Verfahren zur Herstellung von in 21-Stellung substituierten 16a-Methyl-allopregnanen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein technisch einfaches Verfahren zur Herstellung von in 11- und 21-Stellung veresterten 16a-Methyl-allopreg- nan-lla,17a,21-triol-3,20-dionen aus in 21-Stellung unsubstituierten 16a-Methyl-allopregnan-3ss,lla,17a- triol-20-onen.
Für die Herstellung von 17a-Hydroxy 21-acetoxy- pregnan- und -allopregnan-3,20-dionen aus den 3ss- bzw. 3a,17a-dihydroxy-allopregnan- bzw. -pregnan- 20-onen benötigt man nach den bekannten Verfahren drei Operationsstufen, wobei das Reaktionsprodukt nach jeder Stufe durch Fällung oder Extraktion aus dem Reaktionsmedium isoliert werden muss. Der da durch verursachte Aufwand an Hilfsmaterialien (ins besondere Lösungsmittel) an Energie (z.
B. zum Ein dampfen der Extrakte) und an Arbeit ist beträchtlich. Man geht z. B. so vor, dass man in alkoholhaltiges Chloroform Chlorwasserstoff einleitet, dann das 17a- Hydroxy-20-keton zugibt und sc'hliesslic'h Brom zu tropft.
Falls das 21-Bromketon nicht ausfällt, muss die Chloroformlösung sorgfältig neutral gewaschen und eingedampft werden. Das Bromketon wird anschlie ssend in Aceton oder in Dimethylformamid mit Ka lium- oder Natriumacetat während einiger Zeit er wärmt und das gebildete 21-Acetoxy-keton wird nach Zugabe von Wasser durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Essigester, Benzol oder dergleichen extrahiert.
Der Rückstand der Ex trakte wird schliesslich nochmals in Aceton oder Methylenchlorid gelöst mit N-Bromacetamid oder N- Bromsuccinimid oxydiert und das Endprodukt durch nochmalige Extraktion isoliert.
Bei der Anwendung dieses Verfahrens zur Her stellung der genannten neuen 16a-Met'hyl-pregnan- Verbindungen wurde nun gefunden, dass dieses Ver- fahren wesentlich einfacher und technisch vorteil hafter durchgeführt werden kann.
Das erfindungsge mässe Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 21-Stellung unsubst'ituiertes 16a-Methyl- allopregnan-3ss,11 a,17a-triol-20-on in einem mit ei nem niedrigen aliphatischen Säurehalogenid versetz ten, alkoholhaltigen Lösungsmittel bromiert, das er haltene 21-Bromid mit einem Alkalisalz einer niedern Fettsäure umsetzt,
anschliessend ohne Isolierung des Zwischenproduktes die freie 3ss-Hydroxylgruppe zur 3-Oxogruppe oxydiert und darauf die lla-Hydroxy- gruppe verestert.
Dieses Verfahren vermeidet die technisch kompli- zierte Zugabe von gasförmigem Halogenwasserstoff und verwendet an dessen Stelle ein leicht dosierbares Säurehalogenid, wie Aeetylchlorid, Acetylbromid, Pro pionylchlorid usw. Wird die Bromierung unter geeig neten Bedingungen, z.
B. in Chloroform durchgeführt, so gelingt es bei den verfahrensgemäss verwendeten 16a-Methyl-Verbindungen in allen Fällen, das schwer lösliche 21-Bromid direkt durch Filtration abzutren nen, so dass eine Extraktion nicht notwendig ist.
Das rohe Bromid wird dann z. B. in einem Lö sungsmittel aufgenommen und mit einem Alkalisalz einer niedern Fettsäure, z. B. mit Natriumacetat, Kaliumacetat, Kaliumpropionat usw. umgesetzt. Na türlich verwendet man dazu Lösungsmittel, die bei der nachfolgenden Oxydation der Hydroxylgruppe in 3-Stellung beständig sind. Für die Umsetzung mit dem Alkalimetallsalz sind bisher vor allem Aceton, Eisessig oder Dimethylformamid verwendet worden.
Diese Lösungsmittel lösen sowohl das Bromid als auch das Alkalisalz zum mindesten bis zu einem ge wissen Grad. Von den genannten Lösungsmitteln kann Aceton auch im vorliegenden, vereinfachten Verfahren verwendet werden.
Für die nachfolgende Oxydation der 3ss-Hydroxy- gruppe verwendet man vorzugsweise N-Chlor- oder N-Bromcarbonsäureamide oder -imide, z. B. Brom succinimid oder Bromacetamid, und zwar gibt man diese Oxydationsmittel vorteilhaft in wässriger Lösung direkt zu der möglichst vollständig von anorganischen Salzen befreiten Reaktionslösung.
Die Abtrennung ge lingt bei Verwendung von Aceton durch Zugabe von wenig Wasser, wodurch die Salze in eine hydratisierte, schwerlösliche Form umgewandelt werden und/oder Filtration, vorteilhaft nach starkem Abkühlen der Reaktionsmischung, wobei jedoch das Reaktionspro dukt nicht auskristallisieren sollte. Die Oxydation im wässrigen Medium ist meist in wenigen Stunden be endigt. Das überschüssige Oxydationsmittel kann dann mit Sulfit zerstört und das Oxydationsprodukt in bekannter Weise isoliert werden.
Mit den angegebenen Oxydationsmitteln gelingt es überraschenderweise leicht in 16a-Methyl-21-acyloxy- allopregnan-3ss,11 a,17a-triol-20-onen die 3-ständige Hydroxygruppe selektiv, d. h. ohne Veränderung der lla-Hydroxygruppe, zu oxydieren. In den erhaltenen lla-Hydroxy-Verbindungen lässt sich diese Gruppe leicht in bekannter Weise verestern, z. B. mit Essig säureanhydrid oder besonders mit reaktionsfähigen Derivaten von Sulfonsäuren, wie z.
B. mit Methan- sulfochlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlori'd. Die er haltenen lla-Mesylate und lla-Tosylate sind beson ders wertvoll, da in diesen Verbindungen die Sulfon- säureestergruppe leicht unter Bildung einer 9,11-Dop- pelbindung abgespalten werden kann.
Die Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren können nach dem Verfahren des Schweizer Patents Nr. 382 735, aus den entsprechend substituierten, bekannten A10-20-Ketonen hergestellt werden. Dieses Verfahren besteht darin, dass man die durch Einwir kung von Methylmagnesiumjodid auf ein d10-20-Ke- ton in Gegenwart von Cui-chlorid und Umsetzung mit Acetylchlorid erhaltenen 417(20)
- 16a - Methyl - 20 - acetoxy-allopregnene mit einer Persäure oxydiert und das erhaltene 17,20-Oxido-20-acetat alkalisch hydroli- siert.
Die neuen Verfahrensprodukte sind Verbindungen der Formel
EMI0002.0050
worin R1 eine veresterte Hydroxylgruppe und R2 eine mit einer niederaliphatischen Fettsäure veresterte Hy- droxylgruppe bedeuten.
Unter den lla-Estern be- sitzen die Sulfonsäureester wie Methansulfonate (Me- sylate) oder p-Toluolsulfonate (Tosylate) als Zwi schenprodukte zur Herstellung von 9-Halogenderiva- ten besondere Bedeutung.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Produkte sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung der 16a-Methyl-corticosteroide, welche sich durch eine besonders starke antiinflammatorische Wirkung aus zeichnen, gleichzeitig die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder nur in geringem Masse zeigen.
Unter diesen hochwirksamen Corticosteroiden sind besonders starke antiinflammatorische Wirkung aus besonders zu nennen das 16a-Methyl-prednison, 16a-Methyl-prednisolon, 16a-Methyl-9a-fluor-predni- son und das 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon.
Die Endprodukte des vorliegenden Verfahrens ge hören der 5a,-(Allo-)-Reihe an.
Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind aus pflanzlichen Rohstoffen, insbesondere aus Hecogenin aus Sisal-Agaven leicht herstellbar. Das vorliegende Verfahren stellt deshalb eine wichtige Stufe in der Synthese der oben genannten wertvollen Hormone aus leicht zugänglichen und in grossen Mengen anfallenden Rohstoffen dar. Die Umwand lung der Verfahrensprodukte in diese hochwirksamen Verbindungen kann unter Anwendung des Verfahrens des Schweizer Patents Nr. 380<B>721</B> erfolgen.<B>11</B> a-Sul- fonsäureestergruppen, z.
B. Tosylate oder Mesylate, lassen sich mit guter Ausbeute durch Behandlung mit einer Lösung von Lithiumchlorid in Dimethylform- amid abspalten.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Man versetzt 200 cm3 Chloroform, welches etwa 0,5 % Alkohol enthält, mit 5 cm3 Alkohol und mit 5 cm3 Acetylchlorid. Nach 30 Minuten gibt man 30,0 g 16a - Methyl - allopregnan - 3ss,11 a,17 a - triol - 20 - an zu und tropft dann unter Rühren innert 1 Stunde 90 cm3 einer 1,01-molaren Bromlösung in Chloroform zu.
Das 21-Bromid scheidet sich als weisses farbloses Pulver ab. Nach beendeter Bromzugabe lässt man 1 Stunde weiterrühren und bläst die gelösten Halogen wasserstoffsäurendurch Einleiten eines starken Stick stoffstroms ab. Dann saugt man das 21-Bromid ab, wäscht mit Petroläther nach und nimmt das rohe Bromid in 500 cm3 Aceton auf.
Nach Zugabe von 25g Kaliumacetat und 3,0 g Kaliumjodid rührt man das Gemisch 4 Stunden bei 80 unter Rückfluss, lässt dann abkühlen, filtriert von ungelösten Salzen ab und versetzt die auf 0 abgekühlte Lösung mit einer Lö sung von 30 g N-Bromacetamid in 250 cm3 Wasser.
Dann lässt man 4 Stunden bei 0 im Dunkeln stehen, gibt eine Lösung von 60g Natriumsulfit in 500 cm2 Wasser zu, schüttelt durch und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die mit Wasser gewaschenen und getrockneten Methylenchloridlösungen liefern bei Eindampfen einen Rückstand, aus dem durch Kristal lisation aus Essigester-Ätbyl-n-butyl-äther 16,22 g rohes 16a - Methyl - 21 - acetoxy - allopregnan -11a, 17cc-diol-3,20-dion gewonnen werden.
<I>Beispiel 2</I> 563 mg 16a-Methyl-allopregnan-3fJ,lla,17a-triol- 20-on werden in 30 cm3 Chloroform, welches 1 Stunde vorher mit 0,5 em3 Methanol und 0,5 cm3 Acetylbro- mid versetzt worden ist, suspendiert. Dann tropft man unter Rühren innert 1 Stunde 2,8 cm3 einer Bromlö sung in Chloroform (enthaltend 0,576 mMol Brom pro cm-3) zu.
Während des Zutropfens scheidet sich das Bromketon zunächst ölig, dann aber in kristalli sierter Form aus, während das ungelöste Ausgangs material langsam verschwindet. Nach beendeter Brom zugabe lässt man noch 30 Minuten weiterrühren und setzt dann 100 cm3 Hexan zu, saugt ab und wäscht den Filterrückstand mit 50 cm3 Hexan nach.
Das rohe 21-Bromid wird wie in Beispiel 2 angegeben mit Kaliumacetat in Aceton, jedoch ohne Zusatz von Kaliumjodid umgesetzt und nach Abtrennung der an organischen Salze mit N-Bromacetamid oxydiert. Man erhält durch Kristallisation aus Acetonitril-Ather-Ge- misch 305 mg reines 16a-Methyl-21-acetoxy-allo- pregnan-lla,17a-diol-3,20-dion vom Smp. 175 bis 177 .
Durch Acetylierung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin erhält man daraus das 16a-Methyl-lla,21- diacetoxy-allopregnan-17a-o1-3,20-dion vom Schmelz punkt<B>167</B> bis 170 ; diese Verbindung zeigt im IR.- Spektrum unter anderem charakteristische Banden bei 5,77,u. mit Inflexionen bei 5,71 ,u und 5,82 ,u (Acetate, 3- und 20-Keton).
<I>Beispiel 3</I> 905 mg 16a-Methyl-21-acetoxy-allopregnan-lla, 17a-diol-3,20-dion werden in 9 cm3 Pyridin gelöst. Die auf 0 abgekühlte Lösung versetzt man mit 0,9 cm3 Methansulfonsäurechlorid, lässt 6 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen und giesst sie dann auf Eis. Die erhaltene Suspension wird mit einem Essigester-Äther-Gemisch 1:2 ausgeschüttelt.
Die Essigester-Äther-Lösung wäscht man mit verdünn ter Salzsäure, Wasser, verdünnter Soda-Lösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein, wobei als Rückstand 1,354 g des amorphen 16a- Methyl-11 a-mesyloxy-21-acetoxy-allopregnan-17a-ol- 3,20-dion erhalten werden.
Von diesem Mesylat lässt sich die 11 a-Sulfonsäure- estergruppe wie folgt abspalten: Der erhaltene Rückstand wird mit 9 cm3 einer wasserfreien 10%igen Lithiumchlorid-Lösung in Dime- thylformamid versetzt.
Die erhaltene Lösung erwärmt man 2 Stunden unter Stickstoff auf einem siedenden Wasserbad, verdünnt sie dann mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchlorid-Lösung mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Soda-Lösung und Was ser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein.
Die erhaltenen 1,007 g Rückstand werden in Aceton Methylenchlorid gelöst und umkristallisiert. So wer den 767 mg d9(11)-16a-Methyl-21-acetoxy-aIlopregnan- 17a-ol-3,20-dion vom Smp. 216 bis 224 erhalten. [a] D>3 = + 72,4 (c = 1,2434 in Chloroform) IR.- Spektrum:
Banden unter anderem bei 2,76,u, 5,70 u, <I>5,77</I> ,u (Schulter), 5,82,u, <I>7,24</I> ,u (Schulter), 7,30,u, 8,75,u, 9,40,u, 9,55 ,u, 10,20,u.
Aus den Mutterlaugen lässt sich noch etwas der gleichen Verbindung, mit einem etwas tieferen Smp. erhalten.
<I>Beispiel 4</I> Zu einer Lösung von 1,0 g 16a-Methyl-21-acetoxy- allopregnan-lla,17a-diol-3,20-dion in 8,Ocm3 Me- thylenchlorid und 2,0 cm3 Pyridin gibt man 900 mg p-Toluolsulfosäurechlorid und lässt das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann ver dünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mehrmals mit n.
Salzsäure und mit Wasser, trocknet die organi schen Lösungen und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Me- thylenchlorid-Äther gewinnt man 1,10 .g 16a Methyl- 1 I a-tosyloxy-21-acetoxy-.allopregnan-;17 a- ol - 3,20 dion vom Schmelzpunkt 145 bis 147 (unter Zer setzung).
637 mg dieses Tosylats werden in 7 cm3 Di- methylformamid, welches etwa 10 % wasserfreies Li- thiumchlorid enthält, 2 Stunden auf 80 erwärmt; nach kurzer Zeit beginnt sich das Reaktionsprodukt kristallin abzuscheiden. Man verdünnt mit 70 cm3 Wasser, saugt die Kristalle ab und wäscht mit Wasser nach.
Durch Umkristallisieren am Aceton-Methylen- chlorid-Äther erhält man 454 mg reines 49(11)_16a- Methyl-21-acetoxy-allopregna_n 17a-ol-3,20-dion vom Smp. 216 bis 224 .
Process for the preparation of 16a-methyl-allopregnanes substituted in the 21-position The present invention relates to a technically simple process for the preparation of 16a-methyl-allopregnan-lla, 17a, 21-triol- esterified in the 11- and 21-position 3,20-dione from 16a-methylallopregnan-3ss, 11a, 17a-triol-20-ones unsubstituted in the 21-position.
For the preparation of 17a-hydroxy 21-acetoxy-pregnan- and -allopregnan-3,20-diones from the 3ss- or 3a, 17a-dihydroxy-allopregnan- or -pregnan-20-ones, one needs according to the known processes three operational stages, the reaction product having to be isolated from the reaction medium after each stage by precipitation or extraction. The expenditure on auxiliary materials (in particular solvents) of energy (e.g.
B. to vaporize the extracts) and work is considerable. One goes z. B. so that one introduces hydrogen chloride into alcohol-containing chloroform, then adds the 17a-hydroxy-20-ketone and sc'hliesslic'h bromine to drop.
If the 21-bromoketone does not precipitate, the chloroform solution must be carefully washed neutral and evaporated. The bromine ketone is then ssend in acetone or in dimethylformamide with potassium or sodium acetate for some time he warms and the 21-acetoxy-ketone formed is extracted after addition of water by extraction with a solvent such as chloroform, ethyl acetate, benzene or the like.
The residue of the extract is finally dissolved again in acetone or methylene chloride, oxidized with N-bromoacetamide or N-bromosuccinimide and the end product is isolated by repeated extraction.
When using this process to produce the new 16a-methyl-pregnane compounds mentioned, it has now been found that this process can be carried out much more simply and technically more advantageously.
The process according to the invention is now characterized in that a 16a-methylallopregnan-3ss, 11a, 17a-triol-20-one which is unsubstituted in the 21-position is mixed with an alcohol-containing solvent mixed with a low aliphatic acid halide brominated, which he obtained 21-bromide reacts with an alkali salt of a lower fatty acid,
then, without isolating the intermediate product, the free 3ss-hydroxyl group is oxidized to the 3-oxo group and then the 11a-hydroxyl group is esterified.
This process avoids the technically complicated addition of gaseous hydrogen halide and uses in its place an easily metered acid halide such as acetyl chloride, acetyl bromide, propionyl chloride etc. If the bromination is carried out under suitable conditions, e.g.
B. carried out in chloroform, it is possible with the 16a-methyl compounds used according to the method in all cases to separate the sparingly soluble 21-bromide directly by filtration, so that extraction is not necessary.
The crude bromide is then z. B. added in a Lö solvent and with an alkali salt of a lower fatty acid, z. B. with sodium acetate, potassium acetate, potassium propionate, etc. implemented. Of course, solvents are used for this purpose, which are resistant to the subsequent oxidation of the hydroxyl group in the 3-position. For the reaction with the alkali metal salt, acetone, glacial acetic acid or dimethylformamide have been used in particular.
These solvents dissolve both the bromide and the alkali salt to at least some degree. Of the solvents mentioned, acetone can also be used in the present, simplified process.
For the subsequent oxidation of the 3ss-hydroxy group, preference is given to using N-chloro- or N-bromocarboxamides or imides, eg. B. bromosuccinimide or bromoacetamide, and these oxidizing agents are advantageously added in aqueous solution directly to the reaction solution which has been freed as completely as possible from inorganic salts.
The separation succeeds when acetone is used by adding a little water, whereby the salts are converted into a hydrated, sparingly soluble form and / or filtration, advantageously after the reaction mixture has cooled down considerably, but the reaction product should not crystallize out. The oxidation in the aqueous medium is usually completed in a few hours. The excess oxidizing agent can then be destroyed with sulfite and the oxidation product isolated in a known manner.
With the specified oxidizing agents it is surprisingly easy to selectively select the 3-position hydroxyl group in 16a-methyl-21-acyloxy-allopregnan-3ss, 11 a, 17a-triol-20-ones, i.e. H. without changing the IIIa-hydroxy group. In the resulting IIIa-hydroxy compounds, this group can easily be esterified in a known manner, e.g. B. with acetic anhydride or especially with reactive derivatives of sulfonic acids, such as.
B. with methanesulfochloride or p-Toluolsulfonsäurechlori'd. The ILA mesylates and ILA tosylates obtained are particularly valuable since the sulfonic acid ester group in these compounds can easily be cleaved off with the formation of a 9,11 double bond.
The starting materials for the present process can be prepared from the appropriately substituted, known A10-20 ketones using the process described in Swiss Patent No. 382 735. This process consists in the 417 (20) obtained by the action of methyl magnesium iodide on a d10-20 ketone in the presence of Cu chloride and reaction with acetyl chloride
- 16a - methyl - 20 - acetoxy-allopregnene is oxidized with a peracid and the 17,20-oxido-20-acetate obtained is hydrolyzed under alkaline conditions.
The new process products are compounds of the formula
EMI0002.0050
where R1 is an esterified hydroxyl group and R2 is a hydroxyl group esterified with a lower aliphatic fatty acid.
Among the IIIa esters, the sulfonic acid esters such as methanesulfonates (mesylates) or p-toluenesulfonates (tosylates) are of particular importance as intermediates for the production of 9-halogen derivatives.
The products obtained according to the process are important intermediate products for the preparation of the 16α-methyl-corticosteroids, which are distinguished by a particularly strong anti-inflammatory effect, while at the same time showing the side effect of the retention of sodium only to a small extent or not at all.
Among these highly effective corticosteroids are particularly strong anti-inflammatory effects from 16a-methyl-prednisone, 16a-methyl-prednisolone, 16a-methyl-9a-fluoro-prednisone and 16a-methyl-9a-fluoro-prednisolone.
The end products of the present process belong to the 5a, (Allo) series.
The starting materials used according to the method can easily be produced from vegetable raw materials, in particular from hecogenin from sisal agaves. The present process therefore represents an important step in the synthesis of the above-mentioned valuable hormones from easily accessible raw materials that occur in large quantities. The conversion of the process products into these highly effective compounds can be carried out using the process of Swiss Patent No. 380 <B> 721 <B> 11 </B> α-sulfonic acid ester groups, e.g.
B. tosylates or mesylates can be split off with good yield by treatment with a solution of lithium chloride in dimethylformamide.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
<I> Example 1 </I> 200 cm3 of chloroform, which contains about 0.5% alcohol, are mixed with 5 cm3 of alcohol and 5 cm3 of acetyl chloride. After 30 minutes, 30.0 g of 16a - methyl - allopregnan - 3ss, 11 a, 17 a - triol - 20 - an are added and 90 cm3 of a 1.01 molar bromine solution in chloroform are then added dropwise with stirring over the course of 1 hour.
The 21-bromide separates out as a white, colorless powder. When the addition of bromine is complete, stirring is continued for 1 hour and the dissolved hydrohalic acids are blown off by introducing a strong stream of nitrogen. The 21-bromide is then filtered off with suction, washed with petroleum ether and the crude bromide is taken up in 500 cm3 of acetone.
After adding 25 g of potassium acetate and 3.0 g of potassium iodide, the mixture is stirred under reflux for 4 hours at 80, then allowed to cool, undissolved salts are filtered off and a solution of 30 g of N-bromoacetamide in 250 is added to the solution, which has cooled to 0 cm3 of water.
Then it is left to stand in the dark for 4 hours at 0, a solution of 60 g of sodium sulfite in 500 cm2 of water is added, shaken thoroughly and extracted several times with methylene chloride. The washed with water and dried methylene chloride solutions provide a residue on evaporation from which 16.22 g of crude 16a - methyl - 21 - acetoxy - allopregnan -11a, 17cc-diol-3 by crystallization from ethyl acetate-ethyl-n-butyl ether , 20-dione can be obtained.
<I> Example 2 </I> 563 mg of 16a-methyl-allopregnan-3fJ, lla, 17a-triol-20-one are dissolved in 30 cm3 of chloroform, which has been mixed 1 hour beforehand with 0.5 cm3 of methanol and 0.5 cm3 of acetylbro - mid has been suspended. 2.8 cm 3 of a bromine solution in chloroform (containing 0.576 mmol of bromine per cm 3) are then added dropwise with stirring over the course of 1 hour.
During the dropwise addition, the bromoketone initially separates out as an oily, but then in crystallized form, while the undissolved starting material slowly disappears. When the addition of bromine is complete, the mixture is left to stir for a further 30 minutes and then 100 cm3 of hexane are added, and the filter residue is then washed off with 50 cm3 of hexane.
As indicated in Example 2, the crude 21-bromide is reacted with potassium acetate in acetone, but without the addition of potassium iodide, and, after the organic salts have been separated off, oxidized with N-bromoacetamide. By crystallization from an acetonitrile-ether mixture, 305 mg of pure 16α-methyl-21-acetoxy-allo-pregnane-IIIa, 17α-diol-3,20-dione of melting point 175 to 177 are obtained.
Acetylation with acetic anhydride and pyridine gives 16a-methyl-Ila, 21-diacetoxy-allopregnan-17a-o1-3,20-dione with a melting point of 167 to 170; this compound shows, among other things, characteristic bands at 5.77, u. with inflections at 5.71, u and 5.82, u (acetates, 3- and 20-ketones).
<I> Example 3 </I> 905 mg of 16a-methyl-21-acetoxy-allopregnan-IIIa, 17a-diol-3,20-dione are dissolved in 9 cm3 of pyridine. The solution, cooled to 0, is mixed with 0.9 cm3 of methanesulfonic acid chloride, left to stand for 6 hours at the same temperature and then poured onto ice. The suspension obtained is extracted by shaking with an ethyl acetate-ether mixture 1: 2.
The ethyl acetate-ether solution is washed with dilute hydrochloric acid, water, dilute soda solution and water, dried and evaporated in vacuo, 1.354 g of the amorphous 16a-methyl-11a-mesyloxy-21-acetoxy as residue -allopregnan-17a-ol-3,20-dione.
The 11α-sulfonic acid ester group can be split off from this mesylate as follows: 9 cm3 of an anhydrous 10% lithium chloride solution in dimethylformamide are added to the residue obtained.
The resulting solution is heated for 2 hours under nitrogen on a boiling water bath, then diluted with methylene chloride, the methylene chloride solution is washed with dilute hydrochloric acid, water, dilute soda solution and what water, dried and evaporated in vacuo.
The 1.007 g residue obtained is dissolved in acetone methylene chloride and recrystallized. So who received the 767 mg of d9 (11) -16a-methyl-21-acetoxy-aIlopregnan- 17a-ol-3,20-dione with a melting point of 216 to 224. [a] D> 3 = + 72.4 (c = 1.2434 in chloroform) IR spectrum:
Bands at 2.76, u, 5.70 u, <I> 5.77 </I>, u (shoulder), 5.82, u, <I> 7.24 </I>, u ( Shoulder), 7.30, u, 8.75, u, 9.40, u, 9.55, u, 10.20, u.
Something of the same compound with a slightly lower melting point can still be obtained from the mother liquors.
<I> Example 4 </I> To a solution of 1.0 g of 16a-methyl-21-acetoxy-allopregnan-IIIa, 17a-diol-3,20-dione in 8.0 cm3 of methylene chloride and 2.0 cm3 900 mg of p-toluenesulfonic acid chloride are added to pyridine and the mixture is left to stand at room temperature for 20 hours. Then ver diluted with methylene chloride, washed several times with n.
Hydrochloric acid and with water, the organic solutions are dried and evaporated in a water jet vacuum. Crystallization of the residue from methylene chloride ether gives 1.10 g of 16a methyl-1 I a-tosyloxy-21-acetoxy-.allopregnan-; 17 a-ol - 3.20 dione with a melting point of 145 to 147 (below Decomposition).
637 mg of this tosylate are heated to 80 for 2 hours in 7 cm3 of dimethylformamide, which contains about 10% anhydrous lithium chloride; after a short time the reaction product begins to separate out in crystalline form. It is diluted with 70 cm3 of water, the crystals are suctioned off and washed with water.
Recrystallization from acetone-methylene chloride-ether gives 454 mg of pure 49 (11) _16a-methyl-21-acetoxy-allopregna_n 17a-ol-3,20-dione of melting point 216 to 224.