AT210887B - Verfahren zur Herstellung von 3-Carboxy-4-methyl-naphthalinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Carboxy-4-methyl-naphthalinderivatenInfo
- Publication number
- AT210887B AT210887B AT396758A AT396758A AT210887B AT 210887 B AT210887 B AT 210887B AT 396758 A AT396758 A AT 396758A AT 396758 A AT396758 A AT 396758A AT 210887 B AT210887 B AT 210887B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- methyl
- group
- methoxy
- carboxy
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- IDTDAMGQDWDZEU-UHFFFAOYSA-N 1-methylnaphthalene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C)=C(C(O)=O)C=CC2=C1 IDTDAMGQDWDZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 naphthalene compound Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- HVMXWVMDLOIPPY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-hydroxy-5-methoxy-1-methylnaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound COC=1C=CC(=C2C(=C(C=C(C12)O)C(=O)O)C)Cl HVMXWVMDLOIPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 6
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 4
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNUSFAFSLIEPFC-DTWKUNHWSA-N COC=1C=CC(=C2[C@H]([C@@H](CC(C12)=O)C(=O)OCC)C)Cl Chemical compound COC=1C=CC(=C2[C@H]([C@@H](CC(C12)=O)C(=O)OCC)C)Cl ZNUSFAFSLIEPFC-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNMLTQRQVRSFHC-NKWVEPMBSA-N COC=1C=CC(=C2[C@H]([C@@H](CC(C12)=O)C(=O)O)C)Cl Chemical compound COC=1C=CC(=C2[C@H]([C@@H](CC(C12)=O)C(=O)O)C)Cl ZNMLTQRQVRSFHC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KIPLYOUQVMMOHB-MXWBXKMOSA-L [Ca++].CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O Chemical compound [Ca++].CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O KIPLYOUQVMMOHB-MXWBXKMOSA-L 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- GHYHJYGJWLGERS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetyloxy-7-methoxy-1-methylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)OC1=CC(=C(C2=CC(=CC=C12)OC)C)C(=O)OCC GHYHJYGJWLGERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940063650 terramycin Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1> Verfahren zur Herstellung von 3-Carboxy-4-methyl-naphthalinderivaten Es ist bekannt, dass man die unter der Bezeichnung Terranaphthoesäure bekannte Verbindung der Formel : EMI1.1 durch Alkalischmelze des Apoterramycins oder des durch reduktiven Abbau von Terramycin erhältlichen Terranaphthols gewinnen kann. Es wurde nun gefunden, dass man 3-Carboxy- 4-methyl-naphthalinderivate, die insbesondere wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Tetracyclin-derivaten darstellen, mit guter Ausbeute erhält, wenn man m-Methoxy-acetophenon mit einem Bernsteinsäureester kondensiert, die Doppelbindung des erhaltenen Zimtsäurederivates katalytisch hydriert, nach Einführung eines Chloratoms in p-Stellung zur Methoxygruppe bei mässig erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Kondensationsmittels den Ringschluss herbeiführt, das gebildete Tetralonderivat zur entsprechenden Naphthalin-Verbindung dehydriert, die vorhandene Estergruppe verseift und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel : EMI1.2 in üblicher Weise in 8-Stellung entmethyliert oder die Hydroxygruppe in 1-Stellung sowie die Carboxylgruppe alkyliert oder die Hydroxygruppe in 1-Stellung acyliert. Das als Ausgangsstoff verwendete m-Methoxyacetophenon kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Besonders vorteilhaft verläuft jedoch die Gewinnung aus m-Methoxy- EMI1.3 <Desc/Clms Page number 2> Durch Ringschluss werden die chlorierten Produkte, deren Isolierung nicht erforderlich ist, in die cis-trans-isomeren 8-Methoxy-5-chlor- 4-methyl-3-carbäthoxytetralone umgewandelt, wobei aus jedem der beiden diastereoisomeren Y- (m-Methoxy- phenyl)-ss-carbäthoxyvaleriansäu- ren eines der beiden reinen cis- bzw. transisomeren Tetralone entsteht. Man nimmt diesen Ringschluss zweckmässig vor, indem man auf erhöhte Temperaturen, vorzugsweise auf 60 bis 900 C, in Gegenwart eines Kondensationmittels erhitzt. Als solche kommen beispielsweise Schwefelsäure, Bortrifluorid, wasserfreie Flusssäure, insbesondere Polyphosphorsäure, in Frage. Die Dehydrierung der isomeren Tetralonderivate führt in beiden Fällen zum gleichen EMI2.1 durch Bromierung der Tetralonkörper vorteilhaft unter Belichtung, und anschliessende Bromwasserstoffabspaltung und Verseifung erreichen. Die Bromierung nimmt man vorteilhaft in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel vor. Besonders bewährt hat sich ein Gemisch von niedrigmolekularen Chlorkohlenwasserstoffen, wie Chloroform mit Äther. Man arbeitet bei Raumtemperatur oder mässig erniedrigten Temperaturen und belichtet bei Beginn der Reaktion intensiv. Die Abspaltung des Bromwasserstoffs erfolgt durch kurzfristige Behandlung mit Alkalien ; vorteilhaft verwendet man wässerigalkoholische Natronlauge. Bei längerer Einwirkung der Alkalien erfolgt gleichzeitig Verseifung der Carbäthoxygruppe. Das in vorstehender Weise erhaltene 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3- carboxy-l-hydroxy-naphthalin lässt sich beispielsweise durch Verschmelzen mit Pyridiniumchlorid in die unter der Bezeichnung Chlor-terranaphthoesäure bekannte Verbindung der Formel : EMI2.2 überführen. EMI2.3 gebildet würde. Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung gelingt der Ringschluss in der beschriebenen Weise, indem die p-Stellung der EMI2.4 weitere Umsetzungen von Bedeutung sein können besteht darin, dass man das 8-Methoxy-5-chlor- 4-methyl- 3-carboxy-l-hydroxy-naphthalin durcl : Methylisierung, beispielsweise mittels Methyljodids oder Dimethylsulfats, in das 1, 8-Dimethoxy- 5-chlor-4-methyl- 3 - carbo - methoxy - naphthalin überführt. Schliesslich lässt sich aus dem 8-Methoxy-5- chlor- 4 -methyl- 3 -carboxy- 1 hydroxy-naphthalin durch Behandeln mit einem AcetylierungsmitteL beispielsweise Essigsäureanhydrid, in Gegenwart EMI2.5 naphthalin herstellen, welches von besonderer Bedeutung für den weiteren Syntheseweg zur Gewinnung von Tetracyclinen ist. Dem Verfahren gemäss der Erfindung liegt die Problemstellung zugrunde, von gut zugäng- lichen Ausgangsverbindungen ausgehend, in rela- tiv einfacher Weise und mit guten Ausbeuten Verbindungen herzustellen, die wertvolle An- satzpunkte für die weitere Überführung in Verbindungen vom Tetracyclin-Typ darstellen. Gegenstand der Erfindung ist die Lösung dieser Problemstellung, die somit eine Teillösung des Problems der Synthese von Tetracyclinen darstellt. In der belgischen Patentschrift Nr. 536996 ist eine Synthese für I-Hydroxy-8-alkoxy-4- methyl-naphthaline beschrieben, die ebenfalls wertvolle Ausgangsstoffe für die Synthese von Verbindungen der Tetracyclinreihe darstellen sollen. Es ist jedoch für den Fachmann offensichtlich, dass die dargestellten Zwischenprodukte erheblich weniger Ansatzmöglichkeiten für den Aufbau des den Tetracyclin-Verbindungen zugrunde liegenden Ringgerüstes bieten als die erfindungsgemässen Verfahrenserzeugnisse. Es war auch für den Fachmann nicht vorauszusehen, dass die einzelnen Stufen des Verfahrens gemäss der Erfindung in der offenbarten Weise zu den erhaltenen Zwischenprodukten führen würden. Insbesondere musste man erwarten, dass der Ringschluss der y- (m-Methoxy-phenyl)- ss-carbäthoxy-valeriansäure in der Weise verlaufen würde, dass das 6-Methoxy-4-methyl-3carbäthoxy-tetralon entsprechend der nachstehenden Umsetzungsgleichung : EMI2.6 in Frage stehenden Verbindung durch Einführung eines Chloratoms blockiert wird. Auch das Gelingen dieser Reaktion war jedoch inso- <Desc/Clms Page number 3> fern überraschend, als auf Grund eigener Versuche bekannt ist, dass bei Verwendung von Brom bei einer analogen Verbindung gemäss nachstehender Umsetzungsgleichung keine Blok- kierung in p-Stellung zur Hydroxygruppe und Ringschluss in der nicht gewünschten Weise zu dem entsprechenden Tetralon-derivat erfolgt. EMI3.1 Beispiel : al) cis-und trans-m-Methoxy-oc-carboxymethyl- ss-methyl-zimtsäureäthylester : In ein Gemisch von 300 g 3-Methoxy-acetophenon, l kg Bernsteinsäurediäthylester und 1 l absolutem Benzol trägt man 100 g Natriumhydrid ein und rührt das Gemisch unter sehr guter Kühlung mit Eiswasser. Nach etwa 30 Minuten beginnt eine heftige Reaktion, die im Verlaufe der folgenden Stunden langsam abklingt. Nach 5 Stunden zerstört man überschüssiges Natriumhydrid vorsichtig mit einem Gemisch von Eisessig und Methanol im Ver- EMI3.2 Phase ab und extrahiert sie erschöpfend mit 5%iger Sodalösung. Die vereinigten Extrakte werden angesäuert und nach mehreren Stunden wird das teilweise kristalline Reaktionsprodukt abfiltriert. Den Filtrierrückstand verreibt man mit wenig Äther und stellt das Gemisch zur Vervollständigung der Reaktion einen Tag in einen Tiefkühlschrank. Beim Absaugen der Mutterlauge erhält man 210 g cis-m-Methoxy- α-carboxymethyl-ss-methyl-zimtsäureäthylester vom Schmelzpunkt 110-112 C. Das beim Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat hinterbleibende gelbe Öl (317 g) EMI3.3 reäthylester dar, wie aus den Ausbeuten der Cyclisierung zu 4-Acetoxy-7 -methoxy-l-methyl- 2-carbäthoxy-naphthalin hervorgeht. a2) Will man die Kondensation in grösserem Massstab durchführen, so arbeitet man zweckmässigerweise wie folgt : Zu einer gut gekühlten Suspension von 500 g Natriumhydrid in 4 l Benzol gibt man unter Rühren 400 cm3 einer Mischung von 1, 5 kg 3-Methoxy-acetophenon und 4 kg Bernsteinsäurediäthylester. Sobald eine sehr heftige Wasserstoffentwicklung einsetzt, lässt man den Rest des Gemisches in dem Masse zutropfen, dass die Reaktion nicht zu heftig verläuft. Anschliessend wird das Gemisch noch 6 Stunden gerührt und dann wie oben angegeben, aufgearbeitet. b1) γ-(m-Methoxyphenyl)-ss-carbäthoxy-valriansäure : EMI3.4 thanol mit Palladium-Bariumsulfat bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nach Entfernung des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein farbloses Öl (296 g), das bald kristallin erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther schmilzt die Y' (m-Methoxyphenyl)-ss-carbäthoxy- valeriansäure bei 69-70 C. EMI3.5 y- (m-Methoxy-phenyl)-ss-carbäthoxy-vale-riansäure : Der trans-m-Methoxy-α-carboxymethyl-ss-me- thyl-zimtsäureäthylester wird wie die entsprechende cis-Verbindung hydriert. Das zunächst ölige Reaktionsprodukt wird mehrfach aus Benzol/ Petroläther umkristallisiert. Man erhält dabei farblose Kristalle der -(m-Methoxyphenyl)-,- carbäthoxy-valeriansäurevom Schmelzpunkt 95 bis 96 C. cl) trans-8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carb- äthoxy-tetralon : EMI3.6 punkt 69-70 C) in 2 l Chloroform leitet man unter Rühren und Kühlen auf-10 C 125 g Chlor ein, rührt das Gemisch anschliessend noch zwei Stunden bei Zimmertemperatur und destilliert das Lösungsmittel, zuletzt unter vermindertem Druck, ab. Den Rückstand erwärmt man mit 5 kg Polyphosphorsäure unter gutem Rühren l Stunde auf 70 C, giesst das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Chloroform. Den Extrakt wäscht man mit n-Natronlauge und Wasser, trocknet ihn und destilliert das Chloroform, zuletzt unter vermindertem Druck, auf dem siedenden Wasserbad ab. Den Rückstand verrührt man mit 150 cm3 Benzol und versetzt ihn vorsichtig bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther. Nach 12stündigem Stehen saugt man ab und wäscht den Filterrückstand mit einem Gemisch von Benzol und Petroläther im Verhältnis I : 10. Man erhält 320 g farblose Kristalle von trans-8-Methoxy-5-chlor-4-methyl- 3-carbäthoxy-tetralon vom Schmelzpunkt 88 bis 89 C. Aus der Mutterlauge lässt sich wie folgt noch das trans-8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxy-tetralon gewinnen. Man destilliert das Lösungsmittel auf dem siedenden Wasserbad, zu- <Desc/Clms Page number 4> letzt unter vermindertem Druck, ab und nimmt den Rückstand mit 11 Methanol auf. Die Lösung versetzt man mit 1 1 n-Natronlauge, kocht das Gemisch bis zur völligen Lösung und säuert es mit verdünnter Salzsäure an. Das sich abscheidende Öl extrahiert man mit Chloroform und engt den Chloroformextrakt auf 250 cm3 ein. Nach einigen Stunden saugt man ab und wäscht den Filterrückstand mit Chloroform. Man erhält 96 g farblose Kristalle von trans-8- Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxy-tetra- Ion vom Schmelzpunkt 237-239 C. EMI4.1 entsprechend der unter cl) angegebenen Vor- schrift um und erhält nach dem Umkristalli- sieren aus Benzol/Petroläther farblose Kristalle von cis-8- Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carbäth- oxy-tetralon vom Schmelzpunkt 124-126 C. d) 8-Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxy-l- hydroxy-naphthalin : Man löst 300 g cis- oder trans-8-Methoxy- 5-chlor-4-methyl-3-carbäthoxy-tetralon in 1, 5 I Chloroform und 500 cm3 Äther, versetzt die Lösung mit 1 cm3 eines Gemisches von 51, 2 cm3 Brom und 200 cm3 Chloroform und belichtet es mit einer 1000 W-Lampe. Nach kurzer Zeit wird die Lösung spontan farblos. Man tropft dann sofort unter gutem Rühren und Kühlen mit Eiswasser den Rest der Bromlösung zu, ohne weiter zu belichten. Anschliessend lässt man das Gemisch eine Stunde bei Zimmertemperatur stehen, destilliert das Lösungsmittel ab und nimmt den kristallisierten Rückstand in 750 cm3 Methanol auf. In die Lösung gibt man 750 cm3 20%ige Natronlauge, der man zuvor eine Spatelspitze Natriumdithionit zugesetzt hat, und kocht das Gemisch 21/2 Stunden unter Rückfluss. Die gelbe Lösung wird in der Siedehitze angesäuert und noch heiss vom Niederschlag abgesaugt, den man anschliessend aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält 230 g 8- Methoxy-5-chlor-4-methyl-3-carboxy-l-hydroxy- naphthalin in Form blassgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 211-212 C. el) Chlor-terranaphthoe3äure 5 g 8-Methoxy- 5-chlor-4-methyl-3-carboxy-1-hydroxynaphthalin werden mit 50 g Pyridiniumchlorid innig verrieben und durch Erwärmen in einem Ölbad verschmolzen. Nach 15 Minuten giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis, säuert mit konzentrierter Salzsäure stark an und saugt nach einiger Zeit von der ausgefallenen Chlorterranaphthoesäure ab, die aus Eisessig in gelben Nadeln kristallisiert, die sich oberhalb 230 C langsam zersetzen ohne zu schmelzen. e2) 1,8-Dimethoxy-5-chlor-4-methyl-3-carbo- EMI4.2 Vakuum, ab. Den Rückstand verrührt man mehrmals mit je 200 cm3 Benzol und destilliert das Lösungsmittel jeweils wieder ab, bis alle Feuchtigkeit entfernt ist. Das so dargestellte staubtrockene Kaliumsalz wird fein gepulvert, zusammen mit 100 g trockenem Kaliumcarbonat in 1000 cm3 absolutem Aceton suspendiert und nach Zugabe von 300 cm3 Dimethylsulfat 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend verdünnt man das Gemisch mit 1500 cm3 Benzol, versetzt es mit 1500 cm3 10%iger Natronlauge und emulgiert es 3 Stunden lang mit einem Vibro-Mischer. Anschliessend trennt man die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel ab. Den öligen Rückstand verrührt man mit etwas Äther. Nach kurzer Zeit EMI4.3 auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten verdünnt man die Lösung mit 200 cm 3 Eisessig und giesst sie in 2000 cm" heisse 0, 5 n-Salzsäure. Nach dem Erkalten saugt man von den ausgefallenen farblosen EMI4.4 ;kristallisieren aus Benzol-Aceton schmilzt die Verbindung bei 217-218 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 3-Carboxy-4- methyl-naphthalinderivaten der allgemeinen For- : mel : EMI4.5 worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe, Ri Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder einen Carbonsäurerest und R2 Wasserstoff oder eine 1 Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man m-Methoxyacetophenon mit einem Bernsteinsäureester kondensiert, die Doppelbindung des erhaltenen Zimtsäurederivates katalytisch hydriert, nach Einführung eines Chlor- 1 atoms in p-Stellung zur Methoxygruppe bei mässig erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Kondensationsmittels Ringschluss herbeiführt, das <Desc/Clms Page number 5> gebildete Tetralon-Derivat zur entsprechenden Naphthalin-Verbindung dehydriert,die vorhan- in üblicher Weise in 8-Stellung entmethyliert oder die Hydroxygruppe in l-Stellung sowie dene Estergruppe verseift und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel : EMI5.1 die Carboxylgruppe alkyliert oder die Hydroxygruppe in 1-Stellung acyliert.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE210887X | 1957-06-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT210887B true AT210887B (de) | 1960-08-25 |
Family
ID=5799738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT396758A AT210887B (de) | 1957-06-08 | 1958-06-06 | Verfahren zur Herstellung von 3-Carboxy-4-methyl-naphthalinderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT210887B (de) |
-
1958
- 1958-06-06 AT AT396758A patent/AT210887B/de active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2261751C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cyclohexandionen-(1,3) | |
| AT210887B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Carboxy-4-methyl-naphthalinderivaten | |
| DE1232138B (de) | Verfahren zur Herstellung von delta 5-6-Methylsteroiden | |
| DE2032170B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Isobornylphenolen | |
| DE1695963A1 (de) | Cycloalkenamin-p-benzochinonaddukte und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2729817C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von dl- 6a-10a-cis-1-Hydroxy-3-alkylsubstituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onen | |
| DE2164662A1 (de) | Indanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1075122B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1 8-Dioxy naphthalmdenvaten | |
| CH542179A (de) | Verfahren zur Herstellung des optisch inaktiven oder optisch aktiven N,N'-Bis-(2-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl)-hexamethylendiamins und der Salze desselben | |
| AT160829B (de) | Verfahren zur Darstellung von ungesättigten 3-Oxoverbindungen von Steroiden bzw. deren Enolderivaten. | |
| AT338255B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2'-nitroacetyl)-benzoesaureestern | |
| AT214437B (de) | Verfahren zur Herstellung von teilhydrierten Anthrazenderivaten | |
| AT216502B (de) | Verfahren zur Herstellung von teilhydrierten Anthrazenderivaten | |
| AT210435B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Ferrocenderivaten | |
| AT333743B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten indanderivaten | |
| AT163638B (de) | Verfahren zur Herstellung von Methylchlorphenoxyalkylcarbonsäureverbindungen | |
| AT160395B (de) | Verfahren zur Darstellung von Monohalogenverbindungen gesättigter Ketone bzw. von ungesättigten Ketonen der Pregnanreihe. | |
| AT229867B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolidin-3, 5-dion-Derivaten | |
| DE1072988B (de) | ||
| DE1050763B (de) | Synthese von Vitamin-A-Säure und ihren Estern | |
| AT162906B (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Cyclopentano-polyhydro-phenantren- bzw. der Polyhydro-chrysen-Reihe | |
| AT160482B (de) | Verfahren zur Darstellung von Pregnen-(5)-ol-(3)-on-(20) oder dessen Stereoisomeren bzw. deren Derivaten. | |
| DE2613838A1 (de) | Verfahren zum erzeugen der eckige klammer auf o-(2,6-dichloranilino)- phenyl eckige klammer zu -essigsaeure und von salzen derselben | |
| AT238380B (de) | Verfahren zur Herstellung von 9(11), 16-Pregnadienen | |
| AT330164B (de) | Verfahren zur herstellung der neuen 3-indenylessigsaure |