DE1198358B

DE1198358B - Process for the preparation of 3beta-hydroxy-16beta-methyl-20-oxo-5alpha-pregnane or 3-lower-alkanoyloxy compounds

Info

Publication number: DE1198358B
Application number: DES82136A
Authority: DE
Inventors: Kikuo Igarashi
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1962-10-22
Filing date: 1962-10-22
Publication date: 1965-08-12

Description

Verfahren zur Herstellung von 3ß-Hydroxy-16ß-Methyl-20-oxo-5a-pregnan oder dessen 3-niedrig-Alkanoyloxyverbindungen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3ß-Hydroxy-16ß-methyl-20-oxo-5a-pregnan oder dessen 3-niedrig-Alkanoyloxyverbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3ß-Hydroxy-20-oxo-16ß-(y-oxymethylvaleroyloxy)-5a-pregnan-16a-essigsäure oder deren entsprechende 3-Acylate mit einer basischen Substanz in einem wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmittel behandelt, das erhaltene 3ß-Hydroxy-16e-methyl-5a,16e,17e-androsta- [16,17-2',3']-pyran-4',6'-dion aus der sauren Fraktion des Reaktionsgemisches isoliert, gegebenenfalls in bekannter Weise acyliert, anschließend mit einer sauren Substanz decarboxyliert und, falls notwendig. das als Zwischenprodukt erhaltene 3ß-Hydroxy-16-methyl-16,20 - dioxo - 16,17 - seco - 5a - pregnan oder das 3ß,16e-Dihydroxy-16e-methyl-20-oxo-5a,17a-pregnan oder dessen entsprechende 3-Acylate einer weiteren Behandlung mit einer sauren Substanz unterwirft und das erhaltene 3ß-Hydroxy-16-methyl-20-oxo-5a-16(17)-pregnen oder dessen entsprechende 3-Acylate in an sich bekannter Weise hydriert. worin R und R' jedes Wasserstoff oder eine niedrige Alkanoylgruppe, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl. Valeryl, ist; R" steht für Wasserstoff oder eine Die Umwandlungen im vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren werden durch die folgenden Formeln veranschaulicht: niedrige Alkylgruppe, z. B. Methyl, Äthyl. Pröpyl, Butyl, und die Wellenlinie (j) stellt eine unbestimmte Konfiguration dar. R und R' können nach an sich bekannten Verfahren umgewandelt werden von Wasserstoff zu einer niederen Alkanoylgruppe oder umgekehrt, um das für die Isolierung oder Reinigung jeweils verwendete Verfahren zu erleichtern.Process for the production of 3ß-hydroxy-16ß-methyl-20-oxo-5a-pregnane or its 3-lower-alkanoyloxy compounds The present invention relates to a process for the production of 3ß-hydroxy-16ß-methyl-20-oxo-5a -pregnan or its 3-lower alkanoyloxy compounds, which is characterized in that 3ß-hydroxy-20-oxo-16ß- (y-oxymethylvaleroyloxy) -5a-pregnan-16a-acetic acid or its corresponding 3-acylates with a basic substance treated in an aqueous or anhydrous organic solvent, the resulting 3ß-hydroxy-16e-methyl-5a, 16e, 17e-androsta- [16,17-2 ', 3'] - pyran-4 ', 6'-dione from the acidic fraction of the reaction mixture isolated, optionally acylated in a known manner, then decarboxylated with an acidic substance and, if necessary. the 3ß-hydroxy-16-methyl-16.20-dioxo-16.17-seco-5a-pregnane or the 3ß, 16e-dihydroxy-16e-methyl-20-oxo-5a, 17a-pregnane or its obtained as an intermediate corresponding 3-acylates are subjected to a further treatment with an acidic substance and the 3β-hydroxy-16-methyl-20-oxo-5a-16 (17) -pregnene obtained or its corresponding 3-acylates are hydrogenated in a manner known per se. wherein R and R 'are each hydrogen or a lower alkanoyl group, e.g. B. acetyl, propionyl, butyryl. Valeryl, is; R "represents hydrogen or an The conversions in the present inventive process are illustrated by the following formulas: lower alkyl group, e.g., methyl, ethyl. Propyl, butyl, and the wavy line (j) represents an indefinite configuration. R and R Can be converted from hydrogen to a lower alkanoyl group or vice versa by processes known per se, in order to facilitate the process used in each case for the isolation or purification.

Die chemische Struktur der Verbindung entsprechend der Formel II ist noch nicht bestätigt worden, welche Struktur auch die der Formel II' annehmen kann. In der vorliegenden Beschreibung aber wird die Verbindung versuchsweise durch die Formel II veranschaulicht. Auf diese Erkenntnisse ist das erfindungsgemäße Verfahren aufgebaut.The chemical structure of the compound according to formula II is has not yet been confirmed which structure that of the formula II 'can also assume. In the present description, however, the connection is tentatively represented by the Formula II illustrates. The method according to the invention is based on these findings built up.

Es ist bekannt, daß das in der Natur vorkommende Kryptogenin in das [3-Oxo-20-oxy-1,4,17(20)-pregnatrien-16-yliden]-essigsäure-lacton mittels einer Serie von Reaktionsstufen übergeführt werden kann, wobei die letztere Verbindung physiologische Wirksamkeiten besitzt (USA.-Patentschrift 3 043 834). Im Laufe dieser Umwandlung erhielt man die 3ß-Oxy-20 - oxo - 5a -16(17) - pregnen - 16 - essigsäure als ein Zwischenprodukt mit einer niedrigen Ausbeute. Es ist nun festgestellt worden, daß diese niedrige Ausbeute des genannten Zwischenproduktes durch den Ablauf von Nebenreaktionen verursacht wird.It is known that naturally occurring cryptogenin can be found in the [3-Oxo-20-oxy-1,4,17 (20) -pregnatrien-16-ylidene] -acetic acid-lactone by means of a Series of reaction stages can be converted, the latter compound possesses physiological activities (U.S. Patent 3,043,834). In the course of this Conversion gave the 3ß-oxy-20-oxo-5a-16 (17) -pregnen-16-acetic acid as an intermediate with a low yield. It has now been established that this low yield of said intermediate by the expiration of Side reactions is caused.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit, ein nützliches Verfahren zur Herstellung einer Verbindung zu liefern, welche ursprünglich ein Nebenprodukt war (vgl. USA.-Patentschrift 3 043 834) und sich jetzt als wichtiges Zwischenprodukt bei der Synthese eines bekannten physiologisch aktiven Steroids, des Betamethasons (9a-fluor-16ß-methylprednisolon), erwiesen hat (O 1 i v e t o und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 80, 4431 [1958]).The aim of the present invention is thus to provide a useful method to provide a compound that was originally a by-product (see US Pat. No. 3,043,834) and is now an important intermediate in the synthesis of a well-known physiologically active steroid, betamethasone (9a-fluoro-16ß-methylprednisolone), has proven (O 1 i v e t o and coworkers, J. At the. Chem. Soc., 80, 4431 [1958]).

Als Ausgangsmaterial für die vorliegende Erfindung dienen 3ß-Hydroxy-20-oxo-16ß-(y-hydroxymethylväleroyloxy) - 5a - pregnan -16a - essigsäure oder ihre Derivate der Formel 1, welche aus dem Kryptogenin gemäß einem bekannten Verfahren (USA.-Patentschrift 3 043 834) erhalten werden können.3ß-Hydroxy-20-oxo-16ß- (γ-hydroxymethylvaleroyloxy) are used as the starting material for the present invention - 5a - pregnan -16a - acetic acid or its derivatives of formula 1, which are derived from the Obtaining cryptogenin according to a known method (U.S. Patent 3,043,834) can be.

Die Umwandlung der steroidalen Essigsäure I in das steroidale Lacton II wird durch Behandlung der ersteren mit einer basischen Substanz, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd. mit einem Alkalimetallalkoholat, z. B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, mit einem Alkalimetallbicarbonat, z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, oder einem Alkalimetallacetat, z. B. Natriumacetat, Kaliumacetat, in einem geeigneten wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmittelmedium, z. B. Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Essigsäure, erfolgen. Im allgemeinen wird die Verwendung einer stark basischen Substanz zwecks leichter Isolierung des erzeugten steroidalen Lactons II aus dem Reaktionsgemisch, einschließlich des unvermeidbaren Nebenproduktes bevorzugt. Die Reaktion kann bei einer niedrigeren Temperatur als etwa 30°C durchgeführt werden, wobei aber die höhere Temperatur, normalerweise die Rückflußtemperatur, im Hinblick auf die Erzielung des steroidalen Lactons II in einer verhältnismäßig hohen Ausbeute, bevorzugt wird. Gewöhnlich kann die Reaktion innerhalb etwa 30 Minuten bis etwa 10 Stunden beendet werden, wobei die niedrigere Temperatur notwendigerweise längere Reaktionszeiten erfordert. In einer kurzen Reaktionszeit, z. B. innerhalb von 10 Minuten, kann das Steroidale Lacton II schwerlich erhalten werden, auch wenn die Reaktionstemperatur noch so hoch ist. Das Reaktionsprodukt ist gewöhnlich ein Gemisch des steroidalen Lactons Il mit 3ß-Hydroxy-20-oxo-5a-16(17)-pregnen-16-essigsäure und/oder (3ß,20-Dihydroxy- 5a -17(20) - pregnen -16 - yliden) - essigsäurelacton; die letzteren zwei Verbindungen können durch die folgenden Formeln veranschaulicht werden: Die Mitbildung der einen oder der beiden dieser zwei Verbindungen ist unvermeidlich. Diese Nebenprodukte können aber aus dem Reaktionsgemisch durch ein einfaches Verfahren, wie Extraktion, Umkristallisieren und Chromatographie, entfernt werden. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dann mit einem geeigneten wassernichtmischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, in neutralem oder in alkalischem Medium geschüttelt, wobei das Steroidale Lacton II und die Verbindung der Formel A in der wäßrigen Schicht zurückbehalten, während die Verbindung der Formel B durch die organische Lösungsmittelschicht entfernt wird. Die Abtrennung des steroiden Lactons 1I aus einem Gemisch mit der Verbindung A kann durch Verwendung des Unterschiedes ihrer Löslichkeiten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel erfolgen. Zum Beispiel wird das Gemisch derselben@mit Aceton behandelt, wobei das Steroidale Lacton II zuerst auskristallisiert und die VerbindungA dann aus der Mutterlauge erhalten wird. Im allgemeinen somit ist die Eliminierung der Verbindung B aus dem Reaktionsgemisch leichter als die der Verbindung A. Demnach wird empfohlen, die Reaktion unter Verwendung einer starken basischen Substanz und bei höherer Temperatur, gewöhnlich unter Rückfluß, während einer verhältnismäßig längeren Reaktionsdauer durchzuführen, so daß die Mitbildung der Verbindung A unterdrückt werden kann.The conversion of the steroidal acetic acid I into the steroidal lactone II is accomplished by treating the former with a basic substance such as an alkali metal hydroxide, e.g. B. sodium hydroxide, potassium hydroxide. with an alkali metal alcoholate, e.g. B. sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate, potassium ethylate, with an alkali metal bicarbonate, for. B. sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, or an alkali metal acetate, e.g. B. sodium acetate, potassium acetate, in a suitable aqueous or anhydrous organic solvent medium, e.g. B. methanol, ethanol, benzene, toluene, acetic acid. In general, the use of a strongly basic substance is preferred for the purpose of easy isolation of the steroidal lactone II produced from the reaction mixture, including the inevitable by-product. The reaction can be carried out at a temperature lower than about 30 ° C, but the higher temperature, usually the reflux temperature, is preferred in view of obtaining the steroidal lactone II in a relatively high yield. Usually the reaction can be completed in about 30 minutes to about 10 hours, the lower temperature necessarily requiring longer reaction times. In a short response time, e.g. B. within 10 minutes, the steroidal lactone II can hardly be obtained, even if the reaction temperature is so high. The reaction product is usually a mixture of the steroidal lactone II with 3ß-hydroxy-20-oxo-5a-16 (17) -pregnen-16-acetic acid and / or (3ß, 20-dihydroxy-5a -17 (20) - pregnen - 16 - ylidene) - acetic acid lactone; the latter two compounds can be illustrated by the following formulas: The co-formation of one or both of these two connections is inevitable. However, these by-products can be removed from the reaction mixture by a simple method such as extraction, recrystallization and chromatography. For example, the reaction mixture is diluted with water and then washed with a suitable water-immiscible organic solvent, e.g. B. dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, shaken in neutral or in an alkaline medium, the steroidal lactone II and the compound of formula A retained in the aqueous layer, while the compound of formula B is removed by the organic solvent layer. The separation of the steroid lactone 11 from a mixture with the compound A can be carried out by using the difference in their solubilities in a suitable organic solvent. For example, the mixture of the same is treated with acetone, the steroidal lactone II first crystallizing out and the compound A then being obtained from the mother liquor. In general, the elimination of the compound B from the reaction mixture is easier than that of the compound A. Accordingly, it is recommended to carry out the reaction using a strong basic substance and at a higher temperature, usually under reflux, for a relatively longer reaction time, so that the Co-formation of the connection A can be suppressed.

Das so erzeugte steroidale Lacton Il wird der Decarboxylierung unterworfen und liefert das Pregnen III. Die Decarboxylierung kann so durchgeführt werden, daß man das steroidale Lacton II mit einer sauren Substanz, z. B. Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, in einem geeigneten wassermischbaren organischenLösungsmittelmedium, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, unter Rückfluß erhitzt. Normalerweise benötigt diese Reaktion 1 bis 3 Stunden. Eine kürzere Reaktionsdauer führt gewöhnlich zur Mitbildung der einen oder beider der im folgenden angeführten Verbindungen: in welchen Formeln R dieselbe Bedeutung hat wie oben angeführt. Diese Nebenprodukte aber können leicht in das Pregnen III so konvertiert werden, daß man die Behandlung mit einer sauren Substanz, wie oben angeführt, wiederholt.The steroidal lactone II produced in this way is subjected to decarboxylation and provides the pregnen III. The decarboxylation can be carried out by treating the steroidal lactone II with an acidic substance, e.g. Sulfuric acid, hydrochloric acid, acetic acid, in a suitable water-miscible organic solvent medium, e.g. B. tetrahydrofuran, dioxane, heated to reflux. Usually this reaction takes 1 to 3 hours. A shorter reaction time usually leads to the formation of one or both of the compounds listed below: in which formulas R has the same meaning as given above. However, these by-products can easily be converted into Pregnen III by repeating the treatment with an acidic substance, as mentioned above.

Das resultierende Pregnen III wird in einer an sich konventionellen Art reduziert und liefert das Pregnan IV. Zum Beispiel wird die katalytische Reduktion des Pregnens III in Gegenwart von Palladium-Kohle oder Platindioxyd in einem geeigneten organischen Lösungsmittelmedium, z. B. Methanol, Äthanol. Athylacetat, durchgeführt und ergibt das Pregnan IV.The resulting Pregnen III is conventional in itself Kind reduces and delivers the Pregnan IV. For example, the catalytic reduction des Pregnens III in the presence of palladium-carbon or platinum dioxide in a suitable organic solvent medium, e.g. B. methanol, ethanol. Ethyl acetate carried out and gives the Pregnan IV.

Das Steroidale Lacton 1I besitzt an sich eine beträchtliche Anti-DOCA-(Desoxycorticosteronaceta* Wirksamkeit. Zum Beispiel führt sie zu einer vollständigen Inhibition der Wirkung, verursacht durch 10 l.g von DOCA, falls dasselbe Ratten in einer Dosierung von 1 mg verabreicht wird. Das Steroidale Lacton II ist somit ein nützliches* Anti-DOCA-Mittel.The steroidal lactone 1I has considerable anti-DOCA (deoxycorticosteronaceta *) activity. For example, it leads to a complete inhibition of the effect caused by 10 µg of DOCA if the same is administered to rats at a dose of 1 mg. The steroidal Lactone II is thus a useful * anti-DOCA agent.

Beispiel 1 3ß-Hydroxy-16e-methyl-5a,16e,17e-androsta-[16,17-2'.3']pyran-4'.6'-dion (1I: R = H) 3ß-Acetoxy-20-oxo-16ß-(y-acetoxymethylvaleroyl= oxy)-5a-pregnan-16a-essigsäure-methylester (1,004 g) wird zur äthanolischen Lösung von Natriumäthylat, hergestellt aus 400 mg metallischem Natrium und 4m1 wasserfreiem Äthanol, zugesetzt, wonach die so erhaltene Lösung während einer Stunde auf einem Wasserbad bei Rückfluß behandelt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser geschüttet und mit Chloroform geschüttelt. Nach Ansäuern der wäßrigen Schicht mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure wird sie mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel- unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und liefert II (R = H) in einer Ausbeute von 24,10/0. F. = 263 bis 265'C (Zersetzung). [a]ö +115,0 t2° (in Äthanol. c = 1,012).Example 1 3β-Hydroxy-16e-methyl-5a, 16e, 17e-androsta- [16,17-2'.3 '] pyran-4'.6'-dione (1I: R = H) 3β-Acetoxy-20-oxo-16β- (γ-acetoxymethylvaleroyl = oxy) -5a-pregnane-16a-acetic acid methyl ester (1.004 g) is added to the ethanolic solution of sodium ethylate, made from 400 mg of metallic sodium and 4m1 of anhydrous ethanol, added, after which the resultant Solution is refluxed for one hour on a water bath. Thereafter the reaction mixture is poured into water and shaken with chloroform. To Acidifying the aqueous layer with dilute hydrochloric acid it becomes with Shaken chloroform. The chloroform layer is washed with water and dried and the solvent evaporated under reduced pressure. The residue will be off Methanol crystallizes and gives II (R = H) in a yield of 24.10 / 0. F. = 263 to 265'C (decomposition). [a] ö +115.0 t2 ° (in ethanol. c = 1.012).

Analyse für C231310,: Berechnet ... C 73,76, H 9J5-, gefunden ... C 73.86, H 9,30. Amax: 251 m#L (e: 9250). Bei Zugabe von einem Tropfen N/10 NaOH dmax 278 m#t (e: 17 850). YNuxol (cm-'): 3240, 1678, 1658, l620. 3ß-Hydroxy-1.6-methyl-20-oxo-5a-16(17)-pregnen (III: R = H) und dessen 3-Acetat (III: R = CHLCO Eine Lösung bestehend aus 1,000 g von II (R = H) in einem Gemisch von 143 ml Dioxan und 61 ml 20%iger Schwefelsäure wird während 11/2 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Die Reaktion erfolgt unter Bildung von Kohlendioxydgas, welches durch Durchleiten durch eine wäßrige Lösungvon Bariumhydroxyd nachgewiesen werden kann. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser geschüttet und mit Äther geschüttelt. Nach Waschen der Ätherschicht mit Wasser, dann mit verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser wird dieselbe über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft, und- der Rückstand kristallisiert aus einem Gemisch von Äther und Petroläther aus; diese Kristalle werden nochmals aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert und liefern III (R = H) in einer 44,80%igen Ausbeute. F. = 183,5 bis 185°C; [a]ö -11:E 2° (in Äthanol, c = 0,989).Analysis for C231310 ,: Calculated ... C 73.76, H 9J5-, found ... C 73.86, H 9.30. Amax: 251 m # L (e: 9250). When adding one Drops of N / 10 NaOH dmax 278 m # t (e: 17 850). YNuxol (cm- '): 3240, 1678, 1658, 1620. 3ß-Hydroxy-1.6-methyl-20-oxo-5a-16 (17) -pregnen (III: R = H) and its 3-acetate (III: R = CHLCO A solution consisting of 1,000 g of II (R = H ) in a mixture of 143 ml of dioxane and 61 ml of 20% sulfuric acid is refluxed for 11/2 hours. The reaction takes place with the formation of carbon dioxide gas, which can be detected by passing through an aqueous solution of barium hydroxide After washing the ether layer with water, then with dilute aqueous sodium carbonate solution and again with water, the same is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is then evaporated off and the residue crystallizes from a mixture of ether and petroleum ether; these crystals are recrystallized again from the same solvent and give III (R = H) in a 44.80% yield. F. = 183.5 to 185 ° C; [a] ö -11 : E 2 ° (in ethanol, c = 0.989).

Analyse für C2213402: Berechnet . . . C 79,95, H 10,37; gefunden ... C 80,20, H 10,47. Y maxol (cm-'): 3410, 1634, 1600. y mäx (C111-1) 3612, 3440, 1652, 1600. @, mSaX° Ethanol : 252 mi. (£: 9500). III (R = H) wird mit Essigsäureanhydrid und Pyridin vermischt und bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Durch IJmkristallisieren dieses Reaktionsproduktes aus einem Gemisch von Äther und Petroläther gelangt man zum III (R = CH3C0 ). F. = 173 bis 174°C. [a]ED -22,7 ±2° (in Chloroform, c = 1,043).Analysis for C2213402: Calculated. . . C 79.95, H 10.37; found ... C 80.20, H 10.47. Y maxol (cm- '): 3410, 1634, 1600. y max (C111-1) 3612, 3440, 1652, 1600. @, mSaX ° ethanol: 252 mi. (£: 9500). III (R = H) is mixed with acetic anhydride and pyridine and left to stand at room temperature overnight. By crystallizing this reaction product from a mixture of ether and petroleum ether, one arrives at III (R = CH3CO). F. = 173 to 174 ° C. [a] ED -22.7 ± 2 ° (in chloroform, c = 1.043).

Analyse für C24Hm03: Berechnet ... C 77,37, H 9,74; gefunden ... C 77,36, H 9,76. Ymaxof (cm-'); 1729, 1652, 1597.ymeX L' (.m-1): 1723, 1652, 1601. m#aX# Äthanol : 252,5 mp. (e: 9700). 3ß-Hydroxy-16ß-methyl-20-oxo-5a-pregnan (IV: R=H) und dessen 3-Acetat (IV: R=CH3C0-) Eine Lösung, bestehend aus 200 mg III (R = CH3C0 ) in 50 ml Methanol wird mit 200 mg Palladium-Kohlenstoff in einem Wasserstoffstrom während 5 Stunden geschüttelt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat abgedampft, wobei sich rohe Kristalle niederschlagen, welche aus Methanol umkristallisiert 168 mg IV (R = CH3C0 -) ergeben. F. = 148 bis 149'C ; [a]ö5 -!-33,3 t2° (in Äthanol, c = 0.980). ymaxo' (cm-'): 1730, 1711, ymäc'- (cm-'): 1725, ymax (cm-'): 1733,1710. i msaX° Äthanol 290 m#L (e: 39). IV (R = CH3C0 ) wird mit Alkali hydrolysiert und liefert IV (R = H).Analysis for C24Hm03: Calculated ... C 77.37, H 9.74; found ... C 77.36, H 9.76. Ymaxof (cm- '); 1729, 1652, 1597.ymeX L '(.m-1): 1723, 1652, 1601. m # aX # ethanol: 252.5 mp. (e: 9700). 3ß-Hydroxy-16ß-methyl-20-oxo-5a-pregnane (IV: R = H) and its 3-acetate (IV: R = CH3C0-) A solution consisting of 200 mg III (R = CH3C0) in 50 ml of methanol is shaken with 200 mg of palladium-carbon in a stream of hydrogen for 5 hours. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated, whereupon crude crystals precipitate, which, recrystallized from methanol, give 168 mg IV (R = CH3CO -). M.p. = 148 to 149'C; [a] ö5 -! - 33.3 t2 ° (in ethanol, c = 0.980). ymaxo ' (cm- '): 1730, 1711, ymäc'- (cm- '): 1725, ymax (cm- '): 1733.1710. i msaX ° ethanol 290 m # L (e: 39). IV (R = CH3C0) is hydrolyzed with alkali and yields IV (R = H).

Beispiel 2 3ß-Hydroxy-16e-methyl-5a,16e,17e-androsta= [16,17-2',3']pyran-4',6'-dion (1I: R = H) 3ß-Acetoxy-20-oxo-16ß-(y-acetoxymethylvaleroyloxy)-5a-pregnan-16a-essigsäure-methylester (1,011 g) wird zu einer Lösung von 410 mg Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser und 12 ml Methanol zugegeben, wonach die so erhaltene Lösung während 1 Stunde bei 0 bis 5°C gerührt wird. Das so erhaltene Gemisch wird in Wasser geschüttet, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Nach Zugabe zum Rückstand einer Lösung von 2,0 g Kaliumbicarbonat in 20 ml 800/Qigem Methanol wird die so erhaltene Lösung während 2 Stunden auf einem Wasserbad bei Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt und liefert 1I (R = H) in einer Ausbeute von 23,6%.Example 2 3β-Hydroxy-16e-methyl-5a, 16e, 17e-androsta = [16,17-2 ', 3'] pyran-4 ', 6'-dione (1I: R = H) 3β-Acetoxy-20-oxo-16β- (γ-acetoxymethylvaleroyloxy) -5a-pregnane-16a-acetic acid methyl ester (1.011 g) becomes a solution of 410 mg of potassium hydroxide in 2 ml Water and 12 ml of methanol were added, after which the resulting solution was added over 1 hour is stirred at 0 to 5 ° C. The resulting mixture is poured into water, acidified with dilute hydrochloric acid and shaken with chloroform. The chloroform layer is washed with water and dried, and the solvent evaporated under reduced pressure. After adding to the residue a solution of 2.0 g of potassium bicarbonate in 20 ml of 800 / Qigem methanol is the solution thus obtained during Heated to reflux on a water bath for 2 hours. The reaction mixture is then treated as described in Example 1 and provides 1I (R = H) in one yield of 23.6%.

3ß-Acetoxy-16-methyl-20-oxo-5a-16(I7)-pregnen (III: R = CH3C0), 3ß-Acetoxy-16-methyl-16,20-dioxo-16,17-seco-5a-pregnan (C: R = CH3C0 ), 3ß,16e- Dihydroxy-16e-methyl-20-oxo-5a,l7a-pregnan (D; R = H) und dessen 3-Acetat (D: R = CH3C0 -) Eine Lösung bestehend aus 500 mg II (R = H) in einem Gemisch von 71 ml Dioxan und 31 ml 200%iger Schwefelsäure wird während 11 Minuten bei Rückfiuß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gesehüttet und mit Äther geschüttelt. Der Ätherextrakt wird der Reihe nach mit Wasser, wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 478 mg eines Rückstandes, welcher nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur, d. h. bei 15 bis 20°C, mit 1 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin, 509 mg einer rohen acetylierten Substanz ergibt. Diese acetylierte Substanz wird auf 15 g Tonerde chromatographiert. Das Eluat mit Petroläther wird aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisiert und liefert 81 mg III (R = CH3CQ ). ' Die Eluate mit Petroläther und einem Gemisch ' von Petroläther und Benzol, im Verhältnis von 8 : 2 bis 7 : 3, werden aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisiert und liefern 91 mg C (R = CH3C0 ). F. = 138 bis 139°C; [a]21 -I-17,5 @2° (in Chloroform, c = 1,037).3ß-acetoxy-16-methyl-20-oxo-5a-16 (I7) -pregnen (III: R = CH3C0), 3ß-acetoxy-16-methyl-16,20-dioxo-16,17-seco-5a- pregnane (C: R = CH3C0), 3β, 16e-dihydroxy-16e-methyl-20-oxo-5a, l7a-pregnane (D; R = H) and its 3-acetate (D: R = CH3C0-) a solution consisting of 500 mg II (R = H) in a mixture of 71 ml of dioxane and 31 ml of 200% sulfuric acid is heated at reflux for 11 minutes. The reaction mixture is then poured into water and shaken with ether. The ether extract is washed in sequence with water, aqueous sodium carbonate solution and water and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, 478 mg of a residue is obtained which, after standing overnight at room temperature, ie at 15 to 20 ° C., with 1 ml of acetic anhydride and 5 ml of pyridine, gives 509 mg of a crude acetylated substance. This acetylated substance is chromatographed on 15 g of clay. The eluate with petroleum ether is crystallized from a mixture of ether and petroleum ether and yields 81 mg III (R = CH3CQ). 'The eluates with petroleum ether and a mixture' of petroleum ether and benzene, in a ratio of 8: 2 to 7: 3, are crystallized from a mixture of ether and petroleum ether and yield 91 mg of C (R = CH3C0). M.p. = 138 to 139 ° C; [a] 21 -I-17.5 @ 2 ° (in chloroform, c = 1.037).

Analyse für C24H3s03: Berechnet ... C 73,80, H 9,81; gefunden ... C 73,83, H 9,78. 172U, 1"113, 1700. (cm-'): 1732, 1714, 1693. (cm-1) Die Eluate mit einem Gemisch von Petroläther und Benzol, im Verhältnis von 6 : 4 bis 1 : 1, aus Benzol und einem Gemisch von Benzol und Äther, im Verhältnis von 8 : 2, werden aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisiert und ergeben 81 mg D (R = CH3C0-). F. = 188 bis 190°C. [a]22-1 -40,5 ±2° (in Chloroform, c = 1,011). Analyse für C24H3s03: Berec$net ... . C 73;8Q, H 9,81; gefunden ... C 73,57, H 9,85. y mazol (cm-'): 3595, 1722, 1704. y mHX l3 (cm-1) 3626, 1723, 1710. D (R = CH3C0 ) wird mit Kaliumcarbonat in einem Gemisch von Methanol und Wasser bei Zimmertemperatur behandelt und liefert D (R = H). F. = 241,5 bis 243°C. [«]21s -34,3± 2° (in Äthanol, c = 1,072).Analysis for C24H3s03: Calculated ... C 73.80, H 9.81; found ... C 73.83, H 9.78. 172U, 1 "113, 1700. (cm- '): 1732, 1714, 1693. (cm-1) The eluates with a mixture of petroleum ether and benzene, in the ratio of 6: 4 to 1: 1, of benzene and a mixture of benzene and ether, in the ratio of 8: 2, are crystallized from a mixture of ether and petroleum ether and give 81 mg of D (R = CH3C0-). M.p. = 188 to 190 ° C. [a] 22-1 -40.5 ± 2 ° (in chloroform, c = 1.011). Analysis for C24H3s03: Berec $ net .... C 73; 8Q, H 9.81; found ... C 73.57, H 9.85. y maz ol (cm- '): 3595, 1722, 1704. y mHX l3 (cm-1) 3626, 1723, 1710. D (R = CH3C0) is treated with potassium carbonate in a mixture of methanol and water at room temperature and yields D (R = H). F. = 241.5 to 243 ° C. [«] 21s -34.3 ± 2 ° (in ethanol, c = 1.072).

Analyse für C223603: Berechnet ... C 75,8 1, H 10,41; gefunden ... C 75,96, H 10,64. ymäX°' (cm-1): 3390, 1691. C (R = CH,9C0 ) wird in einem Gemisch von Dioxan und Schwefelsäure während 20 Minuten bei Rückfiuß erhitzt. Die resultierende Substanz wird mit Pyridin und Essigsäureanhydrid acetyliert. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird chromatographiert und ergibt D (R = CH3C0 ) und III (R = CH3C0 ).Analysis for C223603: Calculated ... C 75.81, H 10.41; found ... C 75.96, H 10.64. ymäX ° '(cm-1): 3390, 1691. C (R = CH, 9CO) is refluxed for 20 minutes in a mixture of dioxane and sulfuric acid. The resulting substance is acetylated with pyridine and acetic anhydride. The reaction product obtained in this way is chromatographed and gives D (R = CH3C0) and III (R = CH3C0).

D (R = CH`3C0 ) wird in einem Gemisch von Dioxan und Schwefelsäure während einer Stunde erhitzt und liefert III (R = CH3C0 ).D (R = CH`3C0) is in a mixture of dioxane and sulfuric acid heated for one hour and gives III (R = CH3C0).

3ß-Hydroxy-16ß-methyl-20-oxo-5a-pregnan (IV: R = H) und dessen 3-Acetat (IV: R = CH3C0 III (R = CH3C0 ) wird mit Palladium-Kohlenstoff in einem Wasserstoffstrom während 5 Stunden geschüttelt. Das Produkt wird mit Methanol umkristallisiert und liefert IV (R = CH3C0 ).3ß-Hydroxy-16ß-methyl-20-oxo-5a-pregnane (IV: R = H) and its 3-acetate (IV: R = CH3C0 III (R = CH3C0) is mixed with palladium-carbon in a hydrogen stream shaken for 5 hours. The product is recrystallized with methanol and yields IV (R = CH3C0).

IV (R = CH3C0 ) wird wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt und liefert IV (R = H).IV (R = CH3C0) is treated as described in Example 1 and provides IV (R = H).

Claims

Claim: Process for the production of 3ß-hydroxy-16ß-methyl-20-oxo-5a-pregnane or its 3-lower alkanoates, characterized in that 3ß-hydroxy-20-oxo-16ß- (γ-hydroxymethylvaleroyloxy) - 5a- pregnan-16a - acetic acid or its corresponding 3-acylates with a basic one Substance treated in an aqueous or anhydrous organic solvent, the 3β-hydroxy 16e-methyl-5a, 16e, 17e-androsta [16,17-2 ', 3'] pyran-4 ', 6'-dione obtained isolated from the acidic fraction of the reaction mixture, optionally in a known manner Way acylated, then decarboxylated with an acidic substance and, if necessary, the 3ß-hydroxy-16-methyl-16.20 obtained as an intermediate - dioxo -16,1'7 - seco - 5a - pregnan or the 3ß, 16e - dihydroxy - 16e - methyl - 20 - oxo-5a, 17a-pregnane or their 3-lower alkanoates undergo further treatment with subjected to an acidic substance, and the resulting 3ß-hydroxy-16-methyl-20-oxo-5a-16 (17) -pregnen or its corresponding 3-acylates are hydrogenated in a manner known per se.