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Verfahren zur Herstellung von 3-Carboxy-4-methyl-naphthalinderivaten
Es ist bekannt, dass man die unter der Bezeichnung Terranaphthoesäure bekannte Verbindung der Formel :
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durch Alkalischmelze des Apoterramycins oder des durch reduktiven Abbau von Terramycin erhältlichen Terranaphthols gewinnen kann.
Es wurde nun gefunden, dass man 3-Carboxy- 4-methyl-naphthalinderivate, die insbesondere wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Tetracyclin-derivaten darstellen, mit guter Ausbeute erhält, wenn man m-Methoxy-acetophenon mit einem Bernsteinsäureester kondensiert, die Doppelbindung des erhaltenen Zimtsäurederivates katalytisch hydriert, nach Einführung eines Chloratoms in p-Stellung zur Methoxygruppe bei mässig erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Kondensationsmittels den Ringschluss herbeiführt, das gebildete Tetralonderivat zur entsprechenden Naphthalin-Verbindung dehydriert, die vorhandene Estergruppe verseift und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel :
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in üblicher Weise in 8-Stellung entmethyliert oder die Hydroxygruppe in 1-Stellung sowie die Carboxylgruppe alkyliert oder die Hydroxygruppe in 1-Stellung acyliert.
Das als Ausgangsstoff verwendete m-Methoxyacetophenon kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Besonders vorteilhaft verläuft jedoch die Gewinnung aus m-Methoxy-
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Durch Ringschluss werden die chlorierten Produkte, deren Isolierung nicht erforderlich ist, in die cis-trans-isomeren 8-Methoxy-5-chlor- 4-methyl-3-carbäthoxytetralone umgewandelt, wobei aus jedem der beiden diastereoisomeren Y- (m-Methoxy- phenyl)-ss-carbäthoxyvaleriansäu- ren eines der beiden reinen cis- bzw. transisomeren Tetralone entsteht. Man nimmt diesen Ringschluss zweckmässig vor, indem man auf erhöhte Temperaturen, vorzugsweise auf 60 bis 900 C, in Gegenwart eines Kondensationmittels erhitzt. Als solche kommen beispielsweise Schwefelsäure, Bortrifluorid, wasserfreie Flusssäure, insbesondere Polyphosphorsäure, in Frage.
Die Dehydrierung der isomeren Tetralonderivate führt in beiden Fällen zum gleichen
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durch Bromierung der Tetralonkörper vorteilhaft unter Belichtung, und anschliessende Bromwasserstoffabspaltung und Verseifung erreichen. Die Bromierung nimmt man vorteilhaft in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel vor. Besonders bewährt hat sich ein Gemisch von niedrigmolekularen Chlorkohlenwasserstoffen, wie Chloroform mit Äther. Man arbeitet bei Raumtemperatur oder mässig erniedrigten Temperaturen und belichtet bei Beginn der Reaktion intensiv. Die Abspaltung des Bromwasserstoffs erfolgt durch kurzfristige Behandlung mit Alkalien ; vorteilhaft verwendet man wässerigalkoholische Natronlauge. Bei längerer Einwirkung der Alkalien erfolgt gleichzeitig Verseifung der Carbäthoxygruppe.
Das in vorstehender Weise erhaltene 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3- carboxy-l-hydroxy-naphthalin lässt sich beispielsweise durch Verschmelzen mit Pyridiniumchlorid in die unter der Bezeichnung Chlor-terranaphthoesäure bekannte Verbindung der Formel :
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überführen.
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gebildet würde. Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung gelingt der Ringschluss in der beschriebenen Weise, indem die p-Stellung der
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weitere Umsetzungen von Bedeutung sein können besteht darin, dass man das 8-Methoxy-5-chlor- 4-methyl- 3-carboxy-l-hydroxy-naphthalin durcl : Methylisierung, beispielsweise mittels Methyljodids oder Dimethylsulfats, in das 1, 8-Dimethoxy- 5-chlor-4-methyl- 3 - carbo - methoxy - naphthalin überführt.
Schliesslich lässt sich aus dem 8-Methoxy-5- chlor- 4 -methyl- 3 -carboxy- 1 hydroxy-naphthalin durch Behandeln mit einem AcetylierungsmitteL beispielsweise Essigsäureanhydrid, in Gegenwart
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naphthalin herstellen, welches von besonderer
Bedeutung für den weiteren Syntheseweg zur
Gewinnung von Tetracyclinen ist.
Dem Verfahren gemäss der Erfindung liegt die Problemstellung zugrunde, von gut zugäng- lichen Ausgangsverbindungen ausgehend, in rela- tiv einfacher Weise und mit guten Ausbeuten
Verbindungen herzustellen, die wertvolle An- satzpunkte für die weitere Überführung in
Verbindungen vom Tetracyclin-Typ darstellen.
Gegenstand der Erfindung ist die Lösung dieser
Problemstellung, die somit eine Teillösung des Problems der Synthese von Tetracyclinen darstellt.
In der belgischen Patentschrift Nr. 536996 ist eine Synthese für I-Hydroxy-8-alkoxy-4- methyl-naphthaline beschrieben, die ebenfalls wertvolle Ausgangsstoffe für die Synthese von Verbindungen der Tetracyclinreihe darstellen sollen. Es ist jedoch für den Fachmann offensichtlich, dass die dargestellten Zwischenprodukte erheblich weniger Ansatzmöglichkeiten für den Aufbau des den Tetracyclin-Verbindungen zugrunde liegenden Ringgerüstes bieten als die erfindungsgemässen Verfahrenserzeugnisse.
Es war auch für den Fachmann nicht vorauszusehen, dass die einzelnen Stufen des Verfahrens gemäss der Erfindung in der offenbarten Weise zu den erhaltenen Zwischenprodukten führen würden. Insbesondere musste man erwarten, dass der Ringschluss der y- (m-Methoxy-phenyl)- ss-carbäthoxy-valeriansäure in der Weise verlaufen würde, dass das 6-Methoxy-4-methyl-3carbäthoxy-tetralon entsprechend der nachstehenden Umsetzungsgleichung :
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in Frage stehenden Verbindung durch Einführung eines Chloratoms blockiert wird.
Auch das Gelingen dieser Reaktion war jedoch inso-
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fern überraschend, als auf Grund eigener Versuche bekannt ist, dass bei Verwendung von Brom bei einer analogen Verbindung gemäss nachstehender Umsetzungsgleichung keine Blok- kierung in p-Stellung zur Hydroxygruppe und Ringschluss in der nicht gewünschten Weise zu dem entsprechenden Tetralon-derivat erfolgt.
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Beispiel : al) cis-und trans-m-Methoxy-oc-carboxymethyl- ss-methyl-zimtsäureäthylester :
In ein Gemisch von 300 g 3-Methoxy-acetophenon, l kg Bernsteinsäurediäthylester und 1 l absolutem Benzol trägt man 100 g Natriumhydrid ein und rührt das Gemisch unter sehr guter Kühlung mit Eiswasser. Nach etwa 30 Minuten beginnt eine heftige Reaktion, die im Verlaufe der folgenden Stunden langsam abklingt. Nach 5 Stunden zerstört man überschüssiges Natriumhydrid vorsichtig mit einem Gemisch von Eisessig und Methanol im Ver-
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Phase ab und extrahiert sie erschöpfend mit 5%iger Sodalösung. Die vereinigten Extrakte werden angesäuert und nach mehreren Stunden wird das teilweise kristalline Reaktionsprodukt abfiltriert.
Den Filtrierrückstand verreibt man mit wenig Äther und stellt das Gemisch zur Vervollständigung der Reaktion einen Tag in einen Tiefkühlschrank. Beim Absaugen der Mutterlauge erhält man 210 g cis-m-Methoxy- α-carboxymethyl-ss-methyl-zimtsäureäthylester vom Schmelzpunkt 110-112 C.
Das beim Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat hinterbleibende gelbe Öl (317 g)
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reäthylester dar, wie aus den Ausbeuten der Cyclisierung zu 4-Acetoxy-7 -methoxy-l-methyl- 2-carbäthoxy-naphthalin hervorgeht. a2) Will man die Kondensation in grösserem Massstab durchführen, so arbeitet man zweckmässigerweise wie folgt :
Zu einer gut gekühlten Suspension von 500 g Natriumhydrid in 4 l Benzol gibt man unter Rühren 400 cm3 einer Mischung von 1, 5 kg 3-Methoxy-acetophenon und 4 kg Bernsteinsäurediäthylester. Sobald eine sehr heftige Wasserstoffentwicklung einsetzt, lässt man den Rest des Gemisches in dem Masse zutropfen, dass die Reaktion nicht zu heftig verläuft.
Anschliessend wird das Gemisch noch 6 Stunden gerührt und dann wie oben angegeben, aufgearbeitet. b1) γ-(m-Methoxyphenyl)-ss-carbäthoxy-valriansäure :
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thanol mit Palladium-Bariumsulfat bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nach Entfernung des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein farbloses Öl (296 g), das bald kristallin erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther schmilzt die Y' (m-Methoxyphenyl)-ss-carbäthoxy- valeriansäure bei 69-70 C.
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y- (m-Methoxy-phenyl)-ss-carbäthoxy-vale-riansäure :
Der trans-m-Methoxy-α-carboxymethyl-ss-me- thyl-zimtsäureäthylester wird wie die entsprechende cis-Verbindung hydriert.
Das zunächst ölige Reaktionsprodukt wird mehrfach aus Benzol/ Petroläther umkristallisiert. Man erhält dabei farblose Kristalle der -(m-Methoxyphenyl)-,- carbäthoxy-valeriansäurevom Schmelzpunkt 95 bis 96 C. cl) trans-8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carb- äthoxy-tetralon :
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punkt 69-70 C) in 2 l Chloroform leitet man unter Rühren und Kühlen auf-10 C 125 g Chlor ein, rührt das Gemisch anschliessend noch zwei Stunden bei Zimmertemperatur und destilliert das Lösungsmittel, zuletzt unter vermindertem Druck, ab. Den Rückstand erwärmt man mit 5 kg Polyphosphorsäure unter gutem Rühren l Stunde auf 70 C, giesst das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Chloroform.
Den Extrakt wäscht man mit n-Natronlauge und Wasser, trocknet ihn und destilliert das Chloroform, zuletzt unter vermindertem Druck, auf dem siedenden Wasserbad ab. Den Rückstand verrührt man mit 150 cm3 Benzol und versetzt ihn vorsichtig bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther. Nach 12stündigem Stehen saugt man ab und wäscht den Filterrückstand mit einem Gemisch von Benzol und Petroläther im Verhältnis I : 10. Man erhält 320 g farblose Kristalle von trans-8-Methoxy-5-chlor-4-methyl- 3-carbäthoxy-tetralon vom Schmelzpunkt 88 bis 89 C.
Aus der Mutterlauge lässt sich wie folgt noch das trans-8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxy-tetralon gewinnen. Man destilliert das Lösungsmittel auf dem siedenden Wasserbad, zu-
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letzt unter vermindertem Druck, ab und nimmt den Rückstand mit 11 Methanol auf. Die Lösung versetzt man mit 1 1 n-Natronlauge, kocht das Gemisch bis zur völligen Lösung und säuert es mit verdünnter Salzsäure an. Das sich abscheidende Öl extrahiert man mit Chloroform und engt den Chloroformextrakt auf 250 cm3 ein. Nach einigen Stunden saugt man ab und wäscht den Filterrückstand mit Chloroform.
Man erhält 96 g farblose Kristalle von trans-8- Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxy-tetra- Ion vom Schmelzpunkt 237-239 C.
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entsprechend der unter cl) angegebenen Vor- schrift um und erhält nach dem Umkristalli- sieren aus Benzol/Petroläther farblose Kristalle von cis-8- Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carbäth- oxy-tetralon vom Schmelzpunkt 124-126 C. d) 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxy-l- hydroxy-naphthalin :
Man löst 300 g cis- oder trans-8-Methoxy- 5-chlor-4-methyl-3-carbäthoxy-tetralon in 1, 5 I
Chloroform und 500 cm3 Äther, versetzt die Lösung mit 1 cm3 eines Gemisches von 51, 2 cm3 Brom und 200 cm3 Chloroform und belichtet es mit einer 1000 W-Lampe. Nach kurzer Zeit wird die Lösung spontan farblos.
Man tropft dann sofort unter gutem Rühren und Kühlen mit Eiswasser den Rest der Bromlösung zu, ohne weiter zu belichten. Anschliessend lässt man das Gemisch eine Stunde bei Zimmertemperatur stehen, destilliert das Lösungsmittel ab und nimmt den kristallisierten Rückstand in 750 cm3 Methanol auf. In die Lösung gibt man 750 cm3 20%ige Natronlauge, der man zuvor eine Spatelspitze Natriumdithionit zugesetzt hat, und kocht das Gemisch 21/2 Stunden unter Rückfluss. Die gelbe Lösung wird in der Siedehitze angesäuert und noch heiss vom Niederschlag abgesaugt, den man anschliessend aus Eisessig umkristallisiert.
Man erhält 230 g 8- Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxy-l-hydroxy- naphthalin in Form blassgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 211-212 C. el) Chlor-terranaphthoe3äure 5 g 8-Methoxy- 5-chlor-4-methyl-3-carboxy-1-hydroxynaphthalin werden mit 50 g Pyridiniumchlorid innig verrieben und durch Erwärmen in einem Ölbad verschmolzen. Nach 15 Minuten giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis, säuert mit konzentrierter Salzsäure stark an und saugt nach einiger Zeit von der ausgefallenen Chlorterranaphthoesäure ab, die aus Eisessig in gelben Nadeln kristallisiert, die sich oberhalb 230 C langsam zersetzen ohne zu schmelzen. e2) 1,8-Dimethoxy-5-chlor-4-methyl-3-carbo-
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Vakuum, ab.
Den Rückstand verrührt man mehrmals mit je 200 cm3 Benzol und destilliert das Lösungsmittel jeweils wieder ab, bis alle Feuchtigkeit entfernt ist. Das so dargestellte staubtrockene Kaliumsalz wird fein gepulvert, zusammen mit 100 g trockenem Kaliumcarbonat in 1000 cm3 absolutem Aceton suspendiert und nach Zugabe von 300 cm3 Dimethylsulfat 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend verdünnt man das Gemisch mit 1500 cm3 Benzol, versetzt es mit 1500 cm3 10%iger Natronlauge und emulgiert es 3 Stunden lang mit einem Vibro-Mischer.
Anschliessend trennt man die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel ab. Den öligen Rückstand verrührt man mit etwas Äther. Nach kurzer Zeit
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auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten verdünnt man die Lösung mit 200 cm 3 Eisessig und giesst sie in 2000 cm" heisse 0, 5 n-Salzsäure. Nach dem Erkalten saugt man von den ausgefallenen farblosen
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;kristallisieren aus Benzol-Aceton schmilzt die Verbindung bei 217-218 C.