. Some microorganisms which are able to form the hydrolysis can be brought into direct contact with the 17-acylates. For example, microorganisms of the genus Rhizopus and Aspergillus are suitable. Since the racemates of the products obtained in the selective hydrogenation according to the invention can easily be broken down into the optically active isomers in the manner described above, the compounds of the formulas (I), (IV) and (V) always include both the racemate and the to be understood as optically active isomers, unless otherwise indicated. The 13-phenyl derivatives show antiandrogenic activity and the 13-benzyl derivatives show anticholesterol activity. Example 1 To a suspension of 4.5 g of 2-phenylcyclopentane-1,3-dione in 6o cm3 of xylene 0.8 g Trimethylbenzylammoniumhydroxyd be given. To the mixture, which is kept at 14o0, is added. Stir dropwise 5.4 g of 1-hydroxy-6-methoxy-1-vinyltetralin and then allow the mixture to boil until 20 cm3 of xylene has evaporated. After cooling, the reaction mixture is diluted with ether, washed with 5% strength potassium hydroxide solution and with water, dried and concentrated, whereby 2.5 g of 3-methoxy-13-phenyl-8,14-secogona-1,3,5 (lo ), 9-tetraene-14,17-dione remain as an oily substance with the following properties. The oily product is crystallized from ethanol, crystals melting at 122-124 ° C. being obtained. Ultraviolet absorption: ethanol 265 @u (= 19 900)
Max.
Infrared absorption: = 1730
(C = 0) cm -I
Elemental analysis: CH
__Calculated for C24% 403 80.00 6.67
Found: 79.61 6.72
Example 2 A mixture of lg 3-methoxy-13-phenyl-8,14, secogona-1; 3, 5 (1w), 9-tetraen-14,17-dione, 3ocin3 methanol and 5 cm3 of 2N hydrochloric acid are left to stand for 48 hours at room temperature. The reaction mixture is shaken with ether and with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The ether layer is washed with water and concentrated, leaving an oily residue which is chromatographed on silica gel. This gives 0.5 g of (i -) -3-methoxy-13-phenylgona-1,3,5 (10), 8,14-pentaen-17-one in the form of crystals; which, recrystallized from ethanol, are colorless needles with the following properties: Melting point: 1380C
Ultraviblett absorption: ethanol 314 @u (@, = 29,000)
Max.
Elemental analysis: CH
Calculated for C24H2202: 84, 21 6943
Found: 83.96 6.31
Example 3 To a mixture of 1 g of (+) - 3-methoxy-13-phenylgona-1,3,5- (lo), 8r14 = pentaen-17-one and 20 cm3 of methanol, heated to a temperature of -100 to Was cooled to -150C, 0.5 g of sodium borohydride was added and the mixture was stirred for 30 minutes. Then 3 drops of acetic acid were added to decompose the excess sodium borohydride, and then water was added to the reaction mixture until a precipitate formed. The precipitate was collected and recrystallized from ethanol to give 0.8 g of (±) -3-methoxy-13-phenylgona-1,3,5 (lo), 8.1% pentaen-17β-ol as crystals which had the following characteristics: Melting point: 1710C
Ultraviolet absorption: # max # 01 314 ryu 28 700)
Elemental analysis: C H
Calculated for C 24H2402: 83o72 6998
Found: 83.43 6.98
Example 4 5 g of Raney-Niekel were added to a solution of 1.7 g of (±) -3-methoxy-13-phenylgona-1,3, -5 (10), 14-pentaen-17β-ol in 100 em3 dioxane . The mixture was shaken in a stream of hydrogen and then filtered to remove the catalyst. The filtrate was concentrated under reduced pressure, giving 1.2 g of (+) - 3-methoxy-13-phenylgona-1,3,5 (lo), 8-tetraen-17B-ol in the form of crystals, which melt at 780.degree , was won. Ethanol # = 14 500)
Ultraviolet absorption: -, l # max. 281) m elemental analysis: _C H
Calculated for C24H2o02.H20 79.11 7.69
Found: 79s33. 7.84
Example . 5 0.5 g of triethylenediamine were added to a suspension of 2 g of 2-benzyl cyclopentane-1,3-dione in 80 cm 3 of xylene. The mixture was kept at 14ooC with stirring, and 2.2 g of 1-hydroxy-6-methoxy-1-vinyltetralin were added to it. The mixture was allowed to simmer for 40 minutes with stirring, during which time half of the xylene evaporated. After cooling, the reaction mixture was diluted with ether, washed with water and evaporated, whereby 2 g of (±) -3-methoxy-13-benzyl-8, -14-secogona-1,3,5 (lo) , 9-tetraene-14,17-dione were obtained in the form of crystals, which had the following characteristics: Melting point 1050C. - @ ethanol
Ultraviolet absorption: 'max. 267 yu (L = 19 Zoo)
Elemental analysis: _C H
Calculated for C202603: 8o.921 6195
Found: 8o, o2 6, 88
Example 6 6 g of (+) - 3-methoxy-13-benzyl-8,14-seeogona-1,3,5 (lo), 9-tetraene-14,17-dione were dissolved in 100 cm 3 of methanol and 40 cm 3 of tetrahydrofuran . Then 10 cm3 of 2 normal hydrochloric acid were added. The mixture was allowed to boil for one hour, then the reaction mixture was evaporated under reduced pressure and left to stand at room temperature, whereupon crystals separated out, which were recrystallized from methanol, 5 g of (+) - 3-methoxy-13-benzylgone: i- 1, 3, 5 (1o), 8,14-pentaen-17-one were obtained in the form of crystals, which had the following characteristics: Melting point: 13ooC
Ethanol
U1 ultraviolet absorption:: 'max. 314 Yu (; @ = 29,000 )
Elemental analysis: CN
Calculated for C25N2402: ._ 84.27 6.74
Found: 84.44 6.78
Example 7 5 g (±) -3-methoxy-13-benzylgona-1,3,5 (lo), 8,14-pentaen-17-one were dissolved in a mixture of zoo g em3 methanol and 50 cm3 tetrahydrofuran. To the solution was added 3 g of sodium barhydride at -10 to -2ooC, and the mixture was stirred for 1 hour. Then a few drops of acetic acid were added to decompose the excess sodium borohydride, after which a large amount of water was added to the reaction mixture and it was extracted with ether. The ethereal solution was washed with water, dried and evaporated, whereby 4.5 g of (+) - 3-methoxy-13-benzylgona-1,3,5 (lo), 8,14-pentaen-17B-ol in the form- .-. of crystals melting at 1180C were won . , i «ethanol 312 u (= 26 300)
Ultraviolet absorption:!: Max.
Elemental analysis: CH
Calculated for C25H2 & 2 83.79 7.26
Found: 83985 7.28
Example 8 10 g of Raney nickel were added to a solution of 4.2 g of (+) - 3-methoxy-13-benzylgona-1,3,5- (lo) 8,14-pentaen-17-o1 in 150 cm 3 of dioxane admitted. The mixture was shaken in a stream of hydrogen and then the catalyst was filtered off, the solvent was then evaporated off, and (+) -3-methoxy-13-benzylgona-1, 3, 5 (1o) 8, -tetraeri-178-ol in remained Form of crystals with the following characteristics: Melting point 12o to 1220C ethanol
Ultraviolet Absorption: @@ max, 281 9u ("= 15,000)
Elemental analysis: C H
Calculated for C 25H2802: 83.1o8.03
Found: 83.18 7.81