DE1089378B

DE1089378B - Process for the production of 3-keto -? - 10 ª ‡ -methyl steroids

Info

Publication number: DE1089378B
Application number: DEN16257A
Authority: DE
Inventors: Pieter Westerhof
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1958-02-15
Filing date: 1959-02-12
Publication date: 1960-09-22

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-A4,6-10 a-methylsteroiden Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-d 4.6-10a-methylsteroiden durch Isomerisierung von 3-Keto-d 4,'-10a-methylsteroiden.Process for the preparation of 3-keto-A4,6-10 α-methyl steroids Die The invention relates to a process for the preparation of 3-keto-d 4.6-10a-methyl steroids by isomerization of 3-keto-d 4, '- 10a-methyl steroids.

Unter einem Steroid ist hier eine Verbindung zu verstehen, die das Kohlenstoffskelett des Perhydrocyclopentanophenanthrens besitzt. Die Kohlenstoffatome dieses Skelettes sind auf die übliche Weise numeriert. Die Ringe A, B, C oder D dieses Skelettes können mindestens eine Doppelbindung enthalten. Weiter kann mindestens ein Wasserstoffatom des Ringsystems, z. B. in den Stellungen 9, 11, 16 und/oder 17, durch funktionelle Gruppen ersetzt sein, z. B. durch eine Hydroxy- oder eine veresterte Hydroxygruppe, eine Ketogruppe, ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder Jod, eine Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Dodecylgruppe, eine Acylgruppe oder hydroxylierte Acylgruppe, z. B. -CO - CH, oder -CO - CHZOH.A steroid is to be understood here as a compound which has the carbon skeleton of perhydrocyclopentanophenanthrene. The carbon atoms of this skeleton are numbered in the usual way. The rings A, B, C or D of this skeleton can contain at least one double bond. Furthermore, at least one hydrogen atom of the ring system, e.g. B. in positions 9, 11, 16 and / or 17, be replaced by functional groups, e.g. B. by a hydroxy or an esterified hydroxy group, a keto group, a halogen atom, e.g. B. chlorine, bromine or iodine, an alkyl group, e.g. B. a methyl, ethyl, propyl and dodecyl group, an acyl group or hydroxylated acyl group, e.g. B. -CO - CH, or -CO - CHZOH.

Es ist bereits bekannt, daß das d 4, 7.22-Lumistatrien-3-on (in dieser Verbindung hat die 10-ständige Methylgruppe die a-Konfiguration) unter sauren Reaktionsbedingungen sich zu einer Verbindung isomerisieren läßt, die eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 enthält. Einzelheiten dieser bekannten Isomerisationsreaktion sind aber nicht bekannt.It is already known that the d 4, 7.22-lumistatrien-3-one (in this The 10-position methyl group has the a-configuration) under acidic reaction conditions can isomerize to a compound that has a double bond between the Contains carbon atoms 6 and 7. Details of this known isomerization reaction but are not known.

Beim Zustandekommen der vorliegenden Erfindung stellte es sich heraus, daß die Ausbeute dieser Reaktion in hohem Maße von den Umständen abhängig ist, unter denen diese ausgeführt wird, und daß die Bedingungen, um maximale Ausbeuten zu erhalten, beträchtlich von den Bedingungen abweichen, die erfüllt werden müssen, um hohe Ausbeuten bei der bekannten Isomerisation von d 4,', 22-Ergostatrien-3-on zu d 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on zu erhalten; in diesen beiden Verbindungen hat die 10-ständige Methylgruppe die ß-Konfiguration.In the making of the present invention, it was found that the yield of this reaction is highly dependent on the circumstances, among which this is carried out, and that the conditions to obtain maximum yields, differ considerably from the conditions that must be met in order to achieve high yields in the known isomerization of d 4, ', 22-ergostatrien-3-one to d 4, 6, 22-ergostatrien-3-one to obtain; in these two compounds the 10-position methyl group has the ß configuration.

Nach einem bekannten Verfahren wird einer heißen Lösung von d4,',22-Ergostatrien-3-on in Methanol eine geringe Menge konzentrierte Salzsäure zugegeben. Bei dieser Reaktion entsteht sofort ein weißer Niederschlag, dem die Struktur von 3-Methoxy-d3,5.'.22-ergostatetraen zuerkannt werden kann. Wird dem Reaktionsprodukt mehr konzentrierte Salzsäure beigegeben und die Erwärmung des dispergierten Niederschlages fortgesetzt, so entsteht A4,6,22_Ergostatrien-3-on (Isoergosteron) mit einer Ausbeute von 800/, (auf das Ausgangsmaterial bezogen). Bei dieser letzten Stufe der Reaktion wird die Methoxygruppe des intermediär gebildeten 3-Enoläthers gespalten, und das Reaktionsprodukt wird in die entsprechende 3-Ketoverbindung unter Verschiebung des Systems doppelter Bindungen umgesetzt, wobei sich auch die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 7 und 8 zwischen die Kohlenstoffatome 6 und 7 verschiebt.According to a known method, a small amount of concentrated hydrochloric acid is added to a hot solution of d4, ', 22-ergostatrien-3-one in methanol. During this reaction, a white precipitate immediately forms, which can be attributed to the structure of 3-methoxy-d3,5. '. 22-ergostatetraene. If more concentrated hydrochloric acid is added to the reaction product and the heating of the dispersed precipitate is continued, A4,6,22_Ergostatrien-3-one (isoergosterone) is formed with a yield of 800 % (based on the starting material). In this last stage of the reaction, the methoxy group of the intermediate 3-enol ether is cleaved, and the reaction product is converted into the corresponding 3-keto compound, shifting the system of double bonds, the double bond between carbon atoms 7 and 8 between carbon atoms 6 and 7 shifts.

Bei Anwendung dieser Arbeitsweise in der Lumisterolreihe zeigte es sich, daß die Isomarisation von d4,7.22-Lumistatrien-3-on zu A4,6,22_Lumistratrien-3-on nur bis zu 300/, verlief und die zuletzt genannte Verbindung nicht als kristallines Produkt erhalten werden konnte. Dieser Ausbeutenunterschied ist gemäß Ergebnissen beim Zustandekommen der Erfindung der Anwesenheit von Wasser im bekannten Reaktionsmittel (nämlich 4 g Wasser auf 100 g Methanol) zuzuschreiben.When this procedure was used in the Lumisterol series, it was found that the isomarisation of d4,7.22-lumistatrien-3-one to A4,6,22-lumistratrien-3-one only proceeded up to 300 % and the last-mentioned compound was not a crystalline product could be obtained. This difference in yield, according to results in the making of the invention, is attributable to the presence of water in the known reactant (namely 4 g of water per 100 g of methanol).

Nach einem zweiten Verfahren wird d4#',22-Ergostatrien-3-on in das 3-Enolacetat dadurch umgesetzt, daß das erwähnte Ausgangsprodukt in einem Gemisch von Pyridin und Essigsäureanhydrid erhitzt wird. Das bei dieser Reaktion gebildete 3-Enolacetat kristallisiert aus und kann anschließend abgeschieden werden. Durch Hydrolyse dieser Verbindung mit verdünnter Säure oder Lauge entsteht ebenfalls die gewünschte 3-Keto-d4,6,2s-Verbindung, und zwar mit einer Ausbeute von etwa 55 °/o, auf d 4.'.22-Ergostatrien-3-on bezogen. Wenn versucht wird, das 3-Enolacetat des 4,7,22-Lumistatrien-3-ons einer Hydrolyse mit verdünnter Säure oder Lauge zu unterziehen, entstehen merkwürdigerweise nur etwa 20 °/o d 4,1,22-10a-Verbindungen.In a second procedure, d4 # ', 22-ergostatrien-3-one is added to the 3-enol acetate reacted in that the starting product mentioned in a mixture heated by pyridine and acetic anhydride. That formed in this reaction 3-enol acetate crystallizes out and can then be deposited. By Hydrolysis of this compound with dilute acid or alkali also results desired 3-keto-d4,6,2s compound, with a yield of about 55%, based on d 4. '. 22-ergostatrien-3-one. If an attempt is made to use the 3-enol acetate des To subject 4,7,22-lumistatrien-3-ons to hydrolysis with dilute acid or alkali, Strangely enough, only about 20% of the 4, 22-10a compounds are formed.

Nach einer anderen Vorschrift wird d4,',22-Ergostatrien-3-on in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure in Eisessig zum Sieden erhitzt, wobei eine direkte Verschiebung der Doppelbindung aus der Stellung 7(8) in die Stellung 6(7) eintritt. Ausbeuten sind hierbei nicht bekannt. Übertrug man dieses Verfahren auf die entsprechenden 10a-Methylverbindungen, so wurde ein Isomerisationsgrad von nur 10 bis 20 °/o gefunden, was durch das Auftreten eines Maximums im rohen Absorptions- Spektrum bei 286 bis 287 m#t mit einer niedrigen Extinktionshöhe festgestellt wurde.According to another rule, d4, ', 22-ergostatrien-3-one is used in the presence heated to boiling by concentrated hydrochloric acid in glacial acetic acid, with a direct Shifting the double bond from position 7 (8) to position 6 (7) occurs. Yields are not known here. This procedure was carried over to the appropriate ones 10a-methyl compounds, a degree of isomerization of only 10 to 20% was found, what by the occurrence of a maximum in the raw absorption spectrum was found at 286 to 287 m # t with a low absorbance level.

Weiter ist ein Verfahren beschrieben worden, bei dem sorgfältig gereinigtes d4,7.22-Ergostatrien-3-on durch eine Behandlung bei O' C in mit Salzsäuregas gesättigtem Chloroform isomerisiert wird, wobei eine Ausbeute von 60 °/a an der d 4.6-Verbindung angegeben wurde. Falls die Reinigung des Ausgangsproduktes unterlassen wurde, konnten beträchtlich kleinere Ausbeuten des gewünschten d 4.6.22-Ergostatrien-3-ons erhalten. werden. Wird das gleiche Verfahren zur Isomerisation von gereinigtem A4,7,22_Lumistatrien-3-on angewandt, so zeigte sich, daß auch in diesem Falle der Prozentsatz der Umsetzung zum d4.6,22-Trien-3-on-Produkt sehr gering war, während unter Bedingungen, die zu einer optimalen Ausbeute führen (Reaktionstemperatur 45°C, Dauer 7,5 Stunden und Konzentration des Ausgangsproduktes in an HCl-Gas gesättigtem wasserfreiem Chloroform: 5 Gew./Vol. °/o), nach sorgfältiger chromatographischer Reinigung eine Ausbeute von höchstens 18 % an kristallinem Material erhalten wird.A process has also been described in which carefully purified d4,7.22-ergostatrien-3-one is isomerized by a treatment at O 'C in chloroform saturated with hydrochloric acid gas, a yield of 60 ° / a of the d4.6 compound being given became. If the purification of the starting product was neglected, considerably lower yields of the desired d 4.6.22-ergostatrien-3-one could be obtained. will. If the same process is used for the isomerization of purified A4,7,22-lumistatrien-3-one, it was found that in this case too the percentage conversion to the d4,6,22-trien-3-one product was very low, while under conditions that lead to an optimal yield (reaction temperature 45 ° C, duration 7.5 hours and concentration of the starting product in anhydrous chloroform saturated with HCl gas: 5 wt / vol.%), after careful chromatographic purification a Yield of at most 18% of crystalline material is obtained.

Es wurde festgestellt, daß auf anderen Gebieten der Chemie bekannte Isomerisierungsverfahren ebensowenig zum gewünschten Ergebnis führten. So wurde im wesentlichen unverändertes Ausgangsprodukt zurückgewonnen, wenn versucht wurde, j4,7,22_Lumistatrien-3-on unter dem Einfluß von Bortrifluorid in Diethyläther zu A4,6,22_Lumistatrien-3-on zu isomerisieren. Bei der Verwendung von Chlorbenzol und Natrium waren die Erfahrungen ebenfalls enttäuschend, da nur wenig d 4, 6, 22-Lumistatrien-3-on gebildet wurde. Ebenso wurde bei der Isomerisierung von d4.'.22-Lumistatrien-3-on in Chloroform mit para-Toluolsulfonsäure als Katalysator bei einer Temperatur von 35°C stets das unveränderte Ausgangsprodukt zurückgewonnen.It has been found to be known in other areas of chemistry Isomerization processes also failed to produce the desired result. So became Essentially unchanged starting product recovered if an attempt was made to j4,7,22_Lumistatrien-3-one under the influence of boron trifluoride in diethyl ether A4,6,22_Lumistatrien-3-one to isomerize. When using chlorobenzene and The sodium experience was also disappointing, as only a little d 4, 6, 22-lumistatrien-3-one was formed. Likewise, in the isomerization of d4. '. 22-lumistatrien-3-one in chloroform with para-toluenesulfonic acid as a catalyst at a temperature of 35 ° C, the unchanged starting product is always recovered.

Auf Grund experimenteller Erfahrungen muß angenommen werden, daß die Konfiguration der Methylgruppe am Kohlenstoffatom 10 des Steroidskelettes einen großen Einfluß auf die Isomerisiermöglichkeit der Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 7 und 8 her, wenn im Molekül zugleich am Kohlenstoffatom 3 eine Ketogruppe und zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 eine Doppelbindung vorhanden ist.On the basis of experimental experience it must be assumed that the Configuration of the methyl group on carbon atom 10 of the steroid skeleton great influence on the possibility of isomerizing the double bond between the carbon atoms 7 and 8, if in the molecule at the same time a keto group on carbon atom 3 and between carbon atoms 4 and 5 have a double bond.

Es wurde nun gefunden, daß sich die Isomerisierung von 3-Keto-d4.7-10a-methylsteroiden nach einem neuen Verfahren, bei dem das Ausgangsprodukt bis zu mindestens 500/, in ein 3-Keto-d 4, 6-10a-Methylsteroid übergeführt -wird, durchführen läßt.It has now been found that the isomerization of 3-keto-d4.7-10a-methyl steroids by a new process in which the starting product is up to at least 500 / in a 3-keto-d 4, 6-10a-methyl steroid transferred - is carried out.

Die Erzielung dieses Resultats steht unter anderem in wechselseitiger Beziehung mit der elektrischen Leitfähigkeit der Flüssigkeit, in der die Isomerisierung erfolgt. Insbesondere stellte es sich heraus, daß eine verhältnismäßig hohe elektrische Leitfähigkeit des Reaktionsmittels günstig zur Erzielung eines hohen Isomerisationsprozentsatzes ist.The achievement of this result is, among other things, reciprocal Relationship with the electrical conductivity of the liquid in which the isomerization he follows. In particular, it turned out that a relatively high electrical The conductivity of the reactant is favorable for achieving a high percentage of isomerization is.

Weiter wurde gefunden, daß die Gegenwart von Wasser im Reaktionsmittel die Isomerisation beeinträchtigt. Es ist daher wichtig, daß das Isomerisationsmittel weniger als 10/, Wasser enthält. Weiterhin soll die Isomerisation unter dem Einfluß einer Halogenwasserstoffsäure ausgeführt -werden, z. B. in Gegenwart von H Cl, H Br, HJ oder HF. Auch die Wahl des Lösungsmittels hat sich als sehr wichtig erwiesen. Es -wurde z. B. festgestellt, daß die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeigneten Lösungsmittel bei Sättigung mit HCl unter wasserfreien Bedingungen (weniger als 0,1 Gewichtsprozent Wasser) eine elektrische Leitfähigkeit von -wenigstens 10-4 Siemens haben. Auch der Sättigungsprozentsatz des Lösungsmittels an der Halogenwasserstoffsäure während der Reaktion spielt eine entscheidende Rolle. So soll das Lösungsmittel bei der Reaktionstemperatur zweckmäßig bis zu mindestens 600/, an der Halogenwasserstoffsäure gesättigt sein.It has also been found that the presence of water in the reactant adversely affects isomerization. It is therefore important that the isomerization agent contain less than 10% water. Furthermore, the isomerization should be carried out under the influence of a hydrohalic acid, e.g. B. in the presence of H Cl, H Br, HJ or HF. The choice of solvent has also proven to be very important. It was z. B. found that the solvents suitable for carrying out the process according to the invention have an electrical conductivity of at least 10-4 Siemens when saturated with HCl under anhydrous conditions (less than 0.1 percent by weight of water). The percentage of saturation of the solvent in the hydrohalic acid during the reaction also plays a decisive role. For example, the solvent should expediently be saturated to at least 600 % of the hydrohalic acid at the reaction temperature.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist also dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Keto-d4,7-10a-Methylsteroid einer Isomerisation in einem Lösungsmittel unterzogen wird, das weniger als 16/6 Wasser enthält und das, falls es an H Cl-Gas gesättigt wäre, bei 18°C eine elektrische Leitfähigkeit von mindestens 10-4 Siemens hat, wobei die angewandte Halogenwasserstoffsäure zu mindestens 60 6/o des Sättigungsgrades im Lösungsmittel vorhanden ist und das isomerisierte Produkt aus dem Reaktionsmittel abgeschieden wird.The method according to the invention is thus characterized in that a 3-keto-d4,7-10a-methyl steroid subjected to isomerization in a solvent that contains less than 16/6 water and that if it is saturated with H Cl gas would have an electrical conductivity of at least 10-4 Siemens at 18 ° C, whereby the hydrohalic acid used to at least 60 6 / o of the degree of saturation is present in the solvent and the isomerized product from the reactant is deposited.

Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind namentlich die geeignet, die am Kohlenstoffatom 13 eine a- oder ß-ständige Methylgruppe und in der 17-Stellung einen ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten und gegebenenfalls durch andere Gruppen, z. B. eine Aldehyd- oder Carboxylgruppe, substituierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Insbesondere kommen diejenigen Verbindungen in Betracht, die die 17-ständige Seitenkette des Ergosterols tragen, z. B. .das d 4, 7.22-Lumistatrien-3-on oder das 3-Ketod4,7,22-Oppenauer-Oxydationsprodukt des Pyrocalciferols, dessen 9-ständiges Wasserstoffatom die dem genannten d4,7,22-Lumistatrien-3-on entgegengesetzte Konfiguration hat.The starting compounds for the process according to the invention are in particular those suitable, the a- or ß-methyl group on carbon atom 13 and in the 17-position an unsaturated, optionally branched and optionally by other groups, e.g. B. an aldehyde or carboxyl group, substituted, aliphatic Contain hydrocarbon residue. In particular, those compounds come in Consider who carry the 17-position side chain of ergosterol, z. B. the d 4, 7.22-lumistatrien-3-one or the 3-ketod4,7,22-Oppenauer oxidation product of pyrocalciferol, whose 9-position hydrogen atom is opposite to the d4,7,22-lumistatrien-3-one mentioned Configuration has.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es wesentlich, daß das verwendete Lösungsmittel weniger als 1 Gewichtsprozent Wasser enthält. Es wurde z. B. gefunden, daß die Isomerisation des d4#7.2z-Lumistatrien-3-ons, in 5 °/o Wasser enthaltender methanolischer oder äthanolischer Salzsäure ausgeführt, weniger als 300/, 3-Keto-d 4> 6-10a-Methylsteroide liefert. Geeignete Lösungsmittel sind niedrigere aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Propanol-2, Butanol-2, Pentanol-2 oder -3. (Die Leitfähigkeit des an Salzsäuregas gesättigten Methanols, Äthanols und Propanols-2 bei 18°C ist 9,8 - 10-3, 4,0 - 10-1 bzw. 1,2 - 10-1 Siemens.) Es sei bemerkt, daß das Lösungsmittel aus einem Gemisch von zwei oder mehr als zwei Lösungsmitteln bestehen kann.When carrying out the process according to the invention, it is essential that the solvent used contain less than 1 percent by weight of water. It was z. B. found that the isomerization of d4 # 7.2z-lumistatrien-3-one, carried out in 5% water-containing methanolic or ethanolic hydrochloric acid, gives less than 300 /, 3-keto-d 4> 6-10a-methyl steroids . Suitable solvents are lower aliphatic alcohols, e.g. B. methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, propanol-2, butanol-2, pentanol-2 or -3. (The conductivity of methanol, ethanol and propanol-2 saturated with hydrochloric acid gas at 18 ° C is 9.8-10-3, 4.0-10-1 and 1.2-10-1 Siemens, respectively.) It should be noted that that the solvent can consist of a mixture of two or more than two solvents.

Im allgemeinen ist die Ausbeute um so höher, je mehr Halogenwasserstoffsäure das Reaktionsmedium enthält. So hat es sich gezeigt, daß d4>7#22-Lumistatrien-3-on nicht in d 4.6.612-Lumistatrien-3-on (sondern in 3-Illethoxyd 3, s, 7, 22-Lumistatetraen) umgesetzt wird, wenn die Isomerisation mit Salzsäure in Propanol-2 ausgeführt -wird, wobei die Salzsäure bis zu 200/, der Sättigungskonzentration im Propanol-2 vorhanden ist. Eine Maximalausbeute der Reaktion wird jedoch nicht notwendigerweise bei der Sättigung des Lösungsmittels an der Säure erhalten. Es wurde jedoch festgestellt, daß bei Verwendung von Salzsäuregas als Halogenwasserstoffsäure die besten Ergebnisse erreicht wurden. Zweckmäßig soll die elektrische Leitfähigkeit der Lösung, in der die Isomerisation erfolgt, möglichst hoch, besonders höher als 10-4 Siemens, sein.. Sehr gute Ergebnisse werden bei einer Leitfähigkeit über 10-2 Siemens erhalten.In general, the more hydrohalic acid, the higher the yield contains the reaction medium. It has been shown that d4> 7 # 22-lumistatrien-3-one not in d 4.6.612-Lumistatrien-3-one (but in 3-Illethoxyd 3, s, 7, 22-Lumistatetraen) is implemented when the isomerization is carried out with hydrochloric acid in propanol-2, Hydrochloric acid up to 200 /, the saturation concentration in propanol-2 is present is. However, a maximum yield of the reaction is not necessarily achieved in the Obtain saturation of the solvent in the acid. However, it was found that using hydrochloric acid gas as the hydrohalic acid gives the best results have been achieved. Appropriately, the electrical conductivity of the solution in which the isomerization takes place as high as possible, especially higher than 10-4 Siemens .. Very good results are obtained with a conductivity above 10-2 Siemens.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann entweder die zu isomerisierende Verbindung zu einer Lösung der Säure im Lösungsmittel zugegeben oder die Säure zu einer Lösung der zu isomerisierenden Verbindung im Lösungsmittel hinzugefügt werden. Ist die Säure gasförmig, so kann das Gas in die Lösung geleitet werden. Gewünschtenfalls ist die zu isomerisierende Verbindung nur teilweise im Reaktionsmittel aufgelöst. Auch Dispersionen liefern gute Ergebnisse.To carry out the method according to the invention, either the The compound to be isomerized is added to a solution of the acid in the solvent or the acid to a solution of the compound to be isomerized in the solvent to be added. If the acid is gaseous, the gas can be passed into the solution will. If desired, the compound to be isomerized is only partially im Reagent dissolved. Dispersions also give good results.

Die Maximalausbeute bei Verwendung bestimmter Lösungsmittel und einer bestimmten Säure ist nicht nur von der Reaktionstemperatur, sondern auch, in geringerem Maße, von der Reaktionsdauer abhängig. Im allgemeinen wurden Maximalausbeuten bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C und bei einer Reaktionsdauer zwischen 15 Minuten und 4 Stunden erhalten, insbesondere dann, wenn die Isomerisation in einem niedrigeren aliphatischen Alkohol erfolgte. Wurde Propanol-2 als Lösungsmittel und Chlorwasserstoffgas als Säure verwendet, so lag das Optimum der Reaktion für die Isomerisation von d4,',22-Lumistatrien-3-on bei einer Reaktionstemperatur zwischen 5 und 15°C und bei einer Reaktionsdauer zwischen 15 Minuten und 1 Stunde. (Ausbeute etwa 85 °/o).The maximum yield using certain solvents and one certain acid is not only on the reaction temperature, rather also, to a lesser extent, dependent on the duration of the reaction. In general were Maximum yields at a temperature between 0 and 60 ° C and with a reaction time obtained between 15 minutes and 4 hours, especially if the isomerization took place in a lower aliphatic alcohol. Was propanol-2 as a solvent and hydrogen chloride gas was used as the acid, the reaction was optimum for the isomerization of d4, ', 22-lumistatrien-3-one at a reaction temperature between 5 and 15 ° C and with a reaction time between 15 minutes and 1 hour. (Yield about 85 ° / o).

Die Konzentration der zu isomerisierenden Verbindung im Lösungsmittel beeinflußt die Ausbeute an isomerisiertem A4,6-Steroid wenig. Hohe Ausbeuten entstehen bei einer Konzentration des Ausgangsproduktes zwischen 0,5 °/o und der Sättigungskonzentration. Zweckmäßig liegen diese Prozentsätze zwischen 2 und 100/,. The concentration of the compound to be isomerized in the solvent has little effect on the yield of isomerized A4,6 steroid. High yields arise with a concentration of the starting product between 0.5% and the saturation concentration. These percentages are expediently between 2 and 100%.

Zur Abtrennung des isomerisierten Produktes kann das Reaktionsgemisch in Wasser oder in wäßrige Lösungen von Alkali- oder anderen säureneutralisierenden Verbindungen, z. B. in eine gegebenenfalls gesättigte Natri.umbicarbonat-, Calciumcarbonat-, Ammoniumcarbonat-oder Ammoniumbicarbonatlösung bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart des festen Salzes, gegossen und in üblicher Weise aufgearbeitet werden.The reaction mixture can be used to separate off the isomerized product in water or in aqueous solutions of alkali or other acid neutralizing agents Connections, e.g. B. in an optionally saturated sodium bicarbonate, calcium carbonate, Ammonium carbonate or ammonium bicarbonate solution at room temperature, optionally in the presence of the solid salt, poured and worked up in the usual way.

Beispiel 1 Durch sehr energisches Rühren wurden 125 g d4#1,22-Lumistatrien-3-on bei ---10°C in 2,21 trockenem Propanol-2, das vorher mit trockenem Salzsäuregas gesättigt worden war, zur Lösung gebracht. Nach weiterem Durchleiten eines langsamen Salzsäuregasstromes während 1/2 Stunde wurde möglichst schnell unter Rühren in ein Gemisch von festem Natriumbicarbonat und einer gesättigten Bicarbonatlösung (durch Aufrühren von 4 kg Natriumbicarbonat mit 81 Wasser erhalten) gegossen. Nach einigem Stehenlassen wurde die gelbfarbige Isopropanolschicht abgeschieden und die Salzschicht mit zweimal 11 Petroläther extrahiert. Die gesammelten Schichten wurden dann dreimal mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und nach der Filtration zur Trockne eingeengt. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigte ein Maximum bei 2. 287 mp.; Ei m = 562 (Gehalt an reinem Stoff etwa 85 °/o).EXAMPLE 1 125 g of d4 # 1,22-lumistatrien-3-one were dissolved in 2.21 of dry propanol-2, which had previously been saturated with dry hydrochloric acid gas, at −10 ° C. by very vigorous stirring. After a slow stream of hydrochloric acid gas was passed through for a further 1/2 hour, the mixture was poured as quickly as possible into a mixture of solid sodium bicarbonate and a saturated bicarbonate solution (obtained by stirring 4 kg of sodium bicarbonate with water) while stirring. After some standing, the yellow colored isopropanol layer was separated and extracted twice with the salt layer 11 petroleum ether. The collected layers were then washed three times with a sodium bicarbonate solution and water, then dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated to dryness. The ultraviolet absorption spectrum showed a maximum at 2287 mp .; Ei m = 562 (content of pure substance about 85%).

Der Rückstand wurde in 250 ml siedendem Petroläther (40 bis 60°C) gelöst, einige Stunden bei -5'C und schließlich über Nacht bei -25°C kristallisieren gelassen. Es wurden 80,5 g d4,s,22-Lumistatrien-3-on mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 100,5°C erhalten; Ausbeute: 640/,. Ein Teil des Stoffes wurde für Analysenzwecke wiederholt aus Petroläther umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt auf 101 bis 102°C anstieg; [a]-',5 = -632° (CHC13); s (A, = 287 mp,) = 26/200.The residue was dissolved in 250 ml of boiling petroleum ether (40 to 60 ° C) dissolved, crystallize for a few hours at -5'C and finally overnight at -25 ° C calmly. There were 80.5 g of d4, s, 22-lumistatrien-3-one with a melting point of Obtained from 99 to 100.5 ° C; Yield: 640 / ,. Some of the material was used for analysis repeatedly recrystallized from petroleum ether, the melting point being 101 to 102 ° C rise; [α] - ', 5 = -632 ° (CHCl3); s (A, = 287 mp,) = 26/200.

Gefunden ..... C 85,67 %, H 10,65 °/o, 85,860/" 10,77 berechnet für C2$ H42 O : C 85,22 °/o, H 10,73 °/o.Found ..... C 85.67%, H 10.65 ° / o, 85.860 / " 10.77 calculated for C2 $ H42 O : C 85.22 ° / o, H 10.73 ° / o.

Im Infrarotspektrum wurden neben dem 964-cm-1-Band für die Trans-äthylenbindung der Seitenkette weitere drei charakteristische Bänder bei 1586, 1622 und 1661 cm-' vorgefunden.In the infrared spectrum, in addition to the 964 cm-1 band for the trans-ethylene bond the side chain another three characteristic bands at 1586, 1622 and 1661 cm- ' found.

Bei einem früheren orientierenden Versuch wurde für den Schmelzpunkt des reinen Stoffes 88 bis 89°C gefunden. Nach einigen Wochen Stehenlassen waren die Schmelzpunkte sämtlicher Präparate bis zu 101 bis 102°C angestiegen. Der Stoff existiert also in zwei Modifikationen. Durch Chromatographie in Petroläther über Aluminiumoxyd nach Brockmann (Aktivität III) und Elution mit einem Gemisch aus Petroläther und Diäthyläther (19:1) konnte aus der Mutterlauge eine weitere Fraktion erhalten werden, aus der nach Einengen zur Trockene und Auflösen in wenig Petroläther mit einer Ausbeute von etwa 50/, ziemlich reines d 4, s, 22-Lumistatrien-3-on kristallisierte.In an earlier orienting experiment, the melting point of the pure substance was found to be 88 to 89 ° C. After standing for a few weeks, the melting points of all preparations had risen up to 101 to 102 ° C. So the substance exists in two modifications. By chromatography in petroleum ether over aluminum oxide according to Brockmann (activity III) and elution with a mixture of petroleum ether and diethyl ether (19: 1), a further fraction could be obtained from the mother liquor, from which, after concentration to dryness and dissolving in a little petroleum ether, with a yield of about 50 /, fairly pure d 4, s, 22-lumistatrien-3-one crystallized.

Beispiel 2 Durch eine Lösung von 1 g d 4, 1, 22_Lumistatrien-3-on in 20 ml mit trockenem Salzsäuregas gesättigtem wasserfreiem Äthanol wurde bei Zimmertemperatur ein Strom des gleichen Gases langsam hindurchgeführt.Example 2 By a solution of 1 g of d 4, 1, 22_Lumistatrien-3-one in 20 ml of anhydrous ethanol saturated with dry hydrochloric acid gas was made at room temperature a stream of the same gas passed slowly through it.

Nach verschiedenen Reaktionszeiten wurde ein Muster gezogen, in übersättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet, und es wurden von den gewonnenen Harzen die Extinktionen bei 287 m#t ermittelt. Nr. Reaktionszeit ]EI %, R = 28'7I. 1 3 Minuten 396 2 20 Minuten 400 3 30 Minuten 402 4 45 Minuten 378 5 1 Stunde 310 Aus der Höhe des Absorptionsmaximums bei 287 m#L konnte berechnet werden, daß unter den geschilderten Reaktionsbedingungen nach 20 bis 30 Minuten im rohen Reaktionsprodukt etwa 60 °% an d 4, s, 22-Lumistatrien-3-on vorhanden waren.After various reaction times, a sample was drawn, poured into supersaturated aqueous sodium bicarbonate solution, the mixture was extracted with diethyl ether, worked up as in Example 1, and the absorbances of the resins obtained were determined at 287 m # t. No. reaction time ] EI %, R = 28'7I. 1 3 minutes 396 2 20 minutes 400 3 30 minutes 402 4 45 minutes 378 5 1 hour 310 From the height of the absorption maximum at 287 m # L it was possible to calculate that, under the reaction conditions described, about 60% of d 4, s, 22-lumistatrien-3-one was present in the crude reaction product after 20 to 30 minutes.

Beispiel 3 In 40 ml wasserfreiem Methanol, das vorher bei 10°C mit trockenem H Cl-Gas gesättigt worden war, wurde unter energischem Rühren 1 g d4,7,22-Lumistatrien-3-on gelöst. Bei 10°C wurde anschließend unter fortwährendem Rühren trockenes HCl-Gas eingeführt.Example 3 In 40 ml of anhydrous methanol that was previously mixed with at 10 ° C saturated dry HCl gas, 1 g of d4,7,22-lumistatrien-3-one was obtained with vigorous stirring solved. Dry HCl gas was then added at 10 ° C. with continued stirring introduced.

In der hellrotfarbigen Lösung entstand fast sofort ein zäher Niederschlag, der sich innerhalb von 2 Stunden nahezu ganz auflöste.A viscous precipitate formed almost immediately in the light red-colored solution, which almost completely dissolved within 2 hours.

Es wurden Muster nach 10, 20, 30, 60 und 120 Minuten gezogen, die in eine wäßrige gesättigte Na H C 03 Lösung gegossen wurden; danach wurde in Diäthyläther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde von dem durch Filtrieren und Trockendampfen erhaltenen Rückstand das Ultraviolettabsorptionsspektrum ermittelt. Nr. Reaktionszeit El m d = 286 m#t 1 10 Minuten 390 2 20 Minuten 419 3 30 Minuten 435 4 1 Stunde 396 5 2 Stunden 365 Aus der Höhe des Maximums bei 286 m#t zeigt sich, daß zwischen 20 und 60 Minuten unter diesen Reaktionsbedingungen 65 bis 70 °/o an gewünschtem Reaktionsprodukt entstanden sein müssen.Samples were drawn after 10, 20, 30, 60 and 120 minutes and poured into an aqueous saturated Na HC 03 solution; it was then taken up in diethyl ether and washed with water. The ultraviolet absorption spectrum of the residue obtained by filtration and dry evaporation was then determined. No. response time El md = 286 m # t 1 10 minutes 390 2 20 minutes 419 3 30 minutes 435 4 1 hour 396 5 2 hours 365 The height of the maximum at 286 m # t shows that between 20 and 60 minutes under these reaction conditions 65 to 70% of the desired reaction product must have formed.

Beispiel 4 Unter energischem Rühren wurde 1 g d4>7,22-Lumistatrien-3-on in 20 ml. trockenem Butanol-2 gelöst, das bei 10°C mit trockenem Salzsäuregas gesättigt war. Unter Einführung von Salzsäuregas wurde das Reaktionsgemisch auf 10°C gehalten, und es wurden Muster gezogen. Diese wurden in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen, die wäßrige Phase sodann mit Petroläther (Sp. 40 bis 60°C) extrahiert. Die Extrakte wurden anschließend mit einer gesättigten Bicarbonatlösung (dreimal) und mit Wasser (dreimal) gut gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde filtriert und zur Trockene eingedampft. Von den erhaltenen Rückständen wurde schließlich das Ultraviolettabsorptionsspektrum ermittelt. Nr. Reaktionszeit Ei m Z = 287 m#t 1 10 Minuten 280 2 20 Minuten 400 3 30 Minuten 400 4 1 Stunde 415 5 2 Stunden 380 6 4 Stunden 336 Unter diesen Reaktionsbedingungen wurden nach einer Reaktionszeit von 20 Minuten bis zu 1 Stunde etwa 60 bis 65 0/0 an gewünschtem Isomerisationsprodukt gewonnen.Example 4 With vigorous stirring, 1 g of d4> 7.22-lumistatrien-3-one was obtained dissolved in 20 ml. dry butanol-2, which is saturated with dry hydrochloric acid gas at 10 ° C was. With introduction of hydrochloric acid gas, the reaction mixture became held at 10 ° C and samples were drawn. These were saturated in a Poured sodium bicarbonate solution, the aqueous phase then with petroleum ether (Sp. 40 to 60 ° C) extracted. The extracts were then saturated with a Bicarbonate solution (three times) and washed well with water (three times). After drying It was filtered over sodium sulfate and evaporated to dryness. From the received The ultraviolet absorption spectrum was finally determined from residues. No. Response time Ei m Z = 287 m # t 1 10 minutes 280 2 20 minutes 400 3 30 minutes 400 4 1 hour 415 5 2 hours 380 6 4 hours 336 Under these reaction conditions became about 60 to 65 0/0 after a reaction time of 20 minutes to 1 hour obtained in the desired isomerization product.

Beispiel 5 Unter energischem Rühren wurden bei etwa 10° C 2,5g d4,'.22-Pyrostatrien-3-on, das durch Oppenauer-Oxydation von Pyrocalciferol erhalten worden war, in 50 ml Propanol-2 gelöst, das vorher bei dieser Temperatur mit trockenem Salzsäuregas gesättigt worden war. Hierbei stieg die Temperatur kurz bis zu 18°C an; diese betrug aber innerhalb von einigen Minuten bereits wieder etwa 10°C. Nach 15minutigem Rühren wurde in ein durch Aufrühren von 125 g Na H CO, mit 250 ml destilliertem Wasser erhaltenes Gemisch gegossen und das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt.EXAMPLE 5 With vigorous stirring, 2.5 g of d4, 22-pyrostatrien-3-one, which had been obtained by Oppenauer oxidation of pyrocalciferol, were dissolved in 50 ml of 2-propanol at about 10 ° C., which had previously been produced at this temperature had been saturated with dry hydrochloric acid gas. The temperature rose briefly to 18 ° C; However, within a few minutes this was again around 10 ° C. After stirring 15minutigem obtained with 250 ml of distilled water was poured into a mixture of 125 g by stirring Na H CO, poured and the mixture stirred for a further 15 minutes.

Die organische Schicht wurde durch zwei Extraktionen in Petroläther aufgenommen, und die Extrakte wurden mit Wasser (zweimal), wäßriger Natriumbicarbonatlösung bzw. Wasser gewaschen. Nach Trocknen- über Na2,S04 und Filtrieren wurde im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand aus 2,5 ml Äthanol (bei -5°C) kristallisiert.The organic layer was extracted by two extractions in petroleum ether added, and the extracts were washed with water (twice), aqueous sodium bicarbonate solution or washed with water. After drying over Na2, SO4 and filtering, it was vacuumed evaporated to dryness and the residue from 2.5 ml of ethanol (at -5 ° C) crystallized.

Erhalten wurden 1,9 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 87 bis 89°C (Ausbeute 76°/0). Ein kleiner Teil wurde aus Äthanol bis zu einem konstanten Schmelzpunkt umkristallisiert.1.9 g of substance with a melting point of 87 to 89 ° C. were obtained (Yield 76 ° / 0). A small portion was made from ethanol to a constant melting point recrystallized.

Schmelzpunkt: 90 bis 90,5°C; [a]ö = +74° (CHC13) Berechnet für C"H"0 C 85,220/0, H 10,730/0; gefunden . . . . . . . . . . . . C 84,89 0/0, H 10,95 0/0, 85,120/" 10,950/,. e (Rmax 290 m#t) = 25 500.Melting point: 90 to 90.5 ° C; [α] δ = + 74 ° (CHC13). Calculated for C "H" 0 C 85.220 / 0, H 10.730 / 0; found . . . . . . . . . . . . C 84.89 0/0, H 10.95 0/0, 85.120 / " 10.950 /,. E (Rmax 290 m # t) = 25 500.

Das Infrarotspektrum des Stoffes zeigte Banden bei 872, 968, 1580, 1613 und 1661 cm-'-. Beispiel 6 30 mg einer Verbindung der Formel CH, CH3 C=O I H 'I O (Schmelzpunkt 163,5 bis 165,5°C; amäx 239m, s(2391 = 14 700 (Äthanol) ; IR.,Z,maX 1698, 1658, 1617, 1418 und 866 cm-i) wurden 30 Minuten in einer Lösung von an trockenem H Cl-Gas gesättigtem Isopropanol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wurde gewaschen, mit Wasser, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus einer Mischung von Aceton und Petroläther. Die hergestellte Verbindung hat die Formel C H3 C=O H3 I C H3 O Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 168 bis 169°C. Beispiel 7 a) Lumisteron3 C H3 R C H3 O R = Seitenkette von Cholesterol Von einer Lösung von 50 g Lumistero13 (Schmelzpunkt 91 bis 95°C, i m = 216 bei R = 271 mp.) in 146 ml trockenem Cyclohexanon und 334 inl trockenem thiophenfreiem Benzol wurden unter Rühren und Überleitung von Stickstoff 30 ml Flüssigkeit abdestilliert. Der Siedepunkt des Gemisches stieg bis zu 80°C. Nachdem eine Lösung von 5 g Aluminiumisopropylat in 21 ml Benzol zugesetzt worden war, wurde noch während 4 Stunden an einem Rückflußkühler gekocht. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde mit 300 ml 0,35 n-Salzsäure gewaschen. Die Ätherschicht, die nach Extraktion der wäßrigen Schicht mit 200 ml Äther erhalten worden war, wurde der Benzolschicht zugesetzt, und die organische Schicht wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgedampft. Das Cyclohexanon und Cyclohexanol wurden bei einem Druck von weniger als 1 mm und bei einer Temperatur unterhalb 50°C entfernt. Der erhaltene, harzartige Rückstand wurde aus Aceton bei -25°C kristallisiert, wobei. 26 g einer halbfesten Masse abgetrennt wurden. Zwei Umkristallisationen aus Aceton bei -5°C lieferten 7,38g Kristalle von Lumisteron" mit einem Schmelzpunkt von 120° (Sintern), 121 bis 123°C.The infrared spectrum of the fabric showed bands at 872, 968, 1580, 1613 and 1661 cm -'-. Example 6 30 mg of a compound of the formula CH, CH3 C = O I. HI O (Melting point 163.5 to 165.5 ° C; amäx 239m, s (2391 = 14 700 (ethanol); IR., Z, max 1698, 1658, 1617, 1418 and 866 cm-i) were in a solution for 30 minutes stirred by isopropanol saturated with dry HCl gas. The reaction mixture was poured onto ice and extracted with diethyl ether. The ether layer was washed, with water, dried and concentrated. The residue crystallizes from a mixture of acetone and petroleum ether. The compound produced has the Formula C H3 C = O H3 I C H3 O The compound has a melting point of 168 to 169 ° C. Example 7 a) Lumisteron3 C H3 R C H3 O R = side chain of cholesterol 30 ml of liquid were distilled off from a solution of 50 g of Lumistero13 (melting point 91 to 95 ° C, im = 216 at R = 271 mp.) In 146 ml of dry cyclohexanone and 334 ml of dry thiophene-free benzene, while stirring and passing over nitrogen. The boiling point of the mixture rose to 80 ° C. After a solution of 5 g of aluminum isopropoxide in 21 ml of benzene had been added, the mixture was boiled in a reflux condenser for a further 4 hours. After cooling to room temperature, it was washed with 300 ml of 0.35 N hydrochloric acid. The ether layer obtained after extracting the aqueous layer with 200 ml of ether was added to the benzene layer, and the organic layer was washed with water until neutral. After drying over sodium sulfate, the mixture was filtered and the solvent was evaporated off in a water-jet vacuum. The cyclohexanone and cyclohexanol were removed at a pressure of less than 1 mm and at a temperature below 50 ° C. The resinous residue obtained was crystallized from acetone at -25 ° C, whereby. 26 g of a semi-solid mass were separated. Two recrystallizations from acetone at -5 ° C yielded 7.38 g crystals of Lumisteron "with a melting point of 120 ° (sintering), 121 to 123 ° C.

Für Analysenzwecke wurde ein. kleiner Teil noch. zweimal aus Aceton bei -5°C kristallisiert. Schmelzpunkt: 121°,1'(Sintern) 122,5 bis 124°C; s (ilmax = 240 mit,) = 14 800.For analysis purposes, a. small part still. twice from acetone crystallized at -5 ° C. Melting point: 121 °, 1 '(sintering) 122.5 to 124 ° C; s (ilmax = 240 with,) = 14 800.

Gefunden . . . . . . . . . . . . . C 84,20/0, H 10,80/0, 84,5°/0, 10,60/0; Berechnet für C"H"0 (382,61) C 84,75 0/0, H 11,07 0/0. Das Infrarotäbsorptionsspektrum hatte Banden bei 1680, 1618, 1418, 1410, 956 und 858 cm-1. b) Isolumisteron3 @ HAR CH, H O R = Seitenkette von Cholesterol Bei einer Temperatur von +10°C wurden 50 g Isopropanol mit trockenem Salzsäuregas gesättigt, wobei 32,5 g aufgenommen wurden. Der Lösung wurden 11,3 g Isopropanol zugesetzt, so daß eine Lösung erhalten wurde, die pro 100 g Lösungsmittel 51,5 g Salzsäuregas enthielt.Found . . . . . . . . . . . . . C 84.20 / 0, H 10.80 / 0, 84.5 ° / 0, 10.60 / 0; Calculated for C "H" 0 (382.61) C 84.75 0/0, H 11.07 0/0. The infrared absorption spectrum had bands at 1680, 1618, 1418, 1410, 956 and 858 cm-1. b) Isolumisteron3 @ HAR CH, HOR = side chain of cholesterol At a temperature of + 10 ° C, 50 g of isopropanol were saturated with dry hydrochloric acid gas, whereby 32.5 g were taken up. 11.3 g of isopropanol was added to the solution so that a solution containing 51.5 g of hydrochloric acid gas per 100 g of solvent was obtained.

Dieser Lösung wurde bei einer Temperatur von 10° C eine Lösung von 5 g Lumisteron, in 10 g Benzol zugesetzt, worauf während 1/2 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt wurde. Darauf wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser ausgegossen und mit Petroläther extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit einer Bicarbonatlösung und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und darauf auf Natriumsulfat getrocknet.This solution became a solution of at a temperature of 10 ° C 5 g Lumisteron, added in 10 g benzene, followed by 1/2 hour at the same Temperature was stirred. The reaction mixture was then poured into ice water and extracted with petroleum ether. The combined extracts were made with a bicarbonate solution and washed with water until neutral and then on sodium sulfate dried.

Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels ergab sich ein harzartiger Rückstand mit einem Wert E12- (Am" = 287,5 m#t) = 518. Daraus kann ein Gehalt von 78 "/" Isolumisteron, berechnet werden. Die Kristallisation mit einer kleinen Menge Petroläther bei -25'C lieferte ein erstes Kristallisat von 1,97 g mit einem Schmelzpunkt 77'C (Sintern), 78,5 bis 79,5°C, und nach Konzentration der Mutterlauge ein zweites Kristallisat von 1,12g mit einem Schmelzpunkt 65°C (Sintern), 70 bis 76°C, so daß eine Ausbeute von 62 "/" erzielt wurde.Filtration and evaporation of the solvent gave a resinous residue with a value E12- (Am "= 287.5 m # t) = 518. From this a content of 78" / "isolumisterone can be calculated. Crystallization with a small amount Petroleum ether at -25'C yielded a first crystal of 1.97 g with a melting point of 77'C (sintering), 78.5 to 79.5 ° C, and after concentration of the mother liquor a second crystal of 1.12 g with a melting point 65 ° C (sintering), 70 to 76 ° C so that a yield of 62 "/" was achieved.

Nach zweimaliger Umkristallisation eines Teiles des ersten Kristallisats aus Aceton bei -5'C wurde der konstante Schmelzpunkt von 80,5°C (Sintern), 81,5 bis 82°C erzielt.After two recrystallization of part of the first crystals from acetone at -5'C the constant melting point of 80.5 ° C (sintering) became 81.5 up to 82 ° C.

E(Amax = 287,5 %t) = 25 400.E (Amax = 287.5% t) = 25,400.

Gefunden . . . . . . . . . . . . . C 84,7 0%, H 10,7 "/", 84,80/" 11,2 0/"; Berechnet für C"H"0 (382,61) C 84,75 0/", H 11,07 0/0. Das Infrarotabsorptionsspektrum hatte Banden bei 1661, 1632, 1509, 1420 und 877 cm-1.Found . . . . . . . . . . . . . C 84.7 0%, H 10.7 "/", 84.80 / "11.2 0 /"; Calculated for C "H" 0 (382.61) C 84.75 0 / "H 11.07 0 / 0th The infrared absorption spectrum had bands at 1661, 1632, 1509, 1420 and 877 cm -1.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of 3-keto-d4.s-10a-methyl steroids by isomerizing the corresponding 3-keto-44, '10a-methyl steroids in an acidic agent, characterized in that a 3-keto-44,' -10a-methylsteroid is isomerized in a solvent which contains less than 10 /, water and which, if it were saturated with HCl gas, has an electrical conductivity of at least 10-4 Siemens at 18 ° C, the isomerization in the solvent takes place under the influence of a hydrohalic acid which is present to at least 6007, the degree of saturation in the solvent, and the isomerized product is separated from the reactant.

2. The method according to claim 1, characterized in that that the isomerization in a lower primary or secondary aliphatic Alcohol, in particular methanol, ethanol, butanol, propanol, pentanol or propanol-2, he follows.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that in the solvent Hydrogen chloride is present.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that that the electrical conductivity of the reaction liquid exceeds 10-2 Siemens.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the isomerization at a temperature between 0 and 60 ° C for 15 minutes to 4 hours, in particular in 15 to 60 minutes.

6. The method according to claim 1 to 5, characterized characterized in that the compound to be isomerized in addition to the aforementioned substituents a methyl group on carbon atom 13 of the perhydrocyclopentano-phenanthrene skeleton and at carbon atom 17 carries the side chain which is identical to that of ergosterol is.

7. The method according to claim 6, characterized in that 44, ', 22-Lumistatrien or the product of the Oppenauer oxidation of pyrocalciferol as starting compounds be used.