DE1903118C - Process for the preparation of 17 alpha monoesters of 11 beta, 17 alpha 21-hydroxy steroids - Google Patents
Process for the preparation of 17 alpha monoesters of 11 beta, 17 alpha 21-hydroxy steroidsInfo
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Description
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Bekanntlich bilden sich bei der Veresterung von Die 11/? - Hydroxy - 17.\ - acyloxy - 21 - methan-It is well known that the esterification of the 11 /? - Hydroxy - 17. \ - acyloxy - 21 - methane
ll/i,l7\,21-Trihydroxysteroiden unter milden Bedin- sulfonat-steroide, die bei diesem Verfahren als Au^-ll / i, l7 \, 21-Trihydroxysteroiden under mild Bedin-sulfonate steroids, which in this procedure as Au ^ -
gungen die 21-Monoester, während man unter ener- gangsmaterial zur Herstellung der ll/?-Hydrox\-the 21-monoesters, while using energy material for the production of the ll /? - hydrox \ -
gischeren Bedingungen die 11/3,21-Diester erhält. Unter 17*-acyloxy-21-desuxysteroide verwendet werden, kön-The 11 / 3,21-diester is obtained in more uniform conditions. 17 * -acyloxy-21-desuxysteroids can be used,
noch energischeren Reaktionsbedingungen werden die 5 nen durch milde Hydrolyse der 21-Methansulfonat-even more energetic reaction conditions are achieved by mild hydrolysis of the 21-methanesulfonate
1 l/i,l7\,21-Triester der ll/i,17:\,21-Trihydroxysteroide gruppe ebenfalls in die ll/?,2l-Dihydroxy-17\-acyl-1 l / i, l7 \, 21-triester of the ll / i, 17: \, 21-trihydroxysteroide group also in the ll / ?, 2l-dihydroxy-17 \ -acyl-
erhalten. oxysteroide umgewandelt werden.receive. oxysteroids are converted.
Die 17\-Monoester dieser Steroide können jedoch Die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herauf diesem Wege nicht hergestellt werden. Es ist be- stellungderl7\-Monoestervonll/i,17-ic,21-Trihydroxykannt, daß die Herstellung der 17\-Monoester durch io steroiden durch selektive Hydrolyse der 1 l/i, 17χ. selektive Hydrolyse der ll/3,17a,21-Triester Schwierig- 21-Triester erfordern die Hydrolyse der Estergruppe keiten ergibt. Unter milden Hydroiysebedingungen in der ll-Stellung und der 21-Stellung in zwei verläßt sich die Estergruppe in der 21-Stellung leicht ver- schiedenen Stufen.The 17 \ monoesters of these steroids, however, can use the methods described above to go up cannot be established this way. It is ordered of the 17 \ monoesters of III, 17-ic, 21-trihydroxy, that the production of the 17 \ monoesters by io steroids by selective hydrolysis of the 1 l / i, 17χ. selective hydrolysis of the ll / 3,17a, 21-triesters Difficult-21-triesters require hydrolysis of the ester group results. Leaves under mild hydrolysis in the II-position and the 21-position in two the ester group in the 21-position differs slightly.
seifen. Unter kräftigeren Hydroiysebedingungen erfolgt Nach dem in der britischen Patents·: .'dft 996 OSOsoap. Under stronger hydrolysis conditions, according to the British patent: .'dft 996 OSO
eine Umlagerung der 17*-Acylgruppe zur 21-Acyl- 15 beschriebenen Verfahren werden I7.x-Monoester vona rearrangement of the 17 * -acyl group to the 21-acyl-15 described processes become I7.x-monoesters of
gruppe, die hierauf leicht abgespalten werden kann. ll/3,17.x,21-Trihydroxysteroiden durch Umsetzung vongroup that can then easily be split off. ll / 3,17.x, 21-trihydroxysteroids by reaction of
Nach der Hydrolyse der 17λ- und der 21-Acylgruppe ll/?,17ix,21-Trihydroxysteroiden mit einem OrthoesterAfter hydrolysis of the 17λ- and the 21-acyl group II / ?, 17ix, 21-trihydroxysteroids with an orthoester
kann die 11/i-Acylgruppe nur unter noch kräftigeren in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart;the 11 / i-acyl group can only be even stronger in an organic solvent and in the presence;
Bedingungen entfernt werden. einer Säure als Katalysator hergestellt. Man erhält einConditions are removed. an acid produced as a catalyst. One receives a
Aus der britischen Patentschrift 1 097 164 ist es be- 20 i' - substituiertes 17*,21 - (Γ - Alkoxy) - methyliden-From British patent specification 1 097 164 it is 20 i '- substituted 17 *, 21 - (Γ - alkoxy) - methylidene-
kannt, ein 11/117 \-Dihydroxy-21-acyIoxysteroid in der dioxysteroid, das durch Behandlung mit einer orga-knows a 11/117 \ -dihydroxy-21-acyIoxysteroid in the dioxysteroid, which by treatment with an organ-
11-Stellung mit einem Trihalogenessigsäureanhydrid nischen oder anorganischen Säure in das 17*-Acyloxy·11-position with a trihaloacetic anhydride or inorganic acid into the 17 * -acyloxy
in Pyridin bei Temperaturen von etwa —20'C unter 21-hydroxysteroid umgewandelt wird. Untersuchungenis converted into pyridine at temperatures of about -20 ° C below 21-hydroxysteroid. Investigations
Bildung des entsprechenden 1 1/J-Trihalogenacetoxy- haben jedoch ergeben, daß dieses Verfahren nicht zurFormation of the corresponding 1 1 / J-Trihalogenacetoxy- have shown that this process is not for
17\-hydroxy-21-acyloxysteroids zu acylieren. Das in 2,1 Herstellung von 17\-Monoestern verwendet werdenAcylating 17 \ -hydroxy-21-acyloxysteroids. That can be used in 2.1 making of 17 \ monoesters
diesem Verfahren eingesetzte 11/?, 117\-Dihydroxy- kann, deren Acylrest mehr als 9 Kohlenstoffatome11 / ?, 117 \ -dihydroxy- used in this process, the acyl radical of which has more than 9 carbon atoms
21-acyloxysteroid kann nach dem in der britischen enthält.21-acyloxysteroid may after that in the British contains.
Patentschrift 1 097 165 beschriebenen Verfahren durch Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes, verUmsetzung
eines Il/?,17\,21-Trihydroxysteroid5 mit einfachtes Verfahren zur Herstellung von 17\-Monoeinen·
Säureanhydrid oder Säurehalogcnid in Gegen- 30 estern von 11/?, 17 x.21-Trihydroxysteroiden zu schaffen,
wart eines tertiären organischen Amins bei Tempe- Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
raturen von 0 bis 3O0C und Reaktionszeiten von 1 bis ein ll/?,17\-Dihydroxy-21-acylo;;ysteroid mit einem
24 Stunden hergestellt werden. Das erhaltene 11/i-Tri- Silylierungsmittel umsetzt, sodann in an sich bekannter
halogenacetoxy-17i(-hydroxy-21-acyloxysteroid wird Weise, jedoch nicht in Gegenwart einer Halogenhierauf
in der 17\-Stellung durch Umsetzung mit einer 35 wasserstoffsäure acyliert und dann entweder durch
niederen aliphatischen Carbonsäure oder deren An- Hydrolyse oder Alkoholyse in Gegenwart einer
hydrid bei Raumtemperatur und in Gegenwart einer Mineralsäure die Silylgruppe in der ll-Stellung und
starken Säure al·, Katalysator acyliert. Nach diesem die Acylgruppe in der 21-Stellung abspaltet.
Verfahren kann man die Acylierung auch mit einer Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten
aliphatischen Carbonsäure bei Temperaturen von etwa 40 21-Monoester der ll/?,17K,21-Trihydroxysteroide kön-80
C in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid nen nach bekannten Methoden hergestellt werden,
durchführen. Durch Behandlung des 1 l/i-Trihalogen- z.B. durch Acylierung mit dem Anhydrid einer nieacetoxy-17\.21-diacyloxysteroids
mit einem Salz einer deren aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise Essig-Säure
mit einem pK;l-Wert /wischen 2,3 und 7.3 in säureanhydrid, in Gegenwart eines tertiären Amins,
einem niederen aliphatischen Alkohol wird hierauf die 45 wie Pyridin.Patent specification 1 097 165 described process by the object of the invention is to provide an improved, implementation of a II / ?, 17 \, 21-trihydroxysteroid5 with a simple process for the production of 17 \ -monoeine · acid anhydride or acid halide in counter esters of 11 / ?, to provide 17 x.21-Trihydroxysteroiden, waiting a tertiary organic amine at temperature-The method is characterized in that temperatures of 0 to 3O 0 C and reaction times of 1 to a ll / ?, 17 \ -dihydroxy-21 -acylo ;; ysteroid to be made with a 24 hour. The resulting 11 / i-tri-silylating agent is reacted, then acylated in a known halogenacetoxy-17i (-hydroxy-21-acyloxysteroid, but not in the presence of a halogen) in the 17 \ -position by reaction with a hydrochloric acid and then either by lower aliphatic carboxylic acid or its anhydrolysis or alcoholysis in the presence of a hydride at room temperature and in the presence of a mineral acid, the silyl group in the II-position and the strong acid al ·, the catalyst is acylated, after which the acyl group in the 21-position is split off.
The acylation can also be carried out using an aliphatic carboxylic acid used in the process of the invention at temperatures of about 40 ° C. . By treating the 1 l / i-trihalogen eg by acylation with the anhydride of a nieacetoxy-17 \ .21-diacyloxysteroids with a salt of an aliphatic carboxylic acid thereof, preferably acetic acid with a pK ; l value between 2.3 and 7.3 in acid anhydride, in the presence of a tertiary amine, a lower aliphatic alcohol, the 45 is then like pyridine.
11/f-Trihalogenacetylgruppe selektiv abgespalten. Das Die im Verfahren der Erfindung zunächst hererhallcne I l//-Hydroxy-17\,21-diacyloxysteroid wird gestellten 11/i-Silyläther sind neue Verbindungen. Zur schließlich z. B. durch Hydrolyse mit Perchlorsäure in Silylierung werden bekannte Silylierungsmittel verMethanol bei OC in das I l/i,21 -Dihydroxy-17 \-acyl- wendet, wie Trimethylchlorsilan, Hcxamcthyldisilazan. oxystcroid umgewandelt. 50 Triäthylchlorsilan oder Triäthylbromsilan. Weitere11 / f-trihaloacetyl group selectively split off. The die initially echoed in the method of the invention I l // - Hydroxy-17 \, 21-diacyloxysteroid is made 11 / i-Silyl ethers are new compounds. To the finally z. B. by hydrolysis with perchloric acid in silylation, known silylating agents are verMethanol at OC in the 11/21 -dihydroxy-17 \ -acyl- turns, such as trimethylchlorosilane, hexamethyldisilazane. oxystcroid converted. 50 triethylchlorosilane or triethylbromosilane. Further
I l/?-21-Dihydroxy-17>-acyloxysteroidc können auch Silylierungsmittel sind Silylamide, wie Trimethylsilyl-I l /? - 21-Dihydroxy-17> -acyloxysteroidc can also be silylating agents are silylamides, such as trimethylsilyl-
nach dem in den ausgelegten Unterlagen der nieder- acetamid oder Bis-trimethylsilylacetamid. Die Silylie-according to the lower acetamide or bis-trimethylsilylacetamide in the documents laid out. The silylie
ländischcn Patentanmeldung 6701919 beschriebenen rung wird vorzugsweise mit einem Trialkylhaloger-Lanischcn patent application 6701919 described tion is preferably with a trialkylhalogen
Vcrfahren hergestellt werden. 11/M7i.21-Trihydroxy- silan in Gegenwart eines teitiären Amins, wie Pyridin,Process can be established. 11 / M7i.21-trihydroxysilane in the presence of a tertiary amine, such as pyridine,
steroide werden durch Umsetzung mit Methansulfon- 55 durchgeführt. Überraschenderweise wird bei der SiIy-steroids are carried out by reaction with methanesulfone 55. Surprisingly, the SiIy-
säurechlorid in wasserfreiem Pyridin bei 0°C in die lierung die Hydroxylgruppe in der t7vStellung nichtacid chloride in anhydrous pyridine at 0 ° C in the lation does not have the hydroxyl group in the t7v position
entsprechenden 21-Melhansulfonate umgewandelt. veräthert.corresponding 21-melhansulfonate converted. etherified.
Durch Umsetzung mit Acetylnilrat werden die 21-Me- Die Veresterung des llß-Silyloxy-17*-hydroxythansulfonate hierauf in die 11/?-Nitrat-17*-hydroxy· 21-acyloxysteroids kann nach an sich bekannten Mc-2I-methansulfonate überführt, anschließend wird die βο thoden erfolgen, z. B. mit einem Carbonsäureanhydrid 17t-Hydroxylgruppe mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfon- oder Carbonsäurehalogenid in Gegenwart einer starken säure, oder mit einer Carbonsäure und Trifluoressig-Säure als Katalysator acyliert. Die Acylierung kann säureanhydrid. Die Acylierung darf nicht in Gegenauch mit einer Carbonsäure in Gegenwart von Tri- v»art einer Halogenwasserstoffsäure durchgeführt wer· fluoressigsäureanhydrid durchgeführt werden. Hierauf «} den, um eine Spaltung der Silyläthergruppe zu verwird die ll/J-Nitratgruppe mit Zinkstaub und Essig- meiden.The esterification of the 11β-silyloxy-17 * -hydroxythanesulfonate is then converted into the 11 /? -Nitrate-17 * -hydroxy21-acyloxysteroids according to known Mc-2I-methanesulfonates, then the βο methods will take place, z. B. with a carboxylic acid anhydride 17t-hydroxyl group with a carboxylic acid anhydride in the presence of a strong acid such as p-toluenesulfone or acylated carboxylic acid halide in the presence of a strong acid, or with a carboxylic acid and trifluoroacetic acid as a catalyst. The acylation can be acid anhydride. The acylation must not be carried out in the presence of a triart of a hydrohalic acid in the presence of a carboxylic acid. fluoroacetic anhydride can be carried out. Then, in order to cleave the silyl ether group, the ll / I nitrate group is avoided with zinc dust and vinegar.
säure selektiv reduziert. Man erhält das 11/5-Hydroxy- Nach der Acylierung der Hydroxylgruppe in deracid selectively reduced. The 11/5-hydroxy is obtained after acylation of the hydroxyl group in the
17vacyloxy*2l-methansulfonat. 17««Stellung werden die Schutzgruppen in der 11' und17vacyloxy * 2l-methanesulfonate. 17 «« position are the protective groups in the 11 'and
21-Stellung durch Hydrolyse ader Alkoholyse abgespalten. Vorzugsweise wird diese Umsetzung unter milden Bedingungen durchgeführt, um die Gefahr der Umlagerung des 17\-Monoesters in den isomeren 21-Monoester auf ein Mindestmaß zu beschränken. Die Hydrolyse oder Alkoholyse wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, und in Gegenwart einer Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, durchgeführt. Vorzugsweise folgt die Hydrolyse oder Alkoholyse unmittelbar auf die Acylierungsreaklion in der 17-Stellung. Die Acylierungsreaktion wird deshalb vorzugsweise durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Sobald die Reaktion abgelaufen ist, kann die Hydrolyse oder Alkoholyse durch Zugabe von Wasser oder einem niederen Alkohol und einer starken Saure durchgeführt werden.The 21-position is split off by hydrolysis or alcoholysis. This reaction is preferably carried out under mild conditions in order to avoid the risk of Restrict rearrangement of the 17 \ monoester into the isomeric 21-monoester to a minimum. the Hydrolysis or alcoholysis is preferably carried out in the presence of water or a lower aliphatic Alcohol, such as methanol, and in the presence of a mineral acid, preferably hydrochloric acid. The hydrolysis or alcoholysis preferably follows the acylation reaction immediately in the 17 position. The acylation reaction will therefore preferably controlled by thin layer chromatography. Once the reaction has expired, can the hydrolysis or alcoholysis by adding water or a lower alcohol and a strong one Acid to be carried out.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat zwei Vorzüge gegenüber dem bekannten Verfahren. Es gestattet die Acylierung einer Hydroxylgruppe in' der 17-Stellung mit einer höheren Carbonsäure, /. B. einer aliphatischen Carbonsäure mit mehr als 10 Kohlenstoffatomen, und gleichzeitig kann ein 17«-Monoester von 11/2,17 \,2l-Trihydroxysteroiden in einem zweistufigen Verfahren aus einem llß,17*,21-Trihydroxysteroid-2l-ester erhalten werden. So wurde nach den erfindungsgemäßen Verfahren der 17-\-Monoester der fvfyristinsäuiw hergestellt.The method according to the invention has two advantages over the known method. It allows the Acylation of a hydroxyl group in the 17-position with a higher carboxylic acid, /. B. an aliphatic Carboxylic acid with more than 10 carbon atoms, and at the same time a 17 «monoester of 11 / 2,17 \, 2l-trihydroxysteroids in a two-stage Process from a llß, 17 *, 21-trihydroxysteroid-2l-ester can be obtained. Thus, according to the process according to the invention, the 17 - \ - monoester was the fvfyristinsäuiw produced.
Im Verfahren der Erfindung können als Ausgangssteroide die verschiedensten 21-Monoester von \\ß, 17A,21-Trihydroxysteroid'jn ν rwendet werden, insbesondere die 21-Monoester von Hydrocortison, 9x-Fluor-ll/U7x,21-trihydroxy-16/?-und-16:x-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion. Verschiedene erfindungsgemäß herstellbare 17-x-Monoester der ll/?,17*,21-Trihydroxysteroide haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z. B. eine sehr starke antiphlogistische Wirkung.The most varied of 21-monoesters of \\ ß, 17A, 21-trihydroxysteroid'jn ν can be used as starting steroids in the process of the invention, in particular the 21-monoesters of hydrocortisone, 9x-fluoro-II / U7x, 21-trihydroxy-16 / ? -and-16: x-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione. Various 17-x-monoesters of II / ?, 17 *, 21-trihydroxysteroids which can be prepared according to the invention have valuable pharmacological properties, e.g. B. a very strong anti-inflammatory effect.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Herstellung von 9*-Fluor-ll/?,17x.21-trihydroxy-16t-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17<v-butyrat Preparation of 9 * -fluoro-II / ?, 17x.21-trihydroxy-16t-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione-17 <v-butyrate
15,2g 9x-Fluor- 11/J,17«,21 - trihydroxy- 16/x- mc· Ihylpregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion - 21 - acetat (Dexamethason-21-acetat) und 7 ml Trimcthylchlorsilan in 35 ml wasserfreien Pyridin werden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 7 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Nach 6 Stunden ist die Umsetzung beendet. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Methylsiobutylketon verdünnt und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 4,6 g des kristallinen 110-Trimethylsilyläther» des Dexamethason-21-acetats. 15.2g 9x-fluoro-11 / J, 17 ", 21 - trihydroxy- 16 / x- mc · Ihylpregna - 1,4 - diene - 3.20 - dione - 21 - acetate (dexamethasone-21-acetate) and 7 ml of trimethylchlorosilane in 35 ml of anhydrous pyridine are refluxed for 3 hours. A further 7 ml of trimethylchlorosilane are then added to the reaction mixture. The reaction has ended after 6 hours. The reaction mixture is then diluted with methylsiobutyl ketone and washed successively with dilute sulfuric acid, aqueous sodium carbonate solution and water. The solution is then evaporated under reduced pressure. 4.6 g of the crystalline 110-trimethylsilyl ether of dexamethasone-21-acetate remain.
IR(CHCI4): 3615, 1745, 1728, 1665, 1628, 1608,IR (CHCI 4 ): 3615, 1745, 1728, 1665, 1628, 1608,
1073 und 840 cm-1.
NMR (CHCIj): 0,25, 0,92 (Dublett), 1,02, 1,48, 2,17,1073 and 840 cm- 1 .
NMR (CHClj): 0.25, 0.92 (doublet), 1.02, 1.48, 2.17,
2,94 (Multiplett), 4,38 (Multiple«),2.94 (multiplet), 4.38 (multiple «),
4.93 (Dublett), 6,1, 6,34 und 7,074.93 (doublet), 6.1, 6.34 and 7.07
(AB-Struktur) ppm.(AB structure) ppm.
Ein Gemisch aus 5 g des ll/?-Trimethylsilyläthers von Dexamethason-21 -acetat, 3,75 ml Buttersäureanhydrid, 100 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 10 ml wasserfreiem Benzol wird unter Feuchtigkeilsauschluß unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach 2'/j Stunden und 51/« Stunden Rückflußkochen werden jeweils 50 mg p-Toluolsulfonsäure eingetragen, nach 7 Stunden ist die Umsetzung beendet, danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mi* 90 ml Methanol verdünnt und mit 15 ml 6n Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei RaumtemperaturA mixture of 5 g of II /? - trimethylsilyl ether of dexamethasone-21 acetate, 3.75 ml of butyric anhydride, 100 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 10 ml of anhydrous benzene is refluxed with a wet wedge and stirred. After 2 '/ j hours and 5 1 / «hours at reflux 50 mg p-toluenesulfonic acid are respectively added, after 7 hours the reaction is complete, after which the reaction mixture is cooled, mi * diluted 90 ml of methanol and treated with 15 ml of 6N hydrochloric acid. The mixture is left for 24 hours at room temperature
ic stehengelassen, danach mit Natriumacetat neutralisiert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Melhylisobutylketon extrahiert und der Extrakt unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an Kieselgel Chromatographicrt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene einged"-npft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,890 g Dexamethason-Ua-buiyrat.ic left to stand, then neutralized with sodium acetate and the methanol is distilled off under reduced pressure. The residue is with methyl isobutyl ketone extracted and the extract evaporated to dryness under reduced pressure. The residue will dissolved in benzene and chromatographed on silica gel. The fractions containing the product are combined and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from aqueous methanol. Yield 0.890 g of dexamethasone ua-buiyrate.
Schmp. 188,5 bis 19O°C; [■*]„ = +0,5° (C = 1,0; CHCI3);M.p. 188.5 to 190 ° C; [■ *] "= + 0.5 ° (C = 1.0; CHCl 3 );
[*]D = +2,6°(C = 1,0; Dioxan): λ™?Η = 238,5 ιημ;
ΕΓ» = 325.
»5 IR(CHCl3): 3610, 3500, 1728, 1708, 1665, 1630,[*] D = + 2.6 ° (C = 1.0; dioxane): λ ™? Η = 238.5 ιημ; ΕΓ »= 325.
»5 IR (CHCl 3 ): 3610, 3500, 1728, 1708, 1665, 1630,
1608 und 1175 cm1.
NMR(CDCl3): 0,93 (Triplett), 0,99 (Dublett), 1.04,1608 and 1175 cm 1 .
NMR (CDCl 3 ): 0.93 (triplet), 0.99 (doublet), 1.04,
1,56, 2,28 (Quartett), 2.87, 4,30.. 6,14.1.56, 2.28 (quartet), 2.87, 4.30 .. 6.14.
6,35 und 7,29 (AB-Struktur) ppm.6.35 and 7.29 (AB structure) ppm.
C2nH35O6F(462).C 2n H 35 O 6 F (462).
Berechnet ... C 67,51, H 7,63;Calculated ... C 67.51, H 7.63;
gefundenfound
C 67,62. H 7,72.
Beispiel 2C 67.62. H 7.72.
Example 2
Gemäß Beispiel 1 wird das Dexamethason-17ix-myristat hergestellt.According to Example 1, the dexamethasone 17ix myristate manufactured.
Schmp. 138 bis 142°C; [*]D = -2°(C - 1,0; CHCl3); χ cn.™ ^ 239 m(i. £,«_ = 246 M.p. 138 to 142 ° C; [*] D = -2 ° (C - 1.0; CHCl 3 ); χ cn. ™ ^ 239 m (i . £, «_ = 246
IR(CHCl)3: 3615, 3500, 1729, 1709. 1667, 1630.IR (CHCl3) 3 : 3615, 3500, 1729, 1709, 1667, 1630.
1609 und 1175 cm '.1609 and 1175 cm '.
NMR (CDCl3): 0,90, 1,04, 1,28,1,59, 2,29 (Quartett).
4,30, 6,15, 6,35 und 7,28 (AB-Struktur) ppm.
CMH„O,F(602).NMR (CDCl 3 ): 0.90, 1.04, 1.28, 1.59, 2.29 (quartet). 4.30, 6.15, 6.35 and 7.28 (AB structure) ppm.
C M H "O, F (602).
Berechnet ... C 71,73, H 9,20;
gefunden ... C 71,59, H 9,17.
5oCalculated ... C 71.73, H 9.20;
Found ... C 71.59, H 9.17.
5o
Herstellung von Hydrocortison-Hx-butyrat
A. Herstellung des ll/<-TrimcthylsilyläthcrsManufacture of hydrocortisone Hx-butyrate
A. Preparation of the ll / <- Trimethylsilyläthcrs
1,5 ml Trimcthylchlorsilan werden zu einer Lösung von 3,4 g Hydrocortison-21-acetat in 8 ml Pyridin gegeben, und das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Methyliaobulylketon verdünnt und unter Rühren und Kühlung mit 16 ml 6n-Schwe/elsäure versetzt. Die organische Lösung wird abgetrennt und mit verdünnter Schwefelsflure, lO'/Jger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser1.5 ml of trimethylchlorosilane are added to a solution of 3.4 g of hydrocortisone-21-acetate in 8 ml of pyridine, and the mixture is stirred for 90 minutes at room temperature. Thereafter, the reaction mixture diluted with 100 ml of methyl aobulyl ketone and, while stirring and cooling, with 16 ml of 6N sulfuric acid offset. The organic solution is separated off and made aqueous with dilute sulfuric acid, 10% Sodium bicarbonate solution and finally with water
ββ gewaschen. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck stark eingeengt und das auskrietallisierte Hydrocortison - Uß - trimethylsilyläther - 21 - acetat abfiltriert.ββ washed. The solution is then strongly concentrated under reduced pressure and the hydrocortisone - Uß - trimethylsilyl ether - 21 - acetate which has crystallized out is filtered off.
Ausheule 4,0 β, (F. 195 bis 1970C)
[λ],, I 145' (C 1,0; C HCl3).
C2„li4nOeSi(476,7).Howling 4.0 β, (F. 195 to 197 0 C)
[λ] ,, I 145 ' (C 1.0; C HCl 3 ).
C 2 "li 4n O e Si (476.7).
Berechnet ... C 65,51, H 8,46;Calculated ... C 65.51, H 8.46;
gefunden ... C 65,70, H 8,43.
IR(CHCI3): 3610, 1743, 1724, 1660, 1612, 1060
und 838 cm~".found ... C 65.70, H 8.43.
IR (CHCI 3 ): 3610, 1743, 1724, 1660, 1612, 1060 and 838 cm ~ ".
NMR (CDCI3): 0,15, 0,90, 1,37, 2,16, 3,33, 4,46, 4,80NMR (CDCI 3 ): 0.15, 0.90, 1.37, 2.16, 3.33, 4.46, 4.80
bis 5,80 und 5,66 ppm.
M. S. mol Maximum bei 476.to 5.80 and 5.66 ppm.
MS mol maximum at 476.
B. Veresterung der 17«-HydroxylgruppeB. Esterification of the 17 "hydroxyl group
Ein Gemisch aus 3,65 mi Buttersäureanhydrid, 10 ml wasserfreiem Benzol und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wird mit 5 g Hydrocortison-ll/J-trimethylsilyläther-21-acetat versetzt, und das Gemisch wird 60 bis 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlrn wird das Gemisch mit 100 ml Benzol verdünnt, die Benzollösung wird mit 10°/oiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Danach wird die Benzollösung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 7,0 g amorphes Hydrocortison-1 l/J-trimelhylsilyläther-na-butyrat-H-acetat erhalten.A mixture of 3.65 ml of butyric anhydride, 10 ml of anhydrous benzene and 50 mg of p-toluenesulfonic acid is mixed with 5 g of hydrocortisone II / I-trimethylsilyl ether-21-acetate, and the mixture is refluxed for 60 to 90 minutes. After Abkühlrn the mixture is diluted with 100 ml of benzene, the benzene solution is washed with water and then with 10 ° / o aqueous sodium bicarbonate solution. The benzene solution is then dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. 7.0 g of amorphous hydrocortisone-1 l / I-trimelhylsilyl ether-na-butyrate-H-acetate are obtained.
C. Solvolyse des Hydrocortison-110-trimethylsilyläther-17«-butyrat-21-acetats C. Solvolysis of hydrocortisone-110-trimethylsilyl ether-17 "-butyrate-21-acetate
Eine Lösung von 7 g amorphem Hydrocortisonll/^-trimethy!silyläther-17ix-butyral-21-acetat in 15ml Methanol wird mit 2 ml 6n-Salzsäiire versetzt und 42 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser eingegossen. Die Flüssigkeit wird von den Kristallen dekantiert. Die Kristalle werden in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, das eine Spur Essigsäure enthält. Ausbeute 3,1 g Hydrocortison-Hix-butyrat, das nur eine Spur Hydrocortison-21-butyrat enthält. Das reine Hydrocortison-17^-butyrat schmilzt bei 204 bis 2070C; Hb - i-49° (C-- 1,0; CHCI3).2 ml of 6N hydrochloric acid are added to a solution of 7 g of amorphous hydrocortisone II / ^ - trimethylsilyl ether-17ix-butyral-21-acetate in 15 ml of methanol and the mixture is stirred for 42 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured into 100 ml of water. The liquid is decanted from the crystals. The crystals are dissolved in methylene chloride, the solution is washed with water and dried over magnesium sulfate. The solution is then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethyl acetate which contains a trace of acetic acid. Yield 3.1 g of hydrocortisone hix butyrate, which contains only a trace of hydrocortisone 21 butyrate. The pure hydrocortisone 17 ^ butyrate melts at 204 to 207 0 C; Hb - i-49 ° (C-1.0; CHCl 3 ).
Berechnet
gefunden
IR(CHCI3):Calculated
found
IR (CHCI 3 ):
C 69,42, H 8,39;
C 69,62, H 8,38.C 69.42, H 8.39;
C 69.62, H 8.38.
3612, 3500, 1725, 1605, 1614, 1275 5"
und 1175 cm"'.
NMR (CDCI3): 0,96, 1,47, 3,15 (Multiplett), 3612, 3500, 1725, 1605, 1614, 1275 5 "and 1175 cm"'.
NMR (CDCI 3 ): 0.96, 1.47, 3.15 (multiplet),
4,29, 4,5 (Multiplett) und 5,7 ppm.4.29, 4.5 (multiplet) and 5.7 ppm.
B c i s ρ i e 1 4B c i s ρ i e 1 4
Herstellung von Hydrocorlison-17A-adamantylcarbonsäureester Preparation of Hydrocorlison-17A-adamantylcarboxylic acid ester
Ein Gemisch aus 1 g Hydrocortison-ll/Miimethylsilyläther-21'acclat, 1,54 Adamantylcarbonsäurcanhydrid und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 2 ml wasserfreiem Benzol wild 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Rcklionsgemisch mit 20 ml Benzol verdünnt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das auskristallisierte Natriumsalz der Adamantancarbonsäure vird abiiitriert und dat Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 1,5 ml 6n-Salzsiiure gelöst und 3 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Natriumacetat neutralisiert und das Steroid durch Zusatz von Wasser ausgefällt. Die Fällung wird abfiltriert, getrocknet und an Kieselgel mit einem Gemisch aus Benzol und Aceton (10: 1) als Eluierungsmittel chro matographiert. Die das Produkt enthallenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 100 mg Hydrocortison-17a-adamantylcarbonsäureester erhalten. Nach Umkristallisation aus Heptan schmilzt die Verbindung bei 224 bis 229CC;A mixture of 1 g of hydrocortisone II / methylsilyl ether 21'acclat, 1.54 of adamantylcarboxylic acid anhydride and 10 mg of p-toluenesulfonic acid in 2 ml of anhydrous benzene was refluxed for 7 hours. The reaction mixture is then diluted with 20 ml of benzene and neutralized with sodium bicarbonate. The sodium salt of adamantanecarboxylic acid which has crystallized out is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in a mixture of 20 ml of methanol and 1.5 ml of 6N hydrochloric acid and boiled for 3 hours. After cooling, the mixture is neutralized with sodium acetate and the steroid is precipitated by adding water. The precipitate is filtered off, dried and chromatographed on silica gel with a mixture of benzene and acetone (10: 1) as the eluent. The fractions containing the product are combined and evaporated under reduced pressure. 100 mg of hydrocortisone-17a-adamantylcarboxylic acid ester are obtained. After recrystallization from heptane, the compound melts at 224 to 229 C C;
Hd= +48,5° (C= 1,0; CHCl3).
IR (CHCl3): 3615. 3500, 1715, 1665, 1615 undHd = + 48.5 ° (C = 1.0; CHCl 3 ).
IR (CHCl 3 ): 3615, 3500, 1715, 1665, 1615 and
1270 cm-'.
NMR (CDCl3): 0,94, 1,46, 1,72, 1,86, 4,22, 4,55 und1270 cm- '.
NMR (CDCl 3 ): 0.94, 1.46, 1.72, 1.86, 4.22, 4.55 and
5,72 ppm.5.72 ppm.
Beispiel J
Herstellung von Hydrocortison-HÄ-myristatExample J
Manufacture of hydrocortisone HÄ myristate
A. Ein Gemisch aus 3 g Hydrocortison-ll/J-trimethylsilyläther-21-acetat. 5,92 g Myristinsäureanhydrid und 30 mg p-Toluolsulfonsäure in 6 ml wasserfreiem Benzol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Benzol verdünnt und zunächst mit verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in wenig Methanol gelöst. Hierbei kristallisiert Natriummyristat aus. Die Kristalle werden abfiltriert, und das Filtrat wird mit Methanol auf ein Volumen von 60 ml verdünnt. Diese Lösung wird mit 5 ml Methylenchlorid sowie 10 ml 6n-Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden oei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend mit konzentrierter wäßriger Natriumacetatlösung neutralisiert. Das organische Lösungsmittel wird so gut wie möglich unter vermindertem Druck abdestilliert und der wäßrige Rückstand mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kjeselgel mit einem Gemisch aus Benzol und Aceton (10:1) als Eluierungsmittel Chromatographien. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 580 mg amorphes, chromatographisch reines Hydrocortison-17«-mynstat. A. A mixture of 3 g of hydrocortisone II / I-trimethylsilyl ether-21-acetate. 5.92 g of myristic anhydride and 30 mg of p-toluenesulfonic acid in 6 ml of anhydrous Benzene is refluxed for 2 hours. The reaction mixture is then mixed with 20 ml of benzene diluted and first with dilute aqueous sodium carbonate solution and then with water washed. The benzene solution is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue dissolved in a little methanol. Here, sodium myristate crystallizes out. The crystals are filtered off, and the filtrate is diluted to a volume of 60 ml with methanol. This solution is made with 5 ml Methylene chloride and 10 ml of 6N hydrochloric acid are added. The reaction mixture is left at room temperature for 24 hours left to stand and then neutralized with concentrated aqueous sodium acetate solution. The organic solvent is distilled off as well as possible under reduced pressure and the aqueous residue extracted with methyl isobutyl ketone. The extract is made under reduced pressure evaporated to dryness and the residue on Kjeselgel with a mixture of benzene and acetone (10: 1) as eluant chromatography. the the fractions containing the product are combined and evaporated to dryness. Yield 580 mg amorphous, chromatographically pure hydrocortisone-17 «-mynstat.
Ik (CHCl3): 3620, 35OOs 1720,1663 und 1615 cm-'. NMR(CDCl3)- 0,88, 0,95, 1,26, 1/7. 3,32, 4,3 und 4,5 ppm.Ik (CHCl 3 ): 3620, 35OO s 1720, 1663 and 1615 cm- '. NMR (CDCl 3 ) - 0.88, 0.95, 1.26, 1/7. 3.32, 4.3 and 4.5 ppm.
B. Ein Gemisch aus 1 g Hydrocortison-11/J-trimethylsilyläthT-21-acetat, 1,14 g Myristinsäure und 2,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und ut,ter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 50 ml Methanol, 7,5 ml 3n-Salzsäure und 10 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur behandelt. Nach einer Stunde wird das Gemisch mit wäßriger Acetatlösung neutralisiert, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertemB. A mixture of 1 g of hydrocortisone-11 / J-trimethylsilyläthT-21-acetate, 1.14 g of myristic acid and 2.5 ml of trifluoroacetic anhydride in 2 ml of anhydrous methylene chloride are added for 1 hour at room temperature touched. The reaction mixture is then diluted with 50 ml of methylene chloride, with aqueous sodium bicarbonate solution and water and evaporated to dryness under reduced pressure evaporated. The residue is with a mixture of 50 ml of methanol, 7.5 ml of 3N hydrochloric acid and 10 ml Treated methylene chloride at room temperature. After one hour the mixture is washed with an aqueous acetate solution neutralized, evaporated under reduced pressure and the residue with methyl isobutyl ketone extracted. The extract is reduced under
Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Benzol und .Aceton (20: 1) ehromatographiert. Ks werden 470 mg Hydrocortison-I 7 \-myristat-21-acetat erhalten. I'. 122 bis 126 C: h|/, ; 59,7' (C 1,0: CIICI,). r, The pressure was evaporated to dryness and the residue was chromatographed on silica gel with a mixture of benzene and acetone (20: 1). 470 mg of hydrocortisone-I7-myristate-21-acetate are obtained. I '. 122 to 126 C: h | /,; 59.7 '(C 1.0: CIICI,). r,
190 mg des Diesters werden /u einem Gemisch aus 20 inI Methanol. 3 ml im Salzsäure und 2.5 ml Methyleiichlorid gegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mil wäßriger Natriumaeetatlösung werden in die organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der wäßrige Rückstand wird mit Methylisobutylketon extrahiert. Der F.xtrakt wird unter vermindertem Druck /.ur Trockene eingedampft und der Rückstand gemäß Λ ehromalographiseh gereinigt. Fs werden IW) mg amorphes Produkt ei halten. Dieses Produkt ist nach seinem IR- und NM R-Spektriim mit dem gemäß Λ erhaltenen Produkt identisch.190 mg of the diester are / u a mixture of 20 inI methanol. 3 ml in hydrochloric acid and 2.5 ml Methyleiichlorid added, and the mixture is stirred for 24 hours at room temperature. After neutralization with aqueous sodium acetate solution are in the organic solvents are distilled off under reduced pressure, and the aqueous residue becomes extracted with methyl isobutyl ketone. The extract is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue according to Λ ehromalographiseh cleaned. Fs will hold IW) mg of amorphous product. This product is according to its IR and NM R spectrum with the product obtained according to Λ identical.
Beispiel 6 «Example 6 «
Herstellung von
1 l\drocortisoii-l 7 \-cyclopropylcarbonsäureesterProduction of
1 l \ drocortisoii-l 7 \ -cyclopropylcarboxylic acid ester
I in Gemisch aus 5 g I lydrocortisou-l Ι/ί-lrimethyl-Mlslätlier-21-acetat. 50 mg p-Toluolsulfonsäurc-inonohvdrat und 3.5 ml Cyclopropaiicarbonsäureanliydrid sowie 10 ml wasserfreiem Benzol wird unter Feuehtigkeitsausschluß unter Rückfluß gekocht. Nach 90 Minuten wird die I'msetzung abgebrochen, das Reaktion-,gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 9(1 mf Methanol verdünnt. Nach Zugabe von 5 ml 611-Salzsäure wird das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung au-. 5.5 g Natriumacetat in 30 ml Wasser neutralisiert, unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingedampft und der Rückstand mit Methylisobutvlketon extrahiert. Der hxtrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer 500 g Kieselgel enthaltenden Säule mit einem Gemisch aus Benzol und t<> Aceton (10 : 1) als hluierungsmittel chromatographisch Ui reinigt Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch aus Aceton und Heptan umkris'allisiert. Ausbeute 1.88greiner Hydroeortison-l7\-cyclopropylcarbonsäureester vom F. 213 bis 215 C: hl» ! 69' (C 1.0: CHCl1).I in a mixture of 5 g I lydrocortisou-l Ι / ί-lrimethyl-Mlslätlier-21-acetate. 50 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 3.5 ml of cyclopropaiicarboxylic anhydride and 10 ml of anhydrous benzene are refluxed with the exclusion of fire. After 90 minutes, the reaction is stopped, the reaction mixture is cooled to room temperature and diluted with 9 (1 mf of methanol. After adding 5 ml of 611 hydrochloric acid, the reaction mixture is left to stand for 48 hours at room temperature. The reaction mixture is then treated with a The solution is neutralized with 5.5 g of sodium acetate in 30 ml of water, evaporated under reduced pressure to about 30 ml and the residue is extracted with methyl isobutyl ketone. The extract is evaporated to dryness under reduced pressure Mixture of benzene and acetone (10: 1) as the luting agent is purified by chromatography. The fractions containing the product are combined and evaporated to dryness under reduced pressure. The crystalline residue is recrystallized from a mixture of acetone and heptane. Yield 1.88 Greiner Hydroeortisone-l7 \ -cyclopropylcarbonsäureester from M. 213 to 215 C: hl " ! 69 '(C 1.0: CHCl 1 ).
IR(CFICI,): 3612. 3500. 1718, 1664. 1617 undIR (CFICI,): 3612, 3500, 1718, 1664, 1617 and
1178 cm1.
NMR(CDCL1): 0.9. 1.45. 4.25. 4.52 und 5.72 ppm.1178 cm 1 .
NMR (CDCL 1 ): 0.9. 1.45. 4.25. 4.52 and 5.72 ppm.
Berechnet
gefundenCalculated
found
("69.77. 11 7.90;
C 69,67, H 8.03:
C 69.62. H 7.99.("69.77. 11 7.90;
C 69.67, H 8.03:
C 69.62. H 7.99.
Herstellung von Hydrocortison-17\-biityrat
hin Gemisch aus 3,65 ml Buttersäureanhydrid. 10 ml wasserfreiem Dioxan und 50 mg p-Toluolsulfonsäure
wird mit 5 g Hydrocortisou-1 l/i-trimethylsilyläther-21-acetat
versetzt und 2 Stunden auf etwa lOO'C erwärmt. Danach wird das Gemisch abgekühlt
und mit 10 ml Methanol und 3 ml 3n-Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird etwa 50 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 100 ml Wasser versetzt. Die Flüssigkeit wird von der öligen
Fällung dekantiert und die ölige Fällung aus Äthylacetat unikristallisiert, das eine Spur Essigsäure
enthalt. Ausbeute 2.7 g Hydrocortisoii-17 \-butyrat.Production of hydrocortisone-17-biityrate
mixture of 3.65 ml of butyric anhydride. 10 ml of anhydrous dioxane and 50 mg of p-toluenesulfonic acid are mixed with 5 g of hydrocortisou-1 l / i-trimethylsilyl ether-21-acetate and heated to about 100 ° C. for 2 hours. The mixture is then cooled and 10 ml of methanol and 3 ml of 3N hydrochloric acid are added. The mixture is stirred for about 50 hours at room temperature and then 100 ml of water are added. The liquid is decanted from the oily precipitate and the oily precipitate is unicrystallized from ethyl acetate, which contains a trace of acetic acid. Yield 2.7 g of hydrocortisone 17 \ -butyrate.
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