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Verfahren zur Herstellung von teilhydrierten Anthrazenderivaten Antibiotika der allgemeinen Formel
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in der X für Wasserstoff oder Chlor, Y für Wasserstoff oder, sofern X die Bedeutung von Wasserstoff hat, auch für die Hydroxylgruppe stehen, haben in der Pharmazie grosse Bedeutung erlangt. Die Verbindungen werden bis heute auf biologischem Wege gewonnen. Die Totalsynthese derartiger tetracyclischer Verbindungen oder solcher Abbauprodukte, die das tetracyclische Ringsystem aufweisen, ist bis jetzt noch nicht beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass man in guter Ausbeute zu Verbindungen des Typs
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gelangt, wobei X für Wasserstoff oder Chlor, R für Wasserstoff oder einen Alkylrest, Ru für eine Carboxylgruppe, eine Carbalkoxygruppe oder Wasserstoff und R für einen niederen Alkylrest, insbesondere Methyl, oder Wasserstoff stehen, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der X die vorstehend genannte Bedeutung besitzt und A für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, oder für eine 0-Alkylgruppe steht, durch Reduktion in Alkohole der allgemeinen Formel
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überführt, diese in die entsprechenden Halogenwasserstoffsäure-oder p-Toluolsulfonsäureester umwandelt, die erhaltenen Verbindungen mit Natrium-carbäthoxybernsteinsäuredialkylestern bzw.
mit Natriumcarbäthoxymethylmalonsäuredialkylestern kondensiert und die erhaltenen Verbindungen durch Behandeln mit Polyphosphorsäure cyclisiert, gegebenenfalls noch vorhandene veresterte Carboxylgruppen zu freien Carboxylgruppen verseift sowie gewünschtenfalls die entstehenden Dicarbonsäuren durch Decarboxylierung in Monocarbonsäuren überführt. Vorhandene Alkoxylgruppen können notwendigenfalls durch Behandeln mit Säuren zu freien Hydroxygruppen aufgespalten werden.
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m-Methoxyacetophenon wird mit einem Bernsteinsäureester zu I kondensiert. Die daraus durch katalytische Hydrierung erhaltene Verbindung II wird-gegebenenfalls nach Chlorierung-durch Behandeln mit Polyphosphorsäure zu III a bzw. III b cyclisiert.
Bromierung dieser Tetralonderivate, Abspaltung von Bromwasserstoff und anschliessende Alkylierung führen zu den Verbindungen IV a und IV b.
Zur Reduktion zu den entsprechenden Alkoholen eignen sich sowohl die Säurehalogenide wie auch die Säureester. Als Säurehalogenide wird man bevorzugt das Säurebromid und insbesondere das Säurechlorid verwenden, während als Ester in erster Linie die sich von aliphatischen Alkoholen mit l bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl- oder Äthylalkohol, ableitenden Verbindungen in Betracht kommen. Die Reduktion wird unter Verwendung komplexer Metallhydride durchgeführt, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid ist als Reduktionsmittel geeignet. Die Überführung der Säurederivate in die Alkohole wird in indifferenten Lösungsmitteln vorgenommen ; vorzugsweise verwendet man Äther, wobei auch cyclische Äther geeignet sind. Beispielsweise seien genannt : Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran.
Auch Kohlenwasserstoffe eignen sich als Lösungsmittel. Die Umsetzungstemperatur wird zweckmässigerweise zwischen-20 und +50 C gewählt.
Die erhaltenen Alkohole werden dann in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Halogenide oder Tosylate übergeführt. Für die Herstellung der Halogenwasserstoffsäureester kommen die üblicherweise verwendeten Mittel, wie Phosphortri-oder-pentabromid bzw. Thionylchlorid in Frage. Es ist vorteilhaft, der Umsetzungsmischung eine geringe Menge Pyridin zuzusetzen. Die Umsetzungstemperatur soll in dieser Reaktionsstufe 50 C nicht überschreiten. Die Umsetzung selbst wird in Gegenwart von Ver- dünnungsmitteln durchgeführt. Als solche eignen sich Äther, Kohlenwasserstoffe und vor allem niedrig- molekulare aliphatische chlorierte Kohlenwasserstoffe.
Die Überführung in den p-Toluolsulfosäureester nimmt man vorteilhaft mit p-Tosylchlorid in abso- lutem Pyridin vor.
Um von dem Zweiringsystem des Naphthalinmoleküls zu der Dreiringgruppierung des Anthrazens zu gelangen, ist es erforderlich, die in Form des Halogenwasserstoffsäure-oder p-Toluolsulfonsäureesters vorhandene Methylengruppe durch Kondensation mit geeigneten Verbindungen zu verlängern. Als geeignete Verbindungen kommen Carbalkoxybernsteinsäuredialkylester bzw. Carbalkoxymethylmalon- säuredialkylester in Form ihrer Alkaliverbindungen in Betracht. Diese Alkaliverbindungen kann man mit
Hilfe der freien Alkalimetalle, vorzugsweise aber mit Alkalihydride oder Amiden, darstellen. Die Um- setzung wird in Anwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Vorzugsweise verwendet man inerte Lösungsmittel, vor allen Dingen Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol u. ähnl.
Man kann jedoch auch andere Lösungsmittel, wie beispielsweise
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Alkohole verwenden. Hiebei ist jedoch zu berücksichtigen, dass bei Anwesenheit von Alkoholen die Solvolyse-Reaktion als Konkurrenzreaktion auftritt, wodurch sich Ausbeuteverschlechterungen ergeben.
Es hat sich gezeigt, dass sich die erhaltenen Kondensationsprodukte dann relativ schwer partiell verseifen lassen, wenn in dem zur Kondensation verwendeten Bernsteinsäure- bzw. Malonsäurederivat alle drei Carboxylgruppen mit dem gleichen Alkohol verestert sind. Das Problem der partiellen Verseifung lässt sich jedoch in eleganter und einfacher Weise lösen, wenn man für die Kondensation Di-tert. butyl-mono- äthylester der Bernsteinsäure- bzw. Malonsäurederivate verwendet. Bei der partiellen Verseifung wird lediglich die Äthylestergruppe zur freien Carboxylgruppe aufgespalten, während die beiden Tertiärbutylestergruppen erhalten bleiben.
Die Cyclisierung des Kondensationsproduktes zum Anthrazenon-derivat wird erfindungsgemäss unter milden Bedingungen mit Polyphosphorsäure durchgeführt. Hiebei ist bei Verwendung der Tertiärbutylester eine Isobutylenentwicklung in nennenswertem Umfang nicht zu beobachten. Dementsprechend fällt das Cyclosierungsprodukt in hohen Ausbeuten an.
Das erhaltene Anthrazen-on-derivat lässt sich unter Verwendung der üblicherweise für eine Verseifung in Betracht kommenden alkalischen Mittel partiell oder vollständig verseifen und decarboxylieren. Eine saure Verseifung ist im allgemeinen nur unter gleichzeitiger Spaltung der beiden Alkoxylgruppen zu Hydroxylgruppen möglich. Die Di-tert. butylester lassen sich jedoch mit einer Spur Säure pyrolytisch in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, unter Erhaltung der Alkoxygruppen verseifen. Die Di-tert.butylester werden bereits beim fünfminutigen Erwärmen mit verdünnter Natronlauge quantitativ zu der entsprechenden Dicarbonsäure gespalten. Die partielle Verseifung zum Monocarbonsäuredicarbalkoxyderivat sowie die Decarboxylierung werden in an sich bekannter Weise nach den üblichen Verfahrensmassnahmen durchgeführt.
Die im Molekül vorhandenen Alkoxygruppen können bereits bei Zimmertemperatur in kurzer Zeit durch konzentrierte Mineralsäuren vollständig entalkyliert werden, so dass es auf diesem Wege möglich ist, in einfacher Weise zu den entsprechenden Dioxyverbindungen zu gelangen.
Das nachstehend wiedergegebene Formelschema diene zur Verdeutlichung der im Beispiel beschriebenen Reaktionsfolge.
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Beispiel : a) Zu einer Lösung von 104 g Chlor-terranaphtoesäuredimethyläther-methylester in 11 absolutem Äther lässt man unter Rühren und Kühlen mit Eis 275 cm3 1, 5 m-Lithiumalanatlösung eintropfen. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch eine Stunde weiter, zerstört dann das überschüssige Lithiumalanat (LiA1H4) vorsichtig mit Methanol und extrahiert das Reaktionsgemisch mit 2 n-Salzsäure. Die ätherische Lösung verdünnt man danach mit 200 cm Chloroform und destilliert die Lösungsmittel nach
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dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat vollständig ab. Den kristallinen Rückstand nimmt man in 200 cm3 Chloroform auf und versetzt die Lösung langsam mit 11 Petroläther (Siedeintervall 40-60 C).
Man lässt einige Stunden stehen und saugt dann das auskristallisierte Reduktionsprodukt ab.
Den Niederschlag wäscht man mit wenig Äther. Man erhält so 74 g (= 79% der Theorie) reinen Chlorterranaphthol-dimethyläther vom Schmelzpunkt 120 C. bl) 20 g Chlor-terranaphthol-dimethyläther werden in 500 cm3 absolutem Chloroform gelöst, mit 0, 2 cm3 Pyridin und 2, 9 cm3 Phosphortribromid versetzt und die Mischung zwei Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung und anschliessend wieder mit Wasser gewaschen. Darauf wird die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der zurückbleibende kristalline Rückstand stellt den Chlorterranaphtylbromid-dimethyläther dar.
Die Verbindung kann direkt zur weiteren Kondensation verwendet werden. b2) 85 g Chlor-terranaphthol-dimethyläther löst man in 300 cm3 absolutem Pyridin und trägt unter kräftigem Rühren und Kühlen langsam 65 g p-Tosylchlorid in dem Masse ein, dass die Temperatur + 50 C nicht übersteigt. Anschliessend stellt man das Reaktionsgemisch 12 Stunden in einen Kühlschrank. Darauf wird es mit 21 Chloroform verdünnt, das Pyridin mit eiskalter verdünnter Salzsäure extrahiert und die Chloroformlösung mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel bei 40 C im Vakuum abdestilliert.
Der hinterbleibende kristalline Rückstand stellt das Tosylat des Chlorterranaphtholdimethyläthers dar, das ohne weitere Reinigung direkt zur Kondensation mit dem Natriumcarbäthoxymethylmalonsäureester verwendet werden kann. cl) 100 g Chlor-terranaphthol-dimethyläther werden, wie oben unter bl) beschrieben, mit Phosphortribromid ins Bromid übergeführt. Gleichzeitig werden in eine Suspension von 20 g Natriumhydrid in 200 cm3 Benzol 120 g Carbäthoxybernsteinsäurediäthylester eingetropft und die Mischung bei Zimmertemperatur gerührt, bis keine Wasserstoffentwicklung mehr zu beobachten ist (ungefähr drei Stunden).
Die Lösung wird vom Natriumhydrid abdekantiert, mit einer Lösung des Terranaphthylbromid-dimethyl- äthers in 500 cm3 absolutem Benzol vereinigt und zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 500 cm3 Äther verdünnt, mit n-Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der gelbbraune ölige Rückstand wird mit 100 cm3 Methanol verrührt und das Gemisch nach beginnender Kristallisation einige Stunden im Tiefkühlschrank aufbewahrt. Die Mutterlauge wird dann abgesaugt und der Filterrückstand mit Methanol
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(Chlorterranaphthyl)-oc-c2) oc) Zu einer Lösung von 33, 5 g Natrium in 750 cm3 absolutem Äthanol gibt man 290 g Malonsäuredi-tert. butylester und lässt dann in dieses Gemisch 250 g Bromessigsäureäthylester eintropfen.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt, schliesslich mit 31 Wasser verdünnt, der Ester mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat destilliert. Es hinterbleibt ein Öl, das im Vakuum destilliert wird. Dabei erhält man 130 g einer bei 161-163 C (14 mm) siedenden Fraktion, die den Carbäthoxymethyl-malonsäure-di-tert. butylester darstellt. c2) ss) 85 g Dimethyläther des Chlor-terranaphthols werden in der unter bl) bzw. b2) beschriebenen Weise ins Bromid bzw. Tosylat übergeführt. Aus dem erhaltenen Bromid oder Tosylat bereitet man eine Lösung in 400 cm3 absolutem Benzol.
Ferner stellt man eine Lösung von Natrium-carbäthoxymethyl-malonsäure-di-tert. butylester in Tetrahydrofuran her, indem man 92 g des Esters langsam in eine Suspension von 20 g Natriumhydrid in 400 cm3 absolutem Tetrahydrofuran eintropft, das Gemisch noch drei Stunden bei Zimmertemperatur rührt und dann die Lösung vom überschüssigen Natriumhydrid abdekantiert. Die so erhaltene Lösung vereinigt man mit der Lösung des Bromids bzw. Tosylats, destilliert die Hauptmenge des Tetrahydrofurans unter Ausschluss von Feuchtigkeit ab und kocht die hinterbleibende benzolische Lösung zwei Stunden am Rückfluss. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit n/100 Salzsäure gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Den heissen öligen Rückstand nimmt man in 300 cm3 Methanol auf. Dabei setzt nach kurzer Zeit die Kristallisation des Kondensationsproduktes ein.
Man lässt einige Stunden stehen und saugt dann das ausgeschiedene Kristallisat ab, das mit Methanol gewaschen wird. Durch Einengen der Mutterlauge erhält man eine zweite Fraktion, deren Mutterlauge im Tiefkühlschrank noch eine dritte ergibt. Die Gesamtausbeute an Kondensationsprodukt der Formel
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beträgt 148 g (= 84% der Theorie). Eine mehrmals aus Methanol umkristallisierte Probe der Verbindung schmilzt bei 94-950 C, während das Rohprodukt zwischen 89 und 930 C schmilzt.
Das Rohprodukt kann jedoch ohne weitere Reinigung der nachstehend beschriebenen Cyclisierungsreaktion und partiellen Verseifung unterworfen werden.
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Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Den Rückstand verrührt man mit 150 cm3 Eisessig und rührt die Lösung 25 Minuten bei 70 C mit 500 cm3 Polyphosphorsäure, um das Gemisch anschliessend auf Eiswasser zu giessen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird von schwarzen flockigen Verunreinigungen durch Filtrieren befreit, anschliessend mit Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und schliesslich eingedampft. Es hinterbleiben 66 g eines braunen Öles, das mit 100 cm3 Äther verrührt wird. Die Mischung wird nach beginnender Kristallisation einige Stunden im Tiefkühlschrank aufbewahrt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Absaugen
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schmilzt bei 124, 5-126, 5 C. d2) Aus dem Filtrat des gemäss der vorstehend unter dol) angegebenen Vorschrift erhaltenen Produkts destilliert man das Lösungsmittel vollständig ab. Den Rückstand nimmt man in Benzol auf und filtriert die erhaltene Lösung über eine Säule von saurem Kieselgel. Zum Nachwaschen verwendet man Benzol.
Das Filtrat dampft man vollständig ein und kocht den öligen Rückstand (45 g) mit 100 cm3 Methanol und 100 cm3 10%iger Natronlauge, in der 2 g Natriumdithionit gelöst sind, eine Stunde am Rückfluss. Die gelbbraune Lösung verdünnt man mit 500 cm3 Wasser und säuert sie an. Nach mehrstündigem Stehenlassen des Reaktionsgemisches saugt man von dem halbfesten Niederschlag ab und kristallisiert diesen aus 50 cm3 Eisessig um. Das ausgefallene Kristallisat saugt man nach einiger Zeit erneut ab und wäscht den Filterrückstand gut mit Chloroform und Äther. Man erhält so 11, 2 g der Dicarbonsäure der Formel
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die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden kann.
Von der Mutterlauge destilliert man das Lösungsmittel vollständig ab, nimmt den Rückstand in 50 cm3 Phthalsäurediäthylester auf und erhitzt die Lösung auf 1700 C, bis kein Kohlendioxyd mehr entwickelt wird. Nach dem Erkalten verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 300 cm3 Äther, extrahiert erschöpfend mit 5% iger Sodalösung, säuert den Sodaextrakt an, extrahiert den angesäuerten Auszug mit Chloroform und adsorbiert die Chloroformlösung an saurem Kieselgel. Beim Nachwaschen mit Chloroform wandert eine hellgelbe Zone schnell durch die Säule, deren Eluat verworfen wird. Später trennt sich von der am oberen Teil der Säule haftenden dunkelbraunen Zone eine tiefgelbe Zone langsam ab, die man schliesslich nach Zerschneiden der Säule mit einer Mischung von Chloroform und Aceton im Verhältnis 10 : 1 eluiert.
Das Eluat engt man ein, nimmt es in 10 cm3 Aceton und 150 cm3 Benzol auf und destilliert das Aceton
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beträgt 3, 6 g.' d3) 10, 2 g 1, 2, 3, 4- Tetrahydro- 3, 3-dicarbäthoxy-9-methyl-5-chlor-8, 10-dimethoxy-anthrazen-l-on (erhalten in der unter d1 beschriebenen Weise) kocht man mit einer Mischung von 75 cm3 Methanol und
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75 cm3 10%iger Natronlauge, die 2 g Natriumdithionit gelöst enthält, eine Stunde unter Rückfluss, verdünnt dann die Lösung mit 500 cm3 heissem Wasser und säuert die siedende Lösung an. Nach dem Erkalten saugt man das auskristallisierte Reaktionsprodukt ab, wäscht den Filterrückstand gut mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute an Dicarbonsäure (Formel siehe unter d2) beträgt 8, 40 g (= 94% d. Theorie).
Beim Erhitzen schmilzt die Verbindung zwischen 165 und 1700 C unter Kohlendioxydentwicklung. d4) Die bei der Verseifung in der vorstehend unter d2) und d3) beschriebenen Weise erhaltenen 8, 40 g bzw. 11, 2 g Dicarbonsäure der Formel
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suspendiert man in 75 cm3 Phthalsäurediäthylester und erhitzt das Gemisch in einem Ölbad auf 170 C.
Nach Beendigung der Kohlendioxydentwicklung verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 200 cm3 Äther und saugt nach mehrstündigem Stehenlassen von dem ausgefallenen Kristallbrei ab, der mit Äther sehr sorgfältig gewaschen wird. Das Filtrat extrahiert man erschöpfend mit 5%iger Sodalösung, extrahiert den angesäuerten Sodaauszug mit Chloroform und engt den Chloroformextrakt bis auf 50 cm ein. Man lässt einige Stunden stehen und saugt den ausgeschiedenen Niederschlag ab, der mit wenig Chloroform gut gewaschen wird. Die Mutterlauge adsorbiert man an saurem Kieselgel. Nachdem eine schwache gelbe Zone beim Nachwaschen mit Chloroform eluiert ist, schneidet man die tiefgelbe, langsam wandernde Zone aus der Säure heraus und eluiert sie mit einer Mischung aus Chloroform und Aceton im Verhältnis 10 : 1.
Das Eluat dampft man vollständig ein, nimmt den Rückstand in einer Mischung von 10 cm3 Aceton und 15 cm3 Benzol wieder auf und destilliert das Aceton azeotrop ab. Nachdem man die zurückbleibende Lösung mehrere Stunden stehengelassen hat, saugt man von der inzwischen ausgeschiedenen dritten Fraktion an 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-3-carboxy-9-methyl-5-chlor-8, 10-dimethoxy-anthrazen-l-on ab. Der Filterrückstand wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Insgesamt erhält man so 13, 2 g (= 88% der Theorie) der genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 218-220'C. d5) 140 g des Esters der Formel
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löst man in 1500 cm3 siedendem Methanol.
Die Lösung versetzt man im Verlaufe von 5 Minuten mit 350 cm3 5% iger wässeriger Kalilauge und kocht das Gemisch noch etwa 20 Minuten, bis eine Probe der Lösung beim Verdünnen mit Wasser sich nicht mehr trübt. Die braune Lösung des partiell verseiften Esters wird mit etwas Tierkohle geschüttelt, filtriert und angesäuert. Die sich dabei abscheidende Monocarbonsäure der Formel
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wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Den Rückstand nimmt man in 250 cm Eisessig auf und verdünnt die Lösung mit 1500 cm Polyphosphorsäure. Anschliessend erhitzt man das Gemisch 2 Stunden auf 60 C. Die sich dabei tiefrot färbende Lösung giesst man unter kräftigem Rühren in viel Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Äther. Den Ätherextrakt befreit man durch Filtration von schwarzen flockigen Zersetzungsprodukten und extrahiert ihn erschöpfend mit Sodalösung. Nachdem man den Ätherauszug mit Wasser gut gewaschen hat, versetzt man ihn mit 300 cm3 Benzol und trocknet über Natriumsulfat. Nach Entfernen der Lösungsmittel hinter-
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bleiben 104 g eines gelben Öles, das beim Verreiben mit 200 cm3 Äther kristallisiert.
Man erhält so eine erste Fraktion der Verbindung der Formel
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in einer Menge von 64 g. Durch Einengen der Mutterlauge kann eine zweite Fraktion der Verbindung in einer Menge von 16 g gewonnen werden. Die dabei verbleibende Mutterlauge befreit man vom Äther, löst den Rückstand in Benzol und filtriert die Lösung durch eine Kieselgelsäule. Das Filtrat dampft man ein und erhält beim Verreiben des Rückstandes mit Äther eine dritte 8 g betragende Fraktion, so dass die Gesamtausbeute an der Verbindung der Formel
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88 g (= 70% der Theorie) beträgt. Das so gewonnene Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung zur freien
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umkristallisierte Probe bei 131-1320 C schmilzt. d6) 84 g des in der unter d5) beschriebenen Weise gewonnenen Di-tert. butylesters werden in 11 Methanol gelöst und die Lösung zum Sieden erhitzt.
Darauf lässt man in die siedende Lösung 500 cm3 20% iger Natronlauge, in der zuvor 5 g Natriumdithionit gelöst wurden, im Verlauf von 10 Minuten eintropfen, kocht das Gemisch noch weitere 5 Minuten am Rückfluss, verdünnt es dann mit 31 siedendheissem Wasser und säuert die Lösung mit konzentrierter Salzsäure an. Nach dem Erkalten saugt man die auskristallisierte Dicarbonsäure der Formel
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ab, wäscht den Filterrückstand mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält so 62 g (= 96% der Theorie) an Dicarbonsäure. d7) 200 mg 3-Carboxy-5-chlor-8, 9-dimethoxy-10-methyl-l, 2, 3, 4-tetrahydroanthrazen-l-on löst man in 5 cm3 heissem Eisessig, versetzt die Lösung mit 20 cm3 konzentrierter Salzsäure und lässt das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur abstehen.
Die anfangs rote und später gelbe Lösung, aus der sich das Entmethylierungsprodukt zum Teil ausgeschieden hat, verdünnt man mit Wasser und extrahiert die Mischung mit Chloroform. Beim Einengen des Chloroformextraktes scheidet sich das 3-Carboxy-5-chlor- 8, 9-dihydroxy-10-methyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-anthrazen-l-on in Form orangefarbener Kristalle ab. Die Ausbeute beträgt 162 mg (= 88% der Theorie). Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Benzol schmilzt die Verbindung bei 196-197 C.