DE1152102B

DE1152102B - Verfahren zur Entfernung von selenhaltigen Verunreinigungen aus 1-Dehydro-17ª‡-methyl-testosteron

Info

Publication number: DE1152102B
Application number: DEC22854A
Authority: DE
Inventors: Dr Alfred Hunger; John Benjamin Ziegler
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1959-12-03
Filing date: 1960-11-29
Publication date: 1963-08-01

Description

Verfahren zur Entfernung von selenhaltigen Verunreinigungen aus 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron Zur Darstellung von A1#4-3-Oxo-steroiden, unter welchen zahlreiche physiologisch wirksame Verbindungen zu finden sind, eignet sich besonders ein z. B. aus Helv. Chim. Acta, Bd. 39 (1956), S. 734, und der deutschen Patentschrift 1036 255 bekanntes Verfahren, gemäß welchem man in einer einzigen Stufe in 14-3-Oxo-steroide mittels Selendioxyd (oder seleniger Säure, dessen Anhydrid das Selendioxyd ist) die 1(2)-Doppelbindung einführt. Dieses Verfahren ist der üblichen Halogenierung mit darauffolgender Enthalogenierung oder der mikrobiologischen Dehydrierung, bei welchen Verfahren mehrere Stufen erforderlich sind oder unerwünschte Nebenprodukte anfallen, vorzuziehen.
17a-Methyl-testosteron ergibt bei Anwendung des obengenannten Verfahrens hohe Ausbeuten an 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron, einer Verbindung mit hoher anaboler Wirkung. Die Dehydrierung mit Selendioxyd oder seleniger Säure wird in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt, z. B. einem tertiären niederen aliphatischen Alkohol, wie tert.-Amylalkohol, oder einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure. Trotz der erwähnten Vorteile dieses Verfahrens ist die Isolierung eines reinen Dehydrierungsproduktes wegen des Anhaftens von Selen, besonders von organisch gebundenem, mit Schwierigkeiten verbunden. Da das 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron jedoch vor allem als Heilmittel Verwendung findet, ist die Darstellung eines von jeglicher Verunreinigung, insbesondere von organisch gebundenem Selen, freien Produkts gefordert. Obwohl der größte Teil der selenhaltigen Verunreinigungen aus dem Rohdehydrierungsprodukt, z. B. durch Filtration, Adsorption und darauffolgende Eluierung, Umkristallisieren usw. entfernt werden kann, sind die letzten Reste dieser unerwünschten Nebenprodukte auf diese Art nicht wegzubringen. Diese Mengen weisen einen Selengehalt auf, welcher stets höher als der allgemein von den Gesundheitsbehörden in pharmazeutischen Präparaten zugelassene ist.
Es wurde nun ein vorteilhaftes und einfaches Verfahren zur Entfernung von selenhaltigen Verunreinigungen aus dem durch Selendehydrierung von 17a-Methyl-testosteron erhaltenen Dehydrierungsprodukt gefunden. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man das rohe 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron in einem inerten Lösungsmittel mit Wasserstoffperoxyd behandelt, die erhaltenen sauren Anteile von den neutralen trennt, die neutrale Fraktion mit einem A dsorptionsmittel behandelt und daraus das gereinigte 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron in bekannter Weise isoliert.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird ein praktisch selenfreies 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron erhalten. Überraschenderweise werden die im Ring A vorhandenen Doppelbindungen und/oder die in 17-Stellung befindlichen Substituenten durch die Behandlung mit Wasserstoffperoxyd, das ein starkes Oxydationsmittel darstellt, nicht angegriffen; es entstehen keine Abbauprodukte, und die Ausbeuten an reinem Endprodukt sind ausgezeichnet.
Im rohen, durch Dehydrierung von 17a-Methyltestosteron erhaltenen 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron, das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet wird, sind im Mittel zwischen 1 und 15%o organisch gebundenes Selen enthalten. Obwohl ein Teil dieser Verunreinigungen durch die obengenannten konventionellen Methoden, wie Filtrieren der das Rohprodukt enthaltenden Lösung, Adsorption oder Kristallisation, entfernt werden kann, ist es gemäß dem Verfahren der Erfindung nicht notwendig, eine solche Vorreinigung durchzuführen; vielmehr kann man das bei der Dehydrierung anfallende Rohprodukt direkt verwenden.
Die verfahrensgemäße Behandlung mit Wasserstoffperoxyd, das z. B. in Form einer etwa 30o/oigen wäßrigen Lösung verwendet wird, findet vorzugsweise bei Zimmertemperatur, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels statt, z. B. einer organischen Carbonsäure, insbesondere einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder irgendeines anderen geeigneten Lösungsmittels, das von Wasserstoffperoxyd nicht angegriffen wird.
Die sauren Anteile werden aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt, z. B. durch Extrahieren einer Lösung dieses Produktes in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise einem monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, oder einem Niederalkylester einer niederen aliphatischen Carbonsäure, z. B. Essigester, oder irgendeinem anderen geeigneten Lösungsmittel, mit einem alkalischen Mittel, vorzugsweise einer wäßrigen alkalischen Lösung, z. B. eines Alkalimetallhydroxyds, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyds, eines Alkalicarbonats, oder -bicarbonats, wie Lithium-, Natrium-oder Kaliumcarbonats, oder -bicarbonats, wäßrigem Ammoniak oder einer Mischung dieser verschiedenen Mittel entfernt. Die Lösung des Reaktionsproduktes in diesen organischen Lösungsmittel kann dann unmittelbar für die nächste Stufe verwendet werden.
Die vorzugsweise in einem der genannten Lösungsmittel, wie Toluol oder Essigester, gelöste neutrale Fraktion wird hierauf mit einem Adsorptionsmittel behandelt. Zu diesem Zwecke wird z. B. die Lösung durch eine mit dem Adsorptionsmittel beschickte Kolonne durchgezogen, oder man versetzt die Lösung mit dem Adsorptionsmittel und entfernt dann dieses durch Filtration: Als Adsorptionsmittel kommen z. B. Aluminiumoxyd, Kieselsäure oder Fullererde in Betracht. Zur vollständigen Abtrennung des 1-Dehydro-17a-methyl-testosterons vomAdsorptionsmittel kann man dieses, wenn nötig, mit weiteren Mengen des Lösungsmittels waschen.
Das so erhaltene 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron wird nach bekannten Methoden isoliert, z. B. durch Einengen des nach der Behandlung mit einem der genannten Adsorptionsmittel erhaltenen Filtrats und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. aus Essigester.
Mit dem erfindungsgemäßen Reinigungsverfahren wird der Gehalt von organisch gebundenem Selen in 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron auf beträchtlich weniger als 0,025%o, z. B. auf Werte von etwa 0,005 bis 0,0150%o, reduziert, was innerhalb der allgemein tolerierten Grenze liegt.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 6,5 g 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron mit einem Gehalt von etwa 8%o organisch gebundenem Selen werden in 13 cm3 Eisessig gelöst. Man versetzt diese Lösung mit 0,65 g 30%igem wäßrigem Wasserstoffperoxyd und läßt das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man verdünnt dann mit 52 cm3 Wasser, nutscht den Niederschlag ab und wäscht ihn gründlich mit Wasser.
2 g des so erhaltenen Produktes löst man in 20 cm3 Toluol und wäscht die Lösung zur Entfernung der sauren Anteile dreimal hintereinander mit 20%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung. Die organische Schicht wird hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet und auf eine mit 6 g basischem Aluminiumoxyd (Maschenweite 0,177 bis 0,074 mm) beschickten Kolonne gegeben. Die Kolonne wird mit 200 cm3 Toluol durchgewaschen, das organische Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so gereinigtes 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron, F. 166 bis 168°, welches 0,013%o Selen enthält.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: eine Lösung von 50 g 17a-Methyl-testosteron in 1000 cm3 tertiär-Amylalkohol und 25 cm3 Eisessig wird in kleinen Portionen im Verlaufe von 8 Stunden bei Siedetemperatur mit 18,4 g Selendioxyd versetzt. Man kocht am RückfluB weitere 16 Stunden, filtriert sodann die Lösung und versetzt das Filtrat mit Essigester. Man wäscht die organische Lösung zunächst mit einer gesättigten Natriumchlorid- und dann mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester erhält man rohes 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron mit einem Gehalt von etwa 8%o organisch gebundenem Selen.
Vergleichsversuche mit den aus Journ. Biol. Chem., Bd. 173 (1948), S. 271 ff. (zitiert in Helv. Chim. Acta., Bd. 39 [1956], S. 738) und der deutschen Patentschrift 1036 255 bekannten Reinigungsverfahren, die mit je 50 g von in der Großfabrikation erhaltenem 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron mit etwa 1,6% Selengehalt durchgeführt wurden, ergaben folgende Resultate: A. Nach Journ. Biol. Chem., Bd. 173 (1948), S. 271 ff.: Ausbeute 31,76 g = 63,52%; Selengehalt ungefähr 0,04%.
B. Nach Beispiel 3 der deutschen Patentschrift 1036 255: Ausbeute 34g = 68%; Selengehalt ungefähr 0,003%.
C. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren: Ausbeute 39,9 g = 79,8%; Selengehalt 0,0002%. Die Vergleichsversuche beweisen, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wesentlich höhere Ausbeuten an wesentlich reinerem Produkt erzielt werden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Entfernung von selenhaltigen Verunreinigungen aus 1-Dehydro-17a-methyltestosteron, das durch Dehydrierung von 17a-Methyl-testosteron mit einer dehydrierend wirkenden Selenverbindung erhalten worden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man das rohe 1-Dehydro-17a-methyl-testosteron in einem inerten Lösungsmittel mit Wasserstoffperoxyd behandelt, die sauren Anteile abtrennt, die neutrale Fraktion mit einem Adsorptionsmittel behandelt und aus dieser Fraktion das gereinigte 1-Dehydro-17-methyl-testosteron in bekannter Weise isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel, insbesondere Eisessig, verwendet.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine etwa 30%ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxyd verwendet.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit Wasserstoffperoxyd bei Zimmertemperatur durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die sauren Anteile von den neutralen durch Extrahieren einer Lösung des oxydierten Reaktionsproduktes in einem organischen Lösungsmittel mit einem wäßrigen alkalischen Mittel, insbesondere einer Lösung von Natriumcarbonat, abtrennt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung der neutralen Fraktion mit Aluminiumoxyd als Adsorptionsmittel behandelt.