CH204233A - Verfahren zur Herstellung eines Corticosteronesters. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Cortieosteronesters.       Es ist bekannt, dass sich aus Nebennieren  Extrakte herstellen lassen, denen hervor  ragende biologische Wirkungen zukommen.  Insbesondere gelingt es, mit solchen Extrak  ten die vielfachen Ausfallserscheinungen, die  mit einer ungenügenden     Funktion    der Ne  bennierenrinde zusammenhängen und die bei  völligem Fehlen des     Rindengewebes    zum  Tode führen, weitgehend zu beheben.

   Vor  kurzem ist es gelungen, aus solchen hormo  nal wirksamen Extrakten     einen    einheitlichen  Stoff in kristallisierter     Form    zu isolieren,  der die genannte Wirkung entfaltet und der       Corticosteron    genannte wurde (de     Fremery,          Laqueur,    Reichstem,     Spanhoff,        Uyldert,        Na-          ture   <B>139,</B> 26, 1937).  



  Es wurde inzwischen gefunden, dass sich.  aus     Corticosteron    oder     corticosteronhaltigen     Gemischen durch Behandlung mit acylieren-    den Mitteln Ester herstellen lassen. Diese  können zugleich zur Anreicherung     lind    Rei  nigung des in mehr oder weniger     vorgerei-          nigten        Extrakten    enthaltenen     Corticosterons     dienen. Die     Veresterung    kann in an sich be  kannter Weise durchgeführt werden.

   Die  Ester     bilden    sich schon unter sehr milden       Bedingungen    und besitzen die Zusammen  setzung     CZ1.HZfl04-CZ/R,    wobei     -CAR    den  Säurerest bedeutet, so dass auf     ein        Mol        Cor-          ticosteron    ein Säurerest enthalten ist. Aus  diesem Verhalten ist zu schliessen, dass im       Cortieosteron    eine leicht     veresterbare,    wahr  scheinlich primäre     Ilydroxylgruppe    enthal  ten ist.

   Unter     Berücksichtigung    dieser Tat  sache, sowie zahlreicher anderer Resultate  kommt dem     Corticosteron    wahrscheinlich die  Teilformel (I) zu und der Vorgang kann wie  folgt formuliert werden:    
EMI0002.0001     
    Das durch die     Klammer    angedeutete  Sauerstoffatom befindet sich wahrscheinlich  in einer     Hydroxylgruppe,    doch ist die ge  naue Lage noch nicht ermittelt.  



       Bemerkenswerterweise    kommt den so er  haltenen Estern die biologische Wirkung des       Nebennierenrindenhormons    zu. Da. man  durch geeignete Wahl des Säurerestes es in  der Hand hat, die     Löslichkeits-    und     Resorp-          tionsverhältnisse    der Ester weitgehend zu  variieren, so erlaubt das Verfahren nach vor  stehender Erfindung die Herstellung von       Nebennierenrindenhormonpräparaten    mit be  sonderen, für therapeutische     Zwecke    beson  ders geeigneten Eigenschaften.

   So können  schwer lösliche, langsam     resorbierbare    Ester  bei der Injektion als Depot gesetzt werden,  aus dem sie langsam an die Blutbahn abge  geben werden, wodurch sich die     Wirkung     weitgehend der Funktion der     intakten    Drüse  annähern lässt. Enthält der Säurerest     stark          hydrophile    Gruppen, z. B. salzbildende Grup  pen, so werden Ester erhalten, die durch  glatte Wasserlöslichkeit ausgezeichnet sind.  Wählt man als Säurerest solche, die grössere  Kohlenwasserstoffreste enthalten, z. B. Fett  säurereste, so werden Ester erhalten, die  durch gute Fettlöslichkeit gekennzeichnet  sind.  



  Für die praktische Gewinnung der Ester  können die üblichen     Veresterungsmethoden     benützt werden. Nur solche Methoden, bei  denen stark alkalische     Reagentien,    wie freie       Alkalien,    benötigt werden, sind entweder mit  grosser Vorsicht zu benützen oder ganz aus  zuschliessen.

   Methoden, bei denen freie Mi  neralsäure (wie Chlorwasserstoff) auftritt,    können bei vorsichtigem Arbeiten benützt  werden,     zweckmässig    ist es jedoch in diesen  Fällen unter Zusatz von säurebindenden Mit  teln zu arbeiten, wie     Pyridin,        Kaliumcarbo-          nat        etc.    auch durch     L        mesterung    können die       Corticosteronester        ge-,vonnen    werden.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes  bildet ein Verfahren zur Herstellung eines       Corticosteronesters,    das dadurch gekennzeich  net ist, dass man     Corticosteron    mit     acetylie-          renden    Mitteln behandelt.  



  Die auf diese Weise gewonnene Verbin  dung besitzt die Formel     C#        1H=,0,-CO-CH,     und folgende     Struktur:     
EMI0002.0035     
    Sie bildet farblose Kristalle, die bei zirka  145   C     (korr.)        scl nelzen,    darauf sofort wie  der zu Nadeln erstarren, die dann bei<B>153'</B> C  wieder schmelzen. Sie lässt sich aus Aceton  äther     umkristallisieren,        worauf    sie wieder  denselben doppelten     Schmelzpunkt    besitzt.  



  Der neue Ester des     Corticosterons    soll  therapeutische Verwendung finden oder als       Zwischenprodukt    zur Herstellung oder zur  Reinigung von     therapeutisch    wertvollen Ver  bindungen dienen.  



  <I>Beispiel 1:</I>  <B>50</B> in-     Corticosteron    werden in 200 mg       Pyridin    gelöst, mit 100     in-    EssigSä.ureanhy-           drid    versetzt und 20     Stunden    bei     Zimmer-          temperatur    stehen gelassen.     Hierauf    dampft  man im     Vacuum    zur Trockne und verreibt  den Rückstand mit     etwas    Wasser.

   Das ab  geschiedene kristalline Rohprodukt wird     ab-          genutscht,    mit Wasser gewaschen     und.    im       Vacuum        getrocknet.    Es     schmilzt    bei etwa  145   C     (korr.),    erstarrt sofort darauf wieder  zu Nadeln, die dann bei<B>153'</B> C wieder  schmelzen. Zur     Reinigung    kann es aus     Ace-          tonäther        umkristallisiert    werden, worauf  die     Substanz    wieder denselben     doppelten     Schmelzpunkt besitzt.

   Die Ausbeute beträgt  50 mg reinste     Kristalle,    die nach gutem  Trocknen die Zusammensetzung     C23H3_0r,     aufweisen.  



  <I>Beispiel 2:</I>  20 mg     Corticosteron    werden in wenig Ace  ton gelöst und unter Kühlung gasförmiges       Keten    eingeleitet entsprechend einer Menge  von 4 bis 5     Mol    pro     Mol        Corticosteron.    Nach  Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wird ein  Acetat von gleichen Eigenschaften erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Cortico- steronesters, dadurch gekennzeichnet, dass man Corticosteron mit acetylierenden Mitteln behandelt. Die auf diese Weise gewonnene Verbindung besitzt die Formel C21Ii29o4-Cv-Cg3 und die folgende Struktur: EMI0003.0035 Sie bildet farblose Kristalle, die bei etwa 145 C (korr.) schmelzen, darauf sofort wie der zu Nadeln erstarren, die dann bei 153 C wieder schmelzen.

   Sie lässt sich aus Aceton- äther umkristallisieren, worauf sie wieder denselben doppelten Schmelzpunkt besitzt. Der neue Ester des Corticosterons soll therapeutische Verwendung finden oder ass Zwischenprodukt zur Herstellung oder zur Reinigung von therapeutisch wertvollen Ver bindungen dienen. UNTERANSPRÜCHE: 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als acetylieren- des Mittel Essigsäureanhydrid verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als acetylieren- des Mittel ein Essigsäurehalogenid ver wendet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als acetylieren- des Mittel Keten verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als a.cetylieren- des Mittel einen Essigsäureester verwen det. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs material nicht reines Corticosteron, son dern Rohprodukte, die dieses enthalten, mit acetylierenden Mitteln behandelt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acetylierung in Gegenwart von Verdünnungsmitteln ausführt. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acetylierung in Gegenwart von säurebindenden Mitteln ausführt. B. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acetylierung in Gegenwart von Aceton ausführt. 9. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acetylierung in Gegenwart von Pyridin ausführt.