Verfahren zur Herstellung von bromierten Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bro- mierung von 3-Estern des Hecogenins zwecks Her stellung der entsprechenden 3-Ester von 11,23 Di- brom-hecogenin. Diese Reaktion ist die erste Stufe bei vielen Synthesen, die zur Herstellung von Corti- son aus Hecogenin vorgeschlagen worden sind.
Hecogenin ist ein in einer Reihe von Ländern leicht erhältliches Ausgangsmaterial. Diese Bromierung ist bereits mit den nachstehend angegebenen Lösungs mitteln von den folgenden Autoren durchgeführt worden: Djerassi, Mancera und Rosenkranz, J. Org. Chem. <B>1951,</B> 16, 303, benutzten für die Bromie- rung Essigsäure; Mueller und Mitarbeiter, J. Am.
Chem. Soc., <B>1953,</B> 75, 2400, ebenfalls Essigsäure; Mueller und Mitarbeiter J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 4892, Chloroform und Cornforth und Mitarbeiter, J. C. S., 1954, 947, ebenfalls Chloroform. Essig säure und Chloroform sind also bisher für diese Bromierung als Lösungsmittel verwendet worden. Alle von den obigen Autoren beschriebenen Reak tionen waren ausserdem Einphasenreaktionen.
Die Anmelderin hat nun diese Reaktion unter sucht zum Zweck, ein besseres Lösungsmittel zu finden, da festgestellt wurde, dass die zwei bisher vorgeschlagenen Lösungsmittel nicht ganz befriedi gend sind. Die Bromierung verläuft in den genannten Lösungsmitteln unregelmässig. Andere Autoren mach ten bereits die gleiche Erfahrung, zum Beispiel Mueller und Mitarbeiter (J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 4892), welche feststellten, dass, obwohl die Ausbeute an Rohprodukt fast quantitativ ist, die Reaktion un regelmässig verläuft und manchmal mit einer gerin gen Farbentwicklung, häufiger aber mit der Bildung von grünen, blauen oder purpurroten Nebenproduk ten Hand in Hand geht.
Das mit diesen gefärbten Produkten verunreinigte Material zersetzt sich beim Stehen, selbst in trockenem Zustand.
Die beiden oben genannten Lösungsmittel, näm lich Essigsäure und Chloroform, sind polare Lö sungsmittel. Diese polaren Lösungsmittel werden ge wöhnlich für Reaktionen benutzt, bei denen die Bromierung durch Substitution erfolgt.
Es ist nun gefunden worden, dass unpolare or ganische Lösungsmittel, die unter den Reaktions bedingungen nicht selbst bromiert werden, besonders befriedigende Lösungsmittel bei der Bromierung von 3-Estern des Hecogenins sind und dass ihre Anwen dung zu guten Ausbeuten an den gewünschten 3- Estern des 11,23-Dibrom-hecogenins führt, wobei die Reaktion besser reproduzierbar ist und die Bil dung von gefärbten Nebenprodukten, die die Zer setzung der Dibromhecogeninester verursachen kön nen, im wesentlichen verhindert wird.
Geeignete un- polare organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Benzol und Dioxan.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von 3-Estern des 11,23- Dibromhecogenins durch Bromierung der 3 -Ester von Hecogenin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Bromierung in einem inerten, unpolaren or ganischen Lösungsmittel für den Hecogeninester aus geführt wird.
Als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise Heco- genin-3-acetat verwendet.
Die zur Bromierung benutzte Brommenge be trägt vorzugsweise zwischen 2,0 und 2,5 Mol pro Mol Ausgangsester, am besten 2,3 Mol. Die Bro- mierung verläuft an sich ganz zufriedenstellend, wenn der Ausgangsstoff vollständig gelöst ist. In der Praxis hat es sich jedoch als vorteilhaft erwiesen, grosse Mengen Lösungsmittel zu vermeiden, das heisst die Ester nur teilweise in Lösung zu bringen, so dass also ein Teil in suspendierter Form vorliegt.
Man kann Konzentrationen bis zu 25 Gew./Vol9/o wäh len, vorzugsweise aber eine Konzentration von un gefähr 12,5 Gew./Vol II/a.
Man arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ungefähr 5 und 30 C, jedoch schwankt innerhalb dieses Bereiches die günstigste Tempera tur in Abhängigkeit vom Lösungsmittel. So wird bei Verwendung von Benzol die Reaktion am besten bei 15 C und bei Verwendung von Dioxan bei 20 bis 25 C durchgeführt.
Beim Arbeiten in kleinem Massstab (zum Bei spiel bei weniger als 100 g) ergeben sich beim Auf arbeiten des Bromierungsproduktes keine Schwie rigkeiten, jedoch wurde gefunden, dass bei grösse ren Mengen vermehrte Schwierigkeiten durch die Zersetzung der in der Lösung vorhandenen Bromie- rungsnebenprodukte auftreten. Es ist wichtig, dass die Zerstörung dieser Nebenprodukte vermieden wird, da kürzlich von Mueller und Mitarbeitern (J.
Am. Chem. Soc., 1954, 76, 749) ermittelt wurde, dass die Dibromierung von Hecogeninacetat zur Bil dung von vier verschiedenen isomeren 11,23-Bro- miden führt. Es ist infolgedessen unwahrscheinlich, dass eine sehr hohe Ausbeute an jedem einzelnen Isomer erreicht werden kann. Für die Wirtschaft lichkeit des Verfahrens ist es wesentlich, dass aus den in den Mutterlaugen enthaltenen isomeren Dibro- miden der Ausgangsstoff durch Bromentzug regene riert wird.
Es wird angenommen, dass Bromwasserstoff eine sehr wichtige Rolle bei der Reaktion spielt, die zur Bildung von kristallinen Ilu,23-Dibrom-hecogenin- estern führt. Obwohl ein grosser überschuss an Brom wasserstoff, besonders bei erhöhten Temperaturen, zur Zerstörung der bromierten Produkte führen kann,
ist eine beschränkte Menge dieses Stoffes zur Verwandlung des anfangs gebildeten Bromierungs- produktes in die epimere Form zwecks Erlangung des gewünschten Isomers während des Reaktions- verlaufes erwünscht.
Bei der Durchführung der Bro- mierung, vor allem bei grösseren Mengen, wird daher mit Vorteil die Konzentration des Bromwasser stoffes im Reaktionsgemisch sofort nach Zusatz von Brom herabgesetzt, und zwar durch Erzeugung eines Teilvakuums in dem System und indem man einen Luftstrom gleichzeitig über die Oberfläche der Flüssigkeit streichen lässt.
Nachdem das Reaktions gemisch in Gegenwart einer geringen Menge Brom wasserstoff stehengelassen worden ist, wird letzterer zweckmässig zusammen mit etwa vorhandenem un verbrauchtem Brom aus dem Lösungsmittel, zum Beispiel durch irgendeinen geeigneten Waschprozess, entfernt und das Produkt dann isoliert.
Wenn die Bromierung auf diese Weise ausgeführt und Benzol als Lösungsmittel benutzt wird, so er weist sich die erhaltene Benzollösung des Produktes bei der folgenden Wärmebehandlung zur Entfer nung des Benzols als ziemlich beständig.
Auf diese Weise werden direkte Ausbeuten an kristallinem l la,23-Dibrom-hecogeninacetat von 60 bis 65 /o erhalten. Wenn man ferner das Hecogeninacetat, das durch Entbromen des Produktes aus den Kristalli- sationslaugen mit zum Beispiel Zink und Essigsäure anfällt, berücksichtigt, gelangt man zu Gesamtaus beuten von ungefähr 85 11/a.
Bei der Zugabe von Brom zur Lösung oder Sus pension des Ausgangsmaterials ist gewöhnlich Rüh ren oder Schütteln zweckmässig und Abkühlung not wendig. Das Brom wird am besten so schnell wie möglich zugegeben, ohne dass sich ein bemerkens werter Temperaturanstieg bemerkbar macht. Auf jeden Fall sollte die Temperatur nicht über unge fähr 30 C hinausgehen.
Beim Arbeiten mit grösseren Mengen wird, wie gesagt, am besten ein Teilvakuum erzeugt. Ein zweckmässiger Druck beträgt zum Bei spiel 20 bis 56 cm Hg. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise 20 bis 40 Minuten stehengelassen, dann überschüssiger Bromwasserstoff und Brom durch irgendeinen geeigneten Waschprozess, zum Beispiel mit Natriumbicarbonat und Natriumthiosulfat, ent fernt. Das Produkt kann dann isoliert werden, wobei die Massnahmen von dem benutzten Lösungsmittel abhängig sind.
Im Falle, dass Benzol benutzt wird, kann dieses durch Verdampfung entfernt und der Rückstand aus irgendeinem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohol, umkristallisiert werden. Dioxan hat den Vorteil, mit Wasser mischbar zu sein; das rohe Dibromsapogenin kann daher bei Verwendung von Dioxan durch Zu gabe von Wasser niedergeschlagen werden, so dass für die Entfernung des Lösungsmittels keine Hitze angewendet werden muss.
Das durch Ausfällen er haltene Rohprodukt kann abfiltriert, getrocknet und mit Methanol gerührt werden, um Verunreinigungen zu entfernen. Wenn Dioxan als Lösungsmittel ver wendet wird, erhält man direkt 50- bis 60prozen- tige Ausbeuten an kristallinem 11 a,23-Dibrom-heco- geninacetat und Gesamtausbeuten von ungefähr 75 a/o. Die letztere Angabe bezieht sich auf nicht isoliertes Hecogeninacetat.
Die letzte Reinigungsstufe, entweder durch Kri stallisation, wenn Benzol als Lösungsmittel benutzt wird, oder durch Rühren mit zum Beispiel Methanol, bei Anwendung von Dioxan, braucht nicht durch geführt zu werden, wenn zum Beispiel direkt das Rohprodukt weiter verarbeitet werden kann, bei spielsweise zur Herstellung von Ketoldiacetat, wie in der schweizerischen Patentschrift Nr. 335661 be schrieben ist.
<I>Beispiel 1</I> Hecogeninacetat (100 g) in Benzol (750 cms) wird auf ungefähr 15 C abgekühlt und einige Trop fen einer Lösung von Brom (25 cm3) in Benzol (25 cm3) unter heftigem Rühren zugesetzt. Nach einer Induktionszeit von ungefähr 2 Minuten ver schwindet die Färbung und die restliche Brom- Benzollösung wird im Verlauf von einer Minute unter äusserer Wasserkühlung zugegeben. Der Druck im Reaktionsgefäss wird sofort auf ungefähr 56 cm Hg herabgesetzt und gleichzeitig ein Luftstrom durch den Apparat und über die Reaktionsmischung ge führt. Das Gemisch wird dann weitere 20 Minuten gerührt.
Dann wird wässeriges Natriumbicarbonat (30g Natriumbicarbonat in 400 cm-' Wasser) und darauf nach einigen Minuten wässeriges Natrium- thiosulfat (10 g in 50 cm3 Wasser) zugesetzt. Die organische Schicht wird abgehoben, mit Wasser (2X400 emP) gewaschen und das Benzol bis auf eine kleine Menge durch Destillation im Vakuum bei 40 C entfernt.
Durch Zugabe von warmem methylalkoholhaltigem Weingeist (1,4 Liter) werden die letzten Spuren Benzol durch Destillation im Vakuum entfernt bis auf ein Schlussvolumen von 900 cm3. Die noch lauwarme Suspension wird fil- triert, mit methyliertem Alkohol gewaschen und ge trocknet.
Ausbeute 82,6 g (61,8% der Theorie), [alD = -39,1 , Schmelzpunkt 178 C (Zersetzung).
Die alkoholischen Mutterlaugen werden getrock net und der Rückstand wird in Eisessig (300 cm3) gelöst. Dann wird Zinkstaub (60 g) hinzugesetzt und das Ganze zwei Stunden unter Rückfluss er hitzt. Das Zink wird heiss abfiltriert und das rohe Hecogeninacetat durch Zugabe von Wasser zum Filtrat niedergeschlagen. Der abfiltrierte Niederschlag wird mit methylalkoholhaltigem Alkohol gewaschen, wobei er farblos wird. Ausbeute 28,9 g, [a]D = 3,0 (CHC13), Schmelzpunkt 240 bis 244 C.
Die Ausbeute an Dibromid beträgt unter Be rücksichtigung des rückgewonnenen Hecogeninacetats 91,4%.
<I>Beispiel 2</I> Hecogeninacetat (1000 g) in Benzol (7500 cm3) wird, wie oben angegeben, mit Brom (250 cm3) in einem gleichen Volumen Benzol behandelt, wobei die Zugabezeit 3 Minuten beträgt. Nachdem die Reaktionsmischung 30 Minuten bei einem Druck von 30 cm Hg stehengelassen worden ist, wird das kristalline 3f-Acetoxy-11 a,23-dibrom-hecogeninace- tat, ähnlich wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert.
Ausbeute 790 g (59,1 % der Theorie), [u,]D = -39 (CHCh), Schmelzpunkt 182 C (Zersetzung). <I>Beispiel 3</I> Eine Lösung von Hecogeninacetat (10 g) in mit Natrium getrocknetem Dioxan (250 cm3) bei 22 C wird mechanisch gerührt, wobei während zwei Mi nuten reines Brom (2,25 cms, 2,1 Mol) hinzuge- fügt wird.
Die Bromwasserstoffentwicklung beginnt sofort und das Brom wird schnell absorbiert. Nach weiterem Rühren während 30 Minuten wird die Lö sung in Wasser (2,5 Liter) gegossen. Der amorphe Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in ein Becherglas gebracht und bei 22 C mit Me thanol (250 cm3) mechanisch gerührt. Man erhält so kristallines 11 a,23-Dibrom-hecogeninacetat, das abfiltriert, mit wenig Methanol gewaschen und ge trocknet wird.
Ausbeute 7,50 g (54,7 % der Theorie), Schmelz- punkt 179 C (Zersetzung), [u]D = -39 (CHC13), ionisierbares Brom 12,63 0/0.
Das Methanolfiltrat wird mit Essigsäure (5 cm3) und Zinkstaub (2 g) behandelt und das Gemisch 15 Minuten gerührt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Chloroform/Methanol um kristallisiert. Man erhält so das 23-Brom-hecogenin- acetat (2,15 g, 18 %), das zur Wiederbromierung geeignet ist.