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Verfahren zur Herstellung von 3-Estern des 11, 23-Dibromhecogenins
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Bromierung von 3-Estern des Hecogenins
zu 3-Estern des 11, 23-Dibromhecogenins. Diese Umsetzung stellt die erste Stufe
vieler Synthesen dar, die zur Herstellung von Cortison aus Hecogenin bereits beschrieben
wurden. Hecogenin ist in einer Reihe von Ländern ein leicht zugängliches Ausgangsmaterial,
dessen Bromierung unter Verwendung der im folgenden angegebenen Lösungsmittel von
verschiedenen Autoren beschrieben wurde. Dj erassi, Mancera und Rosenkranz (Journ.
Org. Chem., Bd.16, 1951, S.303) verwendeten Essigsäure; Müller und Mitarbeiter (Journ.
Amer. Chem. Soc., Bd. 75, 1953, S.2400) ebenfalls Essigsäure und gemäß a. a. 0.,
S. 4892, Chloroform, C o r n f o r t h und Mitarbeiter (Journ. Chem. Soc., Bd. 1954,
S. 947) ebenfalls Chloroform. Demgemäß wurden bisher Essigsäure und Chloroform als
Lösungsmittel für die Bromierung vorgeschlagen, und alle von den oben genannten
Autoren beschriebenen Umsetzungen waren Einphasenreaktionen.
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Da die bisher vorgeschlagenen Lösungsmittel keine zufriedenstellenden
Ergebnisse lieferten, wurde diese Reaktion unter Hinblick auf die Möglichkeit, ein
besseres Medium zu finden, untersucht. Umsetzungen in Chloroform und Essigsäure
verliefen, wie festgestellt wurde, mit wechselnden Ergebnissen; andere Forscherkreise
machten offenbar ähnliche Erfahrungen, so Müller und Mitarbeiter, a. a. 0., S. 4892,
die mitteilen, daß die Umsetzung, wenn auch mit nahezu quantitativer Ausbeute an
Rohprodukt, so doch mit wechselndem Erfolg verläuft, nämlich manchmal mit geringer
Farbentwicklung, des öfteren jedoch unter Bildung grüner, blauer oder purpurfarbener
Nebenprodukte. Mit diesen gefärbten Produkten verunreinigtes Material zersetzt sich
selbst in trockenem Zustand beim Stehen.
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Es ist bemerkenswert, daß die beiden bereits früher verwendeten Lösungsmittel,
Essigsäure und Chloroform, polar sind; polare Lösungsmittel werden im allgemeinen
für Umsetzungen verwendet, bei denen die Bromierung durch Substitution erfolgt.
Es wurde nun gefunden, daß praktisch unpolare organische Lösungsmittel, die unter
den Reaktionsbedingungen selbst praktisch keine Bromierung erleiden, d. h. inert
sind, besonders geeignete Lösungsmittel für die Bromierung von 3-Estern des Hecogenins
darstellen und daß bei der Verwendung solcher Lösungsmittel gute Ausbeuten der gewünschten
3-Ester des 11, 23-Dibromhecogenins erzielt werden. Weiterhin wird auf diese Weise
die Umsetzung in höherem Maße berechenbar und die Bildung der die Zersetzung der
Dibromhecogeninester verursachenden gefärbten Nebenprodukte praktisch vermieden.
Geeignete unpolare organische Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol und Dioxan.
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Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Herstellung
von 3-Estern des 11, 23-Dibromhecogenins durch Bromierung der 3-Ester des Hecogenins,
wobei die Bromierung in einem inerten, praktisch unpolaren organischen Lösungsmittel
für den Hecogeninester durchgeführt wird.
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Als besonders geeignetes Ausgangsmaterial hat sich Hecogenin-3-acetat
erwiesen.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird z. B. Benzol
oder Dioxan als Lösungsmittel verwendet.
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Die bei der Umsetzung verwendete Brommenge liegt vorteilhaft zwischen
2,0 und 2,5 Mol je Mol Ausgangsmaterial, vorzugsweise werden 2,3 Mol verwendet.
Die Bromierung kann zwar mit gutem Erfolg mit dem Ausgangsmaterial in Lösung erfolgen,
es ist jedoch in der Praxis zweckmäßiger, große Reaktionsvolumina zu vermeiden,
und es wurde gefunden, daß es möglich ist, mit einer Suspension des Esters in dem
Lösungsmittel zu arbeiten, d. h. nur ein Teil des Esters liegt in Lösung vor. Es
können Konzentrationen bis zu 250/, (Gew./Vol.) angewandt werden, vorzugsweise
wird bei einer Konzentration von etwa 12,50/, (Gew./Vol.) gearbeitet.
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Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von etwa
5 bis 30°. Innerhalb dieses Bereichs variiert die jeweils angewandte Temperatur
mit dem verwendeten Lösungsmittel. Die Umsetzung wird deshalb bei Verwendung von
Benzol vorzugsweise bei etwa 15° und bei Verwendung von Dioxan vorzugsweise bei
etwa 20 bis 25° durchgeführt.
Beim Arbeiten in kleinem Maßstab,
d. h: mit Mengen unter 100 g, treten beim Aufarbeiten des Bromierungsproduktes nur
geringe Schwierigkeiten auf. BeimErhöhen der Mengen wurde jedoch festgestellt, daß
auf Grund der Zersetzung der in der Lösung vorhandenen Bromierungsnebenprodukte
die Schwierigkeiten wachsen. Es ist- von Bedeutung,-.-den Abbau dieser Nebenprodukte
zu vermeiden, da vor kurzem von Müller und Mitarbeitern (Journ. Amer. Chein., Söc:
Bd. 76, 1954, S. 749) gezeigt wurde, daß bei der Dibrömierung von Hecogeninacetat
infolge Isomerie in 11- und 23-Stellung vier verschiedene Dibromide gebildet werden.
Aus diesem Grunde ist die Erzielung einer hohen Ausbeute eines einzigen Isomeren
unwahrscheinlich, und die-Gesamtwirksamkeit des Verfahrens muß zwangläufig in weitem
Ausmaß von der Wiedergewinnung des als Ausgangsmaterial verwendeten Hecogeninesters
durch Dibromierung der das Isomerengemisch enthaltenden Mutterlaugen abhängen.
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Auf Grund eingehender Untersuchungen wird angenommen, daß Bromwasserstoff
bei der Umsetzung, die zur Bildung kristalliner 11a, 23-Dibromhecogeninester führt,
eine sehr wichtige Rolle spielt. Während wohl ein großer Überschuß an Bromwasserstoff,
insbesondere bei höheren Temperaturen, den Abbau der bromierten Produkte bewirken
kann, ist eine begrenzte Menge dieser Verbindung erwünscht; um die Epimerisierung
des ursprünglich gebildeten Bromierungsproduktes zu dem gewünschten Isomeren während
des Reaktionsverlaufes zu bewirken. Diese Annahmen sollen jedoch die vorliegende
Erfindung in keiner Weise beschränken. Bei der Durchführung der Bromierung, insbesondere
im größeren Maßstab, wird deshalb die Konzentration an Bromwasserstoff in dem Reaktionsgemisch
unmittelbar nach der Zugabe des Broms =vermindert, was zweckmäßig durch Anlegen
eines Teilvakuums und gleichzeitiges Überleiten eines Luftstromes .über die Flüssigkeitsoberfläche
bewirkt wird. Nach Stehenlassen der Reaktionsmischung in Gegenwart einer beschränkten
Menge Bromwasserstoff wird letzterer zusammen-inzit nicht verbrauchtem Brom aus
dem Lösungsmittel beispielsweise durch eine beliebige Waschoperation entfernt und
das Produkt isoliert.
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Es wurde gefunden, daß bei der wie oben beschriebenen Durchführung
der Bromierung unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel die Benzollösung des
Produkts offenbar ausreichend stabil ist, um damit das zur Entfernung des Benzols
erforderliche Erwärmen und das anschließende Umkristallisieren aus beispielsweise
Alkohol zu erlauben. Auf diese Weise wurden direkt Ausbeuten in Höhe von 60 bis
65 °/a -,n kristallinem 11 a, 23-Dibromhecogeninacetat erhalten, - und unter Berechnung
des wiedergewonnenen Hecogeninacetats, das durch Dibromierung des Produkts aus den
Kristallisationsmutterlaugen mit beispielsweise Zink und Essigsäure erhalten werden
kann, wurden Gesamtausbeuten von etwa 85 °/o erzielt, Während der Zugabe von Brom
zu der Lösung oder Suspension des Ausgangsmaterials erscheint Rühren oder Schütteln
im allgemeinen erwünscht, und Kühlen kann sich als notwendig erweisen, da das Brom
so schnell wie möglich ohne merkbaren Temperaturanstieg zugegeben werden soll. Die
Temperatur sollte vorzugsweise etwa 30° keinesfalls übersteigen. Beim Arbeiten in
größerem Maßstab wird dann ein Teilvakuum angelegt, wobei beispielsweise 20 bis.
56 cm Hg ein geeigneter Druck ist. Die Reaktionsmischung wird vorzugsweise 20 bis
40 Minuten sich selbst überlassen, dann werden überschüssiger Bromwasserstoff und
Brom durch eine beliebige Waschoperation, beispielsweise unter Verwendung von Nätriumbicarbonat
bzw. Natriumthiosulfat, entfernt. Das Produkt kann dann isoliert werden, wobei die
dabei angewandte Arbeitsweise mit dem jeweils verwendeten Lösungsmittel variiert.
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Bei Verwendung von Benzol kann die Entfernung desselben durch Verdampfen
erfolgen, und der Rückstand wird aus einem beliebigen Lösungsmittel, beispielsweise
Alkohol,- umkristallisiert. Dioxan hat den Vorteil der Mischbarkeit mit Wasser,
weshalb das rohe Dibromsapogenin durch Zugabe von Wasser gefällt werden kann, wodurch
sich ein Erwärmen zur Entfernung des Lösungsmittels erübrigt. Das durch Fällung
gewonnene Rohprodukt kann abfiltriert, getrocknet und zur Entfernung von Verunreinigungen
mit Methanol verrührt werden. Bei der Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel werden
direkt Ausbeuten von 50 bis 60 °/o an kristallinem 11a, 23-Dibromhecogeninacetat
und Gesamtausbeuten von etwa 750/, erzielt. Letztere ergeben sich unter Berechnung
von wiedergewonnenem Hecogeninacetat.
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Die Endreinigungsstufe entweder durch Umkristallisieren, wenn Benzol
als Lösungsmittel verwendet wurde, oder durch Rühren mit beispielsweise Methanol,
wenn Dioxan verwendet wurde, braucht nicht durchgeführt zu werden, wenn nur ein
Rohprodukt beispielsweise als Ausgangsmaterial zur Herstellung des Ketoldiacetats
gemäß Patent 965 326 nötig ist.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel
1 100g Hecogeninacetat in 750m1 Benzol werden auf etwa 15° abgekühlt und mit einigen
Tropfen einer Lösung von 25 ml Brom in 25 ml Benzol unter heftigem Rühren versetzt.
Nach einer Induktionszeit von etwa 2 Minuten war die Farbe verschwunden, und der
Rest der Brom-Benzol-Lösung wurde innerhalb 1 Minute unter äußerer Kühlung zugegeben.
Der Druck im Reaktionsgefäß wurde sofort auf etwa 56 cm Hg herabgesetzt, und gleichzeitig
wurde durch die Apparatur ein Luftstrom über die Reaktionsmischung geleitet. Nach
weiterem Rühren während 20 Minuten wurde eine Lösung von 30 g Natriumbicarbonat
in 400 ml Wasser und nach einigen Minuten eine Lösung von 10 g Natriumthiosulfat
in 50 ml Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit
je 400 ml Wasser gewaschen und das Benzol durch Destillation im Vakuum bei 40° bis
auf ein kleines Volumen entfernt. Nach Zugabe von 1,41 warmem mit Methanol vergälltem
Alkohol wurden die letzten Spuren des Benzols durch Vakuumdestillation bis zu einem
Endvolumen von 900 ml entfernt. Die Suspension wurde noch schwach warm filtriert
und der Niederschlag mit methanolvergälltem Alkohol gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 82,6 g (61,8 °/o der Theorie) ; [a]D = -39,1°;
F. = 178° (Zersetzung).
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Die alkoholischen Mutterlaugen wurden zur Trockne eingedampft und
der Rückstand wurde in 300 ml Eisessig gelöst. Nach Zugabe von 60 g Zinkstaub wurde
die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Zink wurde durch Heißfiltration
entfernt und das rohe Hecogeninacetat durch Versetzen des Filtrats mit Wasser gefällt.
Nach dem Abfiltrieren wurde das rohe Hecögeninacetat mit methanolvergälltem Alkohol
gewaschen, wodurch eine farblose feste Substanz erhalten wurde.
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Ausbeute: 28,9.g; -[a]D = -3,0° (Chloroform); F. = 240 bis
244°.
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Die auf Grund -des wiedergewonnenen Hecogeninacetats berechnete Ausbeute
an Dibromid beträgt 91,4°/o.
Beispiel 2 1000 g Hecogeninacetat in
7500 ml Benzol wurden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 250 ml Brom in einem gleichen
Volumen Benzol behandelt, wobei die Zugabe in einem Zeitraum von 3 Minuten erfolgte.
Nach Stehenlassen der Reaktionsmischung bei einem Druck von 30 cm Hg während 30
Minuten wurde das kristalline 11a, 23-Dibromhecogeninacetat nach der im Beispiel
1 beschriebenen Arbeitsweise isoliert.
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Ausbeute: 790 g (59,1 °/o der Theorie) ; [a]D = -39° (Chloroform);
F. = 182° (Zersetzung). Beispiel 3 Eine Lösung von 10 g Hecogeninacetat in 250 ml
mit Natrium getrocknetem Dioxan wurde bei 22° unter mechanischem Rühren in einem
Zeitraum von 2 Minuten mit 2,25 ml (2,1 Mol) reinem Brom versetzt. Die Bromwasserstoffentwicklung
setzte sofort ein, und das Brom wurde schnell absorbiert. Nach weiterem 30minütigem
Rühren wurde die Lösung in 2,51 Wasser gegossen. Der amorphe Niederschlag wurde
abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in ein Becherglas übergeführt und bei 22° mit
250 ml Methanol mechanisch verrührt. Dabei wurde kristallines 11a, 23-Dibromhecogeninacetat
gebildet, das nach dem Abfiltrieren mit etwas Methanol gewaschen und getrocknet
wurde.
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Ausbeute: 7,50 g (54,7 °/o der Theorie) ; [a]D = -39° (Chloroform)
; F. = 179° (Zersetzung) ; ionisierbares Brom 12,63 °/a.
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Das Methanolfiltrat wurde mit 5 ml Essigsäure und 2 g Zinkstaub 15
Minuten gerührt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus Chloroform-Methanol
umkristallisiert. Es wurden 2,15 g (18"/,) 23-Bromhecogeninacetat gewonnen, das
zur erneuten Bromierung geeignet war.
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Beispiel 4 30 g Hecogeninacetat werden in 600 ml warmem Tetrachlorkohlenstoff
gelöst; die Lösung wird nach Abkühlen auf 25° während der 15 Minuten in Anspruch
nehmenden Zugabe einer Lösung von 6,75 ml Brom in 50 m1 Tetrachlorkohlenstoff mechanisch
gerührt. Nach weiteren 15 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
bei einer Temperatur von unter 35° entfernt. Die zurückbleibende Schmiere wird in
300 ml heißem methanolvergälltem Alkohol aufgenommen, aus dem das 11a, 23-Dibromhecogeninacetat
sofort auszukristallisieren beginnt. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt,
und nach 30minütigem Rühren wird das kristallisierte Produkt abfiltriert, mit etwas
kaltem methanolvergälltem Alkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
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Ausbeute: 19,5 g (490/0); F. = 178 bis 180° (Zersetzung); [a]D = -39°
(CHC13); ionisierbares Brom gefunden: 12,52 °/o, berechnet: 12,67 °/o. Beispiel
5 Zu einer Suspension von 20 g Hecogeninacetat in 150 ml Toluol werden unter Rühren
5,86 ml Brom zunächst langsam, bis die Bromierung einsetzt, und dann rasch zugegeben.
Der Druck im Reaktionsgefäß wird dann unmittelbar auf etwa 56 cm Hg vermindert,
und gleichzeitig wird ein Luftstrom durch die Apparatur über das Reaktionsgemisch
geleitet. Nach 1/2stündigem Rühren unter diesen Bedingungen wird eine Lösung von
6 g Natriumbicarbonat und 2 g Natriumthiosulfat in 200 ml Wasser zugefügt. Die abgetrennte
organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, wobei die wäßrigen Schichten
erneut mit Toluol extrahiert werden. Die vereinigten Toluolextrakte werden über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die hinterbleibende Schmiere
wird mit 150 ml heißem methanolvergälltem Alkohol behandelt und das Gemisch zum
Kristallisieren abkühlen gelassen. Die so erhaltene feste kristalline Substanz wird
abfiltriert, mit methanolvergälltem Alkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält
11,75 g einer farblosen festen Substanz vom F. = 170 bis 171' (Zersetzung)
; [a]D = -39,2°.