Verfahren zur Herstellung von bromierten Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bro- mierung von 3-Estern des Hecogenins zwecks Her stellung der entsprechenden 3-Ester von 11,23 Di- brom-hecogenin. Diese Reaktion ist die erste Stufe bei vielen Synthesen, die zur Herstellung von Corti- son aus Hecogenin vorgeschlagen worden sind.
Hecogenin ist ein in einer Reihe von Ländern leicht erhältliches Ausgangsmaterial. Diese Bromierung ist bereits mit den nachstehend angegebenen Lösungs mitteln von den folgenden Autoren durchgeführt worden: Djerassi, Mancera und Rosenkranz, J. Org. Chem. <B>1951,</B> 16, 303, benutzten für die Bromie- rung Essigsäure; Mueller und Mitarbeiter, J. Am.
Chem. Soc., <B>1953,</B> 75, 2400, ebenfalls Essigsäure; Mueller und Mitarbeiter J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 4892, Chloroform und Cornforth und Mitarbeiter, J. C. S., 1954, 947, ebenfalls Chloroform. Essig säure und Chloroform sind also bisher für diese Bromierung als Lösungsmittel verwendet worden. Alle von den obigen Autoren beschriebenen Reak tionen waren ausserdem Einphasenreaktionen.
Die Anmelderin hat nun diese Reaktion unter sucht zum Zweck, ein besseres Lösungsmittel zu finden, da festgestellt wurde, dass die zwei bisher vorgeschlagenen Lösungsmittel nicht ganz befriedi gend sind. Die Bromierung verläuft in den genannten Lösungsmitteln unregelmässig. Andere Autoren mach ten bereits die gleiche Erfahrung, zum Beispiel Mueller und Mitarbeiter (J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 4892), welche feststellten, dass, obwohl die Ausbeute an Rohprodukt fast quantitativ ist, die Reaktion un regelmässig verläuft und manchmal mit einer gerin gen Farbentwicklung, häufiger aber mit der Bildung von grünen, blauen oder purpurroten Nebenproduk ten Hand in Hand geht.
Das mit diesen gefärbten Produkten verunreinigte Material zersetzt sich beim Stehen, selbst in trockenem Zustand.
Die beiden oben genannten Lösungsmittel, näm lich Essigsäure und Chloroform, sind polare Lö sungsmittel. Diese polaren Lösungsmittel werden ge wöhnlich für Reaktionen benutzt, bei denen die Bromierung durch Substitution erfolgt.
Es ist nun gefunden worden, dass unpolare or ganische Lösungsmittel, die unter den Reaktions bedingungen nicht selbst bromiert werden, besonders befriedigende Lösungsmittel bei der Bromierung von 3-Estern des Hecogenins sind und dass ihre Anwen dung zu guten Ausbeuten an den gewünschten 3- Estern des 11,23-Dibrom-hecogenins führt, wobei die Reaktion besser reproduzierbar ist und die Bil dung von gefärbten Nebenprodukten, die die Zer setzung der Dibromhecogeninester verursachen kön nen, im wesentlichen verhindert wird.
Geeignete un- polare organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Benzol und Dioxan.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von 3-Estern des 11,23- Dibromhecogenins durch Bromierung der 3 -Ester von Hecogenin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Bromierung in einem inerten, unpolaren or ganischen Lösungsmittel für den Hecogeninester aus geführt wird.
Als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise Heco- genin-3-acetat verwendet.
Die zur Bromierung benutzte Brommenge be trägt vorzugsweise zwischen 2,0 und 2,5 Mol pro Mol Ausgangsester, am besten 2,3 Mol. Die Bro- mierung verläuft an sich ganz zufriedenstellend, wenn der Ausgangsstoff vollständig gelöst ist. In der Praxis hat es sich jedoch als vorteilhaft erwiesen, grosse Mengen Lösungsmittel zu vermeiden, das heisst die Ester nur teilweise in Lösung zu bringen, so dass also ein Teil in suspendierter Form vorliegt.
Man kann Konzentrationen bis zu 25 Gew./Vol9/o wäh len, vorzugsweise aber eine Konzentration von un gefähr 12,5 Gew./Vol II/a.
Man arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ungefähr 5 und 30 C, jedoch schwankt innerhalb dieses Bereiches die günstigste Tempera tur in Abhängigkeit vom Lösungsmittel. So wird bei Verwendung von Benzol die Reaktion am besten bei 15 C und bei Verwendung von Dioxan bei 20 bis 25 C durchgeführt.
Beim Arbeiten in kleinem Massstab (zum Bei spiel bei weniger als 100 g) ergeben sich beim Auf arbeiten des Bromierungsproduktes keine Schwie rigkeiten, jedoch wurde gefunden, dass bei grösse ren Mengen vermehrte Schwierigkeiten durch die Zersetzung der in der Lösung vorhandenen Bromie- rungsnebenprodukte auftreten. Es ist wichtig, dass die Zerstörung dieser Nebenprodukte vermieden wird, da kürzlich von Mueller und Mitarbeitern (J.
Am. Chem. Soc., 1954, 76, 749) ermittelt wurde, dass die Dibromierung von Hecogeninacetat zur Bil dung von vier verschiedenen isomeren 11,23-Bro- miden führt. Es ist infolgedessen unwahrscheinlich, dass eine sehr hohe Ausbeute an jedem einzelnen Isomer erreicht werden kann. Für die Wirtschaft lichkeit des Verfahrens ist es wesentlich, dass aus den in den Mutterlaugen enthaltenen isomeren Dibro- miden der Ausgangsstoff durch Bromentzug regene riert wird.
Es wird angenommen, dass Bromwasserstoff eine sehr wichtige Rolle bei der Reaktion spielt, die zur Bildung von kristallinen Ilu,23-Dibrom-hecogenin- estern führt. Obwohl ein grosser überschuss an Brom wasserstoff, besonders bei erhöhten Temperaturen, zur Zerstörung der bromierten Produkte führen kann,
ist eine beschränkte Menge dieses Stoffes zur Verwandlung des anfangs gebildeten Bromierungs- produktes in die epimere Form zwecks Erlangung des gewünschten Isomers während des Reaktions- verlaufes erwünscht.
Bei der Durchführung der Bro- mierung, vor allem bei grösseren Mengen, wird daher mit Vorteil die Konzentration des Bromwasser stoffes im Reaktionsgemisch sofort nach Zusatz von Brom herabgesetzt, und zwar durch Erzeugung eines Teilvakuums in dem System und indem man einen Luftstrom gleichzeitig über die Oberfläche der Flüssigkeit streichen lässt.
Nachdem das Reaktions gemisch in Gegenwart einer geringen Menge Brom wasserstoff stehengelassen worden ist, wird letzterer zweckmässig zusammen mit etwa vorhandenem un verbrauchtem Brom aus dem Lösungsmittel, zum Beispiel durch irgendeinen geeigneten Waschprozess, entfernt und das Produkt dann isoliert.
Wenn die Bromierung auf diese Weise ausgeführt und Benzol als Lösungsmittel benutzt wird, so er weist sich die erhaltene Benzollösung des Produktes bei der folgenden Wärmebehandlung zur Entfer nung des Benzols als ziemlich beständig.
Auf diese Weise werden direkte Ausbeuten an kristallinem l la,23-Dibrom-hecogeninacetat von 60 bis 65 /o erhalten. Wenn man ferner das Hecogeninacetat, das durch Entbromen des Produktes aus den Kristalli- sationslaugen mit zum Beispiel Zink und Essigsäure anfällt, berücksichtigt, gelangt man zu Gesamtaus beuten von ungefähr 85 11/a.
Bei der Zugabe von Brom zur Lösung oder Sus pension des Ausgangsmaterials ist gewöhnlich Rüh ren oder Schütteln zweckmässig und Abkühlung not wendig. Das Brom wird am besten so schnell wie möglich zugegeben, ohne dass sich ein bemerkens werter Temperaturanstieg bemerkbar macht. Auf jeden Fall sollte die Temperatur nicht über unge fähr 30 C hinausgehen.
Beim Arbeiten mit grösseren Mengen wird, wie gesagt, am besten ein Teilvakuum erzeugt. Ein zweckmässiger Druck beträgt zum Bei spiel 20 bis 56 cm Hg. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise 20 bis 40 Minuten stehengelassen, dann überschüssiger Bromwasserstoff und Brom durch irgendeinen geeigneten Waschprozess, zum Beispiel mit Natriumbicarbonat und Natriumthiosulfat, ent fernt. Das Produkt kann dann isoliert werden, wobei die Massnahmen von dem benutzten Lösungsmittel abhängig sind.
Im Falle, dass Benzol benutzt wird, kann dieses durch Verdampfung entfernt und der Rückstand aus irgendeinem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohol, umkristallisiert werden. Dioxan hat den Vorteil, mit Wasser mischbar zu sein; das rohe Dibromsapogenin kann daher bei Verwendung von Dioxan durch Zu gabe von Wasser niedergeschlagen werden, so dass für die Entfernung des Lösungsmittels keine Hitze angewendet werden muss.
Das durch Ausfällen er haltene Rohprodukt kann abfiltriert, getrocknet und mit Methanol gerührt werden, um Verunreinigungen zu entfernen. Wenn Dioxan als Lösungsmittel ver wendet wird, erhält man direkt 50- bis 60prozen- tige Ausbeuten an kristallinem 11 a,23-Dibrom-heco- geninacetat und Gesamtausbeuten von ungefähr 75 a/o. Die letztere Angabe bezieht sich auf nicht isoliertes Hecogeninacetat.
Die letzte Reinigungsstufe, entweder durch Kri stallisation, wenn Benzol als Lösungsmittel benutzt wird, oder durch Rühren mit zum Beispiel Methanol, bei Anwendung von Dioxan, braucht nicht durch geführt zu werden, wenn zum Beispiel direkt das Rohprodukt weiter verarbeitet werden kann, bei spielsweise zur Herstellung von Ketoldiacetat, wie in der schweizerischen Patentschrift Nr. 335661 be schrieben ist.
<I>Beispiel 1</I> Hecogeninacetat (100 g) in Benzol (750 cms) wird auf ungefähr 15 C abgekühlt und einige Trop fen einer Lösung von Brom (25 cm3) in Benzol (25 cm3) unter heftigem Rühren zugesetzt. Nach einer Induktionszeit von ungefähr 2 Minuten ver schwindet die Färbung und die restliche Brom- Benzollösung wird im Verlauf von einer Minute unter äusserer Wasserkühlung zugegeben. Der Druck im Reaktionsgefäss wird sofort auf ungefähr 56 cm Hg herabgesetzt und gleichzeitig ein Luftstrom durch den Apparat und über die Reaktionsmischung ge führt. Das Gemisch wird dann weitere 20 Minuten gerührt.
Dann wird wässeriges Natriumbicarbonat (30g Natriumbicarbonat in 400 cm-' Wasser) und darauf nach einigen Minuten wässeriges Natrium- thiosulfat (10 g in 50 cm3 Wasser) zugesetzt. Die organische Schicht wird abgehoben, mit Wasser (2X400 emP) gewaschen und das Benzol bis auf eine kleine Menge durch Destillation im Vakuum bei 40 C entfernt.
Durch Zugabe von warmem methylalkoholhaltigem Weingeist (1,4 Liter) werden die letzten Spuren Benzol durch Destillation im Vakuum entfernt bis auf ein Schlussvolumen von 900 cm3. Die noch lauwarme Suspension wird fil- triert, mit methyliertem Alkohol gewaschen und ge trocknet.
Ausbeute 82,6 g (61,8% der Theorie), [alD = -39,1 , Schmelzpunkt 178 C (Zersetzung).
Die alkoholischen Mutterlaugen werden getrock net und der Rückstand wird in Eisessig (300 cm3) gelöst. Dann wird Zinkstaub (60 g) hinzugesetzt und das Ganze zwei Stunden unter Rückfluss er hitzt. Das Zink wird heiss abfiltriert und das rohe Hecogeninacetat durch Zugabe von Wasser zum Filtrat niedergeschlagen. Der abfiltrierte Niederschlag wird mit methylalkoholhaltigem Alkohol gewaschen, wobei er farblos wird. Ausbeute 28,9 g, [a]D = 3,0 (CHC13), Schmelzpunkt 240 bis 244 C.
Die Ausbeute an Dibromid beträgt unter Be rücksichtigung des rückgewonnenen Hecogeninacetats 91,4%.
<I>Beispiel 2</I> Hecogeninacetat (1000 g) in Benzol (7500 cm3) wird, wie oben angegeben, mit Brom (250 cm3) in einem gleichen Volumen Benzol behandelt, wobei die Zugabezeit 3 Minuten beträgt. Nachdem die Reaktionsmischung 30 Minuten bei einem Druck von 30 cm Hg stehengelassen worden ist, wird das kristalline 3f-Acetoxy-11 a,23-dibrom-hecogeninace- tat, ähnlich wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert.
Ausbeute 790 g (59,1 % der Theorie), [u,]D = -39 (CHCh), Schmelzpunkt 182 C (Zersetzung). <I>Beispiel 3</I> Eine Lösung von Hecogeninacetat (10 g) in mit Natrium getrocknetem Dioxan (250 cm3) bei 22 C wird mechanisch gerührt, wobei während zwei Mi nuten reines Brom (2,25 cms, 2,1 Mol) hinzuge- fügt wird.
Die Bromwasserstoffentwicklung beginnt sofort und das Brom wird schnell absorbiert. Nach weiterem Rühren während 30 Minuten wird die Lö sung in Wasser (2,5 Liter) gegossen. Der amorphe Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in ein Becherglas gebracht und bei 22 C mit Me thanol (250 cm3) mechanisch gerührt. Man erhält so kristallines 11 a,23-Dibrom-hecogeninacetat, das abfiltriert, mit wenig Methanol gewaschen und ge trocknet wird.
Ausbeute 7,50 g (54,7 % der Theorie), Schmelz- punkt 179 C (Zersetzung), [u]D = -39 (CHC13), ionisierbares Brom 12,63 0/0.
Das Methanolfiltrat wird mit Essigsäure (5 cm3) und Zinkstaub (2 g) behandelt und das Gemisch 15 Minuten gerührt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Chloroform/Methanol um kristallisiert. Man erhält so das 23-Brom-hecogenin- acetat (2,15 g, 18 %), das zur Wiederbromierung geeignet ist.
Process for producing brominated steroids The invention relates to a process for brominating 3-esters of hecogenin for the purpose of producing the corresponding 3-esters of 11.23 dibromohecogenin. This reaction is the first step in many of the syntheses that have been proposed for the preparation of cortisone from hecogenin.
Hecogenin is a starting material readily available in a number of countries. This bromination has already been carried out with the solvents indicated below by the following authors: Djerassi, Mancera and Rosenkranz, J. Org. Chem. 1951, 16, 303, used acetic acid for the bromination; Mueller et al., J. Am.
Chem. Soc., 1953, 75, 2400, also acetic acid; Mueller and coworkers J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 4892, chloroform and Cornforth and coworkers, J.C.S., 1954, 947, also chloroform. Acetic acid and chloroform have so far been used as solvents for this bromination. In addition, all of the reactions described by the above authors were single-phase reactions.
The applicant has now examined this reaction for the purpose of finding a better solvent, since it has been found that the two solvents proposed so far are not quite satisfactory. The bromination takes place irregularly in the solvents mentioned. Other authors already had the same experience, for example Mueller et al. (J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 4892), who found that although the yield of the crude product is almost quantitative, the reaction proceeds irregularly and sometimes goes hand in hand with poor color development, but more often with the formation of green, blue or purple by-products.
The material contaminated with these colored products will decompose on standing, even when dry.
The two solvents mentioned above, namely acetic acid and chloroform, are polar solvents. These polar solvents are commonly used for reactions in which bromination occurs through substitution.
It has now been found that non-polar organic solvents which are not themselves brominated under the reaction conditions are particularly satisfactory solvents in the bromination of 3-esters of hecogenin and that their use leads to good yields of the desired 3-esters 11,23-dibromo-hecogenins leads, the reaction being more reproducible and the formation of colored by-products, which can cause the decomposition of the dibromohecogenin ester, is essentially prevented.
Suitable non-polar organic solvents are, for example, benzene and dioxane.
The present invention therefore relates to a process for the preparation of 3-esters of 11,23-dibromohecogenin by bromination of the 3 -esters of hecogenin, which is characterized in that the bromination is carried out in an inert, non-polar organic solvent for the hecogenin ester .
Hecogenin-3-acetate is preferably used as the starting material.
The amount of bromine used for the bromination is preferably between 2.0 and 2.5 mol per mole of starting ester, preferably 2.3 mol. The bromination proceeds quite satisfactorily when the starting material is completely dissolved. In practice, however, it has proven to be advantageous to avoid large amounts of solvent, that is to say to only partially dissolve the esters, so that some of them are in suspension.
You can choose concentrations of up to 25 w / v / o, but preferably a concentration of approximately 12.5 w / v II / a.
It is preferable to work at temperatures between approximately 5 and 30 ° C., but the most favorable temperature varies within this range depending on the solvent. For example, when using benzene, the reaction is best carried out at 15 ° C and when using dioxane at 20 to 25 ° C.
When working on a small scale (for example with less than 100 g) there are no difficulties when working up the bromination product, but it has been found that greater difficulties arise from the decomposition of the bromination byproducts present in the solution. It is important that the destruction of these byproducts is avoided, as recently Mueller et al.
At the. Chem. Soc., 1954, 76, 749) that the dibromination of hecogenin acetate leads to the formation of four different isomeric 11,23-bromids. As a result, it is unlikely that a very high yield of each individual isomer can be achieved. For the economic viability of the process it is essential that the starting material is regenerated from the isomeric dibromids contained in the mother liquors by extraction of bromine.
It is believed that hydrogen bromide plays a very important role in the reaction that leads to the formation of crystalline Ilu, 23-dibromo-hecogenin esters. Although a large excess of hydrogen bromide, especially at elevated temperatures, can lead to the destruction of the brominated products,
a limited amount of this substance is desirable to convert the bromination product initially formed into the epimeric form in order to obtain the desired isomer during the course of the reaction.
When bromination is carried out, especially with larger quantities, the concentration of hydrogen bromine in the reaction mixture is therefore advantageously reduced immediately after the addition of bromine, namely by creating a partial vacuum in the system and by simultaneously blowing a stream of air over the surface the liquid can be painted.
After the reaction mixture has been allowed to stand in the presence of a small amount of hydrogen bromine, the latter is expediently removed from the solvent together with any unused bromine present, for example by any suitable washing process, and the product is then isolated.
If the bromination is carried out in this way and benzene is used as the solvent, the resulting benzene solution of the product proves to be fairly stable in the subsequent heat treatment to remove the benzene.
In this way, direct yields of crystalline 11a, 23-dibromohecogenin acetate of 60 to 65% are obtained. If one also takes into account the hecogenin acetate, which is obtained by debroming the product from the crystallization liquors with, for example, zinc and acetic acid, the overall yield is approximately 85 11 / a.
When adding bromine to the solution or suspension of the starting material, stirring or shaking is usually appropriate and cooling is not necessary. The bromine is best added as quickly as possible without any noticeable rise in temperature. In any case, the temperature should not exceed about 30 C.
When working with larger quantities, as already mentioned, it is best to create a partial vacuum. A suitable pressure is, for example, 20 to 56 cm Hg. The reaction mixture is preferably left to stand for 20 to 40 minutes, then excess hydrogen bromide and bromine are removed by any suitable washing process, for example with sodium bicarbonate and sodium thiosulfate. The product can then be isolated, the measures depending on the solvent used.
In the event that benzene is used, it can be removed by evaporation and the residue recrystallized from any suitable solvent such as alcohol. Dioxane has the advantage of being miscible with water; the crude dibromosapogenin can therefore be precipitated when using dioxane by adding water, so that no heat has to be used to remove the solvent.
The crude product obtained by precipitation can be filtered off, dried and stirred with methanol in order to remove impurities. If dioxane is used as the solvent, 50 to 60 percent yields of crystalline 11 a, 23-dibromo-hecogenin acetate and total yields of about 75 a / o are obtained directly. The latter refers to non-isolated hecogenin acetate.
The last purification stage, either by crystallization when benzene is used as the solvent, or by stirring with, for example, methanol, when using dioxane, does not need to be carried out if, for example, the crude product can be further processed directly, for example for Production of ketol diacetate, as described in Swiss Patent No. 335661 be.
<I> Example 1 </I> Hecogenin acetate (100 g) in benzene (750 cms) is cooled to about 15 C and a few drops of a solution of bromine (25 cm3) in benzene (25 cm3) are added with vigorous stirring. After an induction time of about 2 minutes, the color disappears and the remaining bromine-benzene solution is added over the course of a minute with external water cooling. The pressure in the reaction vessel is immediately reduced to approximately 56 cm Hg and at the same time a stream of air passes through the apparatus and over the reaction mixture. The mixture is then stirred for an additional 20 minutes.
Aqueous sodium bicarbonate (30 g of sodium bicarbonate in 400 cm 3 of water) and then, after a few minutes, aqueous sodium thiosulphate (10 g in 50 cm 3 of water) are added. The organic layer is lifted off, washed with water (2X400 emP) and the benzene is removed except for a small amount by distillation in vacuo at 40.degree.
By adding warm spirit containing methyl alcohol (1.4 liters), the last traces of benzene are removed by distillation in vacuo to a final volume of 900 cm3. The still lukewarm suspension is filtered, washed with methylated alcohol and dried.
Yield 82.6 g (61.8% of theory), [alD = -39.1, melting point 178 ° C. (decomposition).
The alcoholic mother liquors are dried and the residue is dissolved in glacial acetic acid (300 cm3). Then zinc dust (60 g) is added and the whole is refluxed for two hours. The zinc is filtered off while hot and the crude hecogenin acetate is precipitated by adding water to the filtrate. The filtered precipitate is washed with alcohol containing methyl alcohol, whereupon it becomes colorless. Yield 28.9 g, [a] D = 3.0 (CHCl3), melting point 240 to 244 C.
Taking into account the recovered hecogenin acetate, the yield of dibromide is 91.4%.
<I> Example 2 </I> Hecogenin acetate (1000 g) in benzene (7500 cm3) is treated, as indicated above, with bromine (250 cm3) in an equal volume of benzene, the addition time being 3 minutes. After the reaction mixture has been left to stand for 30 minutes at a pressure of 30 cm Hg, the crystalline 3f-acetoxy-11a, 23-dibromo-hecogeninacetate, similar to that described in Example 1, is isolated.
Yield 790 g (59.1% of theory), [u,] D = -39 (CHCh), melting point 182 ° C. (decomposition). <I> Example 3 </I> A solution of hecogenin acetate (10 g) in sodium-dried dioxane (250 cm3) at 22 ° C. is stirred mechanically, whereupon pure bromine (2.25 cms, 2.1 mol ) will be added.
The evolution of hydrogen bromide begins immediately and the bromine is quickly absorbed. After stirring for a further 30 minutes, the solution is poured into water (2.5 liters). The amorphous precipitate is filtered off, washed with water, placed in a beaker and mechanically stirred at 22 C with methanol (250 cm3). This gives crystalline 11 a, 23-dibromo-hecogenin acetate, which is filtered off, washed with a little methanol and dried.
Yield 7.50 g (54.7% of theory), melting point 179 C (decomposition), [u] D = -39 (CHCl3), ionizable bromine 12.63%.
The methanol filtrate is treated with acetic acid (5 cm3) and zinc dust (2 g) and the mixture is stirred for 15 minutes. The crystalline precipitate is filtered off and recrystallized from chloroform / methanol. This gives 23-bromo-hecogenin acetate (2.15 g, 18%), which is suitable for rebromination.