DE1618819C - Inokosteron und Verfahren zu seiner Gewinnung - Google Patents
Inokosteron und Verfahren zu seiner GewinnungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Inokosteron und ein Verfahren zu seiner Gewinnung.
Ecdyson, das aus Puppen von Seidenraupen (Bombyx mori) von Butenändt und Mitarbeitern
(A. Butenandt und P.Karlson, Zeitschrift für Naturforschung; 9 b, 389 [1954]) isoliert
wurde, ist das erste der Insektenmetamorphosenhormone (Häutungshormon). Dann wurden 1966
20-Hydroxyecdyson und Ecdysteron, deren metamorphotische
Wirksamkeit beim Insekt wirksamer sein soll als Ecdyson, ebenfalls aus Puppen von
Bombyx mori von H ο c k s und Mitarbeitern (P. H ο c k s und R. W i e c h e r t, Tetrahedron
Letters, Nr. 26, S. 2989 bis 2993, 1966) bzw. Hoffmeister
und Mitarbeitern (H. H ο f f m e i s t e r und H.F. Grützmacher, Tetrahedron Letters,
Nr. 33, S. 4017 bis 4023, 1966) isoliert. "Weiter wurde die Isolierung von Crustecdyson aus dem Panzerkrebs
(Jasus lalandii) aus der Augenspillereichenseidenmotte (Antherea Pernyi) mitgeteilt (F.Hampshire
und D. H. S. Horn, Chem. Comm., 37 [1966] und D. H. S. H ο r n, E. J. M i d d 1 e t ο η
und J. A. Wunderlich, Chem. Comm., 339
[1966]).
Diese Verbindungen sind als Häutungshormone oder Metamorphosenhormone von Insekten aktiv
und demgemäß wertvolle Substanzen. Nach herkömmlichen Methoden können diese Insektenhäutungshormone
jedoch nur in extrem kleiner Menge aus einer großen Menge der teueren Ausgangsmaterialien
erhalten werden. Zum Beispiel sind die Ausbeuten dieser Hormone aus den jeweiligen
Materialien nach den herkömmlichen Methoden wie folgt:
Hormon | Material | Ausbeute (%) |
Ecdyson Ecdysteron ... 20-Hydroxy ecdyson ..'. Crustecdyson |
Bombyx mori pupae Bombyx mori pupae Bombyx mori pupae Panzerkrebs |
7,36 χ ΙΟ"" 9 χ 10~7 1,79 χ ΙΟ"" 2 χ 10~7 |
ίο So können z. B. nur etwa 250 mg Ecdyson aus
1 Tonne Bombyx-mori-Puppen und nur etwa 9 mg Ecdysteron aus einer Tonne Bombyx-mori-Puppen
erhalten werden.
Es wurde vorgeschlagen, Ecdyson aus Ergosterin zu synthetisieren. Diese Methode bedingt jedoch
eine sehr komplizierte, 14stufige chemische Reaktion, und trotzdem ist die Ausbeute sehr niedrig.
Diese Hormone sind daher sehr teuer und wurden trotz ihrer Brauchbarkeit nicht in weitem Umfang
verwendet.
Es.wurde nun gefunden, daß Pflanzen der Gattungen, Achyranthes und Cyathula eine verhältnismäßig
große Menge an gewissen Insektenhautungs- oder Metamorphosenhormonen enthalten, d. h. Inokosteron
neben dem ebenfalls vorliegenden, bereits bekannten Isoinokosteron oder Ecdysteron.
Es wurde auch gefunden, daß dieses Hormon leicht aus den obenerwähnten Pflanzen isoliert werden
kann. Inokosteron ist ein neues, bisher nicht bekanntes Hormon.
Die vorliegende Erfindung betrifft Inokosteron und ein Verfahren zur Gewinnung von Inokosteron
durch Extraktion in an sich bekannter Weise dieser Verbindung mit einem Lösungsmittel aus einer Pflanze
der Gattungen Achyrantes und Cyathula.
Beispiele von Pflanzen sind Achyranthes fauriei, Achyranthes longifolia, Achyranthes japonica, Achyranthes
bidentata, Achyranthes aspera, Achyranthes obutusifolia, Achyranthes rubrofusca, Cyathula
capitata, Cyathula tomentosa. Jeder Teil (der aphyllische 'Teil, der Stengel, die Wurzel u. dgl.) dieser
Pflanzen kann verwendet werden. Jedoch sind Wurzeln wegen ihrer korhmerziellen Zugänglichkeit und
ihres höheren Gehaltes an gewünschtem Hormon am meisten bevorzugt.
Diese Pflanzen können der Extraktion in jeder geeigneten Form unterworfen werden. Gewöhnlich
wird die gesammelte Pflanze mit Wasser gesäubert, getrocknet und zu kleinen Stücken geschnitzelt oder
in feine Teilchen oder in Pulver zerteilt, bevor sie der Extraktion unterworfen wird. Gewünschtenfalls
kann die Pflanze roh oder verarbeitet sein, also einer physikalischen, chemischen oder biologischen Behandlung
unterworfen sein, bevor sie der Extraktion unterworfen wird.
Diese Pflanzen sind einjährige Pflanzen, die in ganz Japan, China,' und vielen anderen Teilen der
Welt wachsen, und daher leicht in großer Menge und billig erhältlich sind. Gemäß der Erfindung
wird Inokosteron sowie das ebenfalls vorliegende Isoinokosteron aus diesen Materialien mit einem
geeigneten Lösungsmittel extrahiert. Für diesen Zweck können verschiedene Lösungsmittel verwendet werden.
Die Verwendung von anorganischen Lösungsmitteln,
(Wasser, Salzlösung, gepufferte Lösung) oder organischen Lösungsmitteln (Methanol, Äthanol. Butanol,
Äthylacetat, Butylacetat) oder eines Gemisches von
2 oder mehr davon ist jedoch bevorzugt.
Die Menge an Extraktionslösungsmittel bezüglich des Pflanzenmaterials kann über einen weiten Bereich
schwanken. Im allgemeinen wird eine Menge von 1 bis 40 Gewichtsteilen (vorzugsweise 2 bis 10 Gewichtsteilen)
des Extraktionslösungsmittels je Teil 5 Pflanzenmaterial verwendet.
Die Extraktion kann in jeder geeigneten Weise durchgeführt werden. Im typischsten Fall wird das
Pflanzenmaterial in das Extraktionslösungsmittel eingetaucht. Die Temperatur der Extraktion kann über
einen weiten Bereich variiert werden, beispielsweise von Zimmertemperatur oder gewöhnlicher Temperatur
(etwa 20 bis 25° C) bis zum Siedepunkt des besonderen verwendeten Lösungsmittels. Die Extraktion
wird eine ausreichende Zeitspanne durchgeführt, um die gewünschte Extraktion zu bewirken, wobei
die Zeit variiert werden kann (1 Stunde—20 Stunden)
je nach der besonderen Temperatur und der Art des beteiligten Lösungsmittels.
In der obigen Weise wird Inokosteron im Pflanzenmaterial in das Lösungsmittel extrahiert.
Aus dem Extrakt können Inokosteron und das ebenfalls extrahierte Isoinokosteron mittels Ionenaustauscherbehandlung
und/oder wiederholter Extraktion mit Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel für die gewünschten Verbindungen gereinigt und
isoliert werden.
Da Inokosteron und das ebenfalls vorliegende Isoinokosteron leicht löslich in Methylalkohol, Äthylalkohol,
Pyridin kaum löslich in Wasser, Äthylacetat, Butylacetat, Äther und in Petroläther, Benzol,
Hexan unlöslich sind, können durch geeignete kombinierte und wiederholte Verwendung dieser Medien
als Extraktions- oder Waschmedium die gewünschten Verbindungen gereinigt und kristallisiert werden.
Arbeitsweisen dieser Art sind zur Isolierung einer Verbindung aus ihrer Lösung bekannt.
Bei Verwendung eines wäßrigen Extraktionsmediums soll der erhaltene wäßrige Extrakt vorzugsweise
mit stark saurem Kationenaustauscherharz und/oder stark basischem Anionenaustauscherharz
behandelt werden, um basische und/oder saure Verunreinigungen zu entfernen und eine neutrale wäßrige
Lösung zu erhalten, welche die gewünschte Verbindung enthält. '
Bei Verwendung eines organischen Extraktionsmediums soll die extrahierte Verbindung vorzugsweise
vom organischen Extrakt in ein wäßriges Medium übergeführt werden.
Die in der obigen Weise erhaltene wäßrige Lösung kann der Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie
Estern (Äthylacetat, Butylacetat) oder höheren Alkoholen (Butylalkohol, Amylalkohol), die mit Wasser
verhältnismäßig nicht mischbar sind, unterworfen werden.
Durch Abdestillieren des Lösungsmittels können rohe Kristalle erhalten werden.
Die rohen Kristalle können weiter durch wiederholtes Umkristallisieren aus Wasser oder einem
Gemisch eines unpolaren Lösungsmittels, Hexan, Benzol, Äther, Petroläther, und eines polaren Lösungsmittels
(Äthylalkohol, Methylalkohol) gereinigt werden. Auf diese Weise können reine Kristalle von
Inokosteron und dem ebenfalls extrahierten Isoinokosteron hergestellt werden. Die Trennung von Inokosteron
und Isoinokosteron kann durch Ausnutzen der Löslichkeitsunterschiede bewirkt werden. Inokosteron
ist unlöslicher als Isoinokosteron.
Alternativ können die rohen Kristalle acetyliert werden. Da Inokosteron ein Tetraacetat bildet, während
Isoinokosteron das Triacetat bildet, können sie durch chromatographische Behandlung isoliert werden.
Die getrennten Acetate können getrennt hydrolysiert werden, um freies Inokosteron zu erhalten.
Wurzeln von Achyranthes fauriei wurden mit Wasser gesäubert und an der Luft getrocknet. Getrocknete
Achyranthes-Wurzel wurde zu kleinen Stücken geschnitten. 15 kg dieses Materials wurden
dreimal mit Methanol extrahiert. Bei jeder Extraktion wurde das Material in 201 Methanol getaucht
und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der Extrakt wurde im Vakuum auf 21 konzentriert, und gebildete
Ausfällungen (die hauptsächlich aus KNO3 bestanden) wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 21 Wasser
gemischt und dreimal mit Äther (insgesamt 500 ml) extrahiert. Dje wäßrige Schicht wurde abgetrennt
und wiederholt mit Äthylacetat (insgesamt 401) extrahiert. Der Extrakt wurde zur Entfernung von
Äthylacetat destilliert, so daß rohe Kristalle im Rückstand ausfielen, die abfiltriert wurden. Das Filträt
wurde an einer Säule von Aluminiumoxid (200 g) adsorbiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat
und Äthylalkohol (8:2) eluiert. Das Eluat wurde
im Vakuum konzentriert, um rohe Kristalle auszufüllen.
Die rohen Kristalle wurden vereinigt und mit 20 ml Äthylacetat gewaschen und darin in 130 ml
Äthylalkohol gelöst. Nach Zugabe von 300 ml Petroläther wurden 4,7 g rohe Kristalle von Inokosteron
und Isoinokosteron ausgefällt. Die rohen Kristalle wurden wiederholt aus einem Gemisch
von Äthylalkohol zu Petroläther (2:8) umkristallisiert, bis reine, farblose Nadeln von Inokosteron
vom F. = 255° C (Zersetzung) erhalten wurden. Ausbeute = 0,75 g. Löslich in Methylalkohol, Äthylalkohol
und Pyridin, kaum löslich in Wasser, Äthylacetat und Äther, unlöslich in Benzol und Petroläther.
Analyse: C27H44O7 · γ H2O.
Berechnet ... C 66,23, H 9,26%;
. gefunden ... C 66,09, H 9,29%.
. gefunden ... C 66,09, H 9,29%.
So erhaltenes Inokosteron war sowohl bei der Lieberman - Burchard - Reaktion als auch der
Salcowski-Reaktion und der Tschugajeff-Reaktion
P°sitiv- Beispiel 2
Dieses Beispiel zeigt eine weitere Arbeitsweise zur Reinigung und Trennung von Inokosteron und
Isoinokosteron.
4 g rohe Kristalle eines Gemisches von Inokosteron und Isoinokosteron, die in der gleichen Weise wie
im Beispiel 1 erhalten waren, wurden in 20 ml Pyridin gelöst. Zur erhaltenen Lösung wurden 40 ml
Essigsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur (20 bis
25°C) stehengelassen. Dann wurde das Gemisch in 200 ml Eiswasser gegossen, um acylierte Produkte
auszufällen (3,8 g), die abfiltriert 'wurden. Das gewonnene Produkt wurde in 50 ml eines Gemisches
von Äthylacetat und Petroläther (1:1) gelöst und die Lösung am oberen Teil einer Säule von Aluminiumoxid
(250 g) adsorbiert. Dann wurde die Säule _mit 1,5 1 eines 1:1-Gemisches von Petroläther und Äthylacetat
eluiert. Das Eluat wurde destilliert, um das
Lösungsmittel zu entfernen und der Rückstand wiederholt aus verdünntem Äthylalkohol umkristallisiert,
um farblose Nadeln von Inokosterontetraacetat zu erhalten. Ausbeute = 1,3 g, F. = 165 bis
168° C.
1 g so erhaltenes Inokosterontetraacetat· wurde in 100 ml Äthylalkohol gelöst, und 10 ml 10%ige KOH
wurden zugefügt. Das Gemisch wurde auf einem heißen Wasserbad 1 Stunde erhitzt. Nach Abkühlen
auf Zimmertemperatur wurde die Lösung durch eine Schicht von 30 mg eines Kationenaustauscherharzes,
nämlich Amberlite IR-120 (Η-Form) gegeben, und die Harzschicht wurde mit 100 ml 50%igem
Äthylalkohol gewaschen. Die durchgelaufene Lösung und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und im
Vakuum konzentriert. Der gebildete Niederschlag wurde wiederholt aus einem 2:8-Gemisch von Äthylalkohol
und Hexan umkristallisiert, was farblose Nadeln von Inokosteroh in einer Ausbeute von
0,6 g und vom F. = 255° C (Zersetzung) ergab.
Eine getrocknete Achyranthes-Wurzel wurde zu kleinen Stücken geschnitten. 2 kg dieses Materials
wurden in'3 1 Wasser getaucht und über Nacht bei Zimmertemperatur (20 bis 25° C) stehengelassen..Dann
wurde die Suspension filtriert und der Rückstand wieder in der gleichen Weise mit 21 Wasser extrahiert
und dann filtriert. Die Filtrate wurden vereinigt und durch eine Säule von 300 ml eines stark sauren
Kationenaustauscherharzes, nämlich Amberlite IR-120 (Η-Form) gegeben. Die Säule wurde mit 11 Wasser
gewaschen. Das Waschwasser und die durch die Harzsäule gelaufene Lösung wurden vereinigt, und
das Gemisch wurde durch eine Säule von 300 ml eines - stark basischen Anionenaustauscherharzes
(Amberlite IRA-410, OH-Form) gegeben. Die Säule
wurde .mit 11 Wasser gewaschen. Das Waschwasser
und die durch die Harzsäule gelaufene Lösung wurden vereinigt. Das Gemisch wurde durch · Eindampfen
im Vakuum konzentriert, was 200 g. eines neutralen Konzentrats ergab, das dann wiederholt mit Äthylacetat,
(insgesamt 11) extrahiert wurde. Der Extrakt wurde destilliert, um das.Lösungsmittel zu entfernen,
und im Rückstand fielen rohe Kristalle aus. Die rohen Kristalle wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde an
einer Aluminiumoxidsäule adsorbiert, mit einem Äthylacetat-Äthylalkohol-Gemisch eluiert und konzentriert,
was weitere rohe Kristalle in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 ergab. Auf diese Weise wurden
insgesamt 0,4 g rohe Kristalle von Inokosteron und dem Nebenprodukt Isoinokosteron erhalten. Diese
■ rohen Kristalle wurden in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 behandelt, um 0,1 g kristallines Inokosteron
(F. = 255° C, Zersetzung) zu erhalten, wobei 0,1 g kristallines Isoinokosteron (F. = 242° C, Zersetzung)
als Nebenprodukt anfielen.
Achyranthes fauriei-Pflanzen wurden an der Luft getrocknet und zu kleinen Stücken geschnitzelt.
28 kg dieses Materials wurden in 2001 Methylalkohol getaucht und 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlen wurde die Suspension filtriert, und der Rückstand wurde zweimal 6 Stunden lang mit
jeweils 150 1 Methylalkohol extrahiert. Nach jeder Extraktion wurde die abgekühlte Suspension filtriert.
Die Filtrate wun'^n vereinigt und durch Eindampfen
im Vakuum konzentriert, was' 3,8 kg Konzentrat ergab. Zu diesem Konzentrat wurden 41 Wasser
zugegeben und feste Verunreinigungen abfiltriert. Das Filtrat wurde dreimal mit insgesamt 3 1 Äther
extrahiert. Die wäßrige Schicht des Extraktes wurde gewonnen und wiederholt mit insgesamt 351 Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen und der Rückstand
in 50 ml Äthylalkohol gelöst. Die Lösung wurde am oberen Teil einer Säule von 500 g Aluminiumoxid
adsorbiert. Die Säule wurde mit 2,51 eines 8:2-Gemisches» von Äthylacetat und Äthylalkohol
eluiert. Das Eluat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und.es wurden 9 g rohe Kristalle
erhalten. "Die rohen Kristalle wurden in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 behandelt, um 2,8 g kristallines
Inokosteron vom F. = 255° C (Zersetzung) und 2,0 kg kristallines Isoinokosteron als Nebenprodukt
vom F. = 242° C (Zersetzung) zu erhalten.
■ Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Inokosteron zeigt eine sehr starke Aktivität
in Häutungsprüfungen, die bei Verwendung von ■ isolierten Abdomen von Fliegenlarven, wie Sarcophaga
crassipalpis, Sarcophage peregrina, Phormia regina und Chrysomyia megacephala durchgeführt wurden.
In »Journal of Pharmacological Association of
Japan«, 66, 1970, S. 1 bis 13, wurde berichtet, daß der LD50-Wert bei intraperitonealer Applikation
von Isoinokosteron bzw. Ecdysteron 6,4 g/kg beträgt (Versuchstiere: Mäuse) während der LD^-Wert von
Inokosteron bei 7,8 g/kg liegt.
Die chemischen und physikalischen Merkmale von Inokosteron sind wie folgt:
Inokosteron
Chemische Formel
OH
CH,OH
Farblose' Nadeln vom F. = 255° C (Zersetzung),
[a] I' = +59,4° (c = 0,78, MeOH); IR (KBr)
1
cm"1 3400, 1645; UV λ ££H = 243 πΐμ.
Die NMR-Werte (in Pyridin, p.p.m, TMS) von Inokosteron und zum Vergleich yon Isoinokosteron und Ecdysteron (das, wie gefunden wurde, identisch mit Isoinokosteron ist) und anderen verwandten, bekannten Verbindungen sind wie folgt:
Die NMR-Werte (in Pyridin, p.p.m, TMS) von Inokosteron und zum Vergleich yon Isoinokosteron und Ecdysteron (das, wie gefunden wurde, identisch mit Isoinokosteron ist) und anderen verwandten, bekannten Verbindungen sind wie folgt:
Substanz | C-18 | C-19 | C-21 | C-26 | C-27 |
Ecdyson , Ecdysteron 5 Inokosteron Isoinokosteron |
0,69 1,19 1,19 1,20 |
1,04 1,06 1,07 1,07 |
1,24 1,55 1,52 1,57 |
1,35 1,34 0,991 .1,07J 1,37 |
D C-27 |
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Inokosteron der allgemeinen FormelOHCH7OH - 2. Verfahren zur Gewinnung von Inokosteron der im Anspruch 1 wiedergegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Verbindung aus Pflanzen der Gattungen Achyranthes und Cyathula in an sich bekannter Weise mit einem Lösungsmittel extrahiert und isoliert.
Family
ID=
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